УПАКОВКА С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИЕЙ И КОМПЛЕКТ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61J1/06 A61J1/20 

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к новой упаковке с фармацевтической композицией, содержащей действующие начала, которые могут быть введены внутривенно, в частности оно касается упаковки в сосуд, которая предоставляет возможность гарантировать полный перенос содержимого сосуда в жидкость для внутривенного вливания и в то же время предотвращает любой случайный контакт с действующим началом для медицинского персонала, подготавливающего указанное внутривенное вливание. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новой упаковке с фармацевтической композицией, содержащий Такролимус и другие высокоактивные лекарственные средства.

Настоящее изобретение касается комплекта для парентерального введения медикаментов, включающего указанную упаковку.

Область техники, к которой относится изобретение

Некоторые высокоактивные лекарственные средства, такие как противоопухолевые, иммунодепрессанты, противовирусные лекарственные средства, некоторые производные гормонов, считают потенциально опасными для медицинского персонала, который должен иметь с ними дело во время введения. По этой причине в Соединенных Штатах NIOSH (Национальный институт по обеспечению безопасности и охране здоровья в области профессиональной деятельности) публикует руководства по защите здоровья и безопасности медицинских работников (www.cdc.gov/niosh) и приводит список опасных действующих начал, для которых в течение введения требуется особенное внимание, например использование перчаток и средств защиты глаз при открывании упаковки лекарственного средства (противовирусные или подобные).

Во многих случаях данные лекарственные средства вводят внутривенно, либо из-за собственных характеристик действующего начала, или когда состояние пациента не позволяет вводить их через рот.

Фармацевтические композиции, предназначенные для внутривенного введения, должны быть перенесены из упаковки, в которой их продают, в подходящий контейнер, содержащий жидкость для вливания. Перенос обычно осуществляют путем взятия указанных композиций (по возможности, уже в растворе или которые следует растворить или разбавить подходящим растворителем во время применения) посредством шприца и впрыскивания полученной таким образом жидкой композиции в контейнер, содержащий жидкость для вливания. Данный тип переноса представляет некоторые неудобства, включая опасность для медицинского персонала случайного укола или контакта с лекарственным средством, которое, как объяснено выше, может быть чрезвычайно токсичным или опасным. Указанный перенос представляет опасность потери части предназначенного для введения лекарственного средства, которая часто остается в упаковке, поскольку трудно полностью извлечь жидкость шприцем, например, из ампулы. Данная вероятность, довольно часто встречающаяся, может иметь чрезвычайно серьезные последствия. По этой причине фармацевтические компании стремятся свести к минимуму опасность введения слишком малого, по отношению к предписанному, количества посредством "передозировки", то есть добавления дополнительного количества действующего начала в предназначенную для продажи фармацевтическую композицию. Данная передозировка обычно составляет около 10%, но в некоторых конкретных случаях оно может достигать 20%. Помимо потери действующих начал, часто очень дорогих, данное решение включает противоположную опасность, то есть опасность введения пациенту количества лекарства, более высокого, чем необходимо для лечения. Легко понять, что, особенно в случае высокоактивных лекарственных средств, данная опасность неприемлема для здоровья пациента.

Другая проблема, связанная с применением сосудов, заключается в стоимости и сложности производства. Технологический процесс производства ампул является фактически более дорогим, чем производство сосудов (или бутылочек), и включает опасности, связанные с горючестью растворителей, применяемых в качестве сред для действующих начал.

Недавно разработаны технологические приспособления для того, чтобы попытаться преодолеть по меньшей мере часть описанных выше неудобств. В частности, разработаны и продаются присоединители, оборудованные по меньшей мере двумя перфорирующими иглами (известными как иглы), приспособленные для того, чтобы приводить в непосредственное соединение контейнер, содержащий жидкость для вливания, и упаковку с фармацевтической композицией, которая в данном случае обычно представляет собой сосуд, закупоренный подходящей резиновой пробкой. Данные присоединители, таким образом, перфорируют пробку контейнера, содержащего жидкость для вливания, с одной стороны, и пробку сосуда, содержащей композицию, с другой стороны, и указанная композиция может быть перенесена посредством так называемого промывания сосуда жидкостью для вливания, которую выталкивают вверх давлением в контейнере для вливания, который в данном случае изготавливают из сгибающегося материала. Данные приспособления продает, например, компания B.Braun Melsungen AG, Германия.

Данная комбинация делает возможным избежать неудобства, связанного с опасностью случайного укола или контакта с лекарственным средством для медицинского персонала, но фактически она не решает ни проблему полного переноса фармацевтической композиции в жидкость, предназначенную для вливания, ни проблему передозировки лекарственного средства.

Фактически в фармацевтических композициях для вливания, в особенности в тех, которые включают высокоактивные лекарственные средства, упомянутые выше, действующие начала часто растворяют при помощи липофильных веществ, и они не растворяются легко в обычных жидкостях для вливания; проверено, что перенос посредством "промывания" ампулы жидкостью для вливания, которая по необходимости состоит из водного раствора, смешиваемого с указанными липофильными веществами, часто является неполным.

Задача изобретения

Задачей настоящего изобретения является преодолеть все неудобства известной технологии, предложить упаковку в сосуды фармацевтических композиций, содержащих действующие начала, которые могут быть введены внутривенно, и полный комплект для их применения, который предоставляет возможность гарантировать полный перенос содержимого сосуда в жидкость для внутривенного вливания и который является безопасным для медицинского персонала, который должен ее вводить.

Другой задачей настоящего изобретения является уменьшить затраты и опасности, указанные выше, связанные с производством ампул.

Другой задачей настоящего изобретения является предложить устройство для упаковки в сосуды Такролимуса и других лекарственных средств, которые могут быть введены внутривенно, и полный комплект для их применения, который одновременно делает возможной защиту здоровья медицинского персонала и предоставляет возможность вводить точное количество необходимого действующего начала, уменьшая как потерю дорогостоящих лекарственных средств, так и опасность передозировки для пациента.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что размер сосуда имеет первостепенную важность для правильного переноса содержащейся в ней фармацевтической композиции в контейнер для вливания. Фактически было обнаружено, что определение подходящего размера сосуда является необходимым для того, чтобы описанное выше "промывание" было эффективно для полного переноса лекарственного средства.

Авторы настоящего изобретения выделили, прежде всего, основную роль, которую играет размер сосуда, для эффективности переноса фармацевтической композиции, предназначенной для переноса в жидкость для вливания при помощи применения устройства, описанного выше, особенно по отношению к Такролимусу и другим лекарственным средствам, растворенным в липофильных веществах, которые не растворяются легко в жидкостях для вливания. Этот очень важный аспект никогда не рассматривался ранее в известном уровне техники.

В настоящее время авторы изобретения неожиданно обнаружили, что промывание сосуда описанного выше типа, содержащего фармацевтическую композицию, предназначенную для введения в жидкости для внутривенного вливания, является намного более эффективным, когда размер указанного сосуда рассчитывают таким образом, который допускает большой пустой объем, который имеется, если сосуд не заполнен почти полностью фармацевтической композицией. Данное наблюдение является резкой противоположностью текущей практики в фармацевтической технологии, при которой стремятся оставлять очень мало пустого объема внутри упаковки фармацевтической композиции, главным образом, если она представляет собой жидкость. Например, действующее начало Такролимус продают в ампулах емкостью лишь 2 мл, которые содержат 1 мл фармацевтической композиции, таким образом, они наполовину заполнены.

Описание изобретения

Таким образом, согласно одному из аспектов настоящее изобретение касается упаковки с фармацевтической композицией, которую следует вводить в жидкости для внутривенного вливания, отличающейся тем, что указанная упаковка представляет собой сосуд, который содержит указанную фармацевтическую композицию, и пустой объем, составляющий более 80% общего объема сосуда, предпочтительно в интервале от 80% до 99%, преимущественно от 80% до 95%, например который составляет 85% общего объема сосуда.

Согласно настоящему изобретению термин "фармацевтическая композиция" означает лекарственное средство, составленное с одним или более фармацевтически приемлемыми средами, готовое для переноса в жидкость для внутривенного вливания. Таким образом, в случае лекарственных средств, которые требуют предварительного разбавления сорастворителем до переноса в жидкость для внутривенного вливания, например доцетаксел, термин "фармацевтическая композиция" означает смесь концентрата с сорастворителем.

Согласно настоящему изобретению термин "жидкость для внутривенного вливания" означает любой общепринятый раствор для внутривенного вливания, например солевой физиологический раствор или физиологический раствор, содержащий глюкозу.

Согласно настоящему изобретению термин "сосуд" означает контейнер, содержащий фармацевтическую композицию, закрытый резиновой пробкой, которая может быть проколота иглами или обычными иглами для прокалывания. Данные сосуды различных размеров имеются в продаже.

Согласно настоящему изобретению размеры сосуда определяют как "емкость", где термин "емкость" указывает рабочий объем сосуда, как обычно указано производителем, но не объем сосуда "до краев". Таким образом, согласно настоящему изобретению при упоминании, например, 7-миллилитрового сосуда, это означает сосуд, для которого производитель заявляет емкость 7 мл, но который, будучи заполненным "до краев", содержит даже более 8 мл, например 8,4.

Согласно преимущественному варианту реализации настоящего изобретения указанный сосуд должен быть изготовлен из стекла, прозрачного или янтарного цвета, в зависимости от светочувствительности действующего начала, и предпочтительно он должен иметь горло типа DIN/ISO (около 22 мм), характеристика, которая дает хорошую совместимость с большинством общепринятых присоединителей.

Согласно настоящему изобретению термин "пустой объем" (или также свободное пространство) означает объем внутри сосуда, не занятый фармацевтической композицией. Процентные количества пустого объема даны здесь в терминах процентного количества по отношению к емкости сосуда таким образом, что сумма процентного количества объема композиции и процентного количества пустого объема всегда составляет 100%.

Согласно предпочтительному аспекту настоящего изобретения указанный пустой объем выбирают как функцию растворимости действующего начала и/или композиции. Согласно предпочтительному аспекту настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую высокоактивное лекарственное средство, растворенное в липофильном веществе.

Согласно особенно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию, которая содержит лекарственное средство, выбранное из числа иммунодепрессантов, противоопухолевых лекарственных средств и гормонов.

Согласно особенно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию, которая содержит лекарственное средство, выбранное из группы, в которую входят такролимус, циклоспорин, алкилирующие вещества (кармустин, бусульфан), доцетаксел, паклитаксел, тенипозид, пентамидин и валрубицин.

Согласно другим аспектам настоящее изобретение касается упаковки с фармацевтической композицией, предназначенной для введения в жидкость для внутривенного вливания, отличающейся тем, что она представляет собой сосуд, имеющий емкость более 5 мл или емкость от 5 до 10 мл, и указанная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего начала такролимус в фармацевтически приемлемой маслянистой среде.

Согласно особенно предпочтительному варианту реализации данного последнего аспекта настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит 5 мг такролимуса, растворенные в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60) и этанола, например абсолютного этанола или безводного этанола качества USP 80,0% об./об., достаточное количество до 1 мл.

Согласно особенно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит от 0,1 до 0,5 мг, предпочтительно около 0,25 мг, лимонной кислоты, 5 мг такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60) и этанола, например абсолютного этанола или безводного этанола качества USP 80,0% об./об., достаточное количество до 1 мл.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала 5 мг такролимуса, с лимонной кислотой или без нее, содержатся в сосуде, имеющем емкость от 6 до 9 мл, преимущественно 7 мл, таким образом, пустое пространство насчитывает до 85,7%.

Если необходимо или желательно, фармацевтические композиции могут быть упакованы в соответствии с устройством согласно настоящему изобретению в инертной атмосфере, например в атмосфере азота, аргона или CO₂.

Для применения упаковки согласно настоящему изобретению сосуд используют в комбинации с присоединителями, снабженными по меньшей мере двумя перфорирующими иглами (известными как иглы), приспособленными для того, чтобы приводить в непосредственное соединение внутреннее содержимое сосуда с контейнером, содержащим жидкость для вливания. Контейнер для вливания должен быть изготовлен из сгибающегося материала и преимущественно совместимого с фармацевтической композицией и действующим началом, предназначенным для введения, например материал, отличный от ПВХ (PVC) в случае применения маслянистых сред или лекарственных средств, несовместимых с ПВХ.

Согласно настоящему изобретению термин "сгибающийся материал" означает материал, который может быть вручную сжат для того, чтобы заставить жидкость для вливания выйти через иглы присоединителя, описанного выше.

На фигуре 1 представлен предпочтительный вариант реализации комплекта согласно настоящему изобретению в момент переноса фармацевтической композиции из дозирующего устройства (b) в контейнер (а) при помощи присоединителя с двумя иглами (с).

На практике контейнер с жидкостью для вливания, как определено выше, соединен с одного конца с присоединителем, снабженным по меньшей мере двумя иглами, одна из которых проникает через резиновую пробку указанного контейнера; затем сосуд упаковки по изобретению после удаления металлического колпачка, обычно находящегося поверх резиновой пробки, соединяют, в положении вверх дном, с другим концом вышеупомянутого присоединителя, вызывая перфорирование резиновой пробки.

При приложении легкого давления к контейнеру из сгибающегося материала жидкость для вливания проходит через две иглы и течет в ампулу, "промывая ее" (фигура 1).

Если упаковка согласно настоящему изобретению реализована удобным образом, то есть с правильным выбором емкости сосуда, то только одного промывания достаточно для того, чтобы перенести более 99% действующего начала, содержащегося в указанном сосуде. Почти в оптимальных условиях, если осуществлены два промывания, практически 100% действующего начала достоверно переносится.

Присоединители, применяемые в комбинации с упаковкой согласно настоящему изобретению, известны в технологии и имеются в продаже, например их продает компания B.Braun Melsungen AG, Германия.

Согласно предпочтительному варианту реализации указанные иглы имеют такую длину, чтобы они не проникали намного внутрь указанных сосудов, во избежание задерживания внутри самого сосуда любого остаточного объема фармацевтической композиции, смешанной с раствором для вливания.

Контейнеры, содержащие жидкость для вливания, изготовленные из сгибающегося материала, известны и имеются в продаже у многих компаний. Данные контейнеры могут иметь форму мешков или сосудов.

Таким образом, согласно одному из его аспектов настоящее изобретение касается комплекта для парентерального введения лекарственных средств, который содержит, по меньшей мере:

a) контейнер, содержащий жидкость для парентерального вливания;

b) дозирующее устройство, содержащее по меньшей мере одну фармацевтическую композицию в виде жидкости, предназначенную для парентерального введения;

c) приспособление для переноса фармацевтической композиции из дозирующего устройства (b) в сосуд (а);

отличающегося тем, что указанное по меньшей мере одно дозирующее устройство представляет собой упаковку согласно настоящему изобретению.

Согласно настоящему изобретению термин "парентеральное введение" означает любое введение при помощи любого средства, отличное от перорального, и включает, главным образом, но не только, внутривенное введение.

"Контейнер", обозначенный здесь как компонент (а), представляет собой, например, мешок для вливания или стеклянный сосуд и содержит "жидкость для парентерального вливания", которая представляет собой раствор или микроэмульсию для вливания, например физиологический раствор, содержащий соли, сахара и т.д., или микросуспензию, например, типа парентерального питания, все преимущественно стерильное.

"Контейнер" в данном изобретении содержит также соединения, трубки, регуляторы расхода, любые фильтры или дозаторы и все материалы для переноса жидкости для парентерального вливания, преимущественно для внутривенного вливания, такие как иглы, впускной клапан и т.д.

Согласно настоящему изобретению термин "приспособление для переноса фармацевтической композиции" обозначает любой инструмент, пригодный для переноса фармацевтической композиции из дозирующего устройства (b) в контейнер (а). Предпочтительно приспособление для переноса фармацевтической композиции может быть собрано из подходящего соединения, которое соединяет указанное дозирующее устройство с указанным контейнером.

Согласно особенно предпочтительному аспекту указанное приспособление для переноса фармацевтической композиции представляет собой присоединитель, оборудованный по меньшей мере двумя перфорирующими иглами (известными как иглы), приспособленными для того, чтобы приводить внутреннее пространство сосуда в непосредственное соединение с контейнером, содержащим жидкость для вливания.

Комплект согласно настоящему изобретению может также преимущественно содержать одноразовые перчатки и пояснительный листок, а также ярлыки, дающие необходимые предупреждения для медицинского работника.

Жидкость для парентерального вливания, содержащаяся в контейнере (а), должна также быть совместима с лекарственным средством, предназначенным для введения. Например, в случае лекарственных средств, которые не выдерживают растворов для вливания с определенными значениями рН или содержащих специфические среды, жидкость для парентерального вливания должна быть выбрана таким образом, чтобы полностью избежать возможного разрушения или изменения действующего начала.

Следовательно, понятно, что комплект согласно настоящему изобретению, содержащий все необходимые части для внутривенного введения, правильно выбранные согласно природе лекарственного средства и фармацевтической композиции, предназначенной для введения, создает для медицинского персонала условия, в которых можно работать безопасно и быстро.

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения жидкость для вливания представляет собой раствор для внутривенного вливания и содержит раствор для инъекций, содержащий 0,9% хлорида натрия (солевой раствор) или 5% декстрозы (раствор глюкозы).

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения комплект содержит два контейнера (а), один из которых содержит солевой раствор, а другой - раствор глюкозы, как описано выше. Данный вариант позволяет медицинскому работнику, если ему нужно, выбирать раствор для вливания, более подходящий для лечения в настоящий момент.

Согласно особенно предпочтительному варианту реализации настоящее изобретение касается комплекта, как определено выше, где указанное одно дозирующее устройство представляет собой сосуд, содержащий фармацевтическую композицию, которая содержит 5 мг такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60) и этанола, например абсолютного этанола или безводного этанола качества USP 80,0% об./об., достаточное количество до 1 мл, указанный сосуд имеет емкость от 5 до 10 мл, предпочтительно от 6 до 9 мл, преимущественно около 7 мл.

Согласно другому преимущественному варианту реализации настоящее изобретение касается комплекта, как определено выше, где указанное дозирующее устройство представляет собой сосуд, содержащий фармацевтическую композицию, которая содержит от 0,1 до 0,5 мг лимонной кислоты, предпочтительно около 0,25 мг, и 5 мг такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60) и этанола, например абсолютного этанола или безводного этанола качества USP 80,0% об./об., достаточное количество до 1 мл.

Согласно преимущественному варианту реализации настоящее изобретение касается комплекта, который содержит, по меньшей мере:

а) контейнер, содержащий жидкость для парентерального вливания;

b') дозирующее устройство в виде сосуда емкостью около 7 мл, содержащего по меньшей мере одну фармацевтическую композицию, состоящую из 5 мг такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60) и этанола, например абсолютного этанола или безводного этанола качества USP 80,0% об./об., достаточное количество до 1 мл;

с) приспособление для переноса фармацевтической композиции из дозирующего устройства (b') в контейнер (а).

Согласно преимущественному варианту реализации настоящее изобретение касается комплекта, который содержит, по меньшей мере:

- сгибающийся контейнер для внутривенного вливания, содержащий 500 мл солевого раствора 0,9% хлорида натрия, катетер и "иглу-бабочку", все изготовленное из ПЭ (РЕ);

- сосуд, имеющий емкость около 7 мл, содержащую фармацевтическую композицию, состоящую из 5 мг такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60) и этанола, например абсолютного этанола или безводного этанола качества USP 80,0% об./об., достаточное количество до 1 мл;

- присоединитель с по меньшей мере двумя перфорирующими иглами;

и дополнительно содержит

- пару одноразовых перчаток для фармацевтического применения;

- пояснительный листок, касающийся действующего начала такролимус.

Согласно другому его аспекту настоящее изобретение касается способа переноса фармацевтической композиции в раствор для внутривенного вливания, указанный способ включает:

- присоединение контейнера, содержащего жидкость для внутривенного вливания, изготовленного из сгибающегося материала, к одному концу присоединителя, оборудованного по меньшей мере двумя иглами, одна из которых проникает через резиновую пробку указанного сосуда;

- присоединение сосуда из упаковки согласно настоящему изобретению после удаления металлического колпачка, обычно после удаления металлического колпачка, обычно находящегося поверх резиновой пробки, в положении вверх дном, к другому концу вышеупомянутого присоединителя, вызывая перфорирование резиновой пробки;

- приложение легкого давления к контейнеру из сгибающегося материала для того, чтобы заставить жидкость для вливания проходить через две иглы и течь в ампулу, которую нужно "промыть";

- необязательное повторение работ предыдущего этапа.

Согласно особенно предпочтительному варианту реализации настоящее изобретение касается способа, как определено выше, где указанная фармацевтическая композиция содержит такролимус в качестве действующего начала.

Настоящее изобретение касается также применения упаковки, как определено выше, для внутривенного введения фармацевтической композиции.

Упаковка согласно настоящему изобретению может также применяться для лекарственных средств, требующих предварительного разбавления перед переносом в контейнер, содержащий жидкость для вливания, например доцетаксел.

В специфическом случае доцетаксела, например, фармацевтическая специализация на рынке включает сосуд, содержащий действующее начало в полисорбате 80, и сосуд, содержащий растворитель для последующего разбавления действующего начала перед переносом в жидкость для вливания. Разбавление осуществляет медицинский персонал при помощи шприца. Пояснительный листок продукта медицинского назначения ясно описывает условия, при которых осуществляют разбавление, так, чтобы не образовывался осадок из-за царапания стенки сосуда иглой для переноса, поскольку готовый раствор является пересыщенным. Однажды разбавленную, полученную таким образом фармацевтическую композицию обычно забирают шприцем и переносят в сосуд, содержащий жидкость для вливания. По причинам, обсуждавшимся выше, действующее начало присутствует в продукте медицинского назначения с избытком более 10%, до 20%, по отношению к заявленному количеству.

Настоящее изобретение не только позволяет успешно преодолеть неудобства, связанные с переносом фармацевтической композиции в контейнер для вливания, но также в нем предложено устройство для предварительно разбавления, которое предохраняет медицинский персонал от случайного контакта с иглой использованного шприца или от возможного выпадения осадка некоторых действующих начал, требующих указанного предварительного разбавления.

Таким образом, согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен комплект, содержащий:

(i) упаковку, как определено выше, пригодную для фармацевтического компонента, содержащего доцетаксел;

(ii) сосуд, содержащий растворитель или смесь подходящих растворителей для предварительного разбавления концентрата доцетаксела; и

(iii) приспособление для предварительного разбавления концентрата растворителем или смесью подходящих растворителей.

Вышеупомянутое приспособление (iii) включает, например, шприц с втяжной безопасной иглой; шприц с закрытой иглой (защита), который активируют только одной рукой; шприц с пластиковой иглой, подходящей для перфорирования резины (более безопасной, чем стальная игла); шприц без иглы, но с соединением типа Люэр (охватываемая часть) или аналогичным, связанным с присоединителем, имеющим иглу на одной стороне (со стороны ампулы) и соединение типа Люэр или аналогичное соединение (охватывающая часть) на другой стороне.

Согласно конкретному варианту реализации данного аспекта настоящего изобретения сосуд (ii) отсутствует, и указанный растворитель или указанная смесь растворителей для предварительного разбавления содержатся в приспособлении (iii), в котором указанные шприцы являются, таким образом, предварительно наполненными.

Данным способом медицинский персонал может забирать и переносить указанный растворитель или указанную смесь растворителей безопасно, и в то же время устраняется опасность выпадения осадка действующего начала.

Как было указано, было продемонстрировано, что эффективность переноса непосредственно зависит от применяемой упаковки, в частности от соотношения между объемом фармацевтической композиции и пустым объемом ампулы.

Например, были проведены испытания на промывание для различных типов упаковок, содержащих фармацевтическую композицию, содержащую 5 мг такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60) и этанола, например абсолютного этанола или безводного этанола качества USP 80,0% об./об., достаточное количество до 1 мл.

Конкретно, испытали сосуды, содержащие вышеупомянутую композицию, но имеющие различную емкость, то есть сосуды с емкостью от 3 до 15 мл.

В испытаниях были осуществлены описанные выше приемы промывания и было оценено остаточное количество такролимуса в сосудах после одного или двух промываний.

Данные испытаний представлены ниже в таблице 1.

Таблица 1 Емкость сосуда, мл Качество присоединения Количество промываний [ТАС] в остаточном объеме (*) Количество промываний [ТАС] в остаточном объеме (*) 3 Не очень стабильное Одно >8% Два >2% 5 Достаточно стабильное Одно >5% Два ~1% 7 Очень стабильное Одно <1% Два Следы 8 Очень стабильное Одно <1% Два Следы 9 Стабильное Одно <1% Два Следы 10 Достаточно стабильное Одно <1% Два Следы 15 Достаточно стабильное Одно <1% Два Следы (*) концентрация такролимуса в остаточной жидкости

Из данных, приведенных в таблице, ясно, что оптимальная емкость сосуда, содержащего фармацевтическую композицию, содержащую такролимус, согласно данному выше определению, составляет от 5 до 10 мл.

Для эффективного промывания следует использовать гладкие сосуды более большой емкости, однако в этом случае имеют место некоторые потери в терминах стабильности присоединения.

Фактор стабильности присоединения является фактически столь же важным, поскольку разность давлений имеет решающее значение для ограничения объема, который остается в сосуде, и, таким образом, герметичность для данного присоединения является основным моментом. На стабильность присоединения сильно влияет форма горла сосуда и, следовательно, емкость, соединенная с присоединителем.

По этой причине в описанном выше испытании с одинаковым процентным содержанием действующего начала в остаточном объеме, то есть в очень малом объеме жидкости, который остается в сосуде, сосуды с емкостью менее 10 мл являются предпочтительными, поскольку они дают возможность более стабильного присоединения.

Однако также были подвергнуты испытанию сосуды с большими объемами, до 50 мл. Для данных сосудов было показано, что для них может быть достигнуто достаточно стабильное присоединение и адекватное "промывание", однако, как понятно, он не могут рассматриваться как достаточно подходящие для того, чтобы содержать 1 мл фармацевтической композиции, в том числе и потому, что в данном случае теряется возможность осуществления и эффективного визуального контроля.

Сосуды, полученные данным образом и примененные в описанном выше испытании, подвергли испытанию на стабильность, и данные показали надлежащую стабильность композиции.

Следовательно, авторы настоящего изобретения показали, что описанные выше упаковки, в частности, относящиеся к сосудам, содержащим фармацевтическую композицию, состоящую из 5 мг такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60) и этанола, например абсолютного этанола или безводного этанола качества USP 80,0% об./об., достаточное количество до 1 мл, где указанные сосуды имеют емкость от 5 до 10 мл, преодолевают все неудобства, существующие при известном уровне техники, прежде всего, в свете того факта, что в настоящее время единственную содержащую такролимус фармацевтическую композицию, имеющуюся в продаже, упаковывают в ампулу, у которой для открывания необходимо переломить шейку и перенести композицию при помощи шприца.

Очевидно, что комплект согласно настоящему изобретению также предоставляет возможность последующего присоединения нескольких упаковок (сосудов) согласно настоящему изобретению к тому же мешку для вливания, таким образом, делая возможным, при помощи серии загрузок (промываний), достичь требуемой концентрации лекарственного средства в мешке для вливания более легко и без опасности для медицинского персонала. В настоящее время, для того чтобы достичь точной концентрации, требующейся для данного пациента, медицинский работник часто берет дозы действующего начала из нескольких сосудов или ампул, следовательно, используя многочисленные шприцы с иглой. Комплект согласно настоящему изобретению представляет собой существенный технический прогресс в пользу безопасности в медицинском окружении.

Преимущества упаковки согласно настоящему изобретению, в особенности упаковки, содержащей такролимус, подробно исследованной выше, кажутся, таким образом, очевидными и подтверждают существенный технический прогресс, предлагаемый настоящим изобретением.

Экспериментальная часть

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Комплект для внутривенного введения такролимуса

Комплект получен в виде фармацевтической упаковки, содержащей

- сгибающийся контейнер для внутривенного вливания, содержащий 500 мл солевого раствора 0,9% хлорида натрия, соединение и "иглу-бабочку", все изготовленное из ПЭ;

- сосуд, имеющий емкость около 7 мл, содержащий фармацевтическую композицию, состоящую из 5 мг такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60) и этанола, например абсолютного этанола или безводного этанола качества USP 80,0% об./об., достаточное количество до 1 мл;

- присоединитель с по меньшей мере двумя перфорирующими иглами;

- пару одноразовых перчаток для фармацевтического применения;

- иллюстрирующий листок, касающийся действующего начала такролимус.

Примеры 2-5

Комплект в виде фармацевтической упаковки, аналогичной приведенной в примере 1, может содержать различные типы фармацевтических композиций, таких как:

Пример 2

Фармацевтическая композиция, состоящая из 5 мг безводного такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60) в дегидратированном этаноле (качества USP 80,0% об./об.), достаточное количество до 1 мл.

Пример 3

Фармацевтическая композиция, состоящая из 5 мг безводного такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60), 0,25 мг лимонной кислоты, в дегидратированном этаноле (качества USP 80,0% об./об.), достаточное количество до 1 мл.

Пример 4

Фармацевтическая композиция, состоящая из 5 мг безводного такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (НСО-60), 0,25 мг моногидрата лимонной кислоты, в дегидратированном этаноле (качества USP 80,0% об./об.), достаточное количество до 1 мл.

Пример 5

Фармацевтическая композиция, состоящая из 5 мг безводного такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60), 0,125 мг моногидрата лимонной кислоты, в дегидратированном этаноле (качества USP 80,0% об./об.), достаточное количество до 0,5 мл.

Пример 6

Комплект для внутривенного введения доцетаксела

Комплект получен в виде фармацевтической упаковки, содержащей

- сгибающийся контейнер для внутривенного вливания, содержащий 500 мл солевого раствора 0,9% хлорида натрия и/или раствор 5% декстрозы, соединение и "иглу-бабочку", все изготовленное из ПЭ;

- сосуд, имеющий емкость около 24 мл, содержащий фармацевтическую композицию, состоящую из 40 мг доцетаксела, растворенного в 1 мл полисорбата 80;

- предварительно наполненный шприц, содержащий 3 мл раствора 13% этанола в воде;

- присоединитель с по меньшей мере двумя перфорирующими иглами;

- пару одноразовых перчаток для фармацевтического применения;

- иллюстрирующий листок, касающийся действующего начала доцетаксел.

Пример 7

Комплект в виде фармацевтической упаковки, аналогичной приведенной в примере 6, может также содержать концентрат доцетаксела, состоящий из 100 мг действующего начала в 2,5 мл полисорбата 80, в сосуде, имеющем емкость 60 мл, и предварительно наполненный шприц, содержащий 7,5 мл раствора 13% этанола в воде.

Группа изобретений относится к упаковке фармацевтических композиций. Упаковка с жидкой фармацевтической композицией, предназначенной для переноса в сгибающийся контейнер, содержащий жидкость для внутривенного вливания, представляет собой сосуд, который содержит жидкую фармацевтическую композицию, содержащую лекарственное средство, растворенное в фармацевтически приемлемом липофильном веществе, и пустой объем, варьирующийся от 80% до 99% от общего объема сосуда. Группа изобретений относится также к применению указанной упаковки для внутривенного введения фармацевтической композиции, способу переноса фармацевтической композиции посредством присоединения указанной упаковки к контейнеру, содержащему жидкость для внутривенного вливания, и к комплекту для внутривенного введения лекарственных средств, содержащему контейнер с жидкостью для внутривенного вливания, заявленную упаковку и приспособление для переноса фармацевтической композиции из упаковки в сгибающийся контейнер. Группа изобретений обеспечивает полный перенос жидкой липофильной фармацевтической композиции из сосуда, содержащего дозу такой композиции, в жидкость для внутривенного вливания при предотвращении контакта медицинского персонала с указанной фармацевтической композицией. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 7 пр.

1. Упаковка с жидкой фармацевтической композицией, предназначенной для переноса фармацевтической композиции в сгибающийся контейнер, содержащий жидкость для внутривенного вливания, отличающаяся тем, что указанная упаковка представляет собой сосуд, который содержит жидкую фармацевтическую композицию и пустой объем, варьирующийся от 80% до 99% от общего объема сосуда, при этом фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую лекарственное средство, растворенное в фармацевтически приемлемом липофильном веществе.

2. Упаковка с фармацевтической композицией по п.1, отличающаяся тем, что сосуд содержит пустой объем, варьирующийся от 80% до 95% от общего объема сосуда.

3. Упаковка с фармацевтической композицией по п.1, отличающаяся тем, что сосуд представляет собой контейнер для фармацевтических композиций, закрытый резиновой пробкой, пробка может быть проколота иглами или общепринятыми иглами для прокалывания.

4. Упаковка с фармацевтической композицией по п.1, отличающаяся тем, что сосуд изготовлен из стекла.

5. Упаковка с фармацевтической композицией по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую высокоактивное лекарственное средство, растворенное в фармацевтически приемлемом липофильном веществе.

6. Упаковка с фармацевтической композицией по п.5, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую лекарственное средство, выбранное из числа иммунодепрессантов, противоопухолевых лекарственных средств и гормонов.

7. Упаковка с фармацевтической композицией по п.6, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую лекарственное средство, выбранное из группы, в которую входят такролимус, циклоспорин, алкилирующие вещества, кармустин, бусульфан, доцетаксел, паклитаксел, тенипозид, пентамидин и валрубицин.

8. Упаковка с фармацевтической композицией по п.1, отличающаяся тем, что упаковка представляет собой сосуд, имеющий емкость более 5 мл, и фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего начала такролимус в фармацевтически приемлемой маслянистой среде.

9. Упаковка с фармацевтической композицией по п.1, отличающаяся тем, что упаковка представляет собой сосуд, имеющий емкость от 5 мл до 10 мл, и фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего начала такролимус в фармацевтически приемлемой маслянистой среде.

10. Упаковка с фармацевтической композицией по п.9, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит 5 мг такролимуса, растворенные в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60) и этанола, например, абсолютного этанола или безводного этанола качества USP 80,0% об/об, достаточное количество до 1 мл.

11. Упаковка с фармацевтической композицией по п.10, отличающаяся тем, что упаковка представляет собой сосуд, имеющий емкость от 6 мл до 9 мл.

12. Упаковка с фармацевтической композицией по п.11, отличающаяся тем, что упаковка представляет собой сосуд, имеющий емкость 7 мл.

13. Способ переноса фармацевтической композиции для применения посредством внутривенного вливания в жидкость для внутривенного вливания, указанный способ включает:
- присоединение контейнера, содержащего жидкость для внутривенного вливания, изготовленного из сгибающегося материала, который может быть вручную сжат для того, чтобы заставить жидкость для вливания выйти через иглы присоединителя, к одному концу присоединителя, оборудованного по меньшей мере двумя иглами, одна из которых проникает через резиновую пробку указанного контейнера;
- присоединение сосуда упаковки с фармацевтической композицией по одному из пп.1-12, в положении вверх дном, к другому концу вышеупомянутого присоединителя;
- приложение легкого давления к контейнеру из сгибающегося материала для того, чтобы заставить жидкость для вливания проходить через две иглы и течь в сосуд для промывания сосуда;
- необязательное повторение работ предыдущего этапа.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит, в качестве действующего начала, такролимус.

15. Применение упаковки с фармацевтической композицией по одному из пп.1-4, для внутривенного введения фармацевтической композиции.

16. Комплект для внутривенного введения лекарственных средств с приспособлением для внутривенного введения, который по меньшей мере содержит:
a) сгибающийся контейнер, содержащий жидкость для внутривенного вливания;
b) дозирующее устройство, содержащее по меньшей мере одну фармацевтическую композицию в виде жидкости, предназначенную для внутривенного введения;
c) приспособление для переноса фармацевтической композиции из дозирующего устройства (b) в контейнер (а);
отличающийся тем, что дозирующее устройство представляет собой упаковку с фармацевтической композицией по одному из пп.1-4.

17. Комплект по п.16, отличающийся тем, что приспособление (с) для переноса фармацевтической композиции из дозирующего устройства (b) в контейнер (а) представляет собой присоединитель, оборудованный по меньшей мере двумя иглами.

18. Комплект по п.16, отличающийся тем, что содержит также одноразовые перчатки и пояснительный листок.

19. Комплект по п.16, который по меньшей мере содержит:
а) сгибающийся контейнер, содержащий жидкость для внутривенного вливания;
b') дозирующее устройство в виде сосуда емкостью около 7 мл, содержащее по меньшей мере одну фармацевтическую композицию, состоящую из 5 мг такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60) и этанола, например, абсолютного этанола или безводного этанола качества USP 80,0% об/об, достаточное количество до 1 мл;
с) приспособление для переноса фармацевтической композиции из дозирующего устройства (b') в контейнер (а).

20. Комплект по п.19, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит также от 0,1 до 0,5 мг лимонной кислоты.

21. Комплект по любому из пп.16-18, в котором:
контейнер (а) представляет собой сгибающийся контейнер для внутривенного вливания, содержащий 500 мл солевого раствора 0,9% хлорида натрия, приспособление для присоединения и "иглу-бабочку", все изготовленное из ПЭ (РЕ);
дозирующее устройство (b) представляет собой сосуд, имеющий емкость 7 мл, содержащий фармацевтичекую композицию, состоящую из 5 мг такролимуса, растворенного в 1 мл растворителя, состоящего из 200 мг полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла (HCO-60) и этанола, достаточное количество до 1 мл;
приспособление (с) представляет собой присоединитель с по меньшей мере двумя перфорирующими иглами;
при этом комплект дополнительно содержит
пару одноразовых перчаток для фармацевтического применения;
пояснительный листок, касающийся действующего начала такролимус.