ИМИДАЗОПИРИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ Российский патент 2012 года по МПК C07D471/04 A61K31/4188 A61K31/437 A61K31/506 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым имидазопиридиновым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, ингибиторующим активность киназ, выбранных из IGF-1R, IR, EGFR и Erb2 и обладающих свойствами ингибиторов клеточной пролиферации. Соединения могут быть использованы при лечении различных видов рака. В формуле (I)

Галогено представляет собой галоген; Х¹ представляет собой Н или галогено; R¹ представляет собой Н, галогено или галоген-С₁-С₄алкил; R² представляет собой Н или O-С₁-С₄алкил; каждый R³ является одинаковым или разным и независимо выбран из Н, галогено, С₁-С₄алкила, галоген-С₁-С₄алкила и группы O-С₁-С₄алкил; один из R⁴ и R⁵ выбран из Н, галогено, С₁-С₄алкила и группы O-С₁-С₄алкил, а другой представляет собой группу, выбранную из:

и

где (1) каждый R⁷ представляет собой Н; а равен 0, 1, 2 или 3; R⁸ выбран из групп NH₂, N(H)C₁-C₄алкил, N(С₁-С₄алкил)₂ и группы формулы (iv):

где кольцо D представляет собой 5-6-членный насыщенный N-гетероцикл, возможно содержащий 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из N и О. Другие значения радикалов раскрыты в формуле изобретения. 4 табл., 250 пр.

1. Соединение формулы (I):

где
Halo представляет собой галоген;
X¹ представляет собой Н или галогено;
R¹ представляет собой Н, галогено или галоген-С₁-С₄алкил;
R² представляет собой Н или O-С₁-С₄алкил;
каждый R³ является одинаковым или разным и независимо выбран из Н, галогено, С₁-С₄алкила, галоген-С₁-С₄алкила и группы O-С₁-С₄алкил;
один из R⁴ и R⁵ выбран из Н, галогено, С₁-С₄алкила и группы O-С₁-С₄алкил, а другой представляет собой группу, выбранную из:

и

где
(1) каждый R⁷ представляет собой Н;
а равен 0, 1, 2 или 3;
R⁸ выбран из групп NH₂, N(Н)С₁-С₄алкил, N(С₁-С₄алкил)₂ и группы формулы (iv):

где
кольцо D представляет собой 5-6-членный насыщенный N-гетероцикл, возможно содержащий 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из N и О, и
R¹⁴ выбран из Н, С₁-С₄алкила, ОН, групп O-С₁-С₄алкил, SO₂-С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкилен-O-С₁-С₄алкил и С₁-С₄алкилен-SO₂-С₁-С₄алкил;
(2) b равен 0, 1, 2 или 3;
каждый R⁹ представляет собой Н;
кольцо А выбрано из 5-10-членных насыщенных гетероциклов, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и О, и 5-6-членных гетероарилов, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и О;
n равен 0, 1 или 2;
каждый R¹⁰ является одинаковым или разным и независимо выбран из С₁-С₄алкила, галоген-С₁-С₄алкила, ОН, групп O-С₁-С₄алкил, NH₂, N(Н)С₁-С₄алкил, N(С₁-С₄алкил)₂, N(С₁-С₄алкилен-O-С₁-С₄алкил)₂, SO₂-С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкилен-O-С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкилен-NH₂, С₁-С₄алкилен-N(Н)С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкилен-N(С₁-С₄алкил)₂ и С₁-С₄алкилен-SO₂-С₁-С₄алкил;
(3) с равен 0, 1 или 2;
каждый R¹² представляет собой Н;
кольцо В выбрано из циклогексилена, 5-6-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и О, и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и О;
q равен 0;
кольцо С представляет собой 5-10-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S;
р равен 0, 1 или 2;
каждый R¹³ является одинаковым или разным и независимо выбран из галогено, С₁-С₄алкила, галоген-С₁-С₄алкила, групп ОН, O-С₁-С₄алкил, оксо, С(O)С₁-С₄алкил, SO₂-С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкилен-O-С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкилен-С(O)С₁-С₄алкил и С₁-С₄алкилен-SO₂-С₁-С₄алкил; и
каждый R⁶ является одинаковым или разным и независимо выбран из Н, галогено, С₁-С₄алкила, галоген-С₁-С₄алкила, групп O-С₁-С₄алкил и O-галоген-С₁-С₄алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где X¹ представляет собой галогено, и R¹ представляет собой Н.

3. Соединение по п.1, где R² представляет собой Н или O-C_1-3алкил.

4. Соединение по п.1, где по меньшей мере один R³ представляет собой H, а другой выбран из Н, галогено, C_1-3алкила, галоген-С_1-3алкила и группы O-C_1-3алкил.

5. Соединение по п.1, где один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу:

6. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой Н, и R⁵ представляет собой группу:

7. Соединение по п.1, где а равен 2 или 3.

8. Соединение по п.1, где R⁸ выбран из группы N(С₁-С₄алкил)₂ и группы формулы (iv):

9. Соединение по п.1, где один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу:

10. Соединение по п.1, где R⁵ представляет собой Н, и R⁴ представляет собой группу:

11. Соединение по п.1, где b равен 0, 1 или 2.

12. Соединение по п.1, где кольцо А выбрано из 5-6-членного гетероцикла или гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О.

13. Соединение по п.1, где n равен 0 или 1, и R¹⁰ выбран из С₁-С₄алкила, галоген-С₁-С₄алкила, групп O-С₁-С₄алкил, NH₂, N(Н)С₁-С₄алкил, N(С₁-С₄алкил)₂, SO₂-С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкилен-N(С₁-С₄алкил)₂ и С₁-С₄алкилен-SO₂-С₁-С₄алкил.

14. Соединение по п.1, где один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу:

15. Соединение по п.1, где R⁵ представляет собой H, F, Cl или метил, и R⁴ представляет собой группу (iii-a):

16. Соединение по п.1, где R⁵ представляет собой Н, и R⁴ представляет собой группу (iii-b):

17. Соединение, выбранное из:
3-[3-(2-{[4-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-(метилокси)фенил]амино}-4-пиримидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-N-(2,6-дифторфенил)бензамида;
N-(2,6-дифторфенил)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-фторэтил)-1-пиперазинил]-1-пиперидинил}-2-(метилокси)фенил]амино}-4-пиримидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]бензамида;
N-(2,6-дифторфенил)-3-(3-{2-[(2-(метилокси)-4-{4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-1-пиперидинил}фенил)амино]-4-пиримидинил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензамида;
N-(2,6-дифторфенил)-3-(3-{2-[(5-метил-2-(метилокси)-4-{4-[2-(метилсульфонил)этил]-1-пиперазинил}фенил)амино]-4-пиримидинил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензамида;
N-(2,6-дифторфенил)-2-(этилокси)-5-(3-{2-[(5-метил-2-(метилокси)-4-{4-[2-(метилсульфонил)этил]-1-пиперазинил}фенил)амино]-4-пиримидинил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензамида;
N-(2,6-дифторфенил)-2-(этилокси)-5-(3-{2-[(5-метил-2-(метилокси)-4-{1-[2-(метилсульфонил)этил]-4-пиперидинил}фенил)амино]-4-пиримидинил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензамида и
N-(2,6-дифторфенил)-5-(7-фтор-3-{2-[(2-(метилокси)-4-{4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-1-пиперидинил}фенил)амино]-4-пиримидинил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-(метилокси)бензамида;
N-(2,6-дифторфенил)-5-(3-{2-[(2-(этилокси)-5-метил-4-{4-[2-(метилсульфонил)этил]-1-пиперидинил}фенил)амино]-4-пиримидинил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-(метилокси)бензамида;
N-(2,6-дифторфенил)-5-(3-{2-[(5-этил-2-(метилокси)-4-{4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-1-пиперидинил}фенил)амино]-4-пиримидинил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-(метилокси)бензамида;
и его фармацевтически приемлемые соли.

18. N-(2,6-дифторфенил)-5-(3-{2-[(5-этил-2-(метилокси)-4-{4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-1-пиперидинил}фенил)амино]-4-пиримидинил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-(метилокси)бензамид

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора клеточной пролиферации и содержащая соединение по любому из пп.1-18 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, дополнительно содержащая в эффективном количестве химиотерапевтический агент, обладающий свойствами ингибитора тирозинкиназы семейства EGFR/ErbB2, такой как лапатиниб.

21. Способ ингибирования клеточной пролиферации у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18.

22. Способ по п.21, где указанная клеточная пролиферация является пролиферативным заболеванием у млекопитающего, выбранным из рака молочной железы, сарком, рака легкого (включая немелкоклеточную карциному легкого), рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, рака крови (включая множественную миелому), нейробластомы, первичных опухолей ЦНС, вторичных опухолей ЦНС, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, рака щеки, рака полости рта, GIST (желудочно-кишечной стромальной опухоли) и рака кожи (включая меланому).

23. Способ лечения рака, выбранного из рака молочной железы, сарком, рака легкого, немелкоклеточной карциномы легкого, рака предстательной железы, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака крови, множественной миеломы, рака головы и шеи и рака яичника, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18.

24. Способ получения соединения по любому из пп.1-18, включающий взаимодействие соединения формулы (V):

с анилином формулы (VI):

где все радикалы такие, как они определены в п.1, с получением соединения формулы (I).

25. Способ получения соединения по любому из пп.1-18, включающий взаимодействие соединения формулы (XV):

где R^a представляет собой алкил или циклоалкил,
с анилином формулы (IX):

где все радикалы такие, как они определены в п.1, с получением соединения формулы (I).

26. Соединение по любому из пп.1-18, обладающее свойствами ингибитора IGF-1R, IR, EGFR и Еrb2-киназ для применения в терапии.

27. Соединение по любому из пп.1-18 для ингибирования клеточной пролиферации у млекопитающего.

28. Соединение по п.27, где указанная клеточная пролиферация является пролиферативным заболеванием, выбранным из рака молочной железы, сарком, рака легкого (включая немелкоклеточную карциному легкого), рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, рака крови (включая множественную миелому), нейробластомы, первичных опухолей ЦНС, вторичных опухолей ЦНС, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, рака щеки, рака полости рта, GIST (желудочно-кишечной стромальной опухоли) или рака кожи (включая меланому), у млекопитающего.

29. Соединение по любому из пп.1-18 для применения в лечении рака молочной железы, сарком, рака легкого, немелкоклеточной карциномы легкого, рака предстательной железы, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака крови, множественной миеломы, рака головы и шеи или рака яичника у млекопитающего.

30. Применение соединения по любому из пп.1-18 для изготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания у млекопитающего.

31. Применение по п.30, где указанное пролиферативное заболевание выбрано из рака молочной железы, сарком, рака легкого (включая немелкоклеточную карциному легкого), рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, рака крови (включая множественную миелому), нейробластомы, первичных опухолей ЦНС, вторичных опухолей ЦНС, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, рака щеки, рака полости рта, GIST (желудочно-кишечной стромальной опухоли) или рака кожи (включая меланому) у млекопитающего.

32. Применение соединения по любому из пп.1-18 для изготовления лекарственного средства для лечения рака молочной железы, сарком, рака легкого, немелкоклеточной карциномы легкого, рака предстательной железы, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака крови, множественной миеломы, рака головы и шеи или рака яичника у млекопитающего.