ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фенилпиррольному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают превосходной активирующей активностью в отношении глюкокиназы и могут применяться в качестве терапевтического средства для лечения сахарного диабета и т.п.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Глюкокиназа (обозначенная в настоящем описании аббревиатурой ГК; ЕС 2.7.1.1) является гексокиназой одного из четырех типов гексокиназ (гексокиназа IV), обнаруженных в организмах млекопитающих. Гексокиназы представляют собой ферменты, которые катализируют конверсию глюкозы в глюкозо-6-фосфат на первой стадии системы гликолиза в клетках, и экспрессия ГК локализована, главным образом, в печени и панкреатических бета-клетках. В панкреатических бета-клетках ГК функционирует как «зондовое устройство» концентрации внеклеточной глюкозы и регулирует глюкозостимулированную секрецию инсулина, в то время как в печени ферментативная реакция ГК служит в качестве фактора ограничения скорости последующих реакций, таких как гликолиз и синтез гликогена. Несмотря на то что ГК, обнаруженная в печени, отличается от ГК, обнаруженной в панкреатических бета-клетках, последовательностью, состоящей из 15 аминокислот от N-конца, вследствие различия в сплайсинге, их ферментативные свойства идентичны. В отличие от ферментативных активностей гексагеназ трех других типов (типов I, II и III), которые становятся насыщенными при концентрации глюкозы 1 мМ или менее, ГК проявляет низкое сродство к глюкозе, ее значение Km близко к физиологическому уровню глюкозы в крови и находится в интервале от 8 до 15 мМ. Таким образом, в ответ на отклонение уровня содержания глюкозы в крови от нормального значения (примерно 5 мМ) до уровней, имеющих место после приема пищи (от 10 до 15 мМ), происходит ускорение ГК-проводимого метаболизма внутриклеточной глюкозы.
Гипотеза о том, что ГК функционирует как сенсор глюкозы в печени и панкреатических бета-клетках, поддерживалась в течение длительного времени (непатентные документы 1-3). Результаты последних исследований показали, что ГК действительно играет важную роль в поддержании системного гомеостаза глюкозы, подтверждая, таким образом, данную гипотезу. Например, мыши, у которых был разрушен ген глюкокиназы, проявляли выраженные симптомы гипергликемии и погибали вскоре после рождения, в то время как было обнаружено, что ГК гетеро-дефицитные мыши показывали нарушенную толерантность к глюкозе и ослабленную глюкозостимулированную секрецию инсулина (непатентный документ 4). С другой стороны, было установлено, что нормальные мыши, избыточно экспрессирующие ГК, показывали сниженные уровни содержания глюкозы в крови и повышенное содержание гликогена в печени, и эти симптомы были аналогичными симптомам, наблюдаемым у мышей, в организмах которых был искусственно индуцирован диабет (непатентный документ 5).
Кроме того, в организме человека ГК функционирует также в качестве сенсора глюкозы и, как было показано в последних исследованиях, играет важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы. В некоторых ГК генах, передающихся по наследству, были обнаружены аномалии, проявляющиеся в форме юношеского диабета, называемого инсулинорезистентным сахарным диабетом (MODY2), и наблюдалась четкая корреляция между случаями возникновения этого заболевания и активностью ГК (непатентный документ 6). С другой стороны, были также обнаружены генеалогические линии с мутацией, которая увеличивает активность ГК, и наблюдались признаки гипогликемии натощак, сопровождающейся повышенными концентрациями инсулина в плазме в таких генеалогических линиях (непатентный документ 7). Исходя из этих исследований, ГК играет важную роль в регулировании содержания глюкозы в крови, функционируя в качестве сенсора глюкозы у млекопитающих, включая людей. Таким образом, считается, что соединения, обладающие ГК активирующей активностью, могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения гликометаболических заболеваний, включая сахарный диабет II типа. Поскольку может ожидаться, что соединения, активирующие ГК, одновременно проявляют промотирующую активность в отношении поглощения глюкозы и ингибиторную активность в отношении высвобождения глюкозы в печени, а также, в частности, промотируют секрецию инсулина в панкреатических бета-клетках, предполагается, что они способны демонстрировать высокоэффективное терапевтическое действие, которое невозможно достигнуть при использовании существующих в настоящее время лекарственных средств.
Исследования последних лет показали, что ГК типа панкреатических бета-клеток экспрессирована и локализована в вентромедиальном гипоталамусе (VMH) крысиного мозга. Общеизвестно, что VMH является сайтом нейронов, которые реагируют на концентрацию глюкозы. В отличие от снижения всасывания пищи при введении глюкозы в желудок крысы, всасывание пищевых продуктов ускоряется, когда метаболизм глюкозы ингибируется введением аналога глюкозы - глюкозамина (непатентный документ 8). Электрофизиологические эксперименты показали, что глюкозочувствительные нейроны активируются через реакцию на физиологические изменения концентраций глюкозы (от 5 до 20 мМ), и было установлено, что глюкокиназа обладает аналогичной функцией как сенсор глюкозы в периферийной ткани (непатентный документ 9). Таким образом, можно ожидать, что соединения, которые вызывают активацию глюкокиназы не только в печени и панкреатических бэта-клетках, но и в VMH, проявляют активность снижения содержания глюкозы в крови, а также активность корректирования ожирения, которое считается проблемой для многих больных сахарным диабетом II типа.
Исходя из приведенных выше данных, соединения, обладающие ГК активирующей активностью, могут применяться в качестве терапевтических и профилактических средств против диабета или в качестве терапевтических и профилактических средств осложнений, сопровождающих сахарный диабет, включая диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, ишемическую болезнь сердца и артериосклероз.
Кроме того, несмотря на то что ранее было описано множество соединений, обладающих ГК активирующей активностью, структуры всех этих соединений отличаются от структуры соединения согласно данному изобретению. Например, хотя в патентном документе 1 описывается соединение, содержащее амидный фрагмент в качестве основного составляющего фрагмента структуры, соединение согласно настоящему изобретению содержит в качестве основного составляющего фрагмента структуры пиррольный, а не амидный фрагмент в качестве основного составляющего фрагмента структуры. Далее, несмотря на то что в патентном документе 2 описывается соединение, содержащее конденсированный пиррол, соединение согласно настоящему изобретению содержит неконденсированный пиррол в качестве основного составляющего фрагмента структуры. Более того, хотя в патентном документе 1 описывается соединение, содержащее 3,5-дизамещенный пиразольный или 1,2,4-триазольный фрагмент, он отличается от 2,5-дизамещенной пиррольной структуры соединения согласно настоящему изобретению.
И хотя помимо соединений, раскрытых в указанных выше публикациях, было описано значительное количество соединений, обладающих ГК активирующей активностью, структуры всех этих соединений отличаются от соединений согласно настоящему изобретению (см., например, патентные документы с 4 по 15 и непатентные документы 10 и 11).
[Патентный документ 1] Международная публикация № WO2005/080359.
[Патентный документ 2] Международная публикация № WO2007/031739.
[Патентный документ 3] Международная публикация № WO2007/061923.
[Патентный документ 4] Международная публикация № WO2000/058293.
[Патентный документ 5] Международная публикация № WO2003/080585.
[Патентный документ 6] Международная публикация № WO2005/066145.
[Патентный документ 7] Международная публикация № WO2005/090332.
[Патентный документ 8] Международная публикация № WO2006/112549.
[Патентный документ 9] Международная публикация № WO2007/007886.
[Патентный документ 10] Международная публикация № WO2007/037534.
[Патентный документ 11] Международная публикация № WO2007/053765.
[Патентный документ 12] Международная публикация № WO2007/117381.
[Патентный документ 13] Международная публикация № WO2005/044801.
[Патентный документ 14] Международная публикация № WO2007/053662.
[Патентный документ 15] Международная публикация № WO2003/136428.
[Непатентный документ 1] Am. J. Physiol. 1984 Sep.; 247(3 Pt. 2):R527-36.
[Непатентный документ 2] Diabetes. 1986 Jan.; 35(1):61-7.
[Непатентный документ 3] Diabetes. 1986 Oct; 35(10):1163-73.
[Непатентный документ 4] Cell. 1995 Oct. 6; 83(l):69-78.
[Непатентный документ 5] Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996 Jul. 9; 93(14):7225-30.
[Непатентный документ 6] Nature. 1992 Apr. 23; 356(6371):721-2.
[Непатентный документ 7] N. Engl. J. Med. 1998 Jan. 22; 338(4):226-30.
[Непатентный документ 8] Life Sci. 1985 Dec 30; 37(26):2475-82.
[Непатентный документ 9] Diabetes. 2006 Feb; 55(2):412-20. Erratum in: Diabetes. 2006 Mar; 55(3):862.
[Непатентный документ 10] Science. 2003 Jul. 18; 301(5631):370-3.
[Непатентный документ 11] J. Biol. Chem. 2006 Dec. 8; 281(49):37668-74. Epub 2006 Oct 6.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачи, которые должно решать данное изобретение
Предметом данного изобретения является предоставление нового производного фенилпиррола и активатора ГК, в котором используется указанное новое производное фенилпиррола, и, в частности, обеспечение терапевтического и профилактического средства для лечения и профилактики диабета и нарушения толерантности к глюкозе. В результате изучения соединений, обладающих ГК-активирующей активностью, заявители данного изобретения установили, что производное фенилпиррола специфической химической структуры обладает превосходной ГК-активирующей активностью. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению обладает превосходной ГК селективностью, низкой токсичностью и незначительным количеством неблагоприятных побочных эффектов. Заявителями настоящего изобретения также установлено, что данное производное фенилпиррола применимо в качестве активного ингредиента фармацевтического средства для лечения и/или профилактики заболеваний, выбранных из группы, включающей диабет, нарушение толерантности к глюкозе, гестационный диабет (диабет беременных), хронические осложнения диабета (включая диабетическую периферическую невропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию) и метаболический синдром. Настоящее изобретение основано на вышеуказанных данных.
Средство решения указанных выше проблем
Предметом настоящего изобретения является:
(1) соединение общей формулы (I):
,
где
A представляет собой группу формулы =NOR4, атом кислорода или атом серы,
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкоксигруппу, аминогруппу, моно-C1-C6 алкиламиногруппу, галогенированную моно-C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу или галогенированную ди-(C1-C6 алкил)аминогруппу, или
A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α,
R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α,
R3 представляет собой гидроксильную группу или C1-C6 алкоксигруппу, и
группа заместителей α представляет собой группу заместителей, выбранных из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галогенированной C1-C6 алкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C2-C6 алкинильной группы, гидроксильной группы, C1 -C6 алкильной группы, замещенной 1 или 2 гидроксильными группами, C1-C6 алкоксигруппы, галогенированной C1-C6 алкоксигруппы, группы (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкокси) группы, формильной группы, карбоксильной группы, C2-C7 алкилкарбонильной группы, C2-C7 алкоксикарбонильной группы, C2-C7 алкилкарбонилоксигруппы, C2-C7 алкоксикарбонилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно-C1-C6 алкиламиногруппы, ди-(C1-C6 алкил)аминогруппы, C1-C6 алкилтиогруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C6 циклоалкилсульфонильной группы, C1-C6 гидроксиалкилсульфонильной группы, группы (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкилсульфонил), группы формулы -V-NR5R6 (где V представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу, R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и, соответственно, представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который может быть замещенным и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкильной группы и гидроксильной группы, и 4-6-членный насыщенный гетероцикл может дополнительно содержать один атом кислорода или один атом азота), моно-C2-C7 алкилкарбониламиногруппы, моно-C1-C6 алкиламинокарбонилоксигруппы, ди-(C1-C6 алкил)аминокарбонилоксигруппы, моно-C2-C7 алкоксикарбониламиногруппы, моно-C1-C6 алкилсульфониламиногруппы, цианогруппы, 1,3,4-оксадиазол-2-ильной группы, необязательно замещенной в 5 положении C1-C6 алкильной группой, 1,3,4-тиадиазол-2-ильной группы, необязательно замещенной в 5 положении C1-C6 алкильной группой, и оксогруппы; или его фармацевтически приемлемая соль;
(2) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где
группа заместителей α представляет собой группу заместителей, выбранных из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галогенированной C1-C6 алкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C2-C6 алкинильной группы, гидроксильной группы, C1-C6 алкильной группы, замещенной 1 или 2 гидроксильными группами, C1-C6 алкоксигруппы, галогенированной C1-C6 алкоксигруппы, группы (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкокси) группы, формильной группы, карбоксильной группы, C2-C7 алкилкарбонильной группы, C2-C7 алкоксикарбонильной группы, C2-C7 алкилкарбонилоксигруппы, C2-C7 алкоксикарбонилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно-C1-C6 алкиламиногруппы, ди-(C1-C6 алкил)аминогруппы, C1-C6 алкилтиогруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C6 циклоалкилсульфонильной группы, C1-C6 гидроксиалкилсульфонильной группы, группы (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкилсульфонил), группы формулы -V-NR5R6 (где V представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу, и R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и, соответственно, представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который может быть замещенным и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкильной группы и гидроксильной группы, и 4-6-членный насыщенный гетероцикл может дополнительно содержать один атом кислорода или один атом азота), моно-C2-C7 алкилкарбониламиногруппы, моно-C1-C6 алкиламинокарбонилоксигруппы, ди-(C1-C6 алкил)аминокарбонилоксигруппы, моно-C2-C7 алкоксикарбониламиногруппы, моно-C1-C6 алкилсульфониламиногруппы, цианогруппы, 1,3,4-оксадиазол-2-ильной группы, необязательно замещенной в 5 положении C1-C6 алкильной группой, и 1,3,4-тиадиазол-2-ильной группы, необязательно замещенной в 5 положении C1-C6 алкильной группой;
(3) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пунктах (1) или (2), где
общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia):
;
(4) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (3), где A представляет собой атом кислорода;
(5) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (4), где R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или галогенированную моно-C1-C6 алкиламиногруппу;
(6) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (4), где R1 представляет собой метильную группу или 2-хлорэтиламиногруппу;
(7) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (4), где гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 2-пиридильную группу, 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или 1,3-бензотиазол-2-ильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей γ, и
группа заместителей γ представляет собой группу заместителей, включающую атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкильную группу, замещенную 1 или 2 гидроксильными группами, C1-C6 алкоксигруппу, карбоксильную группу, моно-C1-C6 алкиламинокарбонильную группу, ди-(C1-C6)алкиламинокарбонильную группу и гидроксильную группу;
(8) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (3), где гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-4-гидрокси-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу;
(9) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (3), где гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу;
(10) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (3), где гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу;
(11) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (10), где R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, или 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 2-пиразинильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, и
группа заместителей δ представляет собой группу заместителей, включающую атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкильную группу, замещенную 1 или 2 гидроксильными группами, C2-C7 алкилкарбонильную группу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу, группу формулы -V-NR5R6 (где V представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу, и R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и, соответственно, представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который может быть замещенным и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкильной группы и гидроксильной группы, и 4-6-членный насыщенный гетероцикл может дополнительно содержать один атом кислорода или один атом азота), 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, необязательно замещенную в 5 положении C1-C6 алкильной группой, и 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, необязательно замещенную в 5 положении C1-C6 алкильной группой;
(12) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (10), где R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 4-(1-азетидинил)карбонил-2-фторфенильную группу, 2-фтор-4-(1-пирролидинил)карбонилфенильную группу, 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонил-2-пиразинильную группу, 2-метиламинокарбонил-5-пиридильную группу, 2-метиламиносульфонил-5-пиридильную группу или 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу;
(13) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (10), где R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу или 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу;
(14) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (13), где R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;
(15) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), A представляет собой атом кислорода, R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или галогенированную моно-C1-C6 алкиламиногруппу, R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 5 групп, независимо выбранных из группы заместителей δ, или 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 2-пиразинильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;
(16) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), A представляет собой атом кислорода, R1 представляет собой метильную группу или 2-хлорэтиламиногруппу, R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 4-(1-азетидинил)карбонил-2-фторфенильную группу, 2-фтор-4-(1-пирролидинил)карбонилфенильную группу, 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонил-2-пиразинильную группу, 2-метиламинокарбонил-5-пиридильную группу, 2-метиламиносульфонил-5-пиридильную группу или 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;
(17) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), A представляет собой атом кислорода, R1 представляет собой метильную группу или 2-хлорэтиламиногруппу, R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу или 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;
(18) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, представляет собой 2-пиридильную группу, 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или 1,3-бензотиазол-2-ильную группу и может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей γ, R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, или 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 2-пиразинильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;
(19) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-4-гидрокси-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 4-(1-азетидинил)карбонил-2-фторфенильную группу, 2-фтор-4-(1-пирролидинил)карбонилфенильную группу, 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонил-2-пиразинильную группу, 2-метиламинокарбонил-5-пиридильную группу, 2-метиламиносульфонил-5-пиридильную группу или 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;
(20) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу или 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;
(21) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу или 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;
(22) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где соединение общей формулы представляет собой:
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
(2S)-2-{3-[4-(метилсульфонил)фенокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пропан-1-ол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-N,N-диметил-1,3-тиазол-5-карбоксамид,
1-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)этанон,
(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол,
(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси)пропан-1-ол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-l-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин,
(2S)-2-(3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1r3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(2S)-2-(3-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол или
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол;
(23) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где соединение общей формулы (I) представляет собой:
(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-{метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол или
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол;
(24) соединение, как определено выше в пункте (1), где соединение общей формулы (I) представляет собой:
(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол или
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол.
(25) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где соединение общей формулы (I) представляет собой:
1-(4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}фенил)этанон,
1-(4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}фенил)этанол,
1-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)этанон,
N-(2-хлорэтил)-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид,
6-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)никотиновую кислоту,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол,
[2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]метанол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-N,N-диметил-1,3-тиазол-5-карбоксамид,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-оксазол,
5-метокси-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-оксазол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
[2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил]метанол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-бензотиазол,
2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илсульфонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
метил-3-фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензоат,
3-фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензамид,
3-фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-N-метилбензамид,
3-фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-N,N-диметилбензамид,
2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол,
2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
(5S)-2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
2-(5-{3-[2-фтор-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
4-(3-фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензоил)морфолин,
3-фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}-N-метилбензолсульфонамид,
2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илсульфонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
2-(3-фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}фенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол,
2-(3-фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}фенил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол,
2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-метилфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-(трифторметил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
5-(азетидин-1-илкарбонил)-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}пиридин,
5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиридин,
5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}пиридин,
5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси}пиридин,
5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин,
5-(азетидин-1-илкарбонил)-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-3-метилпиридин,
5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-2-(метилсульфонил)пиридин,
5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин,
2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин,
5-(фторметил)-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
[(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил]метанол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-N,N-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-карбоксамид,
N-(2-хлорэтил)-5-{3-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид,
(2S)-2-{3-[4-(метилсульфонил)фенокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пропан-1-ол или
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол;
(26) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где соединение общей формулы (I) представляет собой:
1-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)этанон,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
[2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил]метанол,
2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
(5S)-2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
2-(5-{3-[2-фтор-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиридин,
5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси}пиридин,
5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин,
5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-2-(метилсульфонил)пиридин,
5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин,
2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин,
[(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил]метанол,
(2S)-2-{3-[4-(метилсульфонил)фенокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пропан-1-ол или
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол;
(27) соединение, как определено выше в пункте (1), где соединение общей формулы (I) представляет собой:
1-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)этанон,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол,
2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
[2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил]метанол,
2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
(5S)-2-(5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол,
2-(5-{3-[2-фтор-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,
5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиридин,
5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси}пиридин,
5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин,
5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-2-(метилсульфонил)пиридин,
5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин,
2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин,
[(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил]метанол,
(2S)-2-{3-[4-(метилсульфонил)фенокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пропан-1-ол или
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол;
(28) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где соединение общей формулы (I) представляет собой:
(2S)-2-(3-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R)-2-[5-(3-[-(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил}пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(2S)-2-(3-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
5-(3-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиридин-2-сульфонамид,
5-(3-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид,
5-(3-{5-[(5R)-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид или
5-(3-{5-[(5R)-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-N-метилпиридин-2-сульфонамид;
(29) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где соединение общей формулы (1) представляет собой:
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол или
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол;
(30) соединение, определенное выше в пункте (1), где соединение общей формулы (I) представляет собой:
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси)фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол или
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол;
(31) активатор глюкокиназы, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (30);
(32) фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (30);
(33) фармацевтическая композиция, определенная выше в пункте (32), где фармацевтическая композиция обладает активностью активации глюкокиназы;
(34) фармацевтическая композиция, определенная выше в пункте (32), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и/или профилактики заболевания, которое может лечиться или предупреждаться активностью активации глюкокиназы;
(35) фармацевтическая композиция, определенная выше в пункте (32), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и/или профилактики заболевания, симптомы которого лечатся, облегчаются, снижаются и/или предупреждаются активацией глюкокиназы и поддержанием гомеостаза глюкозы или регуляцией уровня содержания в крови глюкозы;
(36) фармацевтическая композиция, определенная выше в пункте (32), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и/или профилактики диабета, нарушенной толерантности к глюкозе, гестационного диабета, хронических осложнений диабета (включая диабетическую периферическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию) или метаболического синдрома;
(37) фармацевтическая композиция, определенная выше в пункте (32), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и/или профилактики диабета и нарушенной толерантности к глюкозе;
(38) применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, определенных выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (30), для получения фармацевтической композиции;
(39) применение, определенное выше в пункте (38), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для активации глюкокиназы;
(40) применение, определенное выше в пункте (38), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или профилактики диабета, нарушенной толерантности к глюкозе, гестационного диабета, хронических осложнений диабета (включая диабетическую периферическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию) или метаболического синдрома;
(41) применение, определенное выше в пункте (38), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или профилактики диабета или нарушенной толерантности к глюкозе;
(42) способ активации глюкокиназы, включающий введение теплокровному животному фармацевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, определенных выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (30);
(43) способ лечения и/или профилактики заболевания, включающий введение теплокровному животному фармацевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, определенных выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (30);
(44) способ, определенный выше в пункте (43), где заболевание представляет собой диабет, нарушение толерантности к глюкозе, гестационный диабет, хронические осложнения диабета (включая диабетическую периферическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию) или метаболический синдром;
(45) способ, определенный выше в пункте (43), где заболевание представляет собой диабет или нарушенную толерантность к глюкозе; и
(46) способ, определенный выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (42) по (45), где теплокровным животным является человек.
В настоящем изобретении термин «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода. Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно атом хлора.
В настоящем изобретении термин «C1-C6 алкильная группа» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры C1-C6 алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2-метилбутильную группу, неопентильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 4-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 1-метилпентильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу и 1,2-диметилбутильную группу, и C1-C6 алкильная группа предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода (C1-C4 алкильную группу), более предпочтительно метильную группу или этильную группу (C1-C2 алкильную группу), еще более предпочтительно метильную группу.
В настоящем изобретении термин «галогенированная C1-C6 алкильная группа» относится к группе, в которой от 1 до 5 одинаковых или различающихся групп, упомянутых выше как «атом галогена», присоединены к упомянутой выше «C1-C6 алкильной группе». Примеры галогенированных C1-C6 алкильных групп включают трифторметильную группу, трихлорметильную группу, дифторметильную группу, дихлорметильную группу, дибромметильную группу, фторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, 2-бромэтильную группу, 2-хлорэтильную группу и 2-фторэтильную группу, и галогенированная C1-C6 алкильная группа предпочтительно представляет собой группу, в которой от 1 до 5 одинаковых или различающихся групп, упомянутых выше как «атом галогена», присоединены к группе, упомянутой выше как «C1-C4 алкильная групп» (галогенированная C1-C4 алкильная группа), более предпочтительно группу, в которой от 1 до 5 одинаковых или различающихся групп, упомянутых выше как «атом галогена», присоединены к группе, упомянутой выше как «C1-C2 алкильная группа» (галогенированная C1-C2 алкильная группа), еще более предпочтительно трифторметильную группу или фторметильную группу.
В настоящем изобретении термин «C2-C6 алкенильная группа» относится к группе, упомянутой выше как «C1-C6 алкильная группа», содержащей одну двойную связь и от 2 до 6 атомов углерода. Примеры C2-C6 алкенильной группы включают этенильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-метил-2-пропенильную группу, 1-метил-1-пропенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 1-пентенильную группу, 4-пентенильную группу, 1-метил-4-пентенильную группу и 5-гексенильную группу, и C2-C6 алкенильная группа предпочтительно представляет собой алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода (C2-C4 алкенильную группу), более предпочтительно 2-пропенильную группу.
В настоящем изобретении термин «C2-C6 алкинильная группа» относится к группе, упомянутой выше как «C1-C6 алкильная группа», содержащей одну тройную связь и от 2 до 6 атомов углерода. Примеры C2-C6 алкинильной группы включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-метил-2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 1-метил-2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, 2-пентинильную группу и 5-гексинильную группу, и C2-C6 алкинильная группа предпочтительно представляет собой алкинильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода (C2-C4 алкинильную группу), более предпочтительно 2-пропинильную группу или 2-бутинильную группу.
В настоящем изобретении термин «C1-C6 алкильная группа, замещенная 1 или 2 гидроксильными группами» относится к группе, в которой 1 или 2 гидроксильные группы присоединены к группе, упомянутой выше как «C1-C6 алкильная группа». Примеры C1-C6 алкильной группы, замещенной 1 или 2 гидроксильными группами, включают гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 1,2-дигидроксиэтильную группу и 2,3-дигидроксипропильную группу, и C1-C6 алкильная группа, замещенная 1 или 2 гидроксильными группами, предпочтительно представляет собой группу, в которой 1 или 2 гидроксильные группы присоединены к группе, упомянутой выше как «C1-C4 алкильная группа», более предпочтительно группу, в которой 1 или 2 гидроксильные группы присоединены к группе, упомянутой выше как «C1-C2 алкильная группа», еще более предпочтительно гидроксиметильную группу или гидроксиэтильную группу.
В настоящем изобретении термин «C1-C6 алкоксигруппа» относится к группе, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкильная группа», связана с атомом кислорода и которая представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры C1-C6 алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, 3-этилпропоксигруппу, неопентоксигруппу, гексилоксигруппу и 2,3-диметилбутоксигруппу, и C1-C6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода (C1-C4 алкоксигруппу), более предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или изопропоксигруппу (C1-C3 алкоксигруппу), еще более предпочтительно метоксигруппу или этоксигруппу (C1-C2 алкоксигруппу), и особенно предпочтительно метоксигруппу.
В настоящем изобретении термин «галогенированная C1-C6 алкоксигруппа» относится к группе, в которой от 1 до 5 одинаковых или различающихся групп, упомянутых выше как «атом галогена», присоединены к группе, упомянутой выше как «C1-C6 алкоксигруппа». Примеры галогенированной C1-C6 алкоксигруппы включают трифторметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, дифторметоксигруппу, дихлорметоксигруппу, дибромметоксигруппу, фторметоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу и пентафторэтоксигруппу, и галогенированная C1-C6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой группу, в которой от 1 до 5 одинаковых или различающихся групп, упомянутых выше как «атом галогена», присоединены к группе, упомянутой выше как «C1-C4 алкоксигруппа» (галогенированную C1-C4 алкоксигруппу), более предпочтительно группу, в которой от 1 до 5 одинаковых или различающихся групп, упомянутых выше как «атом галогена», присоединены к группе, упомянутой выше как «C1-C2 алкоксигруппа» (галогенированную C1-C2 алкоксигруппу), и еще более предпочтительно трифторметоксигруппу.
В настоящем изобретении термин «группа (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкил)» относится к группе, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкоксигруппа», присоединена к группе, упомянутой выше как «C1-C6 алкильная группа». Примеры (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкильной) группы включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, изопропоксиметильную группу, бутоксиметильную группу, втор-бутоксиметильную группу, трет-бутоксиметильную группу, 2-метоксиэтильную группу и 3-изопропоксипропильную группу, и (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкильная) группа предпочтительно представляет собой группу, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C4 алкоксигруппа», присоединена к группе, упомянутой выше как «C1-C4 алкильная группа» ((C1-C4 алкокси)-(C1-C4 алкильную) группу), более предпочтительно группу, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C2 алкоксигруппа», присоединена к группе, упомянутой выше как «C1-C2 алкильная группа» ((C1-C2 алкокси)-(C1-C2 алкильную) группу), еще более предпочтительно метоксиметильную группу.
В настоящем изобретении термин «(C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкокси) группа» относится к группе, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкоксигруппа», присоединена к группе, упомянутой выше как «C1-C6 алкоксигруппа». Примеры (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкокси) группы включают метоксиметилоксигруппу, этоксиметилоксигруппу, пропоксиметилоксигруппу, бутоксиметилоксигруппу, 2-метоксиэтилоксигруппу и 3-изопропоксипропилоксигруппу, и (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкокси) группа предпочтительно представляет собой группу, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C4 алкоксигруппа», присоединена к группе, упомянутой выше как «C1-C4 алкоксигруппа» ((C1-C4 алкокси)-(C1-C4 алкокси) группу), более предпочтительно группу, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C2 алкоксигруппа», присоединена к группе, упомянутой выше как «C1-C2 алкоксигруппа» ((C1-C2 алкокси)-(C1-C2 алкокси) группа), еще более предпочтительно метоксиметилоксигруппу.
В настоящем изобретении термин «C2-C7 алкилкарбонильная группа» относится к группе, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкильная группа», соединена с карбонильной группой. Примеры C2-C7 алкилкарбонильной группы включают ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, пентаноильную группу, пивалоильную группу и валерильную группу, и C2-C7 алкилкарбонильная группа предпочтительно представляет собой группу, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C4 алкильная группа», соединена с карбонильной группой (C2-C5 алкилкарбонильную группу), более предпочтительно ацетильную группу или пропинильную группу (C2-C3 алкилкарбонильную группу), и еще более предпочтительно ацетильную группу.
В настоящем изобретении термин «C2-C7 алкоксикарбонильная группа» относится к группе, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкоксигруппа», соединена с карбонильной группой. Примеры C2-C7 алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу, и C2-C7 алкоксикарбонильная группа предпочтительно представляет собой группу, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C4 алкоксигруппа», соединена с карбонильной группой (C2-C5 алкоксикарбонильную группу), более предпочтительно метоксикарбонильную группу или этоксикарбонильную группу (C2-C3 алкоксикарбонильную группу), еще более предпочтительно метоксикарбонильную группу.
В настоящем изобретении термин «C2-C7 алкилкарбонилоксигруппа» относится к группе, в которой карбонильная группа, к которой присоединена группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкильная группа», соединена с атомом кислорода. Примеры C2-C7 алкилкарбонилоксигруппы включают ацетоксигруппу, пропионилоксигруппу, бутирилоксигруппу, изобутирилоксигруппу, пентаноилоксигруппу, пивалоилоксигруппу, валерилоксигруппу и изовалерилоксигруппу, и C2-C7 алкилкарбонилоксигруппа предпочтительно представляет собой группу, в которой карбонильная группа, к которой присоединена группа, упомянутая выше как «C1-C4 алкильная группа», соединена с атомом кислорода (C2-C5 алкилкарбонилоксигруппу), более предпочтительно ацетоксигруппу или пропионилоксигруппу (C2-C3 алкилкарбонилоксигруппу), еще более предпочтительно ацетоксигруппу.
В настоящем изобретении термин «C2-C7 алкоксикарбонилоксигруппа» относится к группе, в которой карбонильная группа, к которой присоединена группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкоксигруппа», соединена с атомом кислорода. Примеры C2-C7 алкоксикарбонилоксигруппы включают метоксикарбонилоксигруппу, этоксикарбонилоксигруппу, пропоксикарбонилоксигруппу, изопропоксикарбонилоксигруппу, бутоксикарбонилоксигруппу, втор-бутоксикарбонилоксигруппу и трет-бутоксикарбонилоксигруппу, и C2-C7 алкоксикарбонилоксигруппа предпочтительно представляет собой группу, в которой карбонильная группа, к которой присоединена упомянутая выше «C1-C4 алкоксигруппа», соединена с атомом кислорода (C2-C5 алкоксикарбонилоксигруппу), более предпочтительно метоксикарбонилоксигруппу или этоксикарбонилоксигруппу (C2-C3 алкоксикарбонилоксигруппу), еще более предпочтительно метоксикарбонилоксигруппу.
В настоящем изобретении термин «моно-C1-C6 алкиламиногруппа» относится к группе, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкильная группа», присоединена к аминогруппе. Примеры моно-C1-C6 алкиламиногруппы включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, пентиламиногруппу, изопентиламиногруппу, 2-метилбутиламиногруппу, неопентиламиногруппу, 1-этилпропиламиногруппу, гексиламиногруппу и изогексиламиногруппу, и моно-C1-C6 алкиламиногруппа предпочтительно представляет собой группу, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C4 алкильная группа», присоединена к аминогруппе (моно-C1-C4 алкиламиногруппу), более предпочтительно метиламиногруппу или этиламиногруппу (моно-C1-C2 алкиламиногруппу), еще более предпочтительно метиламиногруппу.
В настоящем изобретении термин «галогенированная моно-C1-C6 алкиламиногруппа» относится к группе, в которой группа, упомянутая выше как «галогенированная C1-C6 алкильная группа» присоединена к аминогруппе. Примеры галогенированной моно-C1-C6 алкиламиногруппы включают трифторметиламиногруппу, трихлорметиламиногруппу, дифторметиламиногруппу, дихлорметиламиногруппу, дибромметиламиногруппу, фторметиламиногруппу, 2,2,2-трифторэтиламиногруппу, 2,2,2-трихлорэтиламиногруппу, 2-бромэтиламиногруппу, 2-хлорэтиламиногруппу и 2-фторэтиламиногруппу, и моно-(галогенированная C1-C6 алкил)аминогруппа предпочтительно представляет собой группу, в которой группа, упомянутая выше как «галогенированная C1-C4 алкильная группа», присоединена к аминогруппе (галогенированную моно-C1-C4 алкиламиногруппу), более предпочтительно группу, в которой группа, упомянутая выше как «галогенированная C1-C2 алкильная группа», присоединена к аминогруппе (галогенированную моно-C1-C2 алкиламиногруппу), еще более предпочтительно 2-хлорэтиламиногруппу.
В настоящем изобретении термин «ди-(C1-C6 алкил)аминогруппа» относится к группе, в которой две одинаковых или различающихся группы, упомянутых выше как «C1-C6 алкильная группа», присоединены к аминогруппе. Примеры ди-(C1-C6 алкил)аминогруппы включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, дибутиламиногруппу, диизобутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, диизопентиламиногруппу, динеопентиламиногруппу, дигексиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу, N-бутил-N-метиламиногруппу, N-изобутил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пентиламиногруппу, N-изопентил-N-метиламиногруппу, N-этил-N-пропиламиногруппу, N-этил-N-изопропиламиногруппу, N-бутил-N-этиламиногруппу и N-этил-N-изопентиламиногруппу, и ди-(C1-C6 алкил)аминогруппа предпочтительно представляет собой группу, в которой две одинаковых или различающихся группы, упомянутых выше как «C1-C4 алкильная группа», присоединены к аминогруппе (ди-(C1-C4 алкил)аминогруппу), более предпочтительно диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу или N-этил-N-метиламиногруппу (ди-(C1-C2 алкил)аминогруппу), еще более предпочтительно диметиламиногруппу.
В настоящем изобретении термин «галогенированная ди-C1-C6 алкиламиногруппа» относится к группе, в которой две одинаковые или различающиеся группы, упомянутые выше как «галогенированная C1-C6 алкильная группа», присоединены к аминогруппе. Примеры «галогенированной ди-(C1-C6 алкил)аминогруппы» включают ди-(трифторметил)аминогруппу, ди-(фторметил)аминогруппу, ди-(2,2,2-трихлорэтил)аминогруппу, ди-(2-хлорэтил)аминогруппу и N-(2-хлорэтил)-N-(2-фторэтил)аминогруппу, и галогенированная ди-(C1-C6 алкил)аминогруппа предпочтительно представляет собой группу, в которой две одинаковые или различающиеся группы, упомянутые выше как «галогенированная C1-C4 алкильная группа», присоединены к аминогруппе (галогенированную ди-(C1-C4 алкил)аминогруппу), более предпочтительно ди-(2-хлорэтил)аминогруппу.
В настоящем изобретении термин «C1-C6 алкилтиогруппа» относится к группе, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкильная группа», соединена с атомом серы, и представляет собой линейную или разветвленную алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры C1-C6 алкилтиогруппы включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, пентилтиогруппу, 1-этилпропилтиогруппу и гексилтиогруппу, и C1-C6 алкилтиогруппа предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода (C1-C4 алкилтиогруппу), более предпочтительно метилтиогруппу или этилтиогруппу (C1-C2 алкилтиогруппу), еще более предпочтительно метилтиогруппу.
В настоящем изобретении термин «C1-C6 алкилсульфонильная группа» относится к группе, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкильная группа», присоединена к сульфонильной группе и представляет собой линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры C1-C6 алкилсульфонильной группы включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, втор-бутилсульфонильную группу и пентилсульфонильную группу, и C1-C6 алкилсульфонильная группа предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода (C1-C4 алкилсульфонильную группу), более предпочтительно метилсульфонильную группу или этилсульфонильную группу (C1-C2 алкилсульфонильную группу), еще более предпочтительно метилсульфонильную группу.
В настоящем изобретении термин «C3-C6 циклоалкилсульфонильная группа» относится к циклопропилсульфонильной группе, циклобутилсульфонильной группе, циклопентилсульфонильной группе или циклогексилсульфонильной группе. C3-C6 циклоалкилсульфонильная группа предпочтительно представляет собой цикпропропилсульфонильную группу.
В настоящем изобретении термин «C1-C6 гидроксиалкилсульфонильная группа» относится к группе, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкильная группа», к которой присоединена одна гидроксильная группа, соединена с сульфонильной группой и представляет собой линейную или разветвленную гидроксиалкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры C1-C6 гидроксиалкилсульфонильной группы включают гидроксиметилсульфонильную группу, 2-гидроксиэтилсульфонильную группу, 1-гидроксиэтилсульфонильную группу и 3-гидроксипропилсульфонильную группу, и C1-C6 гидроксиалкилсульфонильная группа предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную гидроксиалкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода (C1-C4 гидроксиалкилсульфонильную группу), более предпочтительно гидроксиметилсульфонильную группу или гидроксиэтилсульфонильную группу (C1-C2 гидроксиалкилсульфонильную группу), еще более предпочтительно гидроксиметилсульфонильную группу.
В настоящем изобретении термин «(C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкилсульфонильная) группа» относится к группе, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкоксигруппа», соединена с группой, упомянутой выше как «C1-C6 алкилсульфонильная группа». Примеры (C1-C6 алкокси)-(C1-C6-алкилсульфонильной) группы включают метоксиметилсульфонильную группу, этоксиметилсульфонильную группу, пропоксиметилсульфонильную группу, изопропоксиметилсульфонильную группу, бутоксиметилсульфонильную группу и втор-бутоксиметилсульфонильную группу, и (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкилсульфонильная) группа предпочтительно представляет собой группу, в которой группа, упомянутая выше как «C1-C4 алкоксигруппа», соединена с упомянутой выше «C1-C4 алкилсульфонильной группой» ((C1-C4 алкокси)-(C1-C4 алкилсульфонильную) группу), более предпочтительно группу, в которой упомянутая выше «C1-C2 алкоксигруппа» соединена с упомянутой выше «C1-C2 алкилсульфонильной группой» ((C1-C2 алкокси)-(C1-C2 алкилсульфонильную) группу), еще более предпочтительно метоксиметилсульфонильную группу.
В настоящем изобретении термин «группа формулы -V-NR5R6 (где V представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу, и R5 и R6 могут быть одинаковыми или различающимися и, соответственно, представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который может быть замещенным и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкильной группы и гидроксильной группы, и 4-6-членный насыщенный гетероцикл может дополнительно содержать один атом кислорода или атом азота)» относится к «группе формулы -C(=О)-NR5R6» или «группе формулы -SO2-NR5R6», где «группа формулы -C(=O)-NR5R6» представляет собой карбамоильную группу, «моно-C1-C6 алкиламинокарбонильную группу (группу, в которой аминогруппа, к которой присоединена группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкильная группа», соединена с карбонильной группой)», «ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу (группу, в которой аминогруппа, к которой присоединены две одинаковых или различающихся группы, определенные выше как «C1-C6 алкильная группа», соединена с карбонильной группой)» или «группу, в которой атом азота 4-6-членного насыщенного гетероцикла, который может быть замещенным и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкильной группы и гидроксильной группы (4-6-членную гетероциклическую группу с полностью восстановленной насыщенностью, которая содержит один атом азота и может дополнительно содержать один атом кислорода или один атом азота), соединен с карбонильной группой», и «группа формулы -SO2-NR5R6» представляет собой сульфамоильную группу, «моно-C1-C6 алкиламиносульфонильную группу (группу, в которой аминогруппа, к которой присоединена группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкильная группа», соединена с сульфонильной группой», «ди-(C1-C6 алкил)аминосульфонильную группу (группу, в которой аминогруппа, к которой присоединены две одинаковых или различающихся группы, упомянутые выше как «C1-C6 алкильная группа», соединена с сульфонильной группой)», или «группу, в которой атом азота 4-6-членного насыщенного гетероцикла, который может быть замещенным и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкильной группы и гидроксильной группы (4-6-членную гетероциклическую группу с полностью восстановленной насыщенностью, которая содержит один атом азота и может дополнительно содержать один атом кислорода или атом азота), соединен с сульфонильной группой». Примеры описанной выше группы включают карбамоильную группу, метиламинокарбонильную группу, этиламинокарбонильную группу, пропиламинокарбонильную группу, диметиламинокарбонильную группу, диэтиламинокарбонил группу, дипропиламинокарбонильную группу, N-этил-N-метиламинокарбонильную группу, N-метил-N-пропиламинокарбонильную группу, (1-азетидинил)карбонильную группу, (3-гидрокси-1-азетидинил)карбонильную группу, (1-пирролидинил)карбонильную группу, (4-морфолинил)карбонильную группу, (4-метил-1-пиперазинил)карбонильную группу, сульфамоильную группу, метиламиносульфонильную группу, этиламиносульфонильную группу, пропиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу, дипропиламиносульфонильную группу, N-этил-N-метиламиносульфонильную группу, N-метил-N-пропиламиносульфонильную группу и (1-азетидинил)сульфонильную группу, и указанная выше группа предпочтительно представляет собой карбамоильную группу, метиламинокарбонильную группу, диметиламинокарбонильную группу, (1-азетидинил)карбонильную группу, (1-пирролидинил)карбонильную группу, (4-морфолинил)карбонильную группу, (4-метил-1-пиперазинил)карбонильную группу, метиламиносульфонильную группу или (1-азетидинил)сульфонильную группу, более предпочтительно диметиламинокарбонильную группу, (1-азетидинил)карбонильную группу, (1-пирролидинил)карбонильную группу или (4-метил-1-пиперазинил)карбонильную группу, еще более предпочтительно диметиламинокарбонильную группу или (1-азетидинил)карбонильную группу.
В настоящем изобретении термин «моно-C2-C7 алкилкарбониламиногруппа» относится к группе, в которой карбонильная группа, к которой присоединена группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкильная группа», соединена с аминогруппой. Примеры моно-C2-C7 алкилкарбониламиногруппы включают ацетамидогруппу, этилкарбониламиногруппу, пропилкарбониламиногруппу, изопропилкарбониламиногруппу, бутилкарбониламиногруппу и изобутилкарбониламиногруппу, и моно-C2-C7 алкилкарбониламиногруппа предпочтительно представляет собой группу, в которой карбонильная группа, к которой присоединена группа, упомянутая выше как «C1-C4 алкильная группа», соединена с аминогруппой (моно-C2-C5 алкилкарбониламиногруппа), более предпочтительно ацетамидогруппу или этилкарбониламиногруппу (моно-C2-C3 алкилкарбониламиногруппу), еще более предпочтительно ацетамидогруппу.
В настоящем изобретении термин «моно-C1-C6 алкиламинокарбонилоксигруппа» относится к группе, в которой карбонильная группа, к которой присоединена аминогруппа, соединенная с группой, упомянутой выше как «C1-C6 алкильная группа», соединена с атомом кислорода.
Примеры моно-C1-C6 алкиламинокарбонилоксигруппы включают метиламинокарбонилоксигруппу, этиламинокарбонилоксигруппу, пропиламинокарбонилоксигруппу, изопропиламинокарбонилоксигруппу и бутиламинокарбонилоксигруппу, и моно-C1-C6 алкиламинокарбонилоксигруппа предпочтительно представляет собой метиламинокарбонилоксигруппу или этиламинокарбонилоксигруппу (моно-C1-C2 алкиламинокарбонилоксигруппу), более предпочтительно метиламинокарбонилоксигруппу.
В настоящем изобретении термин «ди-(C1-C6 алкил)аминокарбонилоксигруппа» относится к группе, в которой карбонильная группа, к которой присоединена аминогруппа, соединенная с двумя одинаковыми или различающимися группами, упомянутыми выше как «C1-C6 алкильная группа», соединена с атомом кислорода. Примеры ди-(C1-C6 алкил)аминокарбонилоксигруппы включают диметиламинокарбонилоксигруппу, диэтиламинокарбонилоксигруппу, дипропиламинокарбонилоксигруппу, N-этил-N-метиламинокарбонилоксигруппу и N-метил-N-пропиламинокарбонилоксигруппу, и ди-(C1-C6 алкил)аминокарбонилоксигруппа предпочтительно представляет собой диметиламинокарбонилоксигруппу, диэтиламинокарбонилоксигруппу или N-этил-N-метиламинокарбонилоксигруппу (ди-(C1-C2 алкил)аминокарбонилоксигруппу), более предпочтительно диметиламинокарбонилоксигруппу.
В настоящем изобретении термин «моно-C2-C7 алкоксикарбониламиногруппа» относится к группе, в которой карбонильная группа, к которой присоединена группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкоксигруппа», соединена с аминогруппой. Примеры моно-C2-C7 алкоксикарбониламиногруппы включают метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, пропоксикарбониламиногруппу, изопропоксикарбониламиногруппу и бутоксикарбониламиногруппу, и моно-C2-C7 алкоксикарбониламиногруппа предпочтительно представляет собой метоксикарбониламиногруппу или этоксикарбониламиногруппу (C2-C3 алкоксикарбониламиногруппу), более предпочтительно метоксикарбониламиногруппу.
В настоящем изобретении термин «моно-C1-C6 алкилсульфониламиногруппа» относится к группе, в которой сульфонильная группа, к которой присоединена группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкильная группа», соединена с аминогруппой. Примеры моно-C1-C6 алкилсульфониламиногруппы включают метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, бутилсульфониламиногруппу, трет-бутилсульфониламиногруппу и 2-этилбутилсульфониламиногруппу, и моно-C1-C6 алкилсульфониламиногруппа предпочтительно представляет собой группу, в которой сульфонильная группа, к которой присоединена группа, упомянутая выше как «C1-C4 алкильная группа», соединена с аминогруппой (моно-C1-C4 алкилсульфониламиногруппу), более предпочтительно метилсульфониламиногруппу или этилсульфониламиногруппу (моно-C1-C2 алкилсульфониламиногруппу), еще более предпочтительно метилсульфониламиногруппу.
В настоящем изобретении термин «1,3,4-оксадиазол-2-ильная группа, необязательно замещенная в 5 положении C1-C6 алкильной группой» относится к группе, в которой C1-C6 алкильная группа является заместителем в 5 положении 1,3,4-оксадиазол-2-ильной группы. Примеры вышеуказанной группы включают 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу и 5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, и вышеуказанная группа предпочтительно представляет собой 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу.
В настоящем изобретении термин «1,3,4-тиадиазол-2-ильная группа, необязательно замещенная в 5 положении C1-C6 алкильной группой» относится к группе, в которой C1-C6 алкильная группа является заместителем в 5 положении 1,3,4-тиадиазол-2-ильной группы. Примеры вышеуказанной группы включают 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу и 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, и вышеуказанная группа предпочтительно представляет собой 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу.
В настоящем изобретении термин «гетероциклическая группа» относится к 4-7-членной гетероциклической группе, которая содержит от 1 до 3 атомов серы, атомов кислорода и/или атомов азота, и может дополнительно содержать 1 или 2 атома азота, и в которой атом(ы) серы могут быть соединены с 2 атомами кислорода. Примеры гетероциклической группы включают «ароматическую гетероциклическую группу», такую как фурильная группа, тиенильная группа, пирролильную группу, азепинильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, тиадиазолильную группу, пиранильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу и пиразинильную группу, и «гетероциклическую группу с частично или полностью восстановленной насыщенностью», такую как тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиенильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пирролидинильную группу, пирролинильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, оксазолинильную группу, оксазолидинильную группу, изоксазолидинильную группу, тиазолинильную группу, тиазолидинильную группу, пиразолидинильную группу, диоксоланильную группу, диоксанильную группу и 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазиновую группу, и вышеуказанная гетероциклическая группа может быть конденсированной с другой циклической группой, такой как бензольный цикл («конденсированная бициклическая гетероарильная группа»), и представлять собой, например, бензотиенильную группу, бензотиазолильную группу, бензооксазолильную группу, изобензофуранильную группу, 1,3-дигидроизобензофуранильную группу, хинолильную группу, 1,3-бензодиоксоланильную группу, 1,4-бензодиоксанильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу и индолинильную группу. Гетероциклические группы, образованные A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, которые могут быть замещенными и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, предпочтительно представляют собой 2-пиридильную группу, 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или 1,3-бензотиазол-2-ильную группу, более предпочтительно 1,3-тиазол-2-ильную группу, 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, еще более предпочтительно 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу. В R2 гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома азота, более предпочтительно пиридильную группу или пиразинильную группу, еще более предпочтительно 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 2-пиразинильную группу.
В настоящем изобретении термин «группа формулы =NOR4» относится к группе, в которой одна гидроксильная группа или одна группа, упомянутая выше как «C1-C6 алкоксигруппа», соединена с иминогруппой. Группа формулы =NOR4 предпочтительно представляет собой группу формулы =NOH.
В настоящем изобретении термин «гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α», относится к группе, упомянутой выше как «гетероциклическая группа», или к группе, упомянутой выше как «гетероциклическая группа», которая является замещенной и содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α. Вышеуказанная группа предпочтительно представляет собой 2-пиридильную группу, 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или 1,3-бензотиазол-2-ильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей γ, более предпочтительно 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-4-гидрокси-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-l,3,4-тиадиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ил группу, еще более предпочтительно 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, особенно предпочтительно 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу.
В настоящем изобретении термин «фенильная группа, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α» относится к фенильной группе или фенильной группе, содержащей от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α. Вышеуказанная группа предпочтительно представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, более предпочтительно 4-ацетилфенильную группу, 4-(1-гидроксиэтил)фенильную группу, 4-метилсульфонилфенильную группу, 4-(1-азетидинил)сульфонилфенильную группу, 2-фтор-4-метоксикарбонилфенильную группу, 4-карбамоил-2-фторфенильную группу, 2-фтор-4-метиламинокарбонилфенильную группу, 4-диметиламинокарбонил-2-фторфенильную группу, 4-(1-азетидинил)карбонил-2-фторфенильную группу, 2-фтор-4-(1-пирролидинил)карбонилфенильную группу, 2-фтор-4-(4-морфолинил)карбонилфенильную группу, 2-фтор-4-метиламиносульфонилфенильную группу, 4-(1-азетидинил)сульфонил-2-фторфенильную группу, 2-фтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенильную группу, 2-фтор-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенильную группу, 4-(1-азетидинил)карбонил-2-метилфенильную группу или 4-(1-азетидинил)карбонил-2-трифторметилфенильную группу, еще более предпочтительно 4-метилсульфонилфенильную группу, 4-(1-азетидинил)карбонил-2-фторфенильную группу или 2-фтор-4-(1-пирролидинил)карбонилфенильную группу, особенно предпочтительно 4-метилсульфонилфенильную группу.
В настоящем изобретении термин «гетероциклическая группа, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α» в R2 относится к группе, упомянутой выше как «гетероциклическая группа» или упомянутой выше как «гетероциклическая группа, которая является замещенной и содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α». Вышеуказанная группа предпочтительно представляет собой 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 2-пиразинильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, более предпочтительно 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонил-2-пиразинильную группу, 2-метиламинокарбонил-5-пиридильную группу, 2-метиламиносульфонил-5-пиридильную группу или 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу, еще более предпочтительно 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу или 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу.
В настоящем изобретении общая формула (I) предпочтительно представляет собой общую формулу (Ia).
В настоящем изобретении A предпочтительно представляет собой группу формулы =NOH или атом кислорода, более предпочтительно атом кислорода.
В настоящем изобретении R1 предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или галогенированную моно-C1-C6 алкиламиногруппу, более предпочтительно метильную группу или 2-хлорэтиламиногруппу.
В настоящем изобретении гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, предпочтительно представляет собой 2-пиридильную группу, 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или 1,3-бензотиазол-2-ильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей γ, более предпочтительно 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-4-гидрокси-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, еще более предпочтительно 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, особенно предпочтительно 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу.
В настоящем изобретении R2 предпочтительно представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, или 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 2-пиразинильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, более предпочтительно 4-метилсульфонилфенильную группу, 4-(1-азетидинил)карбонил-2-фторфенильную группу, 2-фтор-4-(1-пирролидинил)карбонилфенильную группу, 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонил-2-пиразинильную группу, 2-метиламинокарбонил-5-пиридильную группу, 2-метиламиносульфонил-5-пиридильную группу или 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу, еще более предпочтительно 4-метилсульфонилфенильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу или 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу.
В настоящем изобретении R3 предпочтительно представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу.
В настоящем изобретении R4 предпочтительно представляет собой атом водорода.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль общей формулы (I) согласно настоящему изобретению имеет все изомеры (такие как кето-енольный изомер, диастереомер, оптический изомер, ротамер и т.д.).
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль общей формулы (I) согласно настоящему изобретению имеет различные изомеры вследствие того, что в молекуле имеется асимметрический(е) атом(ы) углерода. Все указанные изомеры и смеси таких изомеров согласно настоящему изобретению представлены единой формулой, в частности общей формулой (I). Соответственно, настоящее изобретение включает все эти изомеры и их смеси в произвольных соотношениях.
Вышеуказанные стереоизомеры могут быть получены синтезом соединения согласно настоящему изобретению с использованием оптически активного исходного соединения, асимметрического синтеза, метода асимметричного ввода или выделением синтезированного соединения согласно настоящему изобретению стандартным методом оптического разделения или методом разделения, если необходимо.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль общей формулы (Ia) согласно настоящему изобретению является более предпочтительной, чем соединение или его фармацевтически приемлемая соль общей формулы (Ib) согласно настоящему изобретению.
Термин «его фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая не обладает значительной токсичностью и может применяться в качестве фармацевтического средства. Соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению может превращаться в соль посредством взаимодействия с кислотой, если соединение содержит основную группу, такую как аминогруппа, или взаимодействием с основанием, если соединение содержит кислотную группу, такую как карбоксильная группа.
Примеры солей, полученных в результате взаимодействия с основной группой, включают соли галогенводородных кислот, такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды или гидройодиды, соли неорганических кислот, такие как нитраты, перхлораты, сульфаты или фосфаты; C1-C6 алкилсульфонаты, такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты или этансульфонаты, арилсульфонаты, такие как бензолсульфонаты или п-толуолсульфонаты; соли органических кислот, такие как ацетаты, малаты, фумараты, сукцинаты, цитраты, аскорбаты, тартраты, оксалаты или малеаты; и соли аминокислот, такие как соли глицина, лизина, аргинина, орнитина, глютаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты.
С другой стороны, примеры солей, полученных в результате взаимодействия с кислотными группами, включают соли металлов, такие как соли щелочных металлов, например, натриевые, калиевые соли или литиевые соли, соли щелочноземельных металлов, например, кальциевые соли или магниевые соли, соли таких металлов, как алюминий или железо; аминные соли, такие как неорганические соли, например, аммониевые соли, или органические соли, такие как соли трет-октиламина, дибензиламина, морфолина, глюкозамина, фенилглициналкиловых эфиров, этилендиамина, N-метилглюкамина, гуанидина, диэтиламина, триэтиламина, дициклогексиламина, N,N' -дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, прокаина, диэтаноламина, N-бензилфенэтиламина, пиперазина, тетраметиламмония или трис(гидроксиметил)аминометана; и соли аминокислот, такие как соли глицина, лизина, аргинина, орнитина, глютаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль общей формулы (I) согласно настоящему изобретению может превращаться в гидрат введением молекулы (молекул) воды при выдерживании соединения в атмосфере или при его перекристаллизации, и такие гидраты также включены в определение солей согласно настоящему изобретению.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль общей формулы (I) согласно настоящему изобретению может превращаться в сольват в результате абсорбции растворителя другого типа, и такие сольваты также включены в определение солей согласно настоящему изобретению.
В настоящем изобретении термин «метаболический синдром» относится к болезненному состоянию, в основе которого лежит резистентность к инсулину и при котором имеет место более высокий риск заболевания коронарной артерии вследствие аккумуляции множества факторов риска коронарных сосудов (включая болезни стиля жизни, такие как гиперлипемия, диабет, ожирение и гипертензия) (Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 246-258; Journal of the American Medical Association, 285, 2486-2497 (2001); Diabet. Med., 15, 539-553 (1998)).
Эффект изобретения
Соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает превосходной активностью ГК активации и применимо(а) в качестве фармацевтического средства для профилактики и/или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет, нарушенную толерантность к глюкозе, гестационный диабет, хронические осложнения диабета (включая диабетическую периферическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию) и метаболический синдром, у теплокровных животных (предпочтительно у млекопитающих, включая людей). Кроме того, новое соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает превосходной активностью ГК активации и применимы в качестве активного ингредиента фармацевтического средства для профилактики и/или лечения вышеуказанных заболеваний у теплокровных животных (и предпочтительно у млекопитающих, включая людей). Предпочтительные примеры заболеваний включают диабет и нарушение толерантности к глюкозе. Соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль предпочтительно может применяться в качестве фармацевтического средства для лечения вышеуказанных заболеваний.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть получено в соответствии со способами A-L, описанными ниже.
Нет особых ограничений по применению растворителя в реакциях каждой из стадий приведенных далее способов с А по L при условии, что растворитель до некоторой степени растворяет исходное вещество без влияния на реакцию и, например, выбран из группы растворителей, представленной ниже. Группа растворителей включает углеводороды, такие как пентан, гексан, октан, петролейный эфир, лигроин или циклогексан; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метил-2-пирролидинон или гексаметилфосфаттриамид; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликольдиметилэфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллосольв; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сульфоны, такие как сульфолан; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил или изобутиронитрил; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, 4-метил-2-пентанон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан или нитробензол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол, дихлорбензол, хлорформ или тетрахлоридуглерод; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота или трифторуксусная кислота; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламил, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 2,6-лутидин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или пиперидин; воду; и их смеси.
Примеры оснований, применимых в реакциях каждой из стадий представленных далее способов синтеза с А по L, включают неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат лития или карбонат цезия; гидрокарбонаты щелочных металлов, например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; ацетаты щелочных металлов, например, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат лития или ацетат цезия; гидриды щелочных металлов, например, гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития; и фториды щелочных металлов, например, фторид натрия или фторид калия; алкоксиды щелочных металлов, например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; триалкилсилоксиды щелочных металлов, например, триметилсилоксид натрия, триметилсилоксид калия или триметилсилоксид лития; меркаптаны щелочных металлов, например, тиометоксид натрия или тиоэтоксид натрия; органические основания, например, N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, N,N-диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 2,6-лутидин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU); металлоорганические основания, например, н-бутиллития, диизопропиламид лития или бис(триметилсилил)амид лития; и аминокислоты, например, пролин.
Примеры агентов конденсации, применяемых в реакциях каждой стадии приведенных далее способов синтеза А-L, включают гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р), дициклогексилкарбодиимид (DCCD), гидрохлорид 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (WSCI-HCl), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCl), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDAC), n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM), изобутилхлорформиат (IBCF), 1,1' -карбонил-бис-1Н-имидазол (CDI), диэтилцианофосфонат (DEPC), дифенилфосфоразидат (DPPA), N-гидроксисукцинимид, N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимид и дипиридилдисульфид, и они могут применяться в присутствии 1-гидроксибензотриазола (HOBt) или моногидрата 1-гидроксибензотриазола, если необходимо.
Примеры деметилирующих агентов, применяемых в реакциях каждой стадии приведенных далее способов синтеза А-L, включают тиометоксид натрия, тиоэтоксид натрия, тиофеноксид натрия, йодтриметилсилан, хлорид алюминия, бромид алюминия, трибромид бора, трийодид бора, йодид метилмагния и бромистый водород.
Примеры палладиевых катализаторов, используемых в реакциях каждой стадии приведенных далее способов синтеза А-L, включают палладиевые катализаторы со степенью окисления палладия, равной нулю, или палладиевые катализаторы со степенью окисления, равной двум, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), палладий на активированном угле, ацетат палладия(II), трифторацетат палладия(II), палладиевая чернь, бромид палладия(II), хлорид палладия(II), йодид палладия (II), цианид палладия(II), нитрат палладия(II), оксид палладия(II), сульфат палладия(II), дихлорбис(ацетонитрил) палладия(II), дихлорбис(бензонитрил) палладия(II), дихлор-(1,5-циклооктадиен) палладия(II), ацетилацетон палладия(II), сульфид палладия(II), дихлорид [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), тетрафторборат тетракис(ацетонитрил) палладия(II) и димеры арилхлорида и палладия.
Температуры реакций каждой из стадий приведенных далее способов получения с А по L изменяются в зависимости от растворителя, исходного вещества, реагентов и т.п., в то время как продолжительность реакций изменяется в зависимости от растворителя, исходного вещества, реагентов, температуры реакции и т.п.
В реакциях каждой из стадий приведенных далее способов получения с А по L каждое целевое соединение выделяется из реакционной смеси после завершения реакции в соответствии со стандартными способами. Целевое соединение получают, например, следующим образом. Реакционную смесь подходящим образом нейтрализуют, и нерастворимые вещества, если таковые присутствуют, удаляют фильтрацией. Затем добавляют воду и не смешивающийся с ней органический растворитель, такой как этилацетат, и органический слой, содержащий целевое соединение, отделяют. Органический слой промывают водой или подобным растворителем и затем сушат над безводным сульфатом магния, безводным сульфатом натрия, безводным бикарбонатом натрия или т.п. и фильтруют. Затем растворитель выпаривают. Полученное целевое соединение может выделяться и очищаться, если необходимо, подходящим комбинированием обычных способов, например, способами, подходящими для выделения и очистки органических соединений, таких как перекристаллизация, повторное осаждение и элюирование подходящим элюентом при применении хроматографии. Целевое соединение, не растворимое в растворителе, может очищаться промыванием полученного сырого твердого продукта растворителем. Полученное на каждой стадии целевое соединение также может использоваться в последующей реакции без дополнительной очистки.
Способ А представляет собой способ получения соединения общей формулы (Ic), где R3 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу, указанное соединение относится к соединениям общей формулы (I).
В настоящем изобретении А, R1 и R2 принимают значения, определенные выше, R3b представляет собой С1-С6 алкоксигруппу, Х представляет собой атом галогена (предпочтительно атом хлора, атом брома или атом йода, более предпочтительно атом брома), Y представляет собой атом галогена, С1-С6 алкилсульфонилоксигруппу, С1-С6 алкоксисульфонилоксигруппу или С6-С10 арилсульфонилоксигруппу (предпочтительно атом галогена, более предпочтительно атом фтора или атом хлора, еще более предпочтительно атом фтора), и Аа, R1a и R2a представляют собой группы, в которых аминогруппа, гидроксильная группа и/или карбоксильная группа, присутствующие в качестве заместителей в А, R1 и R2, являются необязательно защищенными или принимают значения, определенные для групп А, R1 и R2.
Стадия А1
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (III).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (II) с агентом деметилирования в растворителе.
Соединение общей формулы (II), используемое в данной стадии, представляет собой либо известное соединение, либо соединение, полученное в соответствии с известным способом или способом, аналогичным известному способу, с применением известного соединения в качестве исходного вещества.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой амид, более предпочтительно N-метил-2-пирролидон.
Агент деметилирования, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой тиометоксид натрия.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 50 до 140°C, предпочтительно от 80 до 120°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0,5 до 12 часов, предпочтительно от 1 до 5 часов.
Стадия А2
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (V).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (III) с соединением общей формулы (IV) в растворителе и в присутствии основания.
Соединение общей формулы (IV), используемое в данной стадии, представляет собой либо известное соединение, либо соединение, полученное в соответствии с известным способом или способом, аналогичным известному способу, с применением известного соединения в качестве исходного вещества.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой амид, более предпочтительно N,N-диметилформамид.
Основание, используемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, более предпочтительно карбонат калия.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 50 до 140°C, предпочтительно от 80 до 120°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 12 до 72 часов, предпочтительно от 24 до 48 часов.
Стадия А3
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (VI).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (V) с деметилирующим агентом в растворителе.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, более предпочтительно дихлорметан.
Деметилирующий агент, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой трибромид бора.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -100 до 40°C, предпочтительно от -78 до 25°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 1 до 72 часов, предпочтительно от 12 до 36 часов.
Стадия А4
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (VII).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (VI) с бис(пинаколато)дибором в растворителе и в присутствии палладиевого катализатора и неорганического основания.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой амид, более предпочтительно N,N-диметилформамид.
Палладиевый катализатор, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой катализатор двухвалентного палладия, более предпочтительно комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном.
Неорганическое основание, используемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой ацетат щелочного металла, более предпочтительно ацетат калия.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 50 до 130°C, предпочтительно от 70 до 110°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 1 до 24 часов, предпочтительно от 2 до 10 часов.
Стадия А5
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (IX).
Данная стадия проводится взаимодействием соединения общей формулы (VII) с соединением общей формулы (VIII) в растворителе и в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата.
Соединение общей формулы (VIII), используемое в данной стадии, и его оптические изомеры представляют собой либо известные соединения, либо соединения, полученные в соответствии с известным способом или способом, аналогичным известному способу, с применением известного соединения в качестве исходного вещества.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир, более предпочтительно тетрагидрофуран.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -20 до 40°C, предпочтительно от 0 до 25°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,5 до 72 часов, предпочтительно от 1 до 36 часов.
Стадия А6
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XI) и соединения общей формулы (Ic).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (IX) с соединением общей формулы (Х) в растворителе и в присутствии палладиевого катализатора и неорганического основания с последующим удалением защитной группы аминогруппы, гидроксильной группы и/или карбоксильной группы в Aa, R1a и R2a, когда это необходимо.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир, ароматический углеводород, спирт, воду или растворитель, представляющий собой их смесь, более предпочтительно диоксан, толуол, этанол, воду или смесь диоксана и воды или смесь толуола, этанола и воды.
Палладиевый катализатор, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой катализатор двухвалентного палладия, более предпочтительно комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном.
Неорганическое основание, используемое на данной стадии, предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, более предпочтительно карбонат калия.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 25 до 100°C, предпочтительно от 40 до 70°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,5 до 12 часов, предпочтительно от 1 до 5 часов.
Стадия А7
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (Ic).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XI) с кислотой в растворителе.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, более предпочтительно дихлорметан.
Кислота, используемая в данной стадии, представляет собой, например, галогенводороды, такие как газообразный хлористый водород или газообразный бромистый водород; минеральные кислоты, такие как серная кислота, бромистоводородная кислота или соляная кислота; органические сульфокислоты, такие как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, п-толуолсульфонат пиридиния (PPTS), камфорсульфоновая кислота или трифторметансульфоновая кислота; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота или трифторуксусная кислота; кислоты Льюиса, такие как хлорид алюминия, хлорид цинка, йодид цинка, тетрахлорид олова, трихлорид титана, трифторид бора, трибромид бора или метилсульфат; или кислотные ионообменные смолы, предпочтительно карбоновую кислоту, более предпочтительно трифторуксусную кислоту.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -20 до 60°C, предпочтительно от 0 до 40°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,1 до 5 часов, предпочтительно от 0,5 до 3 часов.
Способ В представляет собой способ получения соединения общей формулы (Ic), где R3 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу, указанное соединение относится к соединениям общей формулы (I).
В данном изобретении A, R1, R2, R3b, Aa, R1, R2a, X и Y принимают значения, определенные выше.
Стадия В1
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XII).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (III), полученного в описанной выше стадии А1 способа А, с соединением общей формулы (VIII) в растворителе и в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой ароматический углеводород, более предпочтительно толуол.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -20 до 40°C, предпочтительно от 0 до 25°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,1 до 72 часа, предпочтительно от 0,5 до 36 часов.
Стадия В2
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XIII).
Данная стадия осуществляется, также как и описанная выше стадия А1 способа А, взаимодействием соединения общей формулы (XII) с агентом деметилирования.
Стадия В3
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XIV).
Данная стадия осуществляется, также как и описанная выше стадия А4 способа А, взаимодействием соединения общей формулы (XIII) с бис(пинаколато)дибором в растворителе и в присутствии палладиевого катализатора и неорганического основания.
Стадия В4
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XV).
Данная стадия осуществляется, также как описанная выше стадия А6 способа А, взаимодействием соединения общей формулы (XIV) с соединением общей формулы (Х) в растворителе и в присутствии палладиевого катализатора и неорганического основания.
Стадия В5
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XI) и соединения общей формулы (Ic).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XV) с соединением общей формулы (IV) в растворителе и в присутствии основания с последующим удалением защитной группы аминогруппы, гидроксильной группы и/или карбоксильной группы в Aa, R1a and R2a, если это необходимо.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой сульфоксид или амид, более предпочтительно диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид.
Основание, используемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой гидрид щелочного металла или карбонат щелочного металла, более предпочтительно гидрид натрия или карбонат калия.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 50 до 140°C, предпочтительно от 80 до 120°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 1 до 72 часов, предпочтительно от 3 до 36 часов.
Способ С представляет собой способ получения соединения общей формулы (Ic), где R3 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу, указанное соединение относится к соединениям общей формулы (I).
В настоящем изобретении A, R1, R2, R3b, Aa, R1a, R2a и X принимают значения, определенные выше, и R7 представляет собой С1-С6 алкильную группу (предпочтительно н-бутильную группу).
Стадия С1
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XVI).
Данная стадия осуществляется, также как и описанная выше стадия В1 способа В, взаимодействием соединения общей формулы (VI), полученного в описанной выше стадии А3 способа А, с соединением общей формулы (VIII) в растворителе и в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата.
Стадия С2
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XVII).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XVI) c 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновой кислотой в растворителе в присутствии палладиевого катализатора, трифенилфосфина и неорганического основания.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир, воду или их смесь, более предпочтительно диметоксиэтан, воду или их смесь, более предпочтительно смесь диметоксиэтана и воды.
Палладиевый катализатор, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой катализатор двухвалентного палладия, более предпочтительно ацетат палладия(II).
Основание, используемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, более предпочтительно карбонат калия.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 40 до 100°C, предпочтительно от 60 до 90°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 1 до 72 часов, предпочтительно от 3 до 24 часов.
Стадия С3
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XVIII).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XVII) с агентом галогенирования в растворителе.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир или смесь простого эфира и спирта, более предпочтительно тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана и метанола.
Галогенирующий агент, используемый в данной стадии, представляет собой, например, неорганическую кислоту, такую как соляная кислота, бромистоводородная кислота или йодистоводородная кислота; молекулу галогена, такого как хлор, бром или йод; или сукцинимид, такой как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-йодсукцинимид, предпочтительно сукцинимид, более предпочтительно N-бромсукцинимид.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -20 до 40°C, предпочтительно от 0 до 25°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.
Стадия С4
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XI).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XVIII) с соединением общей формулы (XIX) в растворителе и в присутствии палладиевого катализатора с последующим удалением защитной группы аминогруппы, гидроксильной группы и/или карбоксильной группы в Aa, R1a и R2a, если это необходимо.
Соединение общей формулы (XIX), используемое в данной стадии, представляет собой либо известное соединение, либо соединение, полученное в соответствии с известным способом или способом, аналогичным известному способу, с применением известного соединения в качестве исходного вещества.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой ароматический углеводород, более предпочтительно толуол.
Палладиевый катализатор, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой катализатор палладия с нулевой степенью окисления, более предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 90 до 130°C, предпочтительно от 100 до 120°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 1 до 72 часов, предпочтительно от 3 до 24 часов.
Стадия С5
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (Ic).
Данная стадия осуществляется, также как и стадия А7 способа А, взаимодействием соединения общей формулы (XI) с кислотой.
Стадия С6
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (Ic).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XVIII) с соединением общей формулы (ХХ) в растворителе и в присутствии палладиевого катализатора и неорганического основания с последующим удалением защитной группы аминогруппы, гидроксильной группы и/или карбоксильной группы в Aa, R1a и R2a, если это необходимо.
Соединение общей формулы (ХХ), используемое в данной стадии, представляет собой либо известное соединение, либо соединение, полученное в соответствии с известным способом или способом, аналогичным известному способу, с применением известного соединения в качестве исходного вещества.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир, воду или их смесь, более предпочтительно диметоксиэтан, воду или их смесь, еще более предпочтительно смесь диметоксиэтана и воды.
Палладиевый катализатор, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой катализатор двухвалентного палладия, более предпочтительно комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном.
Неорганическое основание, используемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, более предпочтительно карбонат калия.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 60 до 120°C, предпочтительно от 80 до 100°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 1 до 480 часов, предпочтительно от 12 до 240 часов.
Способ D представляет собой способ получения соединения общей формулы (Ie), где R3 представляет собой гидроксильную группу, указанное соединение относится к соединениям общей формулы (I).
В настоящем изобретении Aa, R1a и R2a принимают значения, определенные выше.
Стадия D1
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (Ie).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (Id), где R3b представляет собой метоксигруппу, которое относится к соединениям общей формулы (Ic) и получено в описанной выше стадии А6 способа А, описанной выше стадии А7 способа А, описанной выше стадии В5 способа В, описанной выше стадии С5 способа С и описанной выше стадии С6 способа С, с агентом деметилирования в растворителе.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, более предпочтительно дихлорметан.
Агент деметилирования, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой йодтриметилсилан или трибромид бора, более предпочтительно трибромид бора.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -100 до 40°C, предпочтительно от -78 до 25°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от от 0,05 до 12 часов, предпочтительно от 0,1 до 3 часов.
Способ Е представляет собой способ получения соединения общей формулы (Х), используемого в описанной выше стадии А6 способа А и в описанной выше стадии В4 стадии В.
В настоящем изобретении Aa, R1a и Х принимают значения, определенные выше.
Стадия Е1
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXIII).
Данная стадия осуществляется, также как и описанная выше стадия C2 способа C, взаимодействием 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороной кислоты (XXI) с соединением общей формулы (XXII) в растворителе и в присутствии палладиевого катализатора, трифенилфосфина и неорганического основания.
1-(трет-Бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновая кислота (XXI), используемая в данной стадии, получена в соответствии с известным способом или способом, аналогичным известному способу, с использованием известного соединения в качестве исходного вещества.
Соединение общей формулы (XXII), используемое в данной стадии, представляет собой либо известное соединение, либо соединение, полученное в соответствии с известным способом или способом, аналогичным известному способу, с применением известного соединения в качестве исходного вещества.
Стадия Е2
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (Х).
Данная стадия осуществляется, также как и описанная выше стадия С3 способа С, взаимодействием соединения общей формулы XXIII) с галогенирующим агентом в растворителе.
Способ F представляет собой способ получения соединения общей формулы (Х), используемого в описанной выше стадии А6 способа А и в стадии В4 способа В.
В данном изобретении Aa, R1a и Х принимают значения, определенные выше.
Стадия F1
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXV).
Данная стадия осуществляется, также как и описанная выше стадия С3 способа С, взаимодействием соединения общей формулы (XXIV) с галогенирующим агентом в растворителе.
Соединение общей формулы (XXIV), используемое в данной стадии, представляет собой либо известное соединение, либо соединение, полученное в соответствии с известным способом или способом, аналогичным известному способу, с применением известного соединения в качестве исходного вещества.
Стадия F2
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (Х).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XXV) с ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе и в присутствии основания.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, более предпочтительно дихлорметан.
Основание, используемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой органическое основание, более предпочтительно триэтиламин, 4-диметиламинопиридин или их смесь, еще более предпочтительно смесь триэтиламина и 4-диметиламинопиридина.
Температура реакции данной стадии обычно составляет от -20 до 40°C, предпочтительно от 0 до 25°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,1 до 12 часов, предпочтительно от 0,5 до 3 часов.
Способ G представляет собой способ получения соединения общей формулы (X), используемого в описанной выше стадии А6 способа А и в описанной выше стадии В4 способа В.
В настоящем изобретении Aa, R1a и Х принимают значения, определенные выше.
Стадия G1
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXVII).
Данная стадия осуществляется, также как и описанная выше стадия С3 способа С, взаимодействием трет-бутилпиррол-1-карбоната (XXVI) с галогенирующим агентом в растворителе.
Трет-бутилпиррол-1-карбонат (XXVI), используемый в данной стадии, получают в соответствии с известным способом или способом, аналогичным известному способу, с применением известного соединения в качестве исходного вещества.
Стадия G2
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (Х).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XXVII) с соединением общей формулы (XXII) в растворителе и в присутствии основания.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир, более предпочтительно диэтиловый эфир.
Основание, используемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой металлоорганическое основание, более предпочтительно н-бутиллитий.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -100 до 40°C, предпочтительно от -78°C до 25°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.
Соединение общей формулы (I), где А и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, также может быть получено в соответствии со способом, который в конечном итоге приводит к образованию гетероциклического кольца. Например, способы Н и I представляют собой способы, когда гетероциклическая группа представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу. Другие гетероциклические группы также просто могут быть получены в соответствии с аналогичными способами.
Способ Н представляет собой способ получения соединения общей формулы (If), где гетероциклическая группа, образованная А и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и R3 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу, указанное соединение относится к соединениям общей формулы (I).
В настоящем изобретении R2, R3b и R2a принимают значения, определенные выше, R8, R9, R10 и R11 представляют собой атом водорода или группу, принадлежащую к группе заместителей α, и R8a, R9a, R10a и R11a представляют собой группы, в которых аминогруппа, гидроксильная группа и/или карбоксильная группа, содержащиеся в качестве заместителей в группах R8, R9, R10 и R11, являются необязательно защищенными аминогруппой, гидроксильной группой и/или карбоксильной группой, или принимают значения, определенные для групп R8, R9, R10 и R11.
Стадия Н1
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (ХХХ).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XXVIII) с соединением общей формулы (XXIX) в растворителе в присутствии агента конденсации и в присутствии или в отсутствие основания.
Соединение общей формулы (XXIX), используемое в данной стадии, представляет собой либо известное соединение, либо соединение, полученное в соответствии с известным способом или способом, аналогичным известному способу, с применением известного соединения в качестве исходного вещества.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой спирт, галогенированный углеводород или амид, более предпочтительно метанол, дихлорметан или N,N-диметилформамид.
Агент конденсации, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой DMT-MM, WSCl·HCl или HATU.
Основание, используемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой органическое основание, более предпочтительно N-метилморфолин, 4-диметиламинопиридин или N,N-диизопропилэтиленамин.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -20 до 60°C, предпочтительно от 0 до 30°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,5 до 72 часов, предпочтительно от 1 до 24 часов.
Стадия Н2
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (If).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (ХХХ) с основанием и ангидридом метансульфоновой кислоты или трифторидом бис-(2-метоксиэтил)аминосеры в растворителе с последующим удалением защитной группы аминогруппы, гидроксильной группы и/или карбоксильной группы в R2a, R8a, R9a, R10a и R11a.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир, более предпочтительно тетрагидрофуран или диметоксиэтан.
В случае применения ангидрида метансульфоновой кислоты основание, применяемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой органическое основание, более предпочтительно триэтиламин. В случае применения трифторида бис-(2-метоксиэтил)аминосеры основание предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, более предпочтительно карбонат калия.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -100°C до 85°C, в случае применения ангидрида метансульфоновой кислоты предпочтительно находится в интервале от 10°C до 60°C. В случае применения трифторида бис-(2-метоксиэтил)аминосеры температура реакции предпочтительно находится в интервале от -78 до 30°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,5 до 72 часов, предпочтительно от 1 до 24 часов.
Способ I представляет собой способ получения соединения общей формулы (Ig), где гетероциклическая группа, образованная А и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, представляет собой 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, которая может быть замещенной и содержать 1 заместитель, выбранный из группы заместителей α, и R3 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу, указанное соединение относится к соединениям общей формулы (I).
В настоящем изобретении R2, R3b, R8, R2a и R8a принимают значения, определенные выше.
Стадия I1
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXXII).
Данная стадия осуществляется, также как и описанная выше стадия Н1 способа Н, взаимодействием соединения общей формулы (XXVIII) с соединением общей формулы (XXXI) в растворителе в присутствии агента конденсации и в присутствии или в отсутствие основания.
Соединение общей формулы (XXXI), используемое в данной стадии, представляет собой либо известное соединение, либо соединение, полученное в соответствии с известным способом или способом, аналогичным известному способу, с применением известного соединения в качестве исходного вещества.
Стадия I2
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (Ig).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XXXII) с п-толуолсульфонилхлоридом и основанием в растворителе с последующим удалением защитной группы аминогруппы, гидроксильной группы и/или карбоксильной группы в R2a и R8a, если это необходимо.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, более предпочтительно дихлорметан.
Основание, используемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой органическое основание, более предпочтительно триэтиламин.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -20 до 40°C, предпочтительно от 0 до 30°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.
Способ J представляет собой способ получения соединения общей формулы (XXVIII), используемого в описанной выше стадии Н1 способа Н, в описанной выше стадии I1 способа I и в описанной ниже стадии L1 способа L.
В настоящем изобретении R2a, R3b, X и Y принимают значения, определенные выше.
Стадия J1
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXXIV).
Данная стадия осуществляется, также как и описанная выше стадия А6 способа А, взаимодействием соединения общей формулы (XIV), полученного в описанной выше стадии В3 способа В, с соединением общей формулы (XXXIII) в растворителе в присутствии палладиевого катализатора и неорганического основания.
Стадия J2
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXXV).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XXIV) с соединением общей формулы (IV) в растворителе и в присутствии основания.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой амид или нитрил, более предпочтительно N,N-диметилформамид или ацетонитрил.
Основание, используемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, более предпочтительно карбонат калия.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 50 до 140°C, предпочтительно от 60 до 100°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 1 до 72 часов, предпочтительно от 2 до 24 часов.
Стадия J3
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXXVI).
Данная стадия осуществляется, также как и описанная выше стадия А7 способа А, взаимодействием соединения общей формулы (XXXV) с кислотой.
Стадия J4
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXVIII).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XXXVI) в растворителе и в атмосфере водорода в присутствии палладиевого катализатора.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир, спирт или сложный эфир, более предпочтительно тетрагидрофуран, метанол, этанол или этилацетат.
Палладиевый катализатор, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой катализатор палладия нулевой валентности, более предпочтительно палладий на активированном угле.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -10 до 40°C, предпочтительно от 0 до 30°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 24 часов.
Способ К представляет собой способ получения соединения общей формулы (Ih), где гетероциклическая группа, образованная А и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, или 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, которая может быть замещенной и содержать 1 заместитель, независимо выбранный из группы заместителей α, и R3 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу, указанное соединение относится к соединениям общей формулы (I).
В настоящем изобретении R2, R3b, Y и R2a принимают значения, определенные выше, и R12 представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, или 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, которая может быть замещенной и содержать 1 заместитель, выбранный из группы заместителей α.
Стадия K1
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXXVII).
Данная стадия осуществляется, также как и описанная выше стадия A7 способа А, взаимодействием соединения общей формулы (XXXIV), полученного в описанной выше стадии J1 способа J, с кислотой в растворителе.
Стадия K2
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXXVIII).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XXXVII) с триизопропилсилилхлоридом в растворителе и в присутствии основания.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, более предпочтительно дихлорметан.
Основание, используемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой органическое основание, более предпочтительно триэтиламин или смесь триэтиламина и 4-диметиламинопиридина.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -10 до 40°C, предпочтительно от 0 до 30°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 24 часов.
Стадия K3
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXXIX).
Данная стадия осуществляется, также как и описанная выше стадия J4 способа J, взаимодействием соединения общей формулы (XXXVIII) в растворителе и в атмосфере водорода в присутствии палладиевого катализатора.
Стадия K4
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXXX).
Данная стадия осуществляется в соответствии со способом Н (стадия Н1 и стадия Н2) или способом I (стадия I1 и стадия I2).
Стадия K5
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXXXI).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (ХХХХ) c фторидом тетрабутиламмония в растворителе.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир, более предпочтительно тетрагидрофуран.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -10 до 40°C, предпочтительно от 0 до 30°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,1 до 12 часов, предпочтительно от 0,5 до 3 часов.
Стадия K6
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (Ih).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XXXXI) с соединение общей формулы (IV) в растворителе и в присутствии основания с последующим удалением защитной группы аминогруппы, гидроксильной группы и/или карбоксильной группы в R2a, когда это необходимо.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой амид или нитрил, более предпочтительно N,N-диметилформамид или ацетонитрил.
Основание, используемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, более предпочтительно карбонат калия или карбонат цезия.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 10 до 140°C, предпочтительно от 20 до 120°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 1 до 72 часов, предпочтительно от 2 до 24 часов.
Способ L представляет собой способ получения соединения общей формулы (If), где гетероциклическая группа, образованная А и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителя, независимо выбранных из группы заместителей α, и R3 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу, указанное соединение относится к соединениям общей формулы (I).
В настоящем изобретении R2, R8, R9, R10, R11, R2a, R3b, R8a, R9a, R10a, R11a и Y принимают значения, определенные выше.
Стадия L1
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XXXXIII).
Данная стадия осуществляется, также как и описанная выше стадия Н1 способа Н, взаимодействием соединения общей формулы (XXVIII) с соединением общей формулы (XXXXII) в растворителе и в присутствии агента конденсации и основания.
Соединение общей формулы (XXXXII), используемое в данной стадии, представляет собой либо известное соединение, либо соединение, полученное в соответствии с известным способом или способом, аналогичным известному способу, с применением известного соединения в качестве исходного вещества.
Стадия L2
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения общей формулы (If).
Данная стадия осуществляется взаимодействием соединения общей формулы (XXXXIII) с основанием в растворителе с последующим удалением защитной группы аминогруппы, гидроксильной группы и/или карбоксильной группы в R2a, R8a, R9a, R10a и R11a, когда это необходимо.
Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир, более предпочтительно тетрагидрофуран.
Основание, используемое в данной стадии, предпочтительно представляет собой гидрид щелочного металла, более предпочтительно гидрид натрия.
Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -20 до 40°C, предпочтительно от 0 до 25°C.
Продолжительность реакции данной стадии обычно составляет от 0,5 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 24 часа.
В приведенном выше описании термин «защитная группа» в выражениях «необязательно защищенная аминогруппа», «необязательно защищенная гидроксильная группа» и «необязательно защищенная карбоксильная группа» в определении Aa, R1a, R2a, R8a, R9a, R10a и R11a относится к защитной группе, способной подвергаться расщеплению химическим способом, таким как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз, который обычно применяется в синтезе органических соединений (см., например, T.W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)).
В приведенных выше описаниях нет особых ограничений термина «защитная группа» «необязательно защищенной гидроксильной группы» в определениях Aa, R1a, R2a, R8a, R9a, R10a и R11a при условии, что она является защитной группой гидроксильной группы, используемой в области синтеза органических соединений, и примеры такой группы включают «алкилкарбонильные группы», такие как формильная группа, определенную выше «С2-С7 алкилкарбонильную группу», галогенированные алкилкарбонильные группы, такие как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил, алкоксиалкилкарбонильные группы, такие как метоксиацетил, и ненасыщенные алкилкарбонильные группы, такие как акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил и (Е)-2-метил-2-бутеноил; «арилкарбонильные группы», такие как арилкарбонильные группы, такие как бензоил, α-нафтоил и β-нафтоил, галогенированные арилкарбонильные группы, такие как 2-бромбензоил и 4-хлорбензоил, С1-С6 алкилированные арилкарбонильные группы, такие как 2,4,6-триметилбензоил и 4-толулоил, С1-С6 алкоксилированные арилкарбонильные группы, такие как 4-анизоил, нитроарилкарбонильные группы, такие как 4-нитробензоил и 2-нитробензоил, С2-С7 алкоксикарбонилированные арилкарбонильные группы, такие как 2-(метоксикарбонил)бензоил, и арилированные арилкарбонильные группы, такие как 4-фенилбензоил; «алкоксикарбонильные группы», такие как упомянутая выше «С2-С7 алкоксикарбонильная группа», и С2-С7 алкоксикарбонильные группы, замещенные галогеном или три(С1-С6 алкил)силилом, такие как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная и 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группа; «тетрагидропиранильную или тетрагидротиопиранильную группы», такие как тетрагидропиран-2-ил, 3-бромтетрагидропиран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил и 4-метокситетрагидротиопиран-4-ил; «тетрагидрофуранильную» или «тетрагидротиофуранильную группы», такие как тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидротиофуран-2-ил; «силильные группы», такие как три(С1-С6 алкил)силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метил-ди-трет-бутилсилил и триизопропилсилил, и (С1-С6 алкил)диарилсилильную и ди-(С1-С6 алкил)арилсилильную группы, такие как дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил; «алкоксиметильные группы», такие как (С1-С6 алкокси)метильные группы, напрмер, метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и трет-бутоксиметил, (С1-С6 алкокси)-(С1-С6 алкокси)метильные группы, такие как 2-метоксиэтоксиметил, и (галогенированные С1-С6 алкокси)метильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметил и бис(2-хлорэтокси)метил; «замещенные этильные группы», такие как (С1-С6 алкокси)этильные группы, такие как 1-этоксиэтил и 1-(изопропокси)этил, и галогенированные этильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил; «аралкильные группы», такие как С1-С6 алкильные группы, замещенные от 1 до 3 арильными группами, такие как бензил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил и 9-антрилметил, и С1-С6 алкильные группы, замещенные от 1 до 3 арильными заместителями, в которых арильный цикл является замещенным и содержит в качестве заместителя С1-С6 алкил, С1-С6 алкоксигруппу, нитрогруппу, галоген или цианогруппу, такие как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил и 4-цианобензил; «алкенилоксикарбонильные группы», такие как винилоксикарбонил и аллилоксикарбонил; и «аралкилоксикарбонильные группы», в которых арильный цикл является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6 алкокси- или нитрогруппы, такие как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикабонил и 4-нитробензилоксикарбонил, предпочтительно алкилкарбонильные группы, силильные группы или аралкильные группы.
В приведеном выше описании нет особых ограничений термина «защитная группа» «необязательно защищенной карбоксильной группы» в определениях Aa, R1a, R2a, R8a, R9a, R10a и R11a при условии, что она является защитной группой карбоксильной группы, используемой в области синтеза органических соединений, и примеры такой группы включают описанную выше «С1-С6 алкильную группу»; описанную выше «С2-С6 алкенильную группу»; описанную выше «С2-С6 алкинильную группу»; описанную выше «галогенированную С1-С6 алкильную группу»; С1-С6 гидроксиалкильные группы, такие как гидроксиметил и 2-гидроксиэтил; (С2-С7 алкилкарбонил)-(С1-С6 алкильные) группы, такие как ацетилметил; описанные выше «аралкильные группы» и описанные выше «силильные группы», предпочтительно С1-С6 алкильные группы или аралкильные группы.
В приведеных выше описаниях нет особых ограничений термина «защитная группа» «необязательно защищенной аминогруппы» в определениях Aa, R1a, R2a, R8a, R9a, R10a и R11a при условии, что она является защитной группой аминогруппы, используемой в области синтеза органических соединений, и примеры такой группы включают группы, аналогичные «алкилкарбонильным группам», «арилкарбонильным группам», «алкоксикарбонильным группам», «силильным группам», «аралкильным группам», «алкенилоксикарбонильным группам» и «аралкилоксикарбонильным группам» в упомянутых выше «защитных группах гидроксильной группы», а также «замещенные метиленовые группы, которые образуют основания Шифта», такие как N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 4-метоксибензилиден, 4-нитробензилиден, салицилиден, 5-хлорсалицилиден, дифенилметилен и (5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметилен, предпочтительно алкилкарбонильные группы, арилкарбонильные группы или алкоксикарбонильные группы, более предпочтительно алкоксикарбонильные группы.
Стадии, для которых необходимы защита/удаление защиты, проводятся в соответствии с известными способами (например, в соответствии со способами, описанными в Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, A Wiley-Interscience Publication, и т.д.).
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно изобретению может вводиться в различных формах. Примеры способов введения включают пероральное введение с использованием таблеток, капсул, гранул, эмульсий, пилюль, порошков, сиропов (растворов) и т.п. и парентеральное введение с использованием инъекций (внутривенное, внутримышечное, подкожное или интраперитонеальное введение), капельное вливание, суппозитории (ректальное введение) и т.п. Такие разные препараты могут быть получены в виде лекарственных средств в соответствии со стандартными способами с использованием, помимо активного ингредиента, вспомогательных добавок, обычно используемых в области получения лекарственных препаратов, таких как наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие добавки, добавки, повышающие скольжение, вкусовые добавки, добавки, повышающие растворимость, суспендирующие агенты и добавки, образующие покрытие.
При применении в виде таблетки примеры носителей, которые могут использоваться, включают наполнители, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота; связующие вещества, такие как вода, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидон; дезинтегрирующие добавки, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, порошкообразный ламинаран, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, сложные полиоксиэтиленсорбитан эфиры жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицериды стеариновой кислоты, крахмал и лактоза; ингибиторы дезинтеграции, такие как сахароза, стеарин, масло какао и гидрированное масло; добавки, повышающие абсорбцию, такие как четвертичные аммониевые соли и лаурилсульфат натрия; увлажнители, такие как глицерин и крахмал; абсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремниевая кислота; добавки, повышающие скольжение, такие как очищенный тальк, стеарат, порошкообразная борфтористоводородная кислота, полиэтиленгликоль и т.д. Кроме того, при необходимости могут быть стандартно получены таблетки с покрытием, такие как таблетки, покрытые сахаром, таблетки с желатиновым покрытием, с энтеросолюбильным покрытием, таблетки, покрытые пленкой, двухслойные таблетки и многослойные таблетки.
При применении в виде пилюль примеры носителей, которые могут использоваться, включают наполнители, такие как глюкоза, лактоза, масло какао, крахмал, гидрированное растительное масло, каолин и тальк; связующие вещества, такие как порошкообразный гуммиарабик, порошкообразный трагакант, желатин и этанол; дезинтегранты, такие как ламинаран и агар и т.д.
При применении в виде суппозитория может использоваться широкий спектр носителей, известных в данной области, и примеры таких носителей включают полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.д.
При применении в виде инъекций препараты могут быть представлены в форме растворов, эмульсий или суспензий. Предпочтительно, указанные растворы, эмульсии и суспензии являются стерилизованными и изотоническими относительно крови. Растворители для получения указанных растворов, эмульсий и суспензий конкретно не ограничены, если они могут использоваться для медицинского назначения в качестве разбавителей, и примеры таких растворителей включают воду, этанол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, сложные полиоксиэтиленсорбитанэфиры жирных кислот и т.д. В этом случае к препарату может также добавляться достаточное количество хлорида натрия, глюкозы или глицерина для получения изотонического раствора, а также традиционные добавки, повышающие растворение, буферы, успокаивающие средства и т.п.
Кроме того, в описанный выше препарат могут добавляться красители, консерванты, отдушки, вкусовые добавки, подслащивающие добавки и т.п. В описанный выше препарат могут также добавляться другие лекарственные средства.
В описанных выше препаратах количество соединения, которое представляет собой активный ингредиент, конкретно не ограничено, но обычно составляет от 0,5 до 70% (масс.) всей композиции, предпочтительно от 1 до 30% (масс.).
Доза изменяется в зависимости от симптомов, возраста и т.п. пациента (теплокровного животного, в частности, человека). В случае перорального введения нижний предел рекомендованной суточной дозы для взрослого составляет 0,1 мг (предпочтительно 1 мг, более предпочтительно 10 мг), верхний предел рекомендованной суточной дозы для взрослого составляет до 2000 мг (предпочтительно 100 мг), указанная рекомендованная доза подразделяется на от 1 до 6 доз в зависимости от симптомов.
Примеры
Далее представлено более подробное описание изобретения с помощью примеров синтеза и примеров биологических испытаний, однако область настоящего изобретения не ограничивается приведенными примерами.
Элюирование в колоночной хроматографии, указанное в примерах, проводят с контролем тонкослойной хроматографией (ТСХ). В процессе контроля с помощью ТСХ в качестве ТСХ-пластин используют Silica Gel 60F254 (Merck); растворитель, используемый для элюирования в колоночной хроматографии, применяют в качестве подвижной фазы и для визуализации используют УФ-детектор. В качестве силикагеля в колонке используют Silica Gel SK-85 (230-400 меш) производства Merck или Silika Gel FL100B производтва Fuji Silysia Chemical. Помимо традиционной колоночной хроматографии используют также автоматизированную хроматографическую систему (Purif-α2) и удаленную колонку (Purif-pack) производства Moritex. Для очистки препаративной ТСХ используют пластину из Silica Gel 60F254 толщиной 0,5 мм и размером 20х20 см (Merck). Кроме того, аббревиатуры, используемые в примерах, имеют следующие значения: мг: миллиграммы; г: граммы; мл: миллилитры; МГц: мегагерцы; HATU: гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N' ,N' -тетраметилурония; WSCI·HCl: гидрохлорид 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида; НОВТ.Н2О: моногидрат 1-гидроксибензотриазола.
В приведенных далее примерах спектры ядерного магнитного резонанса (1Н-ЯМР) получают с использованием тетраметилсилана в качестве стандарта, и значения химических сдвигов представлены в единицах δ (м.д.). На диаграммах расщепления синглет обозначен как «с», дуплет - «д», триплет - «т», квартет - «кв», уширенный пик - «уш.», мультиплет - «м».
Масс-спектрометрию (МС) проводят методом бомбардировки быстрыми атомами (FAS), методом электронной ионизации (EI) или методом ионизации в электроспрее (ESI).
Пример 1
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
(1a) 3-Бром-5-метоксифенол
Коммерчески доступный 1-бром-3,5-диметоксибензол (18,74 г, 86,3 ммоль) растворяют в 1-метил-2-пирролидоне (100 мл), добавляют тиометоксид натрия (6,74 г, 96,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 н. соляную кислоту (200 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (500 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-25%), получая целевое соединение (15,03 г, выход 86%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,77 (3H, с), 4,82 (1H, с), 6,33 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,61 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,66 (1H, т, J=2,0 Гц).
(1b) 1-Бром-3-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензол
3-Бром-5-метоксифенол (13,10 г, 64,5 ммоль), синтезированный в примере (1a), и коммерчески доступный 4-фторфенилметилсульфон (10,45 г, 60,0 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (100 мл), добавляют карбонат калия (25,00 г, 181 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 36 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, карбонат калия удаляют фильтрацией через целит, добавляют 0,1 н. соляную кислоту (500 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (400 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный твердый остаток промывают диэтиловым эфиром, получая целевое соединение (18,30 г, выход 79%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,07 (3H, с), 3,80 (3H, с), 6,56 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,81 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,92 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,12 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,92 (2H, д, J=9,0 Гц).
(1c) 3-Бром-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенол
1-Бром-3-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензол (18,29 г, 51,2 ммоль), синтезированный в примере (1b), растворяют в дихлорметане (400 мл) и охлаждают до -78°C и к полученному раствору с помощью капельной воронки в течение 30 минут в атмосфере азота добавляют трибромид бора (1,0M раствор в дихлорметане, 100 мл, 100 ммоль). Смесь перемешивают при -78°C в течение 2 часов, далее дают возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси при охлаждании на ледяной бане добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для нейтрализации реакционного раствора и дважды экстрагируют дихлорметаном (500 мл) и метанолом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (16,89 г, выход 96%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (ДМСО-D6, 400 МГц): δ 3,19 (3H, с), 6,49 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,77 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,84 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,94 (2H, д, 9,0 Гц), 10,27 (1H, с).
(1d) 3-[4-(Метилсульфонил)фенокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол
3-Бром-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенол (10,10 г, 29,4 ммоль), синтезированный в примере (1c), растворяют в N,N-диметилформамиде (100 мл), добавляют бис(пинаколато)дибор (11,09 г, 43,7 ммоль), комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (722 мг, 0,884 ммоль) и ацетат калия (14,92 г, 152 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 90°C в течение 5 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляют этилацетатом (400 мл), и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией через целит. К фильтрату добавляют воду (400 мл), после разделения смеси органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-50%), получая целевое соединение (11,88 г, выход ~100%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (12H, с), 3,06 (3H, с), 5,16 (1H, с), 6,69 (1H, т, J=2,4 Гц), 7,06-7,12 (4H, м), 7,87 (2H, т, J=9,0 Гц).
(1e) 2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
3-[4-(Метилсульфонил)фенокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (13,20 г, 33,8 ммоль), синтезированный в примере (1d), растворяют в тетрагидрофуране (300 мл), добавляют (R)-(-)-1-метокси-2-пропанол (3,70 мл, 37,8 ммоль) и трифенилфосфин (9,78 г, 37,3 ммоль) и полученную смесь охлаждают до 0°C. К смеси по каплям в течение 10 минут в атмосфере азота добавляют диэтилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле, 16,2 мл, 37,2 ммоль), смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, после чего дают возможность смеси самопроизвольно нагреться до комнатной температуре, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду (300 мл) и этилацетат (300 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-40%), получая целевое соединение (11,94 г, выход 76%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,33 (12H, с), 3,05 (3H, с), 3,40 (3H, с), 3,48 (1H, дд, J=4,3, 10,2 Гц), 3,57 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,58-4,62 (1H, м), 6,76 (1H, т, J=2,4 Гц), 7,05-7,09 (3H, м), 7,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,87 (2H, д, J=9,0 Гц).
(1f) трет-Бутил-2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат
Коммерчески доступную 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновую кислоту (10,06 г, 47,7 ммоль) растворяют в смешанном растворителе из 1,2-диметоксиэтана (150 мл) и воды (25 мл), к полученному раствору добавляют 2-бромтиазол (4,40 мл, 48,8 ммоль), ацетат палладия(II) (535 мг, 2,38 ммоль), трифенилфосфин (2,50 г, 9,53 ммоль) и карбонат калия (19,50 г, 141 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 90°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (300 мл) и этилацетат (400 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-20%), получая целевое соединение (6,71 г, выход 56%) в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,42 (9H, с), 6,26 (1H, т, J=3,4 Гц), 6,58 (1H, дд, J=1,6, 3,5 Гц), 7,37 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,41 (1H, дд, J=1,6, 3,1 Гц), 7,85 (1H, д, J=3,1 Гц).
(1g) трет-Бутил-2-бром-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат
трет-Бутил-2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат (6,70 г, 26,8 ммоль), синтезированный в примере (1f), растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и охлаждают до 0°C. При перемешивании в атмосфере азота N-бромсукцинимид (4,79 г, 26,9 ммоль) делят на 5 частей, которые добавляют каждые 10 минут и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 часов. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-16%), получая целевое соединение (7,55 г, выход 86%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,47 (9H, с), 6,30 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,52 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,29 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,79 (1H, д, J=3,1 Гц).
(1h) трет-Бутил-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат
2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (6,44 г, 13,9 ммоль), синтезированный в примере (1e), и трет-бутил-2-бром-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (5,21 г, 15,8 ммоль), синтезированный в примере (1g), растворяют в смешанном растворителе из 1,4-диоксана (200 мл) и воды (50 мл), добавляют комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (564 мг, 0,691 ммоль) и карбонат калия (9,67 г, 70,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (400 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-50%), получая целевое соединение (7,12 г, выход 88%) в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,31 (9H, с), 1,32 (3H, д, J=6,4 Гц), 3,05 (3H, с), 3,40 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=3,9, 10,3 Гц), 3,58 (1H, дд, J=5,9, 10,3 Гц), 4,53-4,57 (1H, м), 6,27 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,58 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,65 (1H, с), 6,72 (1H, с), 6,89 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,31 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,81 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,89 (2H, д, J=8,8 Гц).
(1i) 2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
трет-Бутил-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат (7,16 г, 12,2 ммоль), синтезированный в примере (1h), растворяют в дихлорметане (15 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C. К раствору при перемешивании в атмосфере азота добавляют трифторуксусную кислоту (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем при 40°C в течение 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток разбавляют этилацетатом (300 мл), добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и полученную смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-50%), получая целевое соединение (5,21 г, выход 88%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,59 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,55-4,60 (1H, м), 6,53-6,56 (2H, м), 6,73 (1H, дд, J=2,4, 3,5 Гц), 6,85 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,02 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,17 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,67 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,60 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 485,12291 (M+H)+.
Пример 2
(2S)-2-{3-[4-(Метилсульфонил)фенокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пропан-1-ол
В атмосфере азота 2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол (88,8 мг, 0,183 ммоль), синтезированный в примере (1i), растворяют в дихлорметане (5 мл) и к смеси при -78°C добавляют раствор трибромид бора/дихлорметан (1,0M, 220 мкл, 0,22 ммоль). Далее смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-50%), получая целевое соединение (52,2 мг, выход 61%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, с), 3,76-3,79 (2H, м), 4,56 (1H, дд, J=10,6, 6,3 Гц), 6,52-6,55 (2H, м), 6,74 (1H, дд, J=3,7, 2,5 Гц), 6,87 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,01 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,14 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,91 (2H, дт, J=9,5, 2,3 Гц), 9,73 (1H, с).
МС (FAB) m/z: 471 (M+H)+.
Пример 3
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол
(3a) 2-[1-(Триизопропилсилил)-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-тиазол
2-(1H-Пиррол-2-ил)-1,3-тиазол (1,42 г, 9,45 ммоль), описанный в научной литературе {Eur. J. Org. Chem (European Journal of Organic Chemistry) vol. 2000, no. 13, 2449-2458 (2000)}, растворяют в N,N-диметилформамиде (100 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C. К раствору добавляют гидрид натрия (60% масло, 570 мг, 14,3 ммоль) и триизопропилсилилхлорид (4,0 мл, 18,7 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют воду (100 мл) и диэтиловый эфир (100 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: гексан), получая целевое соединение (2,33 г, выход 80%) в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,09 (18H, д, J=7,4 Гц), 1,74 (3H, м), 6,30 (1H, т, J=3,1 Гц), 6,78 (1H, дд, J=1,5, 3,1 Гц), 7,04 (1H, м), 7,13 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,64 (1H, д, J=3,1 Гц).
(3b) 5-Метил-2-[1-(триизопропилсилил)-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-тиазол
2-[1-(Триизопропилсилил)-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-тиазол (317 мг, 1,03 ммоль), синтезированный в примере (3a), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и раствор охлаждают до -78°C. К раствору по каплям добавляют н-бутиллитий (2,64M раствор в гексане, 0,51 мл, 1,35 ммоль), смесь перемешивают в течение 40 минут, затем добавляют йодметан (0,13 мл, 2,09 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 часов, давая возможность смеси постепенно нагреться от температуры -78°C до комнатной температуры. К смеси добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: гексан), получая целевое соединение (215 мг, выход 65%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,09 (18H, д, J=7,8 Гц), 1,73 (3H, m), 2,44 (3H, с), 6,28 (1H, м), 6,68 (1H, м), 7,04 (1H, м), 7,01 (1H, м), 7,27 (1H, уш.с).
(3c) 5-Метил-2-(1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
5-Метил-2-[1-(триизопропилсилил)-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-тиазол (215 мг, 0,67 ммоль), синтезированный в примере (3b), растворяют в тетрагидрофуране (8 мл), добавляют фторид тетрабутиламмония (1M раствор в тетрагидрофуране, 0,87 мл, 0,87 ммоль) и полученную смесь в течение 30 минут перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. К смеси добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=5%-30%), получая целевое соединение (100 мг, выход 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,46 (3H, с), 6,25 (1H, м), 6,61 (1H, м), 6,87 (1H, м), 7,30 (1H, уш.с), 9,68 (1H, уш.с).
(3d) 2-(5-Бром-1Н-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол
5-Метил-2-(1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол (100 мг, 0,61 ммоль), синтезированный в примере (3c), растворяют в тетрагидрофуране (7 мл) и раствор охлаждают до 0°C. К полученному раствору добавляют N-бромсукцинимид (108 мг, 0,61 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют воду (10 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток используются в следующей стадии без дополнительной очистки.
(3e) трет-Бутил-2-бром-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат
Сырой очищенный продукт, 2-(5-бром-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол, синтезированный в примере (3d), растворяют в дихлорметане (8 мл), к полученному раствору добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (165 мг, 1,35 ммоль), триэтиламин (0,18 мл, 1,29 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (8,0 мг, 0,065 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-20%), получая целевое соединение (172 мг, выход 84%, 2 стадии) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,48 (9H, с), 2,47 (3H, с), 6,28 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,45 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,42 (1H, м).
(3f) 2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол
2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (220 мг, 0,492 ммоль), синтезированный в примере (1e), и трет-бутил-2-бром-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат (598 мг, 1,49 ммоль), синтезированный в примере (3e), растворяют в 1,4-диоксане (10 мл), к полученной смеси добавляют комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (20,0 мг, 0,024 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (3M, 0,33 мл, 0,990 ммоль), после чего смесь перемешивают в атмосфере азота при 50°C в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и раствор охлаждают до 0°C. К раствору при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток разбавляют этилацетатом (30 мл), добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-40%), получая целевое соединение (49,6 мг, выход 20%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,46 (3H, уш.с), 3,07 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,61 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,56 (1H, м), 6,50-6,54 (2H, м), 6,63 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,85 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,02 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,29 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,89 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 521,11551 (M+Na)+.
Пример 4
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-бензотиазол
(4a) трет-Бутил-2-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат
Коммерчески доступную 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновую кислоту (417 мг, 1,98 ммоль) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (20 мл), к полученному раствору добавляют 2-хлор-1,3-бензотиазол (0,25 мл, 2,02 ммоль), ацетат палладия(II) (23,0 мг, 0,102 ммоль), трифенилфосфин (105 мг, 0,400 ммоль) и водный раствор карбоната калия (3M, 1,3 мл, 0,433 ммоль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при 100°C в течение 22 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (20 мл) и этилацетат (20 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-20%), получая целевое соединение (490 мг, выход 82%) в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,38 (9H, с), 6,30 (1H, т, J=3,1 Гц), 6,72 (1H, дд, J=2,0, 3,1 Гц), 7,39 (1H, ддд, J=1,2, 7,0, 8,0 Гц), 7,46 (1H, дд, J=2,0, 3,1 Гц), 7,49 (1H, ддд, J=1,2, 7,0, 8,0 Гц), 7,89 (1H, уш.д, J=8,0 Гц), 8,05 (1H, дт, J=1,2, 8,0 Гц).
(4b) трет-Бутил-2-бром-5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат
трет-Бутил-2-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат (490 мг, 1,63 ммоль), синтезированный в примере (4a), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C. К раствору добавляют N-бромсукцинимид (290 мг, 1,63 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 14 часов. К смеси добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-16%), получая целевое соединение (548 мг, выход 89%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,52 (9H, с), 6,34 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,69 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,37 (1H, дт, J=1,2, 8,0 Гц), 7,46 (1H, дт, J=1,2, 8,0 Гц), 7,86 (1H, уш.д, J=8,0 Гц), 7,93 (1H, уш.д, J=8,0 Гц).
(4c) 2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-1,3-бензотиазол
2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (305 мг, 0,682 ммоль), синтезированный в примере (1e), и трет-бутил-2-бром-5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (260 мг, 0,686 ммоль), синтезированный в примере (4b), растворяют в 1,2-диметоксиэтане (20 мл), к полученной смеси добавляют комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (28 мг, 0,034 ммоль) и водный раствор карбоната калия (3M, 0,44 мл, 1,32 ммоль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при 50°C в течение 17 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и раствор охлаждают до 0°C. К раствору при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 30 минут растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют этилацетатом (30 мл), добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-40%), получая целевое соединение (174 мг, выход 48%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,61 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,58 (1H, м), 6,57 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,60 (1H, дд, J=2,7, 3,9 Гц), 6,88 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,92 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,08 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,32 (1H, дт, J=1,2, 7,4 Гц), 7,44 (1H, уш.т, J=7,4 Гц), 7,83 (1H, уш.д, J=7,4 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,6 Гц), 10,10 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 535,13653 (M+H)+.
Пример 5
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота
(5a) Этил-2-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксилат
Коммерчески доступную 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновую кислоту (850 мг, 4,3 ммоль) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (30 мл), к полученному раствору добавляют коммерчески доступный этил-2-бром-1,3-тиазол-5-карбоксилат (0,50 мл, 3,35 ммоль), ацетат палладия(II) (38,0 мг, 0,169 ммоль), трифенилфосфин (176 мг, 0,671 ммоль) и водный раствор карбоната калия (3M, 2,20 мл, 6,60 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 14 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (30 мл) и этилацетат (40 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-30%), получая целевое соединение (800 мг, выход 74%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,39 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,50 (9H, с), 4,38 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,28 (1H, дд, J=3,1, 3,5 Гц), 6,79 (1H, дд, J=2,0, 3,5 Гц), 7,43 (1H, дд, J=2,0, 3,1 Гц), 8,39 (1H, с).
(5b) Этил-2-[5-бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиррол-2-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксилат
Этил-2-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксилат (800 мг, 2,48 ммоль), синтезированный в примере (5a), растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C. К раствору при перемешивании в атмосфере азота добавляют N-бромсукцинимид (442 мг, 2,48 ммоль) и смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-30%), получая целевое соединение (598 мг, выход 60%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,39 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,50 (9H, с), 4,38 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,32 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,64 (1H, д, J=3,8 Гц), 8,31 (1H, с).
(5c) Этил-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксилат
2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (666 мг, 1,49 ммоль), синтезированный в примере (1e), и этил-2-[5-бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксилат (598 мг, 1,49 ммоль), синтезированный в примере (5b), растворяют в смешанном растворителе из толуола (14 мл) и этанола (6 мл), к раствору добавляют комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (61,0 мг, 0,075 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (2M, 1,50 мл, 3,00 ммоль), полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 19 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и раствор охлаждают до 0°C. К раствору при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют этилацетатом (30 мл), добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-50%), получая целевое соединение (505 мг, выход 61%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,39 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,07 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=4,3, 10,2 Гц), 3,61 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,59 (1H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,7, 3,9 Гц), 6,58 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,83 (1H, дд, J=2,7, 3,9 Гц), 6,87 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,03 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,14 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,91 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,25 (1H, с), 9,64 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 557,14052 (M+H)+.
(5d) 2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота
Этил-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксилат (53,5 мг, 0,096 ммоль), синтезированный в примере (5c), растворяют в этаноле (4 мл). К раствору добавляют водный раствор гидроксида натрия (5M, 2 мл) и смесь перемешивают при 70°C в течение 30 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры, к смеси добавляют соляную кислоту (2M, 5 мл) и этилацетат (10 мл) и полученную смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (52,5 мг, выход ~100%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,25 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,19 (3H, с), 3,30 (3H, с), 3,44-3,52 (2H, м), 4,78 (1H, м), 6,56 (1H, уш.т, J=2,0 Гц), 6,73 (1H, уш.д, J=10,2 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,27 (1H, уш.т, J=2,0 Гц), 7,41 (1H, уш.т, J=2,0 Гц), 7,93 (2H, д, J=8,6 Гц), 12,0 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 529,11053 (M+H)+.
Пример 6
N-Этил-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту (62,8 мг, 0,119 ммоль), синтезированную в примере (5d), растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), к полученному раствору добавляют гидрохлорид этиламина (23,3 мг, 0,286 ммоль), HATU (63,8 мг, 0,168 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,46 ммоль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционному раствору добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, раствор для элюирования: этилацетат/гексан=50%-80%), получая целевое соединение (57,7 мг, выход 87%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,27 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,08 (3H, с), 3,43 (3H, с), 3,47-3,53 (3H, м), 3,60 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,56-4,60 (1H, м), 5,88 (1H, уш.с), 6,55-6,59 (2H, м), 6,80 (1H, дд, J=2,3, 3,9 Гц), 6,86 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,02 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,14 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,92 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,98 (1H, с), 9,56 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 556,15812 (M+H)+.
Пример 7
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-N,N-диметил-1,3-тиазол-5-карбоксамид
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту (62,8 мг, 0,119 ммоль), синтезированную в примере (5d), растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), к полученному раствору добавляют гидрохлорид диметиламина (27,0 мг, 0,331 ммоль), HATU (68,2 мг, 0,179 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,46 ммоль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционному раствору добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-90%), получая целевое соединение (59,8 мг, выход 90%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, с), 3,32 (6H, уш.с), 3,42 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=4,3, 10,2 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,55-4,60 (1H, м), 6,55-6,58 (2H, м), 6,79 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,86 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,02 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,14 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,89 (1H, с), 7,91 (2H, д, J=9,0 Гц), 9,52 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 556,15717 (M+H)+.
Пример 8
[2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-илметанол
Алюмогидрид лития (22 мг, 0,580 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (2 мл). К полученной суспензии по каплям в атмосфере азота при 0°C добавляют этил-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксилат (106 мг, 0,190 ммоль), синтезированный в примере (5c), растворенный в тетрагидрофуране (2 мл). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем к смеси медленно последовательно добавляют воду (22 мкл) и водный раствор гидроксида натрия (5M, 88 мкл). Смесь фильтруют через целит, растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-100%), получая целевое соединение (48 мг, выход 49%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,30 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,06 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,5 Гц), 3,58 (1H, дд, J=6,3, 10,5 Гц), 4,48 (1H, м), 4,82 (2H, уш.с), 6,51-6,54 (2H, м), 6,70 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,86 (1H, уш.т, J=2,0 Гц), 7,00 (1H, уш.т, J=2,0 Гц), 7,12 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,47 (1H, уш.с), 7,89 (2H, д, J=9,0 Гц), 10,20 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 515,12920 (M+H)+.
Пример 9
1-[2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этан-1,2-диол
(9a) Этил-(2-бром-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетат
Коммерчески доступный этил-(2-формамидо-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетат (5,09 г, 22,3 ммоль) растворяют в смешанном растворителе из этанола (50 мл) и 1,4-диоксана, к смеси добавляют 30% серную кислоту (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (20 мл) и этилацетат (20 мл) и смесь разделяют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 30% серную кислоту (40 мл) и бромид калия (9,3 г, 78,2 ммоль), после чего смесь охлаждают до 0°C. Нитрит натрия (20,0 г, 290 ммоль) растворяют в воде (40 мл), полученный раствор по каплям в течение 1 часа добавляют к смеси и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл), органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, раствор для элюирования: этилацетат/гексан=0%-20%), получая целевое соединение (3,07 г, выход 52%) в виде масла желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,43 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,45 (2H, кв, J=7,0 Гц) 8,55 (1H, с).
(9b) 1-(2-Бром-1,3-тиазол-4-ил)этан-1,2-диол
Этил-(2-бром-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетат (3,07 г, 11,6 ммоль), синтезированный в примере (9a), растворяют в метаноле (100 мл) и охлаждают до 0°C. К полученному раствору небольшими порциями добавляют борогидрид натрия (1,32 г, 34,9 ммоль), смесь перемешивают при 0°C в течение 1,5 часов, затем при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. К смеси добавляют разбавленную соляную кислоту (1M, 100 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-80%), получая целевое соединение (1,10 г, выход 42%) в виде масла желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,87 (1H, дд, J=5,9, 11,3 Гц), 3,97 (1H, дд, J=3,5, 11,3 Гц), 4,89 (1H, дд, J=3,5, 5,3 Гц) 7,27 (1H, с).
(9c) трет-Бутил-2-[4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-пиррол-1-карбоксилат
1-(2-Бром-1,3-тиазол-4-ил)этан-1,2-диол (1,10 г, 4,91 ммоль), синтезированный в примере (9b), и коммерчески доступный 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновую кислоту (1,55 г, 7,35 ммоль) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (40 мл), к смеси добавляют ацетат палладия(II) (55,0 мг, 0,245 ммоль), трифенилфосфин (260 мг, 0,991 ммоль) и водный раствор карбоната калия (3M, 4,9 мл, 14,7 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 14 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (30 мл) и этилацетат (40 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-100%), получая целевое соединение (868 мг, выход 59%) в виде масла коричневого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,46 (9H, с), 3,95 (2H, м), 4,89 (1H, м), 6,25 (1H, т, J=3,5 Гц), 6,60 (1H, дд, J=2,0, 3,5 Гц), 7,31 (1H, уш.с), 7,40 (1H, дд, J=2,0, 3,5 Гц).
(9d) трет-бутил-2-бром-5-[4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-пиррол-1-карбоксилат
трет-Бутил-2-[4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-пиррол-1-карбоксилат (868 мг, 2,80 ммоль), синтезированный в примере (9c), растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C. К раствору добавляют N-бромсукцинимид (498 мг, 2,80 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов в атмосфере азота. К смеси добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-30%), получая целевое соединение (527 мг, выход 48%) в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,53 (9H, с), 3,92 (2H, м), 4,87 (1H, м), 6,31 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,54 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,23 (1H, уш.с).
(9e) 1-[2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этан-1,2-диол
2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (600 мг, 1,35 ммоль), синтезированный в примере (1e), и трет-бутил-2-бром-5-[4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-пиррол-1-карбоксилат (525 мг, 1,35 ммоль), синтезированный в примере (9d), растворяют в смешанном растворителе из толуола (30 мл) и этанола (10 мл), к полученному раствору добавляют комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (55 мг, 0,067 ммоль) и водный раствор карбоната калия (3M, 0,90 мл, 2,70 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 16 часов в атмосфере азота. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры к раствору добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и раствор охлаждают до 0°C. К полученному раствору при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут растворитель отгоняют при пониженном давлении с последующим разбавлением остатка этилацетатом (30 мл), затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-100%), получая целевое соединение (331 мг, выход 45%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,05 (3H, с), 3,40 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 3,85-3,98 (2H, м), 4,58 (1H, м), 4,90 (1H, уш.с), 6,48-6,54 (2H, м), 6,67 (1H, уш.с), 6,89 (1H, уш.с), 7,07 (1H, уш.с), 7,12 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 10,39 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 545,14151 (M+H)+.
Пример 10
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-5-метилпиразин
(10a) трет-Бутил-2-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат
Коммерчески доступный 2-бром-5-метилпиразин (260 мг, 1,50 ммоль) и коммерчески доступную 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновую кислоту (380 мг, 1,80 ммоль) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (20 мл), к раствору добавляют ацетат палладия(II) (17,0 мг, 0,076 ммоль), трифенилфосфин (79,0 мг, 0,301 ммоль) и водный раствор карбоната калия (1,5M, 2,0 мл, 3,00 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 19 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (20 мл) и этилацетат (20 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=5%-30%), получая целевое соединение (373 мг, выход 96%) в виде масла желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,41 (9H, с), 2,59 (3H, с), 6,28 (1H, м), 6,48 (1H, м), 7,41 (1H, м), 8,45 (1H, уш.с), 8,56 (1H, уш.с).
(10b) трет-Бутил-2-бром-5-(5-метилпиразин-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат
трет-Бутил-2-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат (373 мг, 1,44 ммоль), синтезированный в примере (10a), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C. К раствору добавляют N-бромсукцинимид (256 мг, 1,44 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов в атмосфере азота. К смеси добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-30%), получая целевое соединение (425 мг, выход 87%) в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,50 (9H, с), 2,57 (3H, с), 6,33 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,54 (1H, д, J=3,5 Гц), 8,35 (1H, уш.с), 8,62 (1H, уш.д, J=1,6 Гц).
(10c) 2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метилпиразин
2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (250 мг, 0,559 ммоль), синтезированный в примере (1e), и трет-бутил-2-бром-5-(5-метилпиразин-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (200 мг, 0,591 ммоль), синтезированный в примере (10b), растворяют в смешанном растворителе из толуола (20 мл) и этанола (8 мл), к раствору добавляют комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (23 мг, 0,028 ммоль) и водный раствор карбоната калия (3M, 0,40 мл, 1,20 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 7 часов в атмосфере азота. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры в раствор добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C. К раствору при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют этилацетатом (30 мл), добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и полученную смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-60%), получая целевое соединение (124 мг, выход 45%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,55 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,52 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,61 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,58 (1H, м), 6,55 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,59 (1H, дд, J=2,8, 3,9 Гц), 6,81 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,88 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,04 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,14 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,91 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,28 (1H, уш.с), 8,76 (1H, д, J=1,6 Гц), 9,62 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 494,17511 (M+H)+.
Пример 11
6-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)никотиновая кислота
(11a) Метил-6-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиррол-2-ил]никотинат
Коммерчески доступный метил-6-бромникотинат (650 мг, 3,01 ммоль) и коммерчески доступный 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновую кислоту (960 мг, 4,34 ммоль) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (30 мл), к раствору добавляют ацетат палладия(II) (34,0 мг, 0,151 ммоль), трифенилфосфин (158 мг, 0,602 моль) и водный раствор карбоната калия (2M, 4,5 мл, 9,00 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 15 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (20 мл) и этилацетат (30 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-20%), получая целевое соединение (835 мг, выход 92%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,39 (9H, c), 3,95 (3H, c), 6,26 (1H, т, J=3,5 Гц), 6,53 (1H, м), 7,39 (1H, м), 7,47 (1H, дд, J=0,8, 8,2 Гц), 8,27 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 9,19 (1H, дд, J=0,8, 2,4 Гц).
(11b) Метил-6-[5-бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиррол-2-ил]никотинат
Метил-6-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиррол-2-ил]никотинат (835 мг, 2,76 ммоль), синтезированный в примере (11a), растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C. К раствору добавляют N-бромсукцинимид (492 мг, 2,76 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов в атмосфере азота. К смеси добавляют воду (30 мл) и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-30%), получая целевое соединение (712 мг, выход 68%) в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,54 (9H, c), 3,94 (3H, c), 6,30 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,62 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,51 (1H, уш.д, J=8,6 Гц), 8,23 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 9,07 (1H, м).
(11с) Этил-6-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)никотинат
2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (398 мг, 0,890 ммоль), синтезированный в примере (1e), и метил-6-[5-бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиррол-2-ил]никотинат (403 мг, 0,493 ммоль), синтезированный в примере (11b), растворяют в смешанном растворителе из толуола (20 мл) и этанола (8 мл), к полученному раствору добавляют комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (40 мг, 0,049 ммоль) и водный раствор карбоната калия (3M, 0,60 мл, 1,80 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 20 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и раствор охлаждают до 0°C. К раствору при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют этилацетатом (30 мл), добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и раствор разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-60%), получая целевое соединение (173 мг, выход 35%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,07 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,52 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,61 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,41 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,58 (1H, м), 6,55 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,60 (1H, дд, J=2,0, 3,9 Гц), 6,85 (1H, дд, J=2,0, 3,9 Гц), 7,06 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,14 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,57 (1H, дд, J=0,8, 8,6 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,21 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 9,06 (1H, дд, J=0,8, 2,0 Гц), 9,94 (1H, уш.с, м).
МС (ESI) m/z: 551,18403 (M+H)+.
(11d) 6-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)никотиновая кислота
Этил-6-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)никотинат (42,0 мг, 0,076 ммоль), синтезированный в примере (11с), растворяют в этаноле (4 мл). К раствору добавляют водный раствор гидроксида натрия (5M, 2 мл) и смесь перемешивают при 70°C в течение 2 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляют соляную кислоту (2M, 5 мл) и этилацетат (10 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (39,6 мг, выход 99%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,20 (3H, c), 3,31 (3H, c), 3,45-3,55 (2H, м), 4,83 (1H, м), 6,58 (1H, уш.с), 6,80 (1H, уш.с), 7,01 (1H, уш.с), 7,22 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,31 (1H, уш.с), 7,45 (1H, уш.с), 7,88 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,93 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,18 (1H, J=8,6 Гц), 9,00 (1H, c), 11,92 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 523,15247 (M+H)+.
Пример 12
[6-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)пиридин-3-ил]метанол
Алюмогидрид лития (12 мг, 0,316 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (2 мл). Этил-6-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)никотинат (56,0 мг, 0,102 ммоль), синтезированный в примере (11c), растворяют в тетрагидрофуране (2 мл), полученный раствор при 0°C по каплям при перемешивании добавляют к полученной суспензии. Реакционную смесь перемешиваниют при 0°C в течение 30 минут, к смеси медленно по каплям добавляют воду (12 мкл) и затем водный раствор гидроксида натрия (5M, 48 мкл). Смесь фильтруют через целит, растворитель отгоняют из фильтрата при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-100%), получая целевое соединение (33 мг, выход 64%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,06 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,57 (1H, м), 4,69 (2H, уш.с), 6,52 (1H, уш.т, J=2,0 Гц), 6,57 (1H, м), 6,74 (1H, м), 6,90 (1H, уш.т, J=2,0 Гц), 7,06 (1H, уш.т, J=2,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1H, уш.д, J=8,2 Гц), 7,69 (1H, уш.д, J=8,2 Гц), 7,89 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,41 (1H, уш.с), 10,00 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 509,17476 (M+H)+.
Пример 13
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-оксазол
(13a) 1-Бром-3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензол
3-Бром-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенол (4,86 г, 14,2 ммоль), синтезированный в примере (1c), растворяют в толуоле (100 мл), к полученному раствору добавляют (R)-(-)-1-метокси-2-пропанол (1,77 мл, 18,1 ммоль) и трифенилфосфин (4,10 г, 15,6 ммоль) и полученную смесь охлаждают до 0°C. К смеси в атмосфере азота по каплям в течение 10 минут добавляют диэтилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле, 7,75 мл, 17,1 ммоль), смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем дают возможность смеси самопроизвольно нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду (100 мл) и этилацетат (100 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-40%), получая целевое соединение (5,06 г, выход 86%) в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,28 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,05 (3H, c), 3,37 (3H, c), 3,46 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,54 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,49 (1H, м), 6,56 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,77 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,93 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,10 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,89 (2H, д, J=9,0 Гц).
(13b) трет-Бутил-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-1-карбоксилат
1-Бром-3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензол (2,38 г, 5,73 ммоль), синтезированный в примере (13a), и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновую кислоту (1,45 г, 6,87 ммоль) растворяют в смешанном растворителе из 1,2-диметоксиэтана (50 мл) и воды (6 мл), к раствору добавляют ацетат палладия(II) (40 мг, 0,178 ммоль), трифенилфосфин (180 мг, 0,686 ммоль) и карбонат калия (2,38 г, 17,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 90°C в течение 18 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (30 мл) и этилацетат (50 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-40%), получая целевое соединение (2,71 г, выход 94%) в виде масла коричневого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,44 (9H, c), 3,05 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,49 (1H, дд, J=4,3, 10,2 Гц), 3,58 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,53 (1H, м), 6,19-6,23 (2H, м), 6,61 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,63 (1H, дд, J=1,6, 2,0 Гц), 6,79 (1H, дд, J=1,6, 2,4 Гц), 7,15 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,31 (1H, дд, J=2,0, 3,2 Гц), 7,88 (2H, д, J=9,0 Гц).
(13c) трет-Бутил-2-бром-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-1-карбоксилат
трет-Бутил-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-1-карбоксилат (2,70 г, 5,38 ммоль), синтезированный в примере (13b), растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C. К раствору при перемешивании в атмосфере азота добавляют N-бромсукцинимид (960 мг, 5,38 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-40%), получая целевое соединение (2,93 г, выход 94%) в виде масла коричневого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,42 (9H, c), 3,05 (3H, c), 3,39 (3H, c), 3,48 (1H, дд, J=4,3, 10,2 Гц), 3,57 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,53 (1H, м), 6,21 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,30 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,12 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,89 (2H, д, J=9,0 Гц).
(13d) 2-(5-{3-[(lS)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-оксазол
трет-Бутил-2-бром-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-1-карбоксилат (102,9 мг, 0,177 ммоль), синтезированный в примере (13c), растворяют в толуоле (5 мл), к полученному раствору добавляют 2-(три-н-бутилстаннил)оксазол (133,7 мг, 0,373 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (20,5 мг, 0,0177 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=35%-55%), получая трет-бутил-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-5-(1,3-оксазол-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат.
Продукт растворяют в дихлорметане (1 мл), к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем снова промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=65%), получая целевое соединение (15,6 мг, выход 19%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д. 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=4,3, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,56-4,60 (1H, м), 6,55-6,57 (2H, м), 6,84-6,86 (2H, м), 7,02 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,13 (1H, c), 7,15 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,61 (1H, c), 7,91 (2H, д, J=9,0 Гц), 9,52 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 469,14163 (M+H)+.
Пример 14
3-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1H-пиразол
трет-Бутил-2-бром-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-1-карбоксилат (375 мг, 0,446 ммоль), синтезированный в примере (13c), и коммерчески доступную 1Н-пиразол-3-илбороновую кислоту (120 мг, 1,00 ммоль) растворяют в смешанном растворителе из 1,2-диметоксиэтана (20 мл) и воды (5 мл), к раствору добавляют комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (28 мг, 0,034 ммоль) и водный раствор карбоната калия (3M, 0,65 мл, 1,95 ммоль) и смесь перемешивают при 100°C в течение 7 дней в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-80%), получая целевое соединение (106 мг, выход 35%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,57 (1H, м), 6,549-6,55 (4H, м), 6,83 (1H, уш.с), 7,00 (1H, уш.с), 7,14 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,0 Гц), 9,30 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 468,15954 (M+H)+.
Пример 15
1-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)этанон
(15a) 1-(5-Бром-1H-пиррол-2-ил)этанон
2-Ацетилпиррол (2,00 г, 18,3 ммоль) растворяют в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (100 мл) и метанола (50 мл), к раствору при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют N-бромсукцинимид (3,26 г, 18,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-20%), получая целевое соединение (770 мг, выход 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,40 (3H, c), 6,24 (1H, дд, J=2,4, 4,0 Гц), 6,80 (1H, дд, J=2,9, 4,0 Гц), 9,37 (1H, уш.с).
(15b) трет-Бутил-2-ацетил-5-бром-1H-пиррол-1-карбоксилат
1-(5-Бром-1H-пиррол-2-ил)этанон (770 мг, 4,1 ммоль), синтезированный в примере (15a), растворяют в дихлорметане (30 мл) и к раствору добавляют триэтиламин (0,57 мл, 4,1 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (500 мг, 4,1 ммоль). Ди-трет-бутил-дикарбонат (930 мг, 4,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) и добавляют к вышеуказанному раствору, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном (200 мл), промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-20%), получая целевой продукт (538 мг, выход 46%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,64 (9H, c), 2,40 (3H, c), 6,24 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,82 (1H, д, J=3,9 Гц).
(15c) 1-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)этанон
2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (146 мг, 0,33 ммоль), синтезированный в примере (1e), и трет-бутил-2-ацетил-5-бром-1Н-пиррол-1-карбоксилат (141 мг, 0,49 ммоль), синтезированный в примере (15b), растворяют в смешанном растворителе из толуола (3 мл) и этанола (1,3 мл), к раствору добавляют комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (13 мг, 0,016 ммоль) и водный раствор карбоната калия (2M, 0,41 мл, 0,83 ммоль) и смесь перемешивают при 100°C в течение 1,5 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (60 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в дихлорметане (2 мл), к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл, 13,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (70 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-50%), получая целевое соединение (95 мг, выход 66%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,44 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=4,0, 10,2 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,2, 10,2 Гц), 4,56-4,59 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,9, 3,5 Гц), 6,62 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,86 (1H, т, J=1,6 Гц), 6,93 (1H, дд, J=2,5, 3,9 Гц), 7,02 (1H, c), 7,14 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 9,64 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 444,14808 (M+H)+.
Пример 16
(1E)-1-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)этанон-оксим
1-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)этанон (117 мг, 0,26 ммоль), синтезированный в примере (15c), растворяют в метаноле (6 мл), к раствору добавляют гидрохлорид гидроксиламина (37 мг, 0,53 ммоль) и ацетат натрия (26 мг, 0,32 ммоль) и полученую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном (60 мл), промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-50%), получая целевой продукт (50 мг, выход 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,2 Гц), 2,19 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=4,1, 10,2 Гц), 3,58 (1H, дд, J=6,1, 10,2 Гц), 4,52-4,57 (1H, м), 6,47 (2H, д, J=2,7 Гц), 6,53 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,79 (1H, т, J=1,5 Гц), 6,89 (1H, уш.с), 6,95 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 9,03 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 459,15898 (M+H)+.
Пример 17
Этил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксилат
(17a) Этил-5-бром-1Н-пиррол-2-карбоксилат
Коммерчески доступный этил-1H-пиррол-2-карбоксилат (5,10 г, 30,7 ммоль) растворяют в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (120 мл) и метанола (60 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C. К раствору добавляют N-бромсукцинимид (6,52 г, 30,7 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере азота. К смеси добавляют воду (150 мл) и этилацетат (200 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=5%-30%), получая целевое соединение (3,20 г, выход 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,21 (1H, дд, J=2,7, 3,9 Гц), 6,82 (1H, дд, J=2,7, 3,9 Гц), 9,21 (1H, уш.с).
(17b) 1-трет-Бутил-2-этил-5-бром-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат
Этил-5-бром-1Н-пиррол-2-карбоксилат (3,20 г, 14,7 ммоль), синтезированный в примере (17a), растворяют в дихлорметане (100 мл), к раствору добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (3,85 г, 17,6 ммоль), триэтиламин (2,70 мл, 19,4 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (180 мг, 1,47 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. К смеси добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-20%), получая целевое соединение в виде бесцветного масла (4,37 г, выход 94%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,63 (9H, c), 4,30 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,23 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,83 (1H, д, J=3,9 Гц).
(17c) 1-трет-Бутил-2-этил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат
2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (8,73 г, 18,9 ммоль), синтезированный в примере (1e), и 1-трет-бутил-2-этил-5-бром-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат (8,37 г, 26,3 ммоль), синтезированный в примере (17b), растворяют в смешанном растворителе из толуола (180 мл) и этанола (77 мл), к раствору добавляют комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (770 мг, 0,94 ммоль) и водный раствор карбоната калия (2M, 23,7 мл, 47,2 ммоль) и смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (400 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-50%), получая целевое соединение (9,44 г, выход 84%) в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,46 (9H, c), 3,05 (3H, c), 3,39 (3H, c), 3,48 (1H, дд, J=4,3, 10,2 Гц), 3,57 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,32 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,53 (1H, м), 6,22 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,65 (1H, м), 6,73 (1H, м), 6,88 (1H, м), 6,89 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,12 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,89 (2H, д, J=9,0 Гц).
(17d) Этил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксилат
1-трет-Бутил-2-этил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат (9,44 г, 16,5 ммоль), синтезированный в примере (17c), растворяют в дихлорметане (90 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C. К раствору при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (45 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем разбавляют этилацетатом (300 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-50%), получая целевое соединение (6,34 г, выход 81%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,37 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,07 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,34 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,58 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=2,5, 4,0 Гц), 6,58 (1H, м), 6,86 (1H, м), 6,93 (1H, дд, J=2,5, 4,0 Гц), 7,01 (1H, м), 7,13 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 9,41 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 474,16048 (M+H)+.
Пример 18
N-(2-Хлорэтил)-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид
(18a) 5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
Этил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксилат (4,36 г, 9,2 ммоль), синтезированный в примере (17d), растворяют в этаноле (100 мл), к раствору добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (23 мл, 92 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционному раствору для нейтрализации добавляют 2 н. соляную кислоту (45 мл) и растворитель отгоняют при пониженном давлении. 1 н. соляную кислоту используют для получения кислотного раствора и смесь экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевой продукт (4,06 г, выход 99%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,46 (3H, c), 3,55 (1H, дд, J=4,2, 10,4 Гц), 3,66 (1H, дд, J=6,3, 10,5 Гц), 4,70-4,75 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,6, 3,9 Гц), 6,59 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,91 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,04 (1H, дд, J=2,3, 3,9 Гц), 7,25 (1H, м), 7,14 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 10,13 (1H, уш.с).
(18b) N-(2-Хлорэтил)-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (150 мг, 0,34 ммоль), синтезированную в примере (18a), гидрохлорид 2-хлорэтиламина (78 мг, 0,68 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (41 мг, 0,34 ммоль) растворяют в дихлорметане (15 мл), при комнатной температуре к раствору добавляют WSCI·HCl (71 мг, 0,37 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном (150 мл), смесь промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-60%), получая целевой продукт (105 мг, выход 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=4,0, 10,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,1, 10,4 Гц), 3,70 (2H, т, J=5,4 Гц), 3,77 (2H, т, J=5,4 Гц), 4,55-4,59 (1H, м), 6,26-6,29 (1H, уш.м), 6,50 (1H, дд, J=2,9, 3,9 Гц), 6,58 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,63 (1H, дд, J=2,5, 3,8 Гц), 6,83 (1H, т, J=1,7 Гц), 6,99 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 9,52 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 507,13566 (M+H)+.
Пример 19
N-(2-Хлорэтил)-5-{3-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид
N-(2-Хлорэтил)-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид (88 мг, 0,17 ммоль), синтезированный в примере (18b), растворяют в дихлорметане (5 мл), раствор охлаждают до -78°C и к раствору в атмосфере азота добавляют 1,0 моль/л раствор трибромида бора в дихлорметане (0,19 мл, 0,19 ммоль). Смеси дают возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем для нейтрализации реакционного раствора добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном (60 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-80%), получая целевой продукт (55 мг, выход 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,1 (1H, уш.м), 3,08 (3H, c), 3,70 (2H, т, J=5,2 Гц), 3,76-3,80 (4H, м), 4,52-4,56 (1H, м), 6,27-6,30 (1H, уш.м), 6,50 (1H, дд, J=2,9, 3,8 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,64 (1H, дд, J=2,3, 3,9 Гц), 6,85 (1H, т, J=1,7 Гц), 6,98 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 9,56 (1H, уш.с).
МС (FAB) m/z: 493 (M+H)+.
Пример 20
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол
N-(2-хлорэтил)-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид (177 мг, 0,349 ммоль), синтезированный в примере (18b), растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C. К раствору добавляют гидрид натрия (40 мг, 0,917 ммоль) и после нагревания до комнатной температуры смесь перемешивают в течение 19 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор снова охлаждают 0°C, добавляют воду (5 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-100%), получая целевое соединение (118 мг, выход 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
lH-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 3,98 (2H, т, J=9,4 Гц), 4,40 (2H, т, J=9,4 Гц), 4,56 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,56 (1H, уш.т, J=2,0 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,83 (1H, уш.т, J=2,0 Гц), 7,00 (1H, уш.т, J=2,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,0 Гц).
МС (ESI) m/z: 471,16050 (M+H)+.
Пример 21
(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол (3,17 г, 6,74 ммоль), синтезированный в примере 20, растворяют в дихлорметане (100 мл), полученный раствор охлаждают до -78°C и к раствору в атмосфере азота добавляют раствор трибромида бора в дихлорметане (1,0 моль/л) (7,07 мл, 7,07 ммоль). Смеси дают возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем к реакционному раствору для нейтрализации добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном (200 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток промывают этилацетатом (100 мл) и этанолом (50 мл), получая целевой продукт (1,96 г, выход 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,06 (3H, c), 3,79 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,00 (2H, т, J=9,3 Гц), 4,42 (2H, т, J=9,4 Гц), 4,58-4,63 (1H, м), 6,40 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,47 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,79 (1H, т, J=1,7 Гц), 6,94 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,88 (2H, д, J=8,8 Гц).
МС (ESI) m/z: 457,14357 (M+H)+.
Пример 22
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол
(22a) N'-Ацетил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбогидразид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (114,5 мг, 0,257 ммоль), синтезированную в примере (18a), растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), к раствору добавляют ацетогидразид (39,4 мг, 0,531 ммоль), HATU (150,1 мг, 0,395 моль) и N,N-диизопропилэтиламин (70 мкл, 0,40 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-100%), получая целевое соединение (73,0 мг, выход 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,99 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,40 (3H, c), 3,49 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,57 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,58-4,63 (1H, м), 6,46 (1H, дд, J=2,7, 3,9 Гц), 6,53 (1H, c), 6,78 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,86 (1H, c), 7,10 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,13 (1H, c), 7,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,63 (1H, уш.с), 9,08 (1H, уш.с), 10,20 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 524,14725 (M+Na)+.
(22b) 2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол
N'-Ацетил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбогидразид (58,1 мг, 0,116 ммоль), синтезированный в примере (22a), растворяют в толуоле (4 мл), к раствору добавляют 2,4-дисульфид 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана (63,5 мг, 0,157 ммоль) и пиридин (20 мкл, 0,25 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 90°C в течение 5 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=40%-80%), получая целевое соединение (50,6 мг, выход 87%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,77 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=4,4, 10,3 Гц), 3,60 (1H, дд, J=6,4, 10,3 Гц), 4,57-4,61 (1H, м), 6,55 (1H, т, J=3,4 Гц), 6,58 (1H, т, J=1,9 Гц), 6,67 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,87 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,03 (1H, c), 7,14 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 9,74 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 500,12981 (M+H)+.
Пример 23
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
N'-Ацетил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбогидразид (86,5 мг, 0,172 ммоль), синтезированный в примере (22а), растворяют в ацетонитриле (5 мл), к раствору добавляют гидроксид (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония (60,7 мг, 0,258 ммоль) и триэтиламин (36 мкл, 0,26 ммоль) и смесь перемешивают при 80°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-75%), получая целевое соединение (49,1 мг, выход 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,58 (3H, c), 3,08 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,55-4,61 (1H, м), 6,57-6,60 (2H, м), 6,85-6,87 (2H, м), 7,02 (1H, c), 7,14 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,65 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 484,15505 (M+H)+.
Пример 24
5-Метокси-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-1,3-оксазол
(24a) Метил-N-[(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)карбонил]глицинат
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (275 мг, 0,617 ммоль), синтезированную в примере (18a), растворяют в дихлорметане (10 мл), к раствору добавляют гидрохлорид метилового эфира глицина (120 мг, 0,956 ммоль), WSCI·HCl (180 мг, 0,939 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (150 мг, 1,23 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере азота. К смеси добавляют 1 н. соляную кислоту (10 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-60%), получая целевой продукт (270 мг, выход 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 3,78 (3H, c), 4,56 (1H, м), 6,48 (1H, уш.т, J=3,9 Гц), 6,54-6,58 (2H, м), 6,69 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,89 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,02 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,89 (2H, д, J=8,9 Гц), 10,11 (1H, уш.с).
(24b) 5-Метокси-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-оксазол
Метил-N-[(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)карбонил]глицинат (270 мг, 0,523 ммоль), синтезированный в примере (24a), растворяют в ацетонитриле (10 мл), к раствору добавляют трифенилфосфин (410 мг, 1,56 ммоль), триэтиламин (0,22 мл, 1,58 ммоль) и четыреххлористый углерод (0,33 мл, 3,42 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере азота. К раствору добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-40%), получая целевой продукт (162 мг, выход 62%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 3,92 (3H, c), 4,55 (1H, м), 6,08 (1H, c), 6,51-6,55 (2H, м), 6,70 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,83 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,99 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,12 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,0 Гц), 9,77 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 499,15601 (M+H)+.
Пример 25
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол
(25a) 2-(Тритилтио)этанамин
Гидрохлорид 2-аминоэтантиола (5,16 г, 45,4 ммоль) растворяют в дихлорметане (80 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (7,0 мл, 90,8 ммоль) и хлорид трифенилметила (13,29 г, 47,7 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (150 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (500 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют метанол (100 мл) и осажденный побочный продукт удаляют фильтрацией. Для подкисления раствора добавляют 1 н. соляную кислоту (300 мл) и осадок удаляют фильтрацией. После промывки побочного продукта дихлорметаном (50 мл) для его удаления раствор подщелачивают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном (600 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевой продукт (8,77 г, выход 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,33 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,59 (2H, т, J=6,6 Гц), 7,19-7,23 (3H, м), 7,26-7,30 (6H, м), 7,41-7,44 (6H, м).
(25b) 5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-N-[2-(тритилтио)этил]-1H-пиррол-2-карбоксамид
К 5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновой кислоте (940 мг, 2,1 ммоль), синтезированной в примере (18a), добавляют 2-(тритилтио)этанамин (1,01 г, 3,17 ммоль), синтезированный в примере (25a), и 4-диметиламинопиридин (13 мг, 0,1 ммоль), смесь растворяют в дихлорметане (50 мл), затем добавляют WSCI·HCl (445 мг, 2,3 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном (150 мл), промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-55%), получая целевой продукт (1,08 г, выход 69%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,50 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,07 (3H, c), 3,27 (2H, дт, J=5,9, 6,2 Гц), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=4,0, 10,4 Гц), 3,59 (1H, дд, J=5,9, 10,4 Гц), 4,55-4,59 (1H, м), 5,99 (1H, уш.м), 6,48 (1H, дд, J=2,8, 3,9 Гц), 6,53 (1H, дд, J=2,5, 3,9 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,81 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,98 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,19-7,30 (9H, м), 7,42 (6H, дд, J=1,6, 7,3 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,9 Гц), 9,41 (1H, уш.с).
(25c) 2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол
Оксид трифенилфосфина (2,41 г, 8,7 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), к раствору при 0°C медленно по каплям добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,73 мл, 4,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 минут, после чего добавляют раствор 5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-N-[2-(тритилтио)этил]-1H-пиррол-2-карбоксамида, синтезированного в примере (25b), в дихлорметане. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-80%), получая целевой продукт (636 мг, выход 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,39 (2H, т, J=8,4 Гц), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=5,9, 10,3 Гц), 4,33 (2H, т, J=8,7 Гц), 4,55-4,59 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,5 Гц), 6,64 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,83 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,00 (1H, т, J=2,4 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,8 Гц).
МС (ESI) m/z: 487,13595 (M+H)+.
Пример 26
(2S)-2-{3-[5-(4,5-Дигидро-1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол (88 мг, 0,18 ммоль), синтезированный в примере (25c), растворяют в дихлорметане (5 мл), раствор охлаждают до -78°C и к полученному раствору в атмосфере азота добавляют раствор (1,0 моль/л) трибромида бора в дихлорметане (0,22 мл, 0,22 ммоль). Реакционному раствору дают возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры, и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для нейтрализации и смесь экстрагируют дихлорметаном (60 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=40%-100%), получая целевой продукт (46 мг, выход 54%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,4 Гц), 3,27 (3H, c), 3,40 (2H, т, J=8,1 Гц), 3,76-3,78 (2H, м), 4,33 (2H, т, J=8,2 Гц), 4,55-4,59 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,49 (1H, д, J=3,7 Гц), 6,65 (1H, д, J=3,7 Гц), 6,82 (1H, c), 6,96 (1H, c), 7,11 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,7 Гц).
МС (ESI) m/z: 473,12049 (M+H)+.
Пример 27
Метил-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-карбоксилат
(27a) Метил-2-гидрокси-3-{[(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}пропаноат
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (420 мг, 0,943 ммоль), синтезированную в примере (18a), растворяют в дихлорметане (10 мл), добавляют гидрохлорид метилового эфира DL-изосерина (300 мг, 1,93 ммоль), WSCI·HCl (270 мг, 1,41 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (230 мг, 1,88 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере азота. К смеси добавляют 1 н. соляную кислоту (10 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-80%), получая целевой продукт (400 мг, выход 78%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 3,72-3,85 (2H, м), 3,80 (3H, c), 4,38 (1H, уш.т, J=4,7 Гц), 4,58 (1H, м), 6,43 (1H, уш.с), 6,47 (1H, м), 6,56 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,63 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,86 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,01 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,12 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,0 Гц), 9,85 (1H, уш.с).
(27b) Метил-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-карбоксилат
Метил-2-гидрокси-3-{[(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}пропаноат (686 мг, 1,26 ммоль), синтезированный в примере (27a), растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), добавляют ангидрид метансульфоновой кислоты (330 мг, 1,89 ммоль) и триэтиламин (0,53 мл, 3,80 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов в атмосфере азота. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), смесь экстрагируют этилацетатом и полученную смесь разделяют (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-70%), получая целевой продукт (586 мг, выход 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,10 (1H, дд, J=7,0, 14,5 Гц), 4,30 (1H, дд, J=10,6, 14,5 Гц), 4,56 (1H, м), 5,07 (1H, дд, J=7,0, 10,6 Гц), 6,52 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,83 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,86 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,00 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,14 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,0 Гц), 9,66 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 529,16412 (M+H)+.
Пример 28
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-N,N-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-карбоксамид
(28a) 2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-карбоновая кислота
Метил-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-карбоксилат (60,5 мг, 0,114 ммоль), синтезированный в примере (27b), растворяют в этаноле (4 мл). Добавляют водный раствор гидроксида натрия (5M, 2 мл) и смесь перемешивают при 70°C в течение 2,5 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры к смеси добавляют соляную кислоту (2M, 5 мл) и этилацетат (10 мл) и полученную смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (69,3 мг, выход ~100%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,55-3,63 (2H, м), 4,28-4,44 (2H, м), 4,78 (1H, м), 5,49 (1H, уш.с), 6,60-6,68 (2H, м), 7,10 (1H, уш.с), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,26 (1H, м), 7,39 (1H, уш.д, J=8,3 Гц), 7,89 (2H, д, J=8,3 Гц), 13,10 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 515,14638 (M+H)+.
(28b) 2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-N,N-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-карбоксамид
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-карбоновую кислоту (154 мг, 0,299 ммоль), синтезированную в примере (28a), растворяют в дихлорметане (10 мл), добавляют гидрохлорид диметиламина (75,0 мг, 0,920 ммоль), WSCI·HCl (115 мг, 0,600 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (110 мг, 0,900 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляют воду (10 мл) и раствор разделяют дихлорметаном (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=70%-100%), получая целевой продукт (107 мг, выход 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,02 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,15 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,19 (1H, ддд, J=1,2, 10,2, 14,1 Гц), 4,33 (1H, уш.дд, J=7,8, 14,1 Гц), 4,57 (1H, м), 5,27 (1H, дд, J=7,8, 10,2 Гц), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,56 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,78 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,83 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,01 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,9 Гц), 9,80 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 542,19865 (M+H)+.
Пример 29
[2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил]метанол
Алюмогидрид лития (17,0 мг, 0,448 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (2 мл). Метил-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-карбоксилат (77,0 мг, 0,146 ммоль), синтезированный в примере (27b), растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) и при 0°C в атмосфере азота добавляют к суспензии алюмогидрида лития. Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем к смеси медленно по каплям добавляют воду (17 мкл) и водный раствор гидроксида натрия (5M, 68 мкл). Смесь фильтруют через целит, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-100%), получая целевое соединение (54,1 мг, выход 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,29-1,33 (3H, м), 3,06 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,49 (1H, м), 3,58 (1H, м), 3,63-3,76 (2H, м), 3,83 (1H, м), 3,97 (1H, м), 4,59 (1H, м), 4,76 (1H, м), 6,46 (1H, м), 6,54 (1H, уш.с), 6,72 (1H, м), 6,69 (1H, уш.с), 7,05 (1H, м), 7,13 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,89 (2H, д, J=8,8 Гц).
МС (ESI) m/z: 501,17097 (M+H)+.
Пример 30
5-(Фторметил)-2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол
[2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил]метанол (100 мг, 0,20 ммоль), синтезированный в примере (29), растворяют в дихлорметане (5 мл), раствор охлаждают до 0°C и к раствору добавляют трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (81 мкл, 0,44 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном (60 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=80%-100%), получая целевой продукт (61 мг, выход 61%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=4,1, 10,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,3 Гц), 3,82 (1H, дд, J=7,4, 14,5 Гц), 4,10 (1H, ддд, J=1,4, 10,1, 14,6 Гц), 4,49 (1H, ддд, J=5,5, 10,5, 37,9 Гц), 4,54-4,58 (1H, м), 4,62 (1H, ддд, J=3,0, 10,6, 33,3 Гц), 4,85-4,96 (1H, м), 6,51 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,80 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,81 (1H, т, J=1,9 Гц), 6,98 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,9 Гц).
МС (ESI) m/z: 503,16398 (M+H)+.
Пример 31
(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол
(31a) N-[(2R)-2-Гидроксипропил]-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (204 мг, 0,458 ммоль), синтезированную в примере (18a), растворяют в дихлорметане (10 мл), к раствору добавляют (R)-(-)-1-амино-2-пропанол (72,0 мкл, 0,914 ммоль), WSCI·HCl (130 мг, 0,678 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (115 мг, 0,941 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере азота. К смеси добавляют 1 н. соляную кислоту (10 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-100%), получая целевой продукт (191 мг, выход 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,21 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,24 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,57 (1H, м), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 3,98 (1H, м), 4,56 (1H, м), 6,47 (1H, дд, J=2,7, 3,9 Гц), 6,50 (1H, уш.с), 6,55 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,87 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,00 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,12 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,89 (2H, д, J=9,0 Гц), 10,09 (1H, уш.с).
(31b) (5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол
N-[(2R)-2-Гидроксипропил]-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид (191 мг, 0,380 ммоль), синтезированный в примере (31a), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к смеси добавляют безводную метансульфоновую кислоту (100 мг, 0,574 ммоль) и триэтиламин (0,16 мл, 1,15 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере азота. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-70%), получая целевой продукт (136 мг, выход 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,42 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=4,3, 10,2 Гц), 3,52 (1H, дд, J=7,4, 14,1 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,06 (1H, дд, J=9,4, 14,1 Гц), 4,57 (1H, м), 4,82 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,55 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,83 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,00 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,0 Гц).
МС (ESI) m/z: 485,17394 (M+H)+.
Пример 32
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси)пропан-1-ол
(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол (280 мг, 0,58 ммоль), синтезированный в примере (31b), растворяют в дихлорметане (10 мл), раствор охлаждают до -78°C и в атмосфере азота к раствору добавляют раствор (1,0 моль/л) трибромида бора в дихлорметане (0,61 мл, 0,61 ммоль). Раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, для нейтрализации реакционного раствора добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем раствор экстрагируют дихлорметаном (60 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат) получая целевой продукт (222 мг, выход 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,28 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,55 (1H, дд, J=7,3, 13,9 Гц), 3,79 (2H, д, J=5,4 Гц), 4,09 (1H, дд, J=9,2, 14,0 Гц), 4,60-4,64 (1H, м), 4,81-4,87 (1H, м), 6,36 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,46 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,91 (1H, т, J=l,9 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,88 (2H, д, J=8,9 Гц).
МС (ESI) m/z: 471,15892 (M+H)+.
Пример 33
(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол
(33a) N-[(2S)-2-Гидроксипропил]-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (305 мг, 0,685 ммоль), синтезированную в примере (18a), растворяют в дихлорметане (10 мл), к раствору добавляют (S)-(+)-1-амино-2-пропанол (110 мкл, 1,40 ммоль), WSCI·HCl (200 мг, 1,04 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (170 мг, 1,39 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере азота. К смеси добавляют 1 н. соляную кислоту (10 мл) и смесь разделяют с помощью дихлорметана (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-100%), получая целевой продукт (285 мг, выход 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,24 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,28 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,56-3,65 (2H, м), 4,01 (1H, м), 4,58 (1H, м), 6,35 (1H, уш.т, J=5,5 Гц), 6,49 (1H, дд, J=2,7, 3,9 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,62 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,84 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,00 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,66 (1H, уш.с).
(33b) (5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол
N-[(2S)-2-Гидроксипропил]-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид (285 мг, 0,567 ммоль), синтезированный в примере (33a), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (130 мг, 0,746 ммоль) и триэтиламин (0,24 мл, 1,72 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 часа в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-70%), получая целевой продукт (155 мг, выход 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,41 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,06 (3H, c), 3,40 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,51 (1H, дд, J=8,2, 14,1 Гц), 3,58 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,04 (1H, дд, J=9,4, 14,1 Гц), 4,56 (1H, м), 4,80 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,55 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,84 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,00 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,12 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,89 (2H, д, J=9,0 Гц).
МС (ESI) m/z: 485,17398 (M+H)+.
Пример 34
(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол
(34a) 5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-N-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (408 мг, 0,94 ммоль), синтезированную в примере (18a), (2S)-3-амино-1,1,1-трифтор-2-пропанол (177 мг, 1,37 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (224 мг, 1,87 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют WSCI·HCl (193 мг, 1,01 ммоль) и затем смесь перемешивают в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном (200 мл), промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-70%), получая целевой продукт (339 мг, выход 67%) в виде белого аморфного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,08 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,52 (1H, дд, J=3,9, 10,3 Гц), 3,60 (1H, дд, J=6,2, 10,2 Гц), 3,58-3,65 (1H, м), 3,85 (1H, ддд, J=2,7, 6,6, 14,9 Гц), 4,08-4,15 (1H, уш.м), 4,53-4,60 (1H, м), 4,74 (1H, д, J=5,5 Гц), 6,37 (1H, т, J=6,1 Гц), 6,50 (1H, дд, J=3,0, 4,0 Гц), 6,58 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,67 (1H, дд, J=2,7, 4,0 Гц), 6,84 (1H, т, J=1,7 Гц), 6,99 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,9 Гц), 9,82 (1H, уш.с).
(34b) (5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-N-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (339 мг, 0,61 ммоль), синтезированный в примере (34a), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору при 0°C добавляют триэтиламин (0,51 мл, 3,66 ммоль) и безводную метансульфоновую кислоту (296 мг, 1,71 ммоль), после чего смесь нагревают до 120°C и выдерживают при данной температуре в течение 30 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом (60 мл). Смесь промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-50%), получая целевой продукт (328 мг, выход 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,08 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,4 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,1 Гц), 4,15 (1H, дд, J=6,5, 15,4 Гц), 4,22 (1H, дд, 10,0, 15,4 Гц), 4,55-4,59 (1H, м), 4,88-4,92 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 4,0 Гц), 6,58 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,82 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,84 (1H, дд, J=2,3, 3,9 Гц), 6,98 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 9,25 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 539,14603 (M+H)+.
Пример 35
[(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил]метанол
(35a) N-[(2S)-2,3-Дигидроксипропил]-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (338 мг, 0,759 ммоль), синтезированную в примере (18a), растворяют в дихлорметане (10 мл), к раствору добавляют (S)-(-)-3-амино-1,2-пропандиол (105 мг, 1,15 ммоль), WSCI·HCl (220 мг, 1,15 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (185 мг, 1,51 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют 1 н. соляную кислоту (10 мл) и раствор разделяют с помощью дихлорметана (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=70%-100%), получая целевой продукт (265 мг, выход 68%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,553-3,64 (4H, м), 3,85 (1H, м), 4,57 (1H, м), 6,38 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=2,7, 3,9 Гц), 6,58 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,84 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,00 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,91 (2H, д, J=9,0 Гц), 9,59 (1H, уш.с).
(35b) N-{(2S)-2-Гидрокси-3-[(триизопропилсилил)окси]пропил}-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид
N-[(2S)-2,3-Дигидроксипропил]-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид (265 мг, 0,514 ммоль), синтезированный в примере (35a), растворяют в дихлорметане (10 мл), к раствору добавляют триизопропилсилилхлорид (0,12 мл, 0,691 ммоль), триэтиламин (0,21 мл, 1,51 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (6,0 мг, 0,049 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (10 мл) и полученную смесь разделяют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-50%), получая целевой продукт (177 мг, выход 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,04-1,13 (21H, м), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,21 (1H, д, J=4,3 Гц), 3,38 (1H, м), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 3,67 (1H, дд, J=6,3, 9,8 Гц), 3,73 (1H, м), 3,76 (1H, дд, J=5,0, 9,8 Гц), 3,86 (1H, м), 4,58 (1H, м), 6,43 (1H, уш.т, J=5,9 Гц), 6,48 (1H, дд, J=2,8, 3,9 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,85 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,00 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,80 (1H, уш.с).
(35c) (5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-{[(триизопропилсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол
N-{(2S)-2-Гидрокси-3-[(триизопропилсилил)окси]пропил}-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид (177 мг, 0,262 ммоль), синтезированный в примере (35b), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (70,0 мг, 0,402 ммоль) и триэтиламин (0,22 мл, 1,58 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 70°C в течение 3 дней в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-60%), получая целевой продукт (180 мг, выход ~100%) в виде масла желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,02-1,10 (21H, м), 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=4,3, 10,2 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 3,82-3,90 (3H, м), 4,00 (1H, дд, J=9,8, 14,1 Гц), 4,58 (1H, м), 4,75 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,55 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,83 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,00 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,0 Гц), 9,59 (1H, уш.с).
(35d) [(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил]метанол
(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-{[(триизопропилсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол (180 мг, 0,262 ммоль), синтезированный в примере (35c), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору добавляют фторид тетрабутиламмония (1M раствор в тетрагидрофуране, 0,53 мл, 0,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере азота. К смеси добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-100%), получая целевое соединение (103 мг, выход 79%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,27 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,49 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,58 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 3,67 (1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 3,74 (1H, дд, J=7,4, 14,5 Гц), 3,84 (1H, дд, J=3,1, 12,5 Гц), 4,00 (1H, дд, J=9,8, 14,5 Гц), 4,54 (1H, м), 4,78 (1H, м), 6,46 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,55 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,71 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,85 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,98 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,0 Гц), 9,59 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 501,16898 (M+H)+.
Пример 36
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол
(36a) N-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (300 мг, 0,673 ммоль), синтезированную в примере (18a), растворяют в дихлорметане (10 мл), к раствору добавляют 1-амино-2-метил-2-пропанол (150 мг, 1,68 ммоль), WSCI·HCl (185 мг, 0,965 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (165 мг, 1,35 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют 1 н. соляную кислоту (10 мл) и раствор разделяют с помощью дихлорметана (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-100%), получая целевой продукт (307 мг, выход 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,26 (6H, c), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,41 (2H, м), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,58 (1H, м), 4,46 (1H, уш.с), 6,48 (1H, дд, J=2,7, 3,9 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,65 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,86 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,00 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,12 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,0 Гц), 9,86 (1H, уш.с).
(36b) 2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол
N-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид (307 мг, 0,594 ммоль), синтезированный в примере (36a), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (160 мг, 0,918 ммоль) и триэтиламин (0,25 мл, 1,79 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-70%), получая целевой продукт (187 мг, выход 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,47 (6H, c), 3,07 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 3,69 (1H, c), 4,57 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,55 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,83 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,00 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,0 Гц).
МС (ESI) m/z: 499,18990 (M+H)+.
Пример 37
2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин
(37a) N-(3-Гидроксипропил)-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (250 мг, 0,561 ммоль), синтезированную в примере (18a), растворяют в дихлорметане (10 мл), к раствору добавляют 3-амино-1-пропанол (90,0 мкл, 1,18 ммоль), WSCI-HCl (165 мг, 0.861 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (140 мг, 1,15 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют 1 н. соляную кислоту (10 мл) и раствор разделяют дихлорметаном (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-100%), получая целевой продукт (216 мг, выход 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,78 (2H, м), 3,07 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,56-3,62 (3H, м), 3,71 (2H, м), 4,58 (1H, м), 6,32 (1H, уш.с), 6,49 (1H, дд, J=2,7, 3,9 Гц), 6,56-6,60 (2H, м), 6,84 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,99 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,91 (2H, д, J=9,0 Гц), 9,63 (1H, уш.с).
(37b) 2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин
N-(3-Гидроксипропил)-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид (216 мг, 0,430 ммоль), синтезированный в примере (37a), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (115 мг, 0,660 ммоль) и триэтиламин (0,18 мл, 1,29 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней, затем при 80°C в течение 17 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-90%), получая целевой продукт (150 мг, выход 72%) в виде твердого вещества бледно-коричневатого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,98 (2H, м), 3,06 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,48-3,54 (3H, м), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,32 (2H, уш.т, J=5,5 Гц), 4,56 (1H, м), 6,46 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,53 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,62 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,82 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,99 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,12 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,89 (2H, д, J=9,0 Гц).
МС (ESI) m/z: 485,17572 (M+H)+.
Пример 38
Метил-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензоат
(38a) 1-Бром-3-метокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]бензол
3-Бром-5-метоксифенол (7,60 г, 37,4 ммоль), синтезированный в примере (1a), растворяют в толуоле (100 мл), к раствору добавляют R-(-)-1-метокси-2-пропанол (4,40 мл, 44,9 ммоль) и трифенилфосфин (13,8 г, 52,6 ммоль), затем по каплям при 0°C добавляют диэтилазодикарбоксилат (2,2 моль/л, раствор в толуоле, 24 мл, 52,8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют диэтиловый эфир (100 мл) и осадок удаляют фильтрацией. Маточную жидкость упаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-20%), получая целевое соединение (9,22 г, выход 89%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,30 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,40 (3H, c), 3,47 (1H, дд, J=10,6, 4,3 Гц), 3,55 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 3,76 (3H, c), 4,46-4,52 (1H, м), 6,42 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,65 (1H, дд, J=2,3, 1,6 Гц), 6,69 (1H, т, J=2,0 Гц).
МС (EI) m/z: 274 (M)+.
(38b) 3-Бром-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенол
1-Бром-3-метокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]бензол (9,21 г, 33,5 ммоль), синтезированный в примере (38a), растворяют в 1-метил-2-пирролидоне (100 мл), к раствору добавляют тиометоксид натрия (2,75 г, 37,3 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 130°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2 н. соляную кислоту (500 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-25%), получая целевое соединение (8,30 г, выход 95%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,41 (3H, c), 3,46 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,55 (1H, дд, J=10,6, 5,9 Гц), 4,45-4,51 (1H, м), 4,96 (1H, уш.c), 6,36 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,59 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,68 (1H, т, J=2,0 Гц).
МС (EI) m/z: 260 (M)+.
(38c) 3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол
3-Бром-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенол (8,30 г, 31,8 ммоль), синтезированный в примере (38b), растворяют в N,N-диметилформамиде (100 мл), к раствору добавляют бис(пинаколато)дибор (10,50 г, 41,3 ммоль), комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (810 мг, 0,992 ммоль) и ацетат калия (15,50 г, 158 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 90°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (500 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-30%), получая целевое соединение (8,75 г, выход 89%) в виде масла коричневатого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,26 (3H, д, J=4,1 Гц), 1,33 (12H, c), 3,41 (1H, c), 3,47 (1H, дд, J=10,2, 4,7 Гц), 3,57 (1H, дд, J=10,6, 5,9 Гц), 4,52-4,58 (1H, м), 4,80 (1H, уш.с), 6,55 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,95 (1H, д, J=2,4 Гц).
МС (FAB) m/z: 309 (M+H)+.
(38d) трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат
3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (3,30 г, 10,7 ммоль), синтезированный в примере (38c), и трет-бутил-2-бром-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (4,10 г, 12,5 ммоль), синтезированный в примере (1g), растворяют в смешанном растворителе из 1,4-диоксана (100 мл) и воды (25 мл), к раствору добавляют комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (400 мг, 0,490 ммоль) и карбонат калия (7,20 г, 52,1 ммоль) и реакционный раствор перемешивают при 50°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (400 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=25%-40%), получая целевое соединение (3,72 г, выход 81%) в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,24-1,29 (12H, м), 3,40 (3H, c), 3,47 (1H, дд, J=4,4, 10,3 Гц), 3,57 (1H, дд, J=5,9, 10,3 Гц), 4,48-4,54 (1H, м), 5,74 (1H, уш.с), 6,19 (1H, уш.с), 6,39-6,44 (2H, уш.с), 6,55 (1H, уш.с), 6,60 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,31 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,81 (1H, д, J=3,4 Гц).
(38e) трет-Бутил-2-{3-[4-(метоксикарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (117 мг, 0,272 ммоль), синтезированный в примере (38d), растворяют в дихлорметане (20 мл), к раствору добавляют 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (100 мг, 0,556 ммоль), ацетат меди(II) (80 мг, 0,440 ммоль), триэтиламин (0,20 мл, 1,435 ммоль) и молекулярные сита 4Å (100 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней в атмосфере азота. Осадок удаляют фильтрацией через целит. Маточную жидкость отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=15%-25%), получая целевое соединение (70 мг, выход 46%) в виде масла желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (12H, м), 3,40 (3H, c), 3,48 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,57 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,90 (3H, c), 4,48-4,58 (1H, м), 6,25 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,58 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,63 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,70 (1H, дд, J=2,4, 1,2 Гц), 6,84 (1H, дд, J=2,4, 1,6 Гц), 7,04 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,80 (1H, д, J=3,5 Гц), 8,00 (2H, д, J=9,0 Гц).
(38f) Метил-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензоат
трет-Бутил-2-{3-[4-(метоксикарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат (70 мг, 0,124 ммоль), синтезированный в примере (38e), растворяют в дихлорметане (1,0 мл). К полученному раствору при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (2,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем разбавляют этилацетатом (30 мл), добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и раствор разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-50%), получая целевое соединение (65 мг, выход ~100%) в виде жидкости бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, c), 3,52 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 3,91 (3H, c), 4,60-4,70 (1H, м), 6,56-6,59 (2H, м), 6,86 (1H, уш.с), 6,93 (1H, уш.с), 7,05 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,15 (1H, уш.с), 7,70 (1H, уш.с), 8,02 (2H, д, J=9,0 Гц).
МС (ESI) m/z: 465,19025 (M+H)+.
Пример 39
1-(4-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}фенил)этанон
(39a) трет-бутил-2-{3-(4-ацетилфенокси)-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (92 мг, 0,214 ммоль), синтезированный в примере (38d), растворяют в дихлорметане (10 мл), к раствору добавляют 4-ацетилфенилбороновую кислоту (70 мг, 0,427 ммоль), ацетат меди(II) (60 мг, 0,330 ммоль), триэтиламин (0,15 мл, 1,08 ммоль) и молекулярные сита 4Å (90 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере азота. Смесь цильтруют через целит для удаления осадка. Полученную маточную жидкость упаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=15%-25%), получая целевое соединение (73 мг, выход 62%) в виде масла желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (12H, м), 2,57 (3H, c), 3,40 (3H, c), 3,48 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,57 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,53-4,54 (1H, м), 6,26 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,59 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,63 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,71 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,85 (1H, дд, J=2,2, 1,4 Гц), 7,06 (2H, дт, J=9,4, 2,4 Гц), 7,30 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,80 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,94 (2H, дт, J=9,4, 2,4 Гц).
(39b) 1-(4-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}фенил)этанон
трет-Бутил-2-{3-(4-ацетилфенокси)-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (73 мг, 0,133 ммоль), синтезированный в примере (39a), растворяют в дихлорметане (1,0 мл). К раствору при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (2,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-40%), получая целевое соединение (56 мг, выход 94%) в виде жидкости бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,59 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,52 (1H, дд, J=10,3, 3,9 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 4,61-4,68 (1H, м), 6,54-6,59 (2H, м), 6,82 (1H, д, J=2,9 Гц), 6,91 (1H, c), 7,06-7,11 (3H, уш.м), 7,18-7,20 (1H, уш.м), 7,68-7,70 (1H, уш.м), 7,96 (2H, д, J=8,8 Гц), 10,51 (1H, уш.c).
МС (ESI) m/z: 449,15388 (M+H)+.
Пример 40
1-(4-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}фенил)этанол
1-(4-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}фенил)этанон (30 мг, 0,067 ммоль), синтезированный в примере (39b), растворяют в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (3,0 мл) и метанола (1,0 мл), к раствору добавляют борогидрид натрия (10 мг, 0,264 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=40%-60%), получая целевое соединение (27,5 мг, выход 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,53 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, c), 3,49 (1H, дд, J=9,4, 5,1 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,52-4,59 (1H, м), 4,92 (1H, кв, J=6,3 Гц), 6,47-6,52 (2H, м), 6,72 (1H, т, J=2,7 Гц), 6,92 (1H, c), 7,04 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,16 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,37 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,67 (1H, д, J=3,1 Гц), 9,72 (1H, уш.c).
МС (ESI) m/z: 451,16915 (M+H)+.
Пример 41
2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
(41a) 1-(3,4-Дифторбензоил)азетидин
Коммерчески доступную 3,4-дифторбензойную кислоту (3,00 г, 19,0 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл), к раствору добавляют N,N-диметилформамид (0,10 мл), затем по каплям оксалилхлорид (1,98 мл, 22,8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в дихлорметане (100 мл), добавляют гидрохлорид азетидина (2,27 г, 24,2 ммоль) и триэтиламин (6,60 мл, 47,4 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов в атмосфере азота. Добавляют 0,5 н. соляную кислоту (100 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=40%-50%), получая целевое соединение (600 мг, выход 16%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,37 (2H, м), 4,23 (2H, т, J=7,4 Гц), 4,32 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,20 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,50 (1H, м).
(41b) 2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (70 мг, 0,163 ммоль), синтезированный в примере (38d), и 1-(3,4-дифторбензоил)азетидин (68 мг, 0,345 ммоль), синтезированный в примере (41a), растворяют в диметилсульфоксиде (3,0 мл), к раствору добавляют гидрид натрия (60%, 25 мг, 0,63 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 5 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2 н. соляную кислоту (30 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-80%), получая целевое соединение (54 мг, выход 65%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,38 (2H, м), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,58 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,20-4,26 (2H, уш.с), 4,33-4,40 (2H, уш.с), 4,57 (1H, м), 6,49-6,52 (2H, м), 6,71 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,82 (1H, дд, J=1,6, 2,4 Гц), 6,94 (1H, дд, J=1,6, 2,4 Гц), 7,07 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,16 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,40 (1H, ддд, J=1,2, 2,4, 8,6 Гц), 7,52 (1H, дд, J=2,0, 11,0 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,2 Гц), 9,62 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 508,17094 (M+H)+.
Пример 42
1-(3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}бензоил)азетидин-3-ол
(42a) 1-(3,4-дифторбензоил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)азетидин
Коммерчески доступную 3,4-дифторбензойную кислоту (1,00 г, 6,33 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют гидрохлорид 3-гидроксиазетидина (830 мг, 7,58 ммоль), n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (2,10 г, 7,59 ммоль) и N-метилморфолин (0,85 мл, 2,83 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов в атмосфере азота. Нерастворимые вещества удаляют фильтрацией через целит и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-70%).
Полученный продукт растворяют в дихлорметане (20 мл), к раствору добавляют 3,4-дигидро-2H-пиран (1,00 мл, 11,1 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (250 мг, 0,99 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют триэтиламин (0,5 мл), растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=35%-50%), получая целевое соединение (2,24 г, выход ~100%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,48-1,65 (4H, уш.м), 1,68-1,89 (2H, уш.м), 3,46-3,55 (2H, уш.м), 3,83-3,88 (2H, уш.м), 4,02-4,47 (2H, уш.м), 4,55-4,66 (2H, уш.м), 7,18-7,21 (1H, м), 7,38-7,42 (1H, м), 7,47-7,52 (1H, м).
(42b) 2-(5-{3-(2-Фтор-4-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)азетидин-1-ил]карбонил}фенокси)-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (150 мг, 0,348 ммоль), синтезированный в примере (38d), и 1-(3,4-дифторбензоил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)азетидин (220 мг, 0,740 ммоль), синтезированный в примере (42a), растворяют в диметилсульфоксиде (5,0 мл), к раствору добавляют гидрид натрия (60%, 70 мг, 1,75 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 1,5 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный раствор соли (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=65%-85%), получая целевое соединение (158 мг, выход 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,48-1,90 (6H, м), 3,41 (3H, c), 3,46-3,55 (2H, м), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 3,80-3,89 (2H, м), 4,40-4,64 (4H, м), 6,51-6,52 (2H, м), 6,72 (1H, дд, J=3,5, 2,7 Гц), 6,82 (1H, уш.c), 6,94 (1H, уш.c), 7,06 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,34-7,44 (1H, м), 7,52 (1H, дд, J=10,0, 5,0 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,1 Гц), 9,52 (1H, уш.c).
МС (ESI) m/z: 608,22267 (M+H)+.
(42c) 1-(3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензоил)азетидин-3-ол
2-(5-{3-(2-Фтор-4-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)азетидин-1-ил]карбонил}фенокси)-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол (110 мг, 0,181 ммоль), синтезированный в примере (42b), растворяют в метаноле (10 мл), к раствору добавляют 10-камфорсульфоновую кислоту (20 мг, 0,086 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют триэтиламин (0,1 мл) и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=90%-100%), получая целевое соединение (62 мг, выход 65%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,28 (1H, уш.с), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=10,4, 4,1 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,08 (1H, уш.с), 4,23 (1H, уш.с), 4,45-4,58 (2H, м), 4,52-4,60 (1H, м), 4,71-4,80 (2H, м), 6,50-6,53 (2H, м), 6,73 (1H, дд, J=3,5, 2,7 Гц), 6,83 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,95-6,97 (1H, м), 7,06 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,17 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,37-7,40 (1H, м), 7,50-7,53 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=3,1 Гц), 9,61 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 524,16841 (M+H)+.
Пример 43
Метил-3-фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензоат
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (485 мг, 1,127 ммоль), синтезированный в примере (38d), и коммерчески доступный метил-3,4-дифторбензоат (540 мг, 3,137 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (10 мл), к раствору добавляют гидрид натрия (60%, 180 мг, 4,50 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 2,5 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавлят воду (50 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-30%), получая целевое соединение (97 мг, выход 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,39 (3H, c), 3,48 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,57 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,91 (3H, c), 4,51-4,59 (1H, м), 6,49-6,52 (2H, м), 6,71 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,82-6,85 (1H, уш.м), 6,98 (1H, уш.с), 7,05 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,15 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,66 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,78 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,85 (1H, дд, J=11,1, 2,2 Гц), 9,78-9,87 (1H, м).
МС (ESI) m/z: 483,13782 (M+H)+.
Пример 44
3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}безамид
(44a) 3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}бензойная кислота
Метил-3-фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензоат (611 мг, 1,42 ммоль), синтезированный в примере (43), растворяют в метаноле (18 мл), к раствору добавляют воду (3 мл) и моногидрат гидроксида лития (298 мг, 7,10 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 4 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (50 мл), смесь экстрагируют дважды этилацетатом (40 мл) и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-75%), получая целевое соединение (519 мг, выход 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,38 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,45 (3H, c), 3,55 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,64 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,60-4,67 (1H, м), 6,63 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,74 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,84 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,99 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,16-7,14 (2H, м), 7,41 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,55 (1H, дт, J=8,6, 1,0 Гц), 7,61 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,72 (1H, дд, J=10,6, 2,0 Гц), 11,85 (1H, c).
(44b) 3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}безамид
3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензойную кислоту (40,0 мг, 0,163 ммоль), синтезированную в примере (44a), растворяют в дихлорметане (5 мл), к раствору добавляют 28% водный раствор аммиака (0,50 мл), WSCI·HCl (19,6 мг, 0,102 ммоль) и HOBt·H2O (13,1 мг, 0,086 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-75%), получая целевое соединение (11,3 мг, выход 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,3, 5,4 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 4,54-4,61 (1H, м), 6,51-6,54 (2H, м), 6,73 (1H, дд, J=3,4, 2,4 Гц), 6,84 (1H, c), 6,97 (1H, c), 7,09 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,67-7,73 (2H, м), 9,60 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 468,13800 (M+H)+.
Пример 45
3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-N-метилбезамид
3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}бензойную кислоту (40,0 мг, 0,163 ммоль), синтезированную в примере (44a), растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), к раствору добавляют гидрохлорид метиламина (17,3 мг, 0,256 ммоль), HATU (64,5 мг, 0,170 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (89 мкл, 0,51 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли (15 мл), смесь дважды экстрагируют этилацетатом (15 мл), затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-55%), получая целевое соединение (41 мг, выход ~100%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,03 (3H, д, J=4,7 Гц), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,2, 6,3 Гц), 4,52-4,60 (1H, м), 6,49-6,53 (2H, м), 6,72 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,79 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,94 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,08 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,17 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,65 (1H, дд, J=10,9, 2,0 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,9 Гц), 9,48 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 482,15436 (M+H)+.
Пример 46
3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-N,N-диметилбезамид
3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензойную кислоту (40,0 мг, 0,163 ммоль), синтезированную в примере (44a), растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), к раствору добавляют гидрохлорид диметиламина (20,1 мг, 0,246 ммоль), HATU (64,5 мг, 0,170 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (89 мкл, 0,51 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли (15 мл), смесь дважды экстрагируют этилацетатом (15 мл) и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-75%), получая целевое соединение (45 мг, выход 99%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,02-3,14 (6H, уш.м), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,52-4,61 (1H, м), 6,49-6,54 (2H, м), 6,73 (1H, дд, J=3,7, 1,9 Гц), 6,85 (1H, т, J=1,6 Гц), 6,95 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,08 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,16-7,20 (2H, м), 7,29 (1H, дд, J=10,8, 1,8 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,1 Гц), 9,65 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 496,17025 (M+H)+.
Пример 47
2-(5-{3-[2-Фтор-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензойную кислоту (40,0 мг, 0,085 ммоль), синтезированную в примере (44a), растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), к раствору добавляют пирролидин (21 мкл, 0,26 ммоль), HATU (64,9 мг, 0,171 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (89 мкл, 0,51 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли (15 мл), смесь дважды экстрагируют этилацетатом (15 мл) и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-75%), получая целевое соединение (32 мг, выход 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,84-1,98 (4H, м), 3,38 (3H, c), 3,41-3,49 (3H, м), 3,55 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,61 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,48-4,56 (1H, м), 6,46-6,49 (2H, м), 6,68 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,78 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,89 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,04 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,13 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,25-7,29 (1H, м), 7,38 (1H, дд, J=10,9, 2,0 Гц), 7,64 (1H, д, J=3,5 Гц), 9,51 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 522,18695 (M+H)+.
Пример 48
4-(3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензоил)морфолин
3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензойную кислоту (49,0 мг, 0,105 ммоль), синтезированную в примере (44a), растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), к раствору добавляют морфолин (22 мкл, 0,26 ммоль), HATU (64,5 мг, 0,170 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (89 мкл, 0,51 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли (15 мл), смесь дважды экстрагируют этилацетатом (15 мл) и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-75%), получая целевое соединение (39 мг, выход 70%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,72 (8H, уш.с), 4,52-4,61 (1H, м), 6,49-6,54 (2H, м), 6,72 (1H, дд, J=3,7, 2,5 Гц), 6,82 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,93 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,09 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,16-7,19 (2H, м), 7,30 (1H, дд, J=10,6, 2,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=3,1 Гц), 9,45 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 538,18048 (M+H)+.
Пример 49
2-(3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}фенил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол
(49a) N' -Ацетил-3-фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}бензгидразид
3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}бензойную кислоту (84 мг, 0,179 ммоль), синтезированную в примере (44a), растворяют в дихлорметане (5,0 мл), к раствору добавляют ацетогидразид (40 мг, 0,540 ммоль), HATU (200 мг, 0,526 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,15 мл, 0,861 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат), получая целевое соединение (110 мг, выход ~100%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,44 (3/2H, д, J=6,3 Гц), 1,49 (3/2H, д, J=6,3 Гц), 2,05 (3H, c), 3,46 (3H, c), 3,55 (1H, дд, J=10,8, 4,1 Гц), 3,65 (1H, дд, J=10,0, 6,1 Гц), 4,58-4,69 (1H, м), 6,69 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,73 (1H, c), 6,77 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,12 (1H, уш.с), 7,16 (1H, уш.с), 7,29 (1H, уш.с), 7,34 (1H, уш.с), 7,37 (1H, уш.с), 7,45 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,62 (1H, уш.с), 11,51 (1H, уш.с), 11,79 (1H, уш.с), 12,56 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 547,14358 (M+Na)+.
(49b) 2-(3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}фенил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол
N' -Ацетил-3-фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензгидразид (40 мг, 0,076 ммоль), синтезированный в примере (49a), растворяют в смешанном растворителе из толуола (4,0 мл) и ацетонитрила (2,0 мл), к раствору добавляют 2,4-дисульфид 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана (45 мг, 0,111 ммоль) и пиридин (0,03 мл, 0,372 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-80%), получая целевое соединение (28 мг, выход 70%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,83 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,3, 4,4 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 4,57-4,63 (1H, м), 6,54-6,54 (2H, м), 6,77 (1H, c), 6,87 (1H, c), 7,00 (1H, c), 7,14-7,17 (2H, м), 7,64 (1H, дд, J=8,3, 1,0 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,84 (1H, дд, J=11,2, 2,0 Гц), 10,01 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 523,12785 (M+H)+.
Пример 50
2-(3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}фенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
N' -Ацетил-3-фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}бензгидразид (45 мг, 0,086 ммоль), синтезированный в примере (49a), растворяют в ацетонитриле (3,0 мл), к раствору добавляют гидрохлорид (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония (50 мг, 0,210 ммоль) и триэтиламин (0,05 мл, 0,359 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 дня в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=80%-100%), получая целевое соединение (26 мг, выход 60%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,63 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,54-4,62 (1H, м), 6,50-6,55 (2H, м), 6,72 (1H, дд, J=3,5, 2,0 Гц), 6,86 (1H, c), 6,99 (1H, c), 7,12-7,19 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,78 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,87 (1H, дд, J=10,8, 1,4 Гц), 9,94 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 507,14909 (M+H)+.
Пример 51
4-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-3-метилбензальдегид
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (150 мг, 0,348 ммоль), синтезированный в примере (38d), и коммерчески доступный 4-фтор-3-метилбензальдегид (0,14 мл, 1,148 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (5,0 мл), к раствору добавляют гидрид натрия (60%, 40 мг, 1,00 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=25%-30%), получая целевое соединение (84 мг, выход 54%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,39 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 4,55-4,64 (1H, м), 6,50 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,53 (1H, дд, J=3,7, 2,9 Гц), 6,74 (1H, т, J=2,5 Гц), 6,83 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,00-7,02 (1H, м), 7,17 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,90 (1H, уш.с), 9,92 (1H, c).
МС (ESI) m/z: 449,15343 (M+H)+.
Пример 52
(4-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-3-метилфенил)метанол
4-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-3-метилбензальдегид (32 мг, 0,071 ммоль), синтезированный в примере 51, растворяют в метаноле (3,0 мл), к раствору добавляют борогидрид натрия (5 мг, 0,132 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-75%), получая целевое соединение (26 мг, выход 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,26 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,49 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,51-4,60 (1H, м), 4,67 (2H, уш.с), 6,40 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,49 (1H, дд, J=3,5, 2,7 Гц), 6,70-6,72 (2H, м), 6,86 (1H, дд, J=3,5, 1,6 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,15 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,2, 2,0 Гц), 7,28 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,66 (1H, д, J=3,5 Гц), 9,72 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 451,16757 (M+H)+.
Пример 53
2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-метилфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
(53a) 4-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-3-метилбензойная кислота
4-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-3-метилбензальдегид (50 мг, 0,11 ммоль), синтезированный в примере 51, растворяют в смешанном растворителе из трет-бутанола (5,0 мл) и воды (2,0 мл), к раствору добавляют 2-метил-2-бутен (0,15 мл, 1,42 ммоль) и дигидрат дигидрофосфата натрия (80 мг, 0,51 ммоль), затем медленно при 0°C добавляют хлорит натрия (25 мг, 0,28 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 часов в атмосфере азота. К смеси при 0°C добавляют раствор гидросульфита натрия (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. К смеси добавляют водный раствор гидросульфита натрия (15 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (58 мг, выход ~100%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,33 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,52 (1H, дд, J=10,6, 4,3 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,62-4,71 (1H, м), 6,54-6,57 (2H, м), 6,85-6,87 (2H, м), 7,08-7,16 (2H, м), 7,15 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,64 (1H, c), 7,64 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,87 (1H, c).
(53b) 2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-метилфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
4-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-3-метилбензойную кислоту (58 мг, 0,125 ммоль), синтезированную в примере (53a), и гидрохлорид азетидина (29 мг, 0,310 ммоль) растворяют в дихлорметане (10,0 мл), к раствору добавляют HATU (95 мг, 0,250 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,15 мл, 0,861 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=75%-90%), получая целевое соединение (58 мг, выход 92%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,30 (3H, c), 2,31-2,39 (2H, м), 3,41 (3H, c), 3,49 (1H, дд, J=10,4, 4,1 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,22-4,25 (2H, уш.м), 4,33-4,36 (2H, уш.м), 4,52-4,60 (1H, м), 6,43 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,50 (1H, дд, J=3,7, 2,9 Гц), 6,72 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,76 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,90 (1H, c), 6,92-6,93 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,2, 2,0 Гц), 7,59 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,67 (1H, д, J=3,1 Гц), 9,73 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 504,19979 (M+H)+.
Пример 54
2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-(трифторметил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
(54a) 1-[4-Фтор-3-(трифторметил)бензоил]азетидин
Коммерчески доступную 4-фтор-3-(трифторметил)бензойную кислоту (230 мг, 1,10 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл), к раствору добавляют гидрохлорид азетидина (120 мг, 1,28 ммоль), HATU (550 мг, 1,45 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,50 мл, 2,87 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. К смеси добавляют 0,5 н. соляную кислоту (100 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-80%), получая целевое соединение (211 мг, выход 78%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,35-2,43 (2H, м), 4,25 (2H, т, J=7,6 Гц), 4,33 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,83-7,87 (1H, м), 7,93 (1H, дд, J=6,6, 2,0 Гц).
(54b) 2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-(трифторметил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (119 мг, 0,276 ммоль), синтезированный в примере (38d), и 1-[4-фтор-3-(трифторметил)бензоил]азетидин (145 мг, 0,587 ммоль), синтезированный в примере (54a), растворяют в диметилсульфоксиде (8,0 мл), к раствору добавляют гидрид натрия (60%, 39 мг, 0,97 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=45%-60%), получая целевое соединение (105 мг, выход 68%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,34-2,42 (2H, м), 3,42 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,25 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,36 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,56-4,60 (1H, м), 6,54-6,55 (2H, м), 6,73 (1H, дд, J=3,7, 2,5 Гц), 6,87 (1H, т, J=1,6 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,03 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,73 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 558,16727 (M+H)+.
Пример 55
2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илсульфонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
(55a) 1-[(4-Фторфенил)сульфонил]азетидин
Коммерчески доступный 4-фторфенилсульфонилхлорид (225 мг, 1,15 ммоль) суспендируют в воде (8 мл), добавляют гидрохлорид азетидина (90,0 мг, 0,96 ммоль) и карбонат калия (293 мг, 2,12 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляют воду (15 мл), смесь дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (15 мл), промывают насыщенным раствором соли (15 мл) и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая целевое соединение (170 мг, выход 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,10-2,17 (2H, м), 3,82 (4H, т, J=7,8 Гц), 7,28-7,30 (2H, м), 7,88-7,92 (2H, м).
(55b) 2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илсульфонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (60,0 мг, 0,139 ммоль), синтезированный в примере (38d), и 1-[(4-фторфенил)сульфонил]азетидин (60,0 мг, 0,279 ммоль), синтезированный в примере (55a), растворяют в N-метилпирролидоне (5,0 мл), к раствору добавляют гидрид натрия (60%, 24 мг, 0,60 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 6 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-35%), получая целевое соединение (42 мг, выход 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,37 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,12-2,18 (2H, м), 3,45 (3H, c), 3,54 (1H, дд, J=10,3, 4,4 Гц), 3,64 (1H, дд, J=10,0, 6,1 Гц), 3,83 (4H, т, J=7,6 Гц), 4,59-4,65 (1H, м), 6,57 (1H, т, J=3,4 Гц), 6,60 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,76 (1H, т, J=3,7 Гц), 6,92 (1H, c), 7,07 (1H, c), 7,18 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,21 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 9,76 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 526,14773 (M+H)+.
Пример 56
2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илсульфонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S) -2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
(56a) 1-[(3,4-Дифторфенил)сульфонил]азетидин
Коммерчески доступный 3,4-дифторфенилсульфонилхлорид (117 мкл, 0,87 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), к раствору добавляют гидрохлорид азетидина (68 мг, 0,73 ммоль) и триэтиламин (203 мкл, 1,45 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду (15 мл) и смесь дважды экстрагируют дихлорметаном (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (15 мл) и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-50%), получая целевое соединение (132 мг, выход 78%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,10-2,18 (2H, м), 3,82 (4H, т, J=7,6 Гц), 7,35-7,41 (1H, м), 7,66-7,62 (1H, м), 7,72-7,68 (1H, м).
(56b) 2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илсульфонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (65,0 мг, 0,151 ммоль), синтезированный в примере (38d), и 1-[(3,4-дифторфенил)сульфонил]азетидин (42,3 мг, 0,181 ммоль), синтезированный в примере (56a), растворяют в N-метилпирролидоне (5,0 мл), к раствору добавляют гидрид натрия (55%, 20 мг, 0,45 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток дважды очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-35%), получая целевое соединение (35,6 мг, выход 43%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,11-2,20 (2H, м), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,4, 4,1 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 3,84 (4H, т, J=7,6 Гц), 4,55-4,63 (1H, м), 6,53-6,56 (2H, м), 6,73 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,89 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,03 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,14 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,18 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,67-7,71 (2H, м), 9,79 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 544,13720 (M+H)+.
Пример 57
3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-N,N-диметилбензолсульфонамид
(57a) 3,4-Дифтор-N,N-диметилбензолсульфонамид
Коммерчески доступный 3,4-дифторфенилсульфонилхлорид (117 мкл, 0,87 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), к раствору добавляют гидрохлорид диметиламина (59 мг, 0,73 ммоль) и триэтиламин (203 мкл, 1,45 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду (15 мл), смесь дважды экстрагируют дихлорметаном (15 мл), затем промывают насыщенным раствором соли (15 мл), после чего сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем сушат в вакууме, получая целевое соединение (41,0 мг, выход 26%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,74 (6H, c), 7,32-7,38 (1H, м), 7,59-7,55 (1H, м), 7,61-7,66 (1H, м).
(57b) 3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-N,N-диметилбензолсульфонамид
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (65,0 мг, 0,151 ммоль), синтезированный в примере (38d), и 3,4-дифтор-N,N-диметилбензолсульфонамид (40,1 мг, 0,181 ммоль), синтезированный в примере (57a), растворяют в N-метилпирролидоне (5,0 мл), к раствору добавляют гидрид натрия (55%, 20 мг, 0,45 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-35%), получая целевое соединение (31,0 мг, выход 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,76 (6H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,4, 4,1 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 4,55-4,62 (1H, м), 6,53-6,55 (2H, м), 6,73 (1H, дд, J=3,7, 2,5 Гц), 6,87 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,02 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,12 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,18 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,52-7,49 (1H, м), 7,63 (1H, дд, J=9,8, 2,0 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,1 Гц), 9,79 (1H, c).
МС (ESI) m/z: 532,13886 (M+H)+.
Пример 58
3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}-N-метилбензолсульфонамид
(58a) 3,4-Дифтор-N-метилбензолсульфонамид
Коммерчески доступный 3,4-дифторфенилсульфонилхлорид (117 мкл, 0,87 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), к раствору добавляют гидрохлорид метиламина (49 мг, 0,73 ммоль) и триэтиламин (203 мкл, 1,45 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду (15 мл), смесь дважды экстрагируют дихлорметаном (15 мл), промывают насыщенным раствором соли (15 мл) и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток сушат в вакууме, получая целевое соединение (44,7 мг, выход 30%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,70 (3H, д, J=5,5 Гц), 4,43 (1H, уш.с), 7,36-7,30 (1H, м), 7,64-7,68 (1H, м), 7,69-7,74 (1H, м).
(58b) 3-Фтор-4-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}-N-метилбензолсульфонамид
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (60,0 мг, 0,139 ммоль), синтезированный в примере (38d), и 3,4-дифтор-N-метилбензолсульфонамид (47,4 мг, 0,229 ммоль), синтезированный в примере (58a), растворяют в N,N-диметилформамиде (5,0 мл), к раствору добавляют карбонат калия (77,0 мг, 0,557 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 19 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-25%), получая целевое соединение (21,1 мг, выход 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (4H, д, J=5,9 Гц), 2,69 (3H, д, J=5,4 Гц), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,3, 4,4 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 4,55-4,61 (1H, м), 5,22 (1H, c), 6,55 (2H, дт, J=8,3, 2,7 Гц), 6,74 (1H, т, J=2,9 Гц), 6,89 (1H, c), 7,01 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,12 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,16-7,18 (1H, м), 7,56-7,61 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=9,8 Гц), 9,96 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 518,12006 (M+H)+.
Пример 59
5-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиридин
(59a) 5-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-хлорпиридин
Коммерчески доступную 6-хлорникотиновую кислоту (160 мг, 1,01 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), к раствору добавляют гидрохлорид азетидина (130 мг, 1,39 ммоль), HATU (420 мг, 1,10 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,50 мл, 2,87 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=40%-50%), получая целевое соединение (210 мг, выход ~100%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,40 (2H, м), 4,25 (2H, т, J=7,6 Гц), 4,35 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,40 (1H, дд, J=0,8, 8,6 Гц), 7,97 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 8,62 (1H, дд, J=0,8, 2,4 Гц).
(59b) 5-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиридин
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (84 мг, 0,195 ммоль), синтезированный в примере (38d), и 5-(азетидин-1-илкарбонил)-2-хлорпиридин (110 мг, 0,559 ммоль), синтезированный в примере (59a), растворяют в диметилсульфоксиде (3,0 мл), к раствору добавляют гидрид натрия (60%, 30 мг, 0,75 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2 н. соляную кислоту (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=75%-90%), получая целевое соединение (56 мг, выход 59%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,38 (2H, м), 3,42 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=4,3, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,24 (2H, т, J=7,4 Гц), 4,36 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,57 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,7, 3,9 Гц), 6,64 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,73 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,97 (2H, м), 7,07 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,16 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,67 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,07 (1H, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,85 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 491,17450 (M+H)+.
Пример 60
5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиридин
(60a) 5-(Азетидин-1-илкарбонил)-2,3-дихлорпиридин
Коммерчески доступную 5,6-дихлорникотиновую кислоту (200 мг, 1,04 ммоль) растворяют в дихлорметане (5,0 мл), к раствору добавляют гидрохлорид азетидина (125 мг, 1,34 ммоль), HATU (440 мг, 1,16 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,45 мл, 2,58 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере азота. К смеси добавляют 0,5 н. соляную кислоту (30 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-80%), получая целевое соединение (162 мг, выход 67%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,38-2,46 (2H, м), 4,25 (2H, т, J=7,6 Гц), 4,37 (2H, т, J=7,6 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,3 Гц).
(60b) 5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиридин
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (70 мг, 0,163 ммоль), синтезированный в примере (38d), и 5-(азетидин-1-илкарбонил)-2,3-дихлорпиридин (75 мг, 0,325 ммоль), синтезированный в примере (60a), растворяют в диметилсульфоксиде (5,0 мл), к раствору добавляют гидрид натрия (60%, 30 мг, 0,75 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 3,5 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=85%-100%), получая целевое соединение (58 мг, выход 68%) в виде твердого вещества желтого цвета.
lH-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,35 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,34-2,42 (2H, м), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,6, 4,7 Гц), 3,61 (1H, дд, J=10,4, 5,7 Гц), 4,21-4,27 (2H, м), 4,34-4,37 (2H, м), 4,56-4,59 (1H, м), 6,54 (1H, т, J=2,9 Гц), 6,66 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,72 (1H, т, J=2,9 Гц), 6,96 (1H, c), 7,05 (1H, c), 7,16 (1H, дд, J=3,3, 0,6 Гц), 7,68 (1H, дд, J=3,3, 0,6 Гц), 8,16 (1H, дд, J=2,0, 0,8 Гц), 8,26 (1H, дд, J=1,8, 1,0 Гц), 9,57 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 525,13929 (M+H)+.
Пример 61
5-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}-3-метилпиридин
(61a) 5-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-хлор-3-метилпиридин
Коммерчески доступную 6-хлор-5-метилникотиновую кислоту (200 мг, 1,29 ммоль) растворяют в дихлорметане (7,0 мл), к полученному раствору добавляют гидрохлорид азетидина (160 мг, 1,71 ммоль), HATU (1000 мг, 2,63 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,69 мл, 3,96 ммоль) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. К смеси добавляют 0,5 н. соляную кислоту (30 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-75%), получая целевое соединение (160 мг, выход 64%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,32 (3H, c), 2,36-2,42 (2H, м), 4,24 (2H, т, J=7,6 Гц), 4,35 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,95 (1H, дд, J=9,3, 1,0 Гц), 8,26 (1H, д, J=1,0 Гц).
(61b) 5-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}-3-метилпиридин
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (59 мг, 0,137 ммоль), синтезированный в примере (38d), и 5-(азетидин-1-илкарбонил)-2-хлор-3-метилпиридин (45 мг, 0,232 ммоль), синтезированный в примере (61a), растворяют в диметилсульфоксиде (3,0 мл), к раствору добавляют гидрид натрия (60%, 25 мг, 0,63 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 80°C в течение 4,5 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-80%), получая целевое соединение (50 мг, выход 72%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,32-2,38 (2H, м), 2,40 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,23 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,34 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,56-4,58 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,63 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,72 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,92 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,00 (1H, дд, J=3,9, 1,6 Гц), 7,16 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,67 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,94 (1H, дд, J=2,3, 0,8 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,46 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 505,19091 (M+H)+.
Пример 62
Метил 5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиразин-2-карбоксилат
(62a) Метил-5-гидроксипиразин-2-карбоксилат
Коммерчески доступную 5-гидроксипиразин-2-карбоновую кислоту (1,00 г, 7,14 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), к раствору добавляют 4 н. раствор соляной кислоты в диоксане (25 мл), полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 1,5 часов и кипятят с обратным холодильником при 80°C в течение 2,5 часов. Реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют этилацетат (20 мл) для получения суспензии. Образующийся осадок удаляют фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат в вакууме, получая целевое соединение (673 мг, выход 61%) в виде твердого вещества оранжевато-коричневого цвета.
1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 3,31 (1H, c), 3,85 (3H, c), 8,00 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,13 (1H, д, J=1,2 Гц).
(62b) Метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилат
Метил-5-гидроксипиразин-2-карбоксилат (673 мг, 4,37 ммоль), синтезированный в примере (62a), растворяют в окситрихлориде фосфора (6,1 мл) и добавляют несколько капель N,N-диметилформамида и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и смесь три раза экстрагируют хлороформом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли (по 100 мл каждого раствора) и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (611 мг, выход 81%) в виде твердого вещества серого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 4,05 (3H, c), 8,71 (1H, д, J=1,6 Гц), 9,10 (1H, д, J=1,2 Гц).
(62c) Метил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиразин-2-карбоксилат
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (200 мг, 0,464 ммоль), синтезированный в примере (38d), и метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилат (120 мг, 0,695 ммоль), синтезированный в примере (62b), растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), к раствору добавляют карбонат калия (257 мг, 1,86 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 80°C в течение 7 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (40 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-50%). Полученный твердый продукт желтого цвета растворяют в дихлорметане (2 мл), к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (40 мл) и смесь дважды экстрагируют этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-50%), получая целевое соединение (164 мг, выход 93%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, c), 3,52 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,02 (3H, c), 4,56-4,63 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,67 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,75 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,98 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,10 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,18 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,51 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,87 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,74 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 467 (M+H)+.
Пример 63
2-(Азетидин-1-илкарбонил)-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиразин
(63a) 5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиразин-2-карбоновая кислота
Метил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиразин-2-карбоксилат (423 мг, 0,907 ммоль), синтезированный в примере (62c), растворяют в метаноле (10 мл), к раствору добавляют воду (2 мл) и моногидрат гидроксида лития (76,2 мг, 1,82 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (30 мл), смесь дважды экстрагируют этилацетатом (30 мл) и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: дихлорметан/метанол=0%-10%), получая целевое соединение (269 мг, выход 66%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,38 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,44 (3H, c), 3,54 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,63 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,60-4,65 (1H, м), 6,62 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,71 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,82 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 7,16-7,18 (2H, м), 7,37 (1H, c), 7,67 (1H, д, J=3,5 Гц), 8,54 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,81 (1H, c), 11,30 (1H, уш.с).
(63b) 2-(Азетидин-1-илкарбонил)-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиразин
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиразин-2-карбоновую кислоту (28,0 мг, 0,062 ммоль), синтезированную в примере (63a), растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), к раствору добавляют гидрохлорид азетидина (17,4 мг, 0,186 ммоль), HATU (35,3 мг, 0,093 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (65 мкл, 0,37 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 28 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (15 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (15 мл), затем органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают препаративной ТСХ (подвижная фаза: метанол/дихлорметан=15%), получая целевое соединение (29,1 мг, выход 96%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,35 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,35-2,41 (2H, м), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,3, 3,9 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 4,26 (2H, т, J=7,8 Гц), 4,54-4,60 (1H, м), 4,69 (2H, т, J=7,8 Гц), 6,54 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,65 (1H, c), 6,73 (1H, т, J=2,9 Гц), 6,95 (1H, c), 7,06 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,17 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,67 (1H, д, J=3,4 Гц), 8,31 (1H, c), 8,88 (1H, c), 9,69 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 492,16821 (M+H)+.
Пример 64
2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пиразин-2-карбоновую кислоту (40,4 мг, 0,089 ммоль), синтезированную в примере (63a), растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), к раствору добавляют 1-метилпиперазин (30 мкл, 0,27 ммоль), HATU (67,9 мг, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (93 мкл, 0,54 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (15 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (15 мл) и затем органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=0%-5%), получая целевое соединение (47 мг, выход 98%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,37 (3H, c), 2,50 (2H, уш.с), 2,56 (2H, уш.с), 3,42 (3H, c), 3,52 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,61 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 3,75 (2H, уш.с), 3,85 (2H, уш.с), 4,54-4,62 (1H, м), 6,54 (1H, т, J=3,3 Гц), 6,65 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,73 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,95 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,06 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,35 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,56 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,59 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 535,21022 (M+H)+.
Пример 65
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-2-(метилсульфонил)пиридин
(65a) 5-Бром-2-(метилтио)пиридин
Коммерчески доступный 2,5-дибромпиридин (6,01 г, 25,4 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде(50 мл), к раствору добавляют тиометоксид натрия (2,20 г, 31,4 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 3,5 часов в атмосфере азота. Реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры, добавляют воду (250 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (250 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=3%-5%), получая целевое соединение (4,90 г, выход 94%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,54 (3H, c), 7,08 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,58 (1H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,0 Гц).
(65b) 5-Фтор-2-(метилсульфонил)пиридин
5-Бром-2-(метилтио)пиридин (4,90 г, 24,0 ммоль), синтезированный в примере (65a), растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), к раствору по каплям при -78°C добавляют н-бутиллитий (раствор в гексане, 1,57 моль/л, 17,0 мл, 26,7 ммоль), полученную смесь перемешивают при -78°C в течение 1 часа в атмосфере азота. N-фторбензолсульфонимид (11,0 г, 34,9 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (25 мл), после чего полученный раствор по каплям при -78°C добавляют к реакционному раствору и смесь перемешивают при -78°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в метиленхлориде (150 мл), к раствору медленно при 0°C добавляют м-хлорпербензойную кислоту (65%, 16,5 г, 62,1 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 1,5 часов в атмосфере азота. Смесь фильтруют через целит для удаления твердых веществ, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (400 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=3%-5%), получая целевое соединение (1,95 г, выход 46%) в виде твердого вещества желтовато-белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,24 (3H, c), 7,67 (1H, ддд, J=9,9, 6,9, 1,9 Гц), 8,16 (1H, дд, J=8,6, 4,3 Гц), 8,59 (1H, д, J=2,7 Гц).
(65c) 5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}-2-(метилсульфонил)пиридин
трет-Бутил-2-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (70,0 мг, 0,16 ммоль), синтезированный в примере (38d), и 5-фтор-2-(метилсульфонил)пиридин (35,0 мг, 0,20 ммоль), синтезированный в примере (65b), растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) и полученную смесь перемешивают при 90°C в течение 3 дней в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (15 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл), промывают насыщенным раствором соли (30 мл) и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-40%), получая целевое соединение (28 мг, выход 35%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,24 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,4, 4,1 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 6,3 Гц), 4,58 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 6,54-6,56 (2H, м), 6,73 (1H, дд, J=3,7, 2,5 Гц), 6,86 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,04 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,18 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,43 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,05 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,62 (1H, уш.c).
МС (ESI) m/z: 486,11507 (M+H)+.
Пример 66
2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
(66a) трет-Бутил-2,5-дибром-1H-пиррол-1-карбоксилат
Коммерчески доступный трет-бутил-1-пирролкарбоксилат (46,68 г, 279 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (500 мл) и раствор охлаждают до -78°C. К раствору небольшими порциями в течение 1 часа добавляют N-бромсукцинимид (100,48 г, 565 ммоль). Реакционному раствору дают возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор охлаждают до 0°C, добавляют сульфит натрия (36,43 г), перемешивают смесь в течение 30 минут, затем добавляют гексан (200 мл), после чего образуется осадок, который удаляют фильтрацией через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=1%-5%), получая целевое соединение (52,69 г, выход 58%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,65 (9H, c), 6,25 (2H, c).
МС (EI) m/z: 323 (M+).
(66b) 2-Бензил-1-трет-бутил-5-бром-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат
трет-Бутил-2,5-дибром-1H-пиррол-1-карбоксилат (10,98 г, 33,8 ммоль), синтезированный в примере (66a), растворяют в диэтиловом эфире (135 мл), и раствор охлаждают до -78°C. К раствору медленно по каплям добавляют н-бутиллитий (2,77M раствор в гексане, 12,8 мл, 35,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционному раствору медленно по каплям добавляют бензилхлорформиат (6,25 мл, 44,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционному раствору дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры, после чего смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл) и диэтиловый эфир (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=5%-45%), получая целевое соединение (8,80 г, выход 68%) в виде масла буровато-коричневого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,56 (9H, c), 5,26 (2H, c), 6,21 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,85 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,28-7,39 (5H, м).
МС (FAB) m/z: 380 (M+H)+.
(66c) 2-Бензил-1-трет-бутил-5-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат
2-Бензил-1-трет-бутил-5-бром-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат (8,75 г, 23,0 ммоль), синтезированный в примере (66b), и 3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (7,11 г, 23,1 ммоль), синтезированный в примере (38c), растворяют в смешанном растворителе из 1,4-диоксана (92 мл) и воды (23 мл), к раствору добавляют комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (570 мг, 0,698 ммоль) и карбонат калия (7,95 г, 57,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 55°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=15%-35%), получая целевое соединение (8,32 г, выход 75%) в виде масла коричневого цвета
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,41 (9H, c), 3,40 (3H, c), 3,47 (1H, дд, J=10,3, 4,4 Гц), 3,57 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 4,48-4,54 (1H, м), 5,20 (1H, c), 5,30 (2H, c), 6,17 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,44 (1H, c), 6,48 (1H, c), 6,57 (1H, c), 6,94 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,42-7,31 (5H, м).
МС (FAB) m/z: 481 (M+).
(66d) Бензил-5-{3-(2-фтор-4-формилфенокси)-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксилат
2-Бензил-1-трет-бутил-5-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат (8,30 г, 17,2 ммоль), синтезированный в примере (66c), растворяют в N,N-диметилформамиде (86 мл), к раствору добавляют 3,4-дифторбензальдегид (2,85 мл, 25,9 ммоль) и карбонат калия (11,96 г, 86,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 90°C в течение 24 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния.
Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в дихлорметане (20 мл), к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в этилацетате (200 мл) и раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл), затем насыщенным раствором соли и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении до остатка, который очищают колоночной хроматографией (силикагель, раствор элюирования: этилацетат/гексан=15%-35%), получая целевое соединение (6,34 г, выход 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,40 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 4,53-4,60 (1H, м), 5,32 (2H, c), 6,50 (1H, т, J=3,3 Гц), 6,59 (1H, c), 6,83 (1H, c), 6,96-6,98 (2H, м), 7,12 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,32-7,44 (5H, м), 7,62 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,72 (1H, дд, J=10,4, 1,8 Гц), 9,29 (1H, c), 9,92 (1H, д, J=2,0 Гц).
МС (FAB) m/z: 503 (M+).
(66e) 4-(3-{5-[(Бензилокси)карбонил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-3-фторбензойная кислота
Бензил-5-{3-(2-фтор-4-формилфенокси)-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксилат (6,33 г, 12,6 ммоль), синтезированный в примере (66d), суспендируют в смешанном растворителе из трет-бутанола (120 мл) и воды (40 мл) и к полученной суспензии добавляют дигидрат дигидрофосфата натрия (8,86 г, 56,8 ммоль) и 2-метил-2-бутен (12,05 мл, 113 ммоль). При охлаждении на ледяной бане к смеси медленно добавляют хлорит натрия (80%, 2,93 г, 25,9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляют насыщенный водный раствор соли (200 мл), затем смесь экстрагируют дихлорметаном (200 мл), органический слой сушат над безводным сульфатом магния, получая целевое соединение (7,17 г, выход ~100%) в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,36 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,43 (3H, c), 3,53 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,62 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,58-4,65 (1H, м), 5,34 (2H, c), 6,55 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,69 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,02-7,06 (3H, м), 7,11 (1H, c), 7,34-7,44 (5H, м), 7,66 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,77 (1H, дд, J=10,9, 2,0 Гц), 10,68 (1H, уш.с).
МС (FAB) m/z: 519 (M+).
(66f) Бензил-5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксилат
4-(3-{5-[(Бензилокси)карбонил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-3-фторбензойную кислоту (7,14 г, 13,7 ммоль), синтезированную в примере (66e), растворяют в дихлорметане (120 мл). К раствору при охлаждении на ледяной бане добавляют гидрохлорид азетидина (1,772 г, 18,9 ммоль), WSCI·HCl (3,62 г, 18,9 ммоль), триэтиламин (2,65 мл, 19,1 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (464 мг, 3,80 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют 0,5 н. соляную кислоту (300 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-85%), получая целевое соединение (4,12 г, выход 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,34-2,41 (2H, м), 3,40 (3H, c), 3,49 (1H, дд, J=10,4, 4,1 Гц), 3,57 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 4,21-4,27 (2H, уш.м), 4,33-4,39 (2H, уш.м), 4,51-4,57 (1H, м), 5,33 (2H, c), 6,48 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,53 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,78 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,89 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,97 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 7,06 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,34-7,44 (6H, м), 7,52 (1H, дд, J=10,9, 2,0 Гц), 9,19 (1H, уш.с).
МС (FAB) m/z: 558 (M+).
(66g) 5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
Бензил-5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксилат (4,25 г, 7,61 ммоль), синтезированный в примере (66f), растворяют в этаноле (150 мл), к раствору добавляют катализатор 10% палладий на углероде (804 мг) и затем смесь перемешивают в течение 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрацией смеси через целит, и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (3,45 г, выход 97%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,32-2,40 (2H, м), 3,44 (3H, c), 3,52 (1H, дд, J=10,0, 4,1 Гц), 3,64 (1H, дд, J=10,0, 6,3 Гц), 4,20-4,26 (2H, уш.м), 4,31-4,38 (2H, уш.м), 4,66-4,72 (1H, м), 6,48-6,50 (2H, м), 6,86 (1H, c), 7,00 (1H, c), 7,05 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,16 (1H, c), 7,38 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,50 (1H, д, J=11,3 Гц), 10,17 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 469,17889 (M+H)+.
(66h) N' -Ацетил-5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбогидразид
5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (126 мг, 0,27 ммоль), синтезированную в примере (66g), и ацетогидразид (40 мг, 0,54 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), к раствору добавляют HATU (153 мг, 0,40 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (70 мкл, 0,40 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном (60 мл), промывают 1 н. соляной кислотой, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и насыщенный раствор соли и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=5%), получая целевой продукт (87 мг, выход 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,91 (3H, c), 2,30-3,38 (2H, м), 3,37 (3H, c), 3,46 (1H, дд, J=3,8, 10,1 Гц) 3,58 (1H, дд, J=6,2, 10,1 Гц), 4,18-4,24 (2H, уш.м), 4,30-4,36 (2H, уш.м), 4,55-4,59 (1H, м), 6,43 (1H, дд, J=2,7, 4,0 Гц), 6,46 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,81 (1H, дд, J=2,4, 4,1 Гц), 6,87 (1H, c), 7,01 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,07 (1H, c), 7,35 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,46 (1H, дд, J=2,0, 10,9 Гц), 9,10 (1H, уш.с), 9,36 (1H, уш.с), 10,62 (1H, уш.с).
(66i) 2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
N' -Ацетил-5-{3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбогидразид (86 мг, 0,16 ммоль), синтезированный в примере (66h), растворяют в дихлорметане (5 мл), к полученному раствору добавляют триэтиламин (0,1 мл, 0,72 ммоль) и хлорангидрид п-толуолсульфоновой кислоты (69 мг, 0,36 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном (60 мл), промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, и затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-100%), получая целевой продукт (57 мг, выход 69%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,34-3,42 (2H, м), 2,58 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,4 Гц) 3,59 (1H, дд, J=6,1, 10,3 Гц), 4,22-4,27 (2H, уш.м), 4,35-4,40 (2H, уш.м), 4,54-4,59 (1H, м), 6,54 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,55 (1H, дд, J=2,2, 2,7 Гц), 6,80 (1H, т, J=1,7 Гц), 6,85 (1H, дд, J=1,9, 2,4 Гц), 6,93 (1H, дд, J=1,2, 1,6 Гц), 7,08 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,52 (1H, дд, J=2,0, 11,1 Гц), 9,49 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 507,20129 (M+H)+.
Пример 67
(2S)-2-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пропан-1-ол
2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол (379,2 мг, 0,748 ммоль), синтезированный в примере (66i), растворяют в дихлорметане (15 мл), к раствору при -78°C добавляют трибромид бора в дихлорметане (1M, 750 мкл, 0,75 ммоль) в атмосфере азота и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=2%-8%), получая целевое соединение (76,9 мг, выход 21%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,34-2,42 (2H, м), 2,58 (3H, c), 2,80 (1H, т, J=6,1 Гц), 3,76-3,79 (2H, м), 4,22-4,26 (2H, уш.м), 4,35-4,39 (2H, уш.м), 4,52-4,59 (1H, м), 6,45 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,53 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,79 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,84 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,91 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,05 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,38-7,41 (1H, м), 7,51 (1H, дд, J=10,9, 2,0 Гц), 9,92 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 493,18999 (M+H)+.
Пример 68
2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол
(68a) 5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-N-(2-хлорэтил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (66 мг, 0,15 ммоль), синтезированную в примере (66g), гидрохлорид 2-хлорэтиламина (34 мг, 0,30 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (18 мг, 0,15 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют WSCI·HCl (31 мг, 0,16 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном (60 мл), промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, и затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-60%), получая целевой продукт (56 мг, выход 79%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,35-3,49 (2H, м), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=4,1, 10,7 Гц) 3,58 (1H, дд, J=6,1, 10,3 Гц), 3,71 (2H, т, J=5,4 Гц), 3,77 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,22-4,27 (2H, уш.м), 4,35-4,40 (2H, уш.м), 4,53-4,57 (1H, м), 6,24-6,28 (1H, м), 6,47 (1H, т, J=3,0 Гц), 6,52 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,62 (1H, дд, J=2,5, 4,1 Гц), 6,78 (1H, т, J=1,6 Гц), 6,90 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,06 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,40 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,52 (1H, дд, J=2,0, 11,0 Гц), 9,43 (1H, уш.с).
(68b) 2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1Н-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол
5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-N-(2-хлорэтил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (85 мг, 0,16 ммоль), синтезированный в примере (68a), растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), к раствору при 0°C добавляют гидрид натрия (37 мг, 0,82 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл). Смесь промывают насыщенным раствором соли, органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат 100%-метанол/хлороформ=2%), получая целевой продукт (33 мг, выход 41%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,34-3,41 (2H, м), 3,41 (3H, c), 3,49 (1H, дд, J=3,9, 10,5 Гц) 3,58 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,00 (2H, т, J=9,3 Гц), 4,22-4,26 (2H, уш.м), 4,35-4,39 (2H, уш.м), 4,40 (2H, т, J=9,3 Гц), 4,53-4,57 (1H, м), 6,48 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,51 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,78 (1H, т, J=1,6 Гц), 6,91 (1H, c), 7,06 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,40 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,52 (1H, дд, J=2,0, 11,0 Гц).
МС (ESI) m/z: 494,20834 (M+H)+.
Пример 69
(5S)-2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол
(69a) 5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (580 мг, 1,24 ммоль), синтезированную в примере (66g), растворяют в дихлорметане (15 мл), к раствору добавляют (R)-(-)-1-амино-2-пропанол (196 мкл, 2,48 ммоль), WSCI·HCl (366 мг, 1,91 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (228 мг, 1,87 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют 0,25 н. соляную кислоту (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=3%-9%), получая целевое соединение (486 мг, выход 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,22 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,30 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,33-2,41 (2H, м), 2,77 (1H, д, J=3,9 Гц), 3,22-3,29 (1H, м), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,55-3,62 (2H, м), 3,94-4,01 (1H, уш.м), 4,20-4,26 (2H, уш.м), 4,33-4,39 (2H, уш.м), 4,51-4,59 (1H, м), 6,43-6,46 (2H, м), 6,51 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,62 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,80 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,91 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,04 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,50 (1H, дд, J=11,3, 2,0 Гц), 9,80 (1H, уш.с).
МС (FAB) m/z: 526 (M+H)+.
(69b) (5S)-2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол
5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (464 мг, 0,883 ммоль), синтезированный в примере (69a), растворяют в тетрагидрофуране (17 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (558 мг, 3,20 ммоль) и триэтиламин (860 мкл, 6,20 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=3%-9%), получая целевое соединение (228 мг, выход 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,34-2,41 (2H, м), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,52-3,59 (2H, м), 4,08 (1H, дд, J=13,9, 9,2 Гц), 4,22-4,26 (2H, уш.м), 4,35-4,38 (2H, уш.м), 4,53-4,60 (1H, м), 4,80-4,89 (1H, м), 6,48 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,51 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,77 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,79 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,93 (1H, c), 7,05 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,37-7,40 (1H, м), 7,51 (1H, дд, J=10,9, 2,0 Гц).
МС (ESI) m/z: 508,22382 (M+H)+.
Пример 70
(2S)-2-(3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пропан-1-ол
(5S)-2-(5-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол (337,8 мг, 0,666 ммоль), синтезированный в примере (69b), растворяют в дихлорметане (10 мл), к полученному раствору при -78°C добавляют раствор трибромида бора в дихлорметане (1M, 1 мл, 1 ммоль) в атмосфере азота и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=2%-8%), получая целевое соединение (93,7 мг, выход 29%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,33-2,41 (2H, м), 3,55 (1H, дд, J=13,7, 7,4 Гц), 3,73-3,81 (2H, м), 4,08 (1H, дд, J=13,7, 9,4 Гц), 4,22-4,26 (2H, уш.м), 4,33-4,37 (2H, уш.м), 4,56-4,64 (1H, м), 4,81-4,90 (1H, м), 6,30 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,44 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,74-6,76 (2H, м), 6,86 (1H, c), 7,00 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,34-7,37 (1H, м), 7,49 (1H, дд, J=10,9, 2,0 Гц).
МС (ESI) m/z: 494,20864 (M+H)+.
Пример 71
5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}пиридин
(71a) 5-(3-{[5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота
2-Бензил-1-трет-бутил-5-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат (5,21 г, 10,82 ммоль), синтезированный в примере (66c), и 5-(азетидин-1-илкарбонил)-2,3-дихлорпиридин (2,55 г, 11,04 ммоль), синтезированный в примере (60a), растворяют в ацетонитриле (100 мл), к полученному раствору добавляют карбонат калия (4,30 г, 31,11 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 дня в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=75%-90%).
Полученный продукт растворяют в трифторуксусной кислоте (15 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=75%-90%).
Полученный продукт растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору добавляют палладий на углероде (800 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере водорода. Смесь фильтруют через целит, растворитель отгоняют. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. К водному слою добавляют 2 н. соляную кислоту (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (3,52 г, выход 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,35-2,42 (2H, м), 3,45 (3H, c), 3,54 (1H, дд, J=10,0, 4,1 Гц), 3,65 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 4,24 (2H, т, J=7,6 Гц), 4,35 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,65-4,71 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=3,5, 2,7 Гц), 6,70 (1H, т, J=2,2 Гц), 7,01-7,02 (2H, уш.м), 7,21 (1H, c), 8,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,97 (1H, уш.с).
(71b) 5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}пиридин
5-(3-{[5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (600 мг, 1,23 ммоль), синтезированную в примере (71a), растворяют в дихлорметане (15 мл), к полученному раствору добавляют ацетогидразид (200 мг, 2,70 ммоль), WSCI·HCl (510 мг, 2,66 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (300 мг, 2,46 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток в атмосфере азота. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Остаток растворяют в дихлорметане (15 мл), к раствору добавляют п-толуолсульфонилхлорид (500 мг, 2,62 ммоль) и триэтиламин (1,0 мл, 7,17 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат), получая целевое соединение (520 мг, выход 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,35-2,43 (1H, м), 2,59 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,52 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,61 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,24 (2H, т, J=7,4 Гц), 4,37 (2H, т, J=7,6 Гц), 4,56-4,62 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,70 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,85 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,96 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,05 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,57 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 524,17210 (M+H)+.
Пример 72
(2S)-2-(3-{[5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси)пропан-1-ол
5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]фенокси}пиридин (370 мг, 0,706 ммоль), синтезированный в примере (71b), растворяют в дихлорметане (10 мл), к полученному раствору по каплям при -78°C добавляют трибромид бора (раствор в дихлорметане, 1,0 моль/л, 1,10 мл, 1,10 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=1%-3%), получая целевое соединение (205 мг, выход 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,30 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,78 (1H, д, J=7,8 Гц), 2,34-2,42 (2H, м), 2,57 (3H, c), 2,71-2,87 (1H, м), 3,73-3,80 (2H, м), 4,23 (2H, т, J=7,6 Гц), 4,35 (2H, т, J=7,4 Гц), 4,52-4,58 (1H, м), 6,56 (1H, т, J=2,9 Гц), 6,64 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,84 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,96 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,01 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,92 (1H, c).
МС (ESI) m/z: 510,15468 (M+H)+.
Пример 73
5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси}пиридин
(73a) 5-(3-{[5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил)-N-(2-хлорэтил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-(3-{[5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (800 мг, 1,65 ммоль), синтезированную в примере (71a), растворяют в дихлорметане (10,0 мл), к раствору добавляют гидрохлорид 2-хлорэтиламина (300 мг, 2,59 ммоль), WSCI·HCl (630 мг, 3,29 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (400 мг, 3,27 ммоль), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2,5 дней. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат), получая целевое соединение (210 мг, выход 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,35-2,42 (2H, м), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,6, 4,7 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,68-3,73 (2H, м), 3,75-3,80 (2H, м), 4,24 (2H, т, J=7,8 Гц), 4,36 (2H, т, J=7,0 Гц), 4,55-4,60 (1H, м), 6,27 (1H, т, J=5,7 Гц), 6,50 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,63 (1H, дд, J=3,7, 2,5 Гц), 6,68 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,95 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,03 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,55 (1H, уш.с).
(73b) 5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси}пиридин
5-(3-{[5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил)-N-(2-хлорэтил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (210 мг, 0,384 ммоль), синтезированный в примере (73a), растворяют в тетрагидрофуране (10,0 мл), к раствору добавляют гидрид натрия (60%, 80 мг, 2,00 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат), получая целевое соединение (120 мг, выход 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,35-2,42 (2H, м), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=10,3, 4,4 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 4,00 (2H, т, J=9,3 Гц), 4,24 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,36 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,40 (2H, т, J=9,3 Гц), 4,55-4,61 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,66 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,94 (1H, c), 7,04 (1H, т, J=5,1 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,0 Гц).
МС (ESI) m/z: 511,17658 (M+H)+.
Пример 74
5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин
5-(3-{[5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (800 мг, 1,65 ммоль), синтезированную в примере (71a), растворяют в дихлорметане (15 мл), к раствору добавляют (R)-(-)-1-амино-2-пропанол (0,35 мл, 4,45 ммоль), WSCI·HCl (630 мг, 3,29 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (800 мг, 6,55 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=3%-8%), получая продукт в виде твердого вещества желтого цвета.
Продукт растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (500 мг, 2,87 ммоль) и триэтиламин (0,80 мл, 5,74 ммоль) и затем перемешивают смесь при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат), получая целевое соединение (520 мг, выход 60%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,35-2,42 (2H, м), 3,41 (3H, c), 3,45-3,64 (3H, м), 4,08-4,12 (1H, м), 4,23 (2H, т, J=7,0 Гц), 4,36 (2H, т, J=8,4 Гц), 4,54-4,62 (1H, м), 4,84-4,87 (1H, м), 6,51 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,66 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,75-6,78 (1H, м), 6,94 (1H, c), 7,02-7,09 (1H, м), 8,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,0 Гц).
МС (ESI) m/z: 525,19126 (M+H)+.
Пример 75
(2S)-2-(3-{[5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пропан-1-ол
5-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлор-2-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин (320 мг, 0,610 ммоль), синтезированный в примере (74), растворяют в дихлорметане (10 мл), к раствору по каплям при -78°C добавляют трибромид бора (раствор в дихлорметане, 1,0 моль/л, 0,92 мл, 0,92 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=1%-3%), получая целевое соединение (165 мг, выход 53%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,28 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,40 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,34-2,42 (2H, м), 3,52 (1H, дд, J=13,7, 7,4 Гц), 3,76 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,06 (1H, дд, J=13,9, 9,2 Гц), 4,23 (2H, т, J=7,8 Гц), 4,34 (2H, т, J=7,4 Гц), 4,51-4,60 (1H, м), 4,76-4,86 (1H, м), 6,44 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,53 (1H, c), 6,72 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,87-6,92 (2H, м), 8,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,23 (1H, д, J=1,2 Гц), 10,05 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 511,17339 (M+H)+.
Пример 76
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин
(76a) Бензил-5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксилат
2-Бензил-1-трет-бутил-5-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат (5,05 г, 10,49 ммоль), синтезированный в примере (66c), и 5-фтор-2-(метилсульфонил)пиридин (2,05 г, 11,70 ммоль), синтезированный в примере (65b), растворяют в N,N-диметилформамиде (30 мл), к раствору добавляют карбонат калия (4,50 г, 32,56 ммоль), полученную смесь перемешивают при 80°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (150 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (150 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный продукт растворяют в трифторуксусной кислоте (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=35%-50%), получая целевое соединение (5,08 г, выход 90%) в виде масла белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,3, 3,9 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,3, 6,3 Гц), 4,54-4,61 (1H, м), 5,33 (2H, c), 6,51 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,59 (1H, c), 6,86 (1H, c), 6,99 (1H, т, J=2,9 Гц), 7,02 (1H, c), 7,32-7,45 (7H, м), 8,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,48 (1H, c), 9,36 (1H, уш.с).
(76b) 5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
Бензил-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксилат (5,08 г, 9,47 ммоль), синтезированный в примере (76a), растворяют в этилацетате (30 мл), к раствору добавляют катализатор 10% палладий на углероде (1,10 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Смесь фильтруют через целит, растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (4,30 г, выход ~100%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=5,9 Гц), 3,23 (3H, c), 3,47 (3H, c), 3,57 (1H, дд, J=9,8, 3,9 Гц), 3,67 (1H, дд, J=10,0, 6,6 Гц), 4,72-4,80 (1H, м), 6,52 (1H, c), 6,59 (1H, c), 6,92 (1H, c), 7,03 (1H, c), 7,32 (1H, c), 7,45 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,31 (1H, уш.с).
(76c) 5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (1000 мг, 2,24 ммоль), синтезированную в примере (76b), растворяют в метаноле (20 мл), к раствору добавляют (R)-(-)-1-амино-2-пропанол (0,40 мл, 5,08 ммоль) и n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (1000 мг, 3,61 ммоль) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=1%-3%), получая продукт в виде твердого вещества желтого цвета.
Продукт растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (600 мг, 3,44 ммоль) и триэтиламин (0,70 мл, 5,02 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=1%-3%), получая целевое соединение (450 мг, выход 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,49-3,61 (4H, м), 4,09 (1H, дд, J=13,9, 8,8 Гц), 4,53-4,63 (1H, м), 4,79-4,88 (1H, м), 6,51 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,57 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,83 (1H, c), 7,02 (1H, c), 7,44 (1H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,49 (1H, c).
МС (ESI) m/z: 486,17067 (M+H)+.
Пример 77
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин (310 мг, 0,638 ммоль), синтезированный в примере (76c), растворяют в метиленхлориде (7,0 мл), к раствору при -78°C по каплям добавляют трибромид бора (раствор 1,0 моль/л в дихлорметане, 1,00 мл, 1,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=1%-3%), получая целевое соединение (245 мг, выход 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, c), 3,55 (1H, дд, J=13,9, 7,2 Гц), 3,79 (2H, д, J=5,1 Гц), 4,09 (1H, дд, J=14,1, 9,4 Гц), 4,56-4,63 (1H, м), 4,81-4,88 (1H, м), 6,38 (1H, уш.с), 6,48 (1H, т, J=3,3 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,80 (1H, уш.с), 6,96 (1H, уш.с), 7,39 (1H, уш.с), 8,03 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,45 (1H, c).
МС (ESI) m/z: 472,15208 (M+H)+.
Пример 78
5-{3-[5-(4,5-Дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси}-2-(метилсульфонил)пиридин
(78a) 3-Бром-5-метоксифенол
Коммерчески доступный 1-бром-3,5-диметоксибензол (18,74 г, 86,3 ммоль) растворяют в 1-метил-2-пирролидоне (100 мл), к раствору добавляют тиометоксид натрия (6,74 г, 96,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 н. соляную кислоту (200 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (500 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-25%), получая целевое соединение (15,03 г, выход 86%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,77 (3H, c), 4,82 (1H, c), 6,33 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,61 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,66 (1H, т, J=2,0 Гц).
(78b) 1-Бром-3-метокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]бензол
3-Бром-5-метоксифенол (7,60 г, 37,4 ммоль), синтезированный в примере (78a), растворяют в толуоле (100 мл), к раствору добавляют R-(-)-1-метокси-2-пропанол (4,40 мл, 44,9 ммоль) и трифенилфосфин (13,8 г, 52,6 ммоль) и затем при 0°C по каплям диэтилазодикарбоксилат (раствор 2,2 моль/л в толуоле, 24 мл, 52,8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют диэтиловый эфир (100 мл) и полученный осадок удаляют фильтрацией. Маточную жидкость упаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-20%), получая целевое соединение (9,22 г, выход 89%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,30 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,40 (3H, c), 3,47 (1H, дд, J=10,6, 4,3 Гц), 3,55 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 3,76 (3H, c), 4,46-4,52 (1H, м), 6,42 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,65 (1H, дд, J=2,3, 1,6 Гц), 6,69 (1H, т, J=2,0 Гц).
МС (EI) m/z: 274 (M)+.
(78c) 3-Бром-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенол
1-Бром-3-метокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]бензол (9,21 г, 33,5 ммоль), синтезированный в примере (78b), растворяют в 1-метил-2-пирролидоне (100 мл), к раствору добавляют тиометоксид натрия (2,75 г, 37,3 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 130°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2 н. соляную кислоту (500 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-25%), получая целевое соединение (8,30 г, выход 95%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,41 (3H, c), 3,46 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,55 (1H, дд, J=10,6, 5,9 Гц), 4,45-4,51 (1H, м), 4,96 (1H, уш.с), 6,36 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,59 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,68 (1H, т, J=2,0 Гц).
MS (EI) m/z: 260 (M)+.
(78d) 3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол
3-Бром-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенол (8,30 г, 31,8 ммоль), синтезированный в примере (78c), растворяют в N,N-диметилформамиде (100 мл), к раствору добавляют бис(пинаколато)дибор (10,50 г, 41,3 ммоль), комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (810 мг, 0,992 ммоль) и ацетат калия (15,50 г, 158 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 90°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (500 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-30%), получая целевое соединение (8,75 г, выход 89%) в виде масла коричневого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,26 (3H, д, J=4,1 Гц), 1,33 (12H, c), 3,41 (1H, c), 3,47 (1H, дд, J=10,2, 4,7 Гц), 3,57 (1H, дд, J=10,6, 5,9 Гц), 4,52-4,58 (1H, м), 4,80 (1H, уш.с), 6,55 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,95 (1H, д, J=2,4 Гц).
МС (FAB) m/z: 309 (M+H)+.
(78e) трет-Бутил-2,5-дибром-1H-пиррол-1-карбоксилат
Коммерчески доступный трет-бутил-1-пирролкарбоксилат (46,68 г, 279 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (500 мл) и полученный раствор охлаждают до -78°C. К раствору небольшими порциями в течение часа добавляют N-бромсукцинимид (100,48 г, 565 ммоль). Реакционному раствору дают возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор охлаждают до 0°C, к раствору добавляют сульфит натрия (36,43 г), смесь перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют гексан (200 мл) и образующийся осадок удаляют фильтрацией через целит. Растворитель из фильтрата отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=1%-5%), получая целевое соединение (52,69 г, выход 58%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,65 (9H, c), 6,25 (2H, c).
МС (EI) m/z: 323 (M+).
(78f) 2-Бензил-1-трет-бутил-5-бром-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат
трет-Бутил-2,5-дибром-1H-пиррол-1-карбоксилат (10,98 г, 33,8 ммоль), синтезированный в примере (78e), растворяют в диэтиловом эфире (135 мл) и полученный раствор охлаждают до -78°C. К раствору медленно, по каплям добавляют н-бутиллитий (раствор 2,77 моль/л в гексане, 12,8 мл, 35,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционному раствору медленно, по каплям добавляют бензилхлорформиат (6,25 мл, 44,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционной смеси дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл) и диэтиловый эфир (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=5%-45%), получая целевое соединение (8,80 г, выход 68%) в виде красновато-коричневого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,56 (9H, c), 5,26 (2H, c), 6,21 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,85 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,28-7,39 (5H, м).
МС (FAB) m/z: 380 (M+H)+.
(78g) 2-Бензил-трет-бутил-5-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат
2-Бензил-1-трет-бутил-5-бром-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат (8,75 г, 23,0 ммоль), синтезированный в примере (78f), и 3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (7,11 г, 23,1 ммоль), синтезированный в примере (78d), растворяют в смешанном растворителе из 1,4-диоксана (92 мл) и воды (23 мл), к раствору добавляют комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (570 мг, 0,698 ммоль) и карбонат калия (7,95 г, 57,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 55°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=15%-35%), получая целевое соединение (8,32 г, выход 75%) в виде масла коричневого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,41 (9H, c), 3,40 (3H, c), 3,47 (1H, дд, J=10,3, 4,4 Гц), 3,57 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 4,48-4,54 (1H, м), 5,20 (1H, c), 5,30 (2H, c), 6,17 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,44 (1H, c), 6,48 (1H, c), 6,57 (1H, c), 6,94 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,42-7,31 (5H, м).
МС (FAB) m/z: 481 (M+).
(78h) 5-Бром-2-(метилтио)пиридин
Коммерчески доступный 2,5-дибромпиридин (6,01 г, 25,4 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (50 мл), к раствору добавляют тиометоксид натрия (2,20 г, 31,4 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 3,5 часов в атмосфере азота. Реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры, после этого добавляют воду (250 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (250 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=3%-5%), получая целевое соединение (4,90 г, выход 94%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,54 (3H, c), 7,08 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,58 (1H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,0 Гц).
(78i) 5-Фтор-2-(метилсульфонил)пиридин
5-Бром-2-(метилтио)пиридин (4,90 г, 24,0 ммоль), синтезированный в примере (78h), растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), к раствору при -78°C по каплям добавляют н-бутиллитий (раствор 1,57 моль/л в гексане, 17,0 мл, 26,7 ммоль), полученную смесь перемешивают при -78°C в течение 1 часа в атмосфере азота. N-Фторбензолсульфонамид (11,0 г, 34,9 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (25 мл), затем по каплям добавляют к реакционному раствору при -78°C и смесь перемешивают при -78°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и после этого его перемешивают в течение 1,5 часов. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в метиленхлориде (150 мл), к полученному раствору при 0°C медленно добавляют м-хлорпербензойную кислоту (65%, 16,5 г, 62,1 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 1,5 часов в атмосфере азота. Твердый белый осадок удаляют фильтрацией через целит, к фильтрату добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (400 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=3%-5%), получая целевое соединение (1,95 г, выход 46%) в виде твердого вещества желтовато-белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,24 (3H, c), 7,67 (1H, ддд, J=9,9, 6,9, 1,9 Гц), 8,16 (1H, дд, J=8,6, 4,3 Гц), 8,59 (1H, д, J=2,7 Гц).
(78j) Бензил-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксилат
2-Бензил-1-трет-бутил-5-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат (5,05 г, 10,49 ммоль), синтезированный в примере (78g), и 5-фтор-2-(метилсульфонил)пиридин (2,05 г, 11,70 ммоль), синтезированный в примере (78i), растворяют в N,N-диметилформамиде (30 мл), к раствору добавляют карбонат калия (4,50 г, 32,56 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 80°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (150 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (150 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный продукт растворяют в трифторуксусной кислоте (10 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=35%-50%), получая целевое соединение (5,08 г, выход 90%) в виде масла белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,3, 3,9 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,3, 6,3 Гц), 4,54-4,61 (1H, м), 5,33 (2H, c), 6,51 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,59 (1H, c), 6,86 (1H, c), 6,99 (1H, т, J=2,9 Гц), 7,02 (1H, c), 7,32-7,45 (7H, м), 8,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,48 (1H, c), 9,36 (1H, уш.с).
(78k) 5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота
Бензил-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксилат (5,08 г, 9,47 ммоль), синтезированный в примере (78j), растворяют в этилацетате (30 мл), к раствору добавляют катализатор 10% палладий на углероде (1,10 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Смесь фильтруют через целит, и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (4,30 г, выход ~100%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=5,9 Гц), 3,23 (3H, c), 3,47 (3H, c), 3,57 (1H, дд, J=9,8, 3,9 Гц), 3,67 (1H, дд, J=10,0, 6,6 Гц), 4,72-4,80 (1H, м), 6,52 (1H, c), 6,59 (1H, c), 6,92 (1H, c), 7,03 (1H, c), 7,32 (1H, c), 7,45 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,31 (1H, уш.с).
(78l) 5-{3-[5-(4,5-Дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси}-2-(метилсульфонил)пиридин
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (1,00 г, 2,24 ммоль), синтезированную в примере (78k), растворяют в метаноле (20 мл), к полученному раствору добавляют этаноламин (0,30 мл, 4,97 ммоль) и n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (1,00 г, 3,61 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=1%-3%), получая продукт в виде твердого вещества белого цвета.
Продукт растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (700 мг, 4,02 ммоль) и триэтиламин (0,85 мл, 6,10 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=1%-3%), получая целевое соединение (410 мг, выход 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,6, 6,3 Гц), 4,00 (2H, т, J=9,2 Гц), 4,43 (2H, т, J=9,4 Гц), 4,55-4,61 (1H, м), 6,51 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,77 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,84 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,03 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,7 Гц).
МС (ESI) m/z: 472,15408 (M+H)+.
Пример 79
(2S)-2-(3-[5-(4,5-Дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
5-{3-[5-(4,5-Дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси}-2-(метилсульфонил)пиридин (230 мг, 0,49 ммоль), синтезированный в примере (78l) растворяют в метиленхлориде (10 мл), к раствору при -78ºC по каплям добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,75 мл, 0,75 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=2%-4%), получая целевое соединение (170 мг, выход 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,30 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, c), 3,79 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,01 (2H, т, J=9,4 Гц), 4,43 (2H, т, J=9,4 Гц), 4,55-4,61 (1H, м), 6,44 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,49 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,81 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,96 (1H, c), 7,40 (1H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,3 Гц).
МС (ESI) m/z: 458,13852 (M+H)+.
Пример 80
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-2-(метилсульфонил)пиридин
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3--ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (600 мг, 1,34 ммоль), синтезированную в примере (78k), растворяют в метиленхлориде (20 мл), к раствору добавляют ацетогидразид (220 мг, 2,97 ммоль), WSCI·HCl (580 мг, 3,03 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (150 мг, 1,23 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в метиленхлориде (20 мл), к полученному раствору добавляют и п-толуолсульфонилхлорид (510 мг, 2,68 ммоль) и триэтиламин (0,75 мл, 5,38 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60-80%), получая целевое соединение (450 мг, выход 69%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,59 (3H, c), 3,24 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,52 (1H, дд, J=10,6, 3,5 Гц), 3,61 (1H, дд, J=11,3, 5,5 Гц), 4,51-4,72 (1H, м), 6,59-6,61 (2H, уш.м), 6,87-6,90 (2H, уш.м), 7,06 (1H, уш.с), 7,46 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,50 (1H, д, J=1,6 Гц), 9,66 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 485,14739 (M+H)+.
Пример 81
(2S)-2-(3-[5-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-2-(метилсульфонил)пиридин (320 мг, 0,660 ммоль), синтезированный в примере 80, растворяют в метиленхлориде (10 мл), к раствору при -78°C по каплям добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 1,00 мл, 1,00 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=1%-3%), получая целевое соединение (190 мг, выход 61%) в виде твердого вещества желтого цвета.
lH-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,34 (1H, уш.с), 2,55 (3H, c), 3,21 (3H, c), 3,76 (2H, уш.с), 4,49-4,58 (1H, м), 6,52 (1H, c), 6,55 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,81-6,84 (2H, м), 7,00 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,76 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 471,13599 (M+H)+.
Пример 82
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол
(82a) 5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{5-[(5R)-5-{[(трипропан-2-илсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (1,70 г, 3,81 ммоль), синтезированную в примере (78k), растворяют в метаноле (30 мл), к раствору добавляют (S)-(-)-3-амино-1,2-пропандиол (0,80 г, 8,78 ммоль) и n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (1,70 г, 6,14 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=7%-10%), получая продукт в виде твердого вещества желтого цвета.
Продукт растворяют в метиленхлориде (40 мл), к полученному раствору добавляют триизопропилхлорсилан (1,32 мл, 6,17 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,75 г, 6,14 ммоль) и триэтиламин (2,87 мл, 20,59 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=1%), получая продукт в виде твердого вещества желтого цвета.
Продукт растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), к полученному раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (1,05 г, 6,03 ммоль) и триэтиламин (1,70 мл, 12,20 ммоль), полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 4,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-70%), получая целевое соединение (1,18 г, выход 47%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 0,99-1,16 (21H, м), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, c), 3,40 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=10,3, 3,9 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 3,81-3,90 (2H, м), 3,92-4,01 (2H, м), 4,51-4,62 (1H, уш.с), 4,70-4,78 (1H, уш.с), 6,49 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,56 (1H, c), 6,72 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,83 (1H, c), 7,01 (1H, c), 7,43 (1H, дд, J=7,6, 1,7 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,48 (1H, д, J=2,4 Гц).
(82b) {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол
5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{5-[(5R)-5-{[(трипропан-2-илсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин (1,18 г, 1,79 ммоль), синтезированный в примере (82a), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют фторид тетрабутиламмония (раствор 1,0 моль/л в тетрагидрофуране, 2,00 мл, 2,00 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=2%-3%), получая целевое соединение (680 мг, выход 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
lH-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,27 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,21 (3H, c), 3,40 (3H, c), 3,48 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,56 (1H, дд, J=10,2, 6,3 Гц), 3,68 (1H, дд, J=12,1, 5,1 Гц), 3,75 (1H, дд, J=14,5, 7,4 Гц), 3,85 (1H, д, J=9,4 Гц), 4,00 (1H, дд, J=14,1, 9,8 Гц), 4,53 (1H, уш.с), 4,78 (1H, уш.с), 6,46 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,55 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,72 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,81 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,97 (1H, c), 7,42 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,7 Гц).
МС (ESI) m/z: 502,16243 (M+H)+.
Пример 83
(2S)-2-(3-{5-[(5R)-5-(Гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол (520 мг, 1,04 ммоль), синтезированный в примере (82b), растворяют в метиленхлориде (10 мл), к раствору при -78ºC по каплям добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 2,00 мл, 2,00 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=3%-5%), получая целевое соединение (148 мг, выход 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
lH-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,30 (3H, д, J=5,9 Гц), 3,23 (3H, c), 3,70-3,82 (3H, м), 3,90-3,99 (2H, м), 4,07 (1H, т, J=11,5 Гц), 4,62 (1H, уш.с), 4,95 (1H, уш.с), 6,47 (2H, д, J=3,9 Гц), 6,86 (2H, д, J=3,9 Гц), 7,15 (1H, c), 7,40 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,26 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 488,14896 (M+H)+.
Пример 84
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
(84a) N-[(1R)-2-Гидрокси-1-метилэтил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (2,00 г, 4,48 ммоль), синтезированную в примере (78k), D-аланинол (0,52 мл, 6,72 ммоль), HOBT.H2O (0,73 г, 5,38 ммоль) и N-метилморфолин (0,99 мл, 8,96 ммоль) растворяют в метиленхлориде (40 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют WSCI·HCl (0,94 г, 4,93 ммоль) и затем смесь перемешивают в течение 30 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом (100 мл), промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-90%), получая целевое соединение (1,94 г, 86%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,27 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,3 Гц), 3,57-3,64 (2H, м), 3,76 (1H, дд, J=3,5, 11,0 Гц), 4,21-4,27 (1H, уш.м), 4,55-4,60 (1H, м), 6,06 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,48 (1H, дд, J=2,7, 4,0 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,60 (1H, дд, J=2,0, 2,3 Гц), 6,84 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,01 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,44 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,71 (1H, уш.с).
(84b) 5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин
N-[(1R)-2-Гидрокси-1-метилэтил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (1,94 г, 3,85 ммоль), синтезированный в примере (84a), растворяют в тетрагидрофуране (35 мл), к полученному раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (1,38 г, 7,70 ммоль) и триэтиламин (2,15 мл, 15,41 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 1,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-75%), получая целевое соединение (1,59 г, выход 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (6H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,1, 10,4 Гц), 3,93 (1H, т, J=7,8 Гц), 4,30-4,36 (1H, м), 4,50 (1H, дд, J=8,2, 9,2 Гц), 4,56-4,60 (1H, м), 6,51 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,84 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,04 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,44 (1H, дд, J=2,8, 8,7 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,7 Гц).
(84c) (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин (1,20 г, 2,47 ммоль), синтезированный в примере (84b), растворяют в метиленхлориде (25 мл), полученный раствор охлаждают до -78°C, и затем к раствору по каплям в атмосфере азота добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 2,72 мл, 2,72 ммоль). Смеси дают возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры, затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, для нейтрализации добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=70%-100%), получая целевое соединение (895 мг, 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,34 (1H, д, J=6,6 Гц), 3,23 (3H, c), 3,79-3,81 (2H, м), 3,95 (1H, т, J=7,9 Гц), 4,32-4,38 (1H, м), 4,52 (1H, дд, J=8,1, 9,3 Гц), 4,61-4,65 (1H, м), 6,35 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,47 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,80 (1H, дд, J=1,4, 2,4 Гц), 6,97 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,37 (1H, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,43 (1H, д, J=2,7 Гц).
МС (ESI) m/z: 472,15382 (M+H)+.
Пример 85
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
(85a) N-[(1R)-1-(Гидроксиметил)пропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (1,20 г, 2,69 ммоль), синтезированную в примере (78k), (R)-(-)-2-амино-1-бутанол (0,38 мл, 4,03 ммоль), HOBT·H2O (0,44 г, 3,23 ммоль) и N-метилморфолин (0,59 мл, 5,38 ммоль) растворяют в метиленхлориде (30 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют WSCI·HCl (0,62 г, 3,23 ммоль) и затем смесь перемешивают в течение 6 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом (50 мл), промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-90%), получая целевое соединение (1,18 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,67-1,74 (2H, м), 3,23 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,4 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,2, 10,4 Гц), 3,69 (1H, дд, J=5,7, 10,9 Гц), 3,79 (1H, дд, J=3,4, 11,0 Гц), 4,01-4,06 (1H, уш.м), 4,56-4,60 (1H, м), 6,02 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,49 (1H, дд, J=2,9, 3,9 Гц), 6,58 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,61 (1H, дд, J=2,5, 4,1 Гц), 6,84 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,02 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,45 (1H, дд, J=2,8, 8,7 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,45 (1H, дд, J=0,8, 2,8 Гц), 9,60 (1H, уш.с).
(85b) 5-(3-{5-[(4R)-4-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин
N-[(1R)-1-(Гидроксиметил)пропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (1,18 г, 2,28 ммоль), синтезированный в примере (85a), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (0,82 г, 4,56 ммоль) и триэтиламин (1,27 мл, 9,12 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 1,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=40%-70%), получая целевое соединение (1,06 г, выход 93%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,99 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,34 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,56-1,65 (1H, м), 1,66-1,74 (1H, м), 3,23 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=4,0, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=6,1, 10,3 Гц), 4,02 (1H, т, J=7,8 Гц), 4,16-4,20 (1H, м), 4,46 (1H, т, J=8,7 Гц), 4,56-4,60 (1H, м), 6,51 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,85 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,05 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,44 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц), 8,05 (1H, дд, J=0,8, 8,5 Гц), 8,45 (1H, дд, J=0,8, 2,7 Гц).
(85c) (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
5-(3-{5-[(4R)-4-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин (1,06 г, 2,12 ммоль), синтезированный в примере (85b), растворяют в метиленхлориде (20 мл), полученный раствор охлаждают до -78°C и добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 2,33 мл, 2,33 ммоль) в атмосфере азота. Смеси дают возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры и после этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем для нейтрализации реакционного раствора добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=70%-100%), получая целевое соединение (738 мг, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,02 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,28 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,58-1,66 (1H, м), 1,67-1,74 (1H, м), 3,22 (3H, c), 3,80-3,82 (2H, м), 4,03 (1H, т, J=8,0 Гц), 4,16-4,23 (1H, м), 4,49 (1H, т, J=8,7 Гц), 4,62-4,68 (1H, м), 6,29 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,45 (1H, т, J=3,7 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,79 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,95 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц), 8,01 (1H, д, 8,7 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,7 Гц).
МС (ESI) m/z: 486,16955 (M+H)+.
Пример 86
{(4R)-2-[5-(3-[(lS)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол
(86a) Метил-N-{[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]карбонил}-L-серинат
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (1,60 г, 3,58 ммоль), синтезированную в примере (78k), гидрохлорид метилового эфира L-серина (0,61 г, 3,94 ммоль), HOBT·H2O (0,53 г, 3,94 ммоль) и N-метилморфолин (0,79 мл, 7,17 ммоль) растворяют в смешанном растворителе из метиленхлорида (30 мл) и N,N-диметилформамида (7 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют WSCI·HCl (0,82 г, 4,30 ммоль) и затем смесь перемешивают в течение 15 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом (100 мл), промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-80%), получая целевое соединение (1,91 г, 97%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,4 Гц), 3,22 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=3,8, 10,3 Гц), 3,58 (1H, дд, J=6,3, 10,3 Гц), 3,78 (3H, c), 3,98 (1H, дд, J=3,4, 11,3 Гц), 4,04 (1H, дд, J=3,9, 11,3 Гц), 4,56-4,59 (1H, уш.м), 4,80-4,83 (1H, м), 6,48 (1H, дд, J=2,7, 3,8 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,74 (1H, дд, J=2,0, 2,4 Гц), 6,88 (1H, т, J=1,7 Гц), 6,97 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,04 (1H, т, J=1,9 Гц), 7,43 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,8 Гц), 10,5 (1H, уш.с).
(86b) Метил-(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат
Метил-N-{[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]карбонил}-L-серинат (1,91 г, 3,57 ммоль), синтезированный в примере (86a), растворяют в метиленхлориде (40 мл), к раствору при -78ºC по каплям добавляют трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (0,85 мл, 4,64 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 минут в атмосфере азота, затем к смеси добавляют карбонат калия (0,74 г, 5,35 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут, а затем в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл), смесь экстрагируют метиленхлоридом (100 мл), органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-70%), получая целевое соединение (1,76 г, 93%) в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,2 Гц), 3,23 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=4,1, 10,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,3 Гц), 3,82 (1H, c), 4,56-4,60 (2H, м), 4,67 (1H, т, J=8,2 Гц), 4,90 (1H, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 6,50 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,59 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,81 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,84 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,03 (1H, c), 7,45 (1H, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,48 (1H, д, J=2,7 Гц).
(86c) {(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол
Метил-(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (1,76 г, 3,32 ммоль), синтезированный в примере (86b), растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и к раствору при 0ºC добавляют алюмогидрид лития (0,25 г, 6,65 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 минут в атмосфере азота, затем последовательно добавляют воду (0,25 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл) и снова воду (0,75 мл) и смесь перемешивают в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат (100 мл), после этого смесь перемешивают в течение 5 минут и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (1,15 г, 69%) в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=4,1, 10,4 Гц), 3,58-3,62 (2H, м), 3,97 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,10-4,15 (2H, м), 4,31-4,39 (2H, м), 4,56-4,60 (1H, м), 6,37 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,47 (1H, д, J=3, 9 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,87 (1H, дд, J=1,2, 1,4 Гц), 7,05 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 8,05 (1H, дд, J=0,7, 8,8 Гц), 8,50 (1H, дд, J=0,7, 2,8 Гц).
Пример 87
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-(Гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол (200 мг, 0,40 ммоль), синтезированный в примере (86c), растворяют в метиленхлориде (5 мл), раствор охлаждают до -78°C и к раствору в атмосфере азота по каплям добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,80 мл, 0,80 ммоль). После самопроизвольного нагрева до комнатной температуры смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для нейтрализации реакционного раствора и затем полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом (80 мл). Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-4%), получая целевое соединение (143 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, c), 3,65 (1H, дд, J=3,5, 12,1 Гц), 3,74-3,80 (2H, м), 3,95 (1H, дд, J=2,7, 12,2 Гц), 4,20 (1H, т, J=6,8 Гц), 4,34-4,41 (1H, м), 4,41 (1H, т, J=9,8 Гц), 4,57-4,61 (1H, м), 6,37 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,48 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,53 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,85 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,01 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,42 (1H, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,7 Гц).
МС (ESI) m/z: 488,14910 (M+H)+.
Пример 88
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
(88a) (2R,3R)-3-Аминобутан-2-ол
(2R,3R)-3-(Дибензиламин)бутан-2-ол ([a]23 D -82°, c: 1,60, раствор в хлороформе (2,70 г, 10,0 ммоль), синтезированный в соответствии с известным способом (J. Org. Chem., 2006, 71, 6420), растворяют в метаноле (20 мл), к раствору добавляют гидроксид палладия на углероде (0,85 г), полученную смесь перемешивают при 60 фунт/кв.дюйм (413,7 кПа) при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере водорода. Смесь фильтруют через целит, растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,73 г, выход 82%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,10 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,17 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,60-2,67 (1H, м), 3,31-3,37 (1H, м).
(88b) N-[(1R,2R)-2-Гидрокси-1-метилпропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (2,00 г, 4,48 ммоль), синтезированную в примере (78k), и (2R,3R)-3-аминобутан-2-ол (0,94 г, 8,96 ммоль), синтезированный в примере (88a), растворяют в метаноле (30 мл), к раствору добавляют n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (2,84 г, 8,96 ммоль) при комнатной температуре и затем смесь перемешивают в течение 3 дней в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют воду (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (70 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-90%), получая целевое соединение (1,33 г, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,23 (3H, т, J=6,3 Гц), 1,27 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,52 (1H, дд, J=3,9, 10,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,2, 10,3 Гц), 3,82-3,86 (1H, м), 4,05-4,09 (1H, м), 4,58-4,62 (1H, м), 6,17 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,49 (1H, дд, J=2,9, 3,9 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,63 (1H, дд, J=2,3, 3,9 Гц), 6,86 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,05 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,44 (1H, дд, J=2,8, 8,7 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,48 (1H, д, J=2,8 Гц), 9,83 (1H, уш.с).
(88c) 5-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин
N-[(1R,2R)-2-Гидрокси-1-метилпропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (1,33 г, 2,57 ммоль), синтезированный в примере (88b), растворяют в тетрагидрофуране (25 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (0,92 г, 5,14 ммоль) и триэтиламин (1,43 мл, 10,28 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (40 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=40%-70%), получая целевое соединение (0,95 г, выход 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
lH-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,20 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,23 (3H, c), 3,41 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=4,0, 10,4 Гц), 3,58 (1H, дд, J=6,1, 10,4 Гц), 4,24-4,29 (1H, м), 4,55-4,58 (1H, м), 4,79-4,84 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,83 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,01 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,43 (1H, дд, J=2,8, 8,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,48 (1H, д, J=2,8 Гц).
(88d) (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
5-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин (0,95 г, 1,96 ммоль), синтезированный в примере (88c), растворяют в метиленхлориде (20 мл), раствор охлаждают до -78°C, к раствору в атмосфере азота добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 2,15 мл, 2,15 ммоль). После самопроизвольного нагревания реакционного раствора до комнатной температуры его перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для нейтрализации реакционного раствора и экстрагируют смесь метиленхлоридом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=70%-100%), получая целевое соединение (617 мг, 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,23 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,27 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,34 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,23 (3H, c), 3,81-3,83 (2H, м), 4,27-4,35 (1H, м), 4,65-4,70 (1H, м), 4,81-4,89 (1H, м), 6,24 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,44 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,76 (1H, дд, J=1,2, 2,2 Гц), 6,92 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,8 Гц).
МС (ESI) m/z: 486,17002 (M+H)+.
Пример 89
{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол
(89a) (2R,3R)-3-[(Дифенилметил)амино]-1-[(трипропан-2-илсилил)окси]бутан-2-ол
Молекулярные сита 4А (10 г) добавляют в дегидратированному метиленхлориду (200 мл). В данную систему добавляют тетраизопропоксид титана (8,8 мл, 30 ммоль) и диэтиловый эфир L-(+)-винной кислоты (6,2 мл, 36 ммоль) при -20°C и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 15 минут. (2E)-2-Бутен-1-ол (25 мл, 295 ммоль), растворенный в дигидрированном метиленхлориде (50 мл), по каплям добавляют при -20°C и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 15 минут. После этого в систему добавляют трет-бутилгидропероксид (метиленхлорид добавляют для экстракции с последующим добавлением молекулярных сит 4А (5 г) и перемешиванием в течение 20 минут) (раствор в декане, 5-6 моль/л, 100 мл, 0,5-0,6 ммоль) при -20°C, смесь перемешивают при -20°C в течение 8,5 часов в атмосфере азота, и раствор оставляют на ночь при -30°C.
В полученную систему при комнатной температуре добавляют н-трибутилфосфин (75 мл, 300 ммоль), тетраизопропоксид титана (135 мл, 460 ммоль) и 1,1-дифенилметанамин (75 мл, 440 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 недели. К реакционному раствору добавляют воду (30 мл) и образованный осадок удаляют фильтрацией. К маточному раствору добавляют воду (400 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (1 л). Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=15%-40%), получая продукт в виде жидкости темно-коричневого цвета.
Полученный жидкий продукт растворяют в метиленхлориде (300 мл), к раствору при комнатной температуры добавляют триэтиламин (85 мл, 610 ммоль) и хлорид триизопропилсилила (50 мл, 234 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 дней. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (500 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (500 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-5%), получая целевое соединение (80,5 г, выход 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,96-1,07 (21H, м), 1,10 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,72-2,81 (1H, м), 3,28 (1H, уш.с), 3,56-3,63 (1H, м), 3,72 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,80 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 4,98 (1H, c), 7,15-7,20 (2H, м), 7,23-7,29 (4H, м), 7,34-7,40 (4H, м).
(89b) Бензил{(2R,3R)-3-гидрокси-4-[(трипропан-2-илсилил)окси]бутан-2-ил}карбамат
(2R,3R)-3-[(Дифенилметил)амино]-1-[(триизопропан-2-илсилил)окси]бутан-2-ол (10,3 г, 24,1 ммоль), синтезированный в примере (89a), растворяют в этаноле (40 мл), к раствору добавляют палладий на углероде (3,20 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через целит и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая продукт в виде бесцветной жидкости.
Полученный продукт растворяют в воде (40 мл), нагретой до 50°C, к раствору добавляют гидрокарбонат натрия (4,50 г, 53,6 ммоль) и бензилхлорформиат (3,50 мл, 24,5 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор экстрагируют метиленхлоридом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-15%), получая целевое соединение (7,00 г, выход 73%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,04-1,09 (21H, м), 1,18 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,67 (1H, уш.с), 3,65-3,73 (2H, м), 3,77 (1H, дд, J=10,0, 3,7 Гц), 3,86 (1H, уш.с), 5,10 (2H, c), 5,27 (1H, уш.с), 7,30-7,38 (5H, м).
(89c) (5R,6S)-5,10-Диметил-3-оксо-1-фенил-9,9-ди(пропан-2-ил)-2,8-диокса-4-аза-9-силаундекан-6-ил-4-нитробензоат
Бензил{(2R,3R)-3-гидрокси-4-[(трипропан-2-илсилил)окси]бутан-2-ил}карбамат (7,00 г, 17,7 ммоль), синтезированный в примере (89b), растворяют в толуоле (80 мл), к раствору добавляют 4-нитробензойную кислоту (6,10 г, 36,5 ммоль) и трифенилфосфин (11,85 г, 45,2 ммоль) и полученную смесь охлаждают до 0°C. В атмосфере азота к смеси по каплям в течение 10 минут добавляют диэтилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле, 20,3 мл, 44,7 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-15%), получая целевое соединение (7,90 г, выход 82%) в виде жидкости желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,96-1,09 (21H, м), 1,29 (3H, д, J=7,0 Гц), 3,90-4,01 (1H, м), 4,25-4,32 (1H, м), 4,95-5,10 (3H, м), 5,13-5,20 (1H, м), 7,24-7,39 (5H, м), 8,14-8,21 (2H, м), 8,23-8,30 (2H, м).
(89d) Бензил{(2R,3S)-3-гидрокси-4-[(трипропан-2-илсилил)окси]бутан-2-ил}карбамат
(5R,6S)-5,10-Диметил-3-оксо-1-фенил-9,9-ди(пропан-2-ил)-2,8-диокса-4-аза-9-силаундекан-6-ил-4-нитробензоат (7,90 г, 14,5 ммоль), синтезированный в примере (89c), растворяют в метиленхлориде (150 мл), к раствору добавляют гидрид диизобутилалюминия (раствор 1,0 моль/л в гексане, 30,0 мл, 30,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при -40°C в течение 8 часов в атмосфере азота. Реакционному раствору дают возможность нагреться до 0°C, к раствору добавляют метанол (5,0 мл), затем 5 н. водный раствор гидроксида натрия (150 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (200 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-15%), получая целевое соединение (3,70 г, выход 65%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,01-1,13 (21H, м), 1,26 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,72 (1H, уш.с), 3,55-3,67 (2H, м), 3,73 (2H, уш.с), 5,10 (2H, c), 5,13 (1H, уш.с), 7,31-7,36 (5H, м).
(89e) (2S,3R)-3-амино-1-[(трипропан-2-илсилил)окси]бутан-2-ол
Бензил{(2R,3S)-3-гидрокси-4-[(трипропан-2-илсилил)окси]бутан-2-ил}карбамат (3,70 г, 9,35 ммоль), синтезированный в примере (89d), растворяют в этаноле (30 мл), к раствору добавляют палладий на углероде (1,00 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через целит, и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (2,65 г, выход ~100%) в виде жидкости бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,04-1,14 (24H, м), 2,95-3,02 (1H, м), 3,30-3,35 (1H, м), 3,66 (1H, дд, J=9,8, 6,3 Гц), 3,76 (1H, дд, J=9,8, 4,3 Гц).
(89f) N-{(1R,2S)-2-Гидрокси-1-метил-3-[(триизопропилсилил)окси]пропил}-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (1,20 г, 2,69 ммоль), синтезированную в примере (78k), (2S,3R)-3-амино-1-[(трипропан-2-илсилил)окси]бутан-2-ол (1,08 г, 4,11 ммоль), синтезированный в примере (89e), HOBT·H20 (0,44 г, 3,23 ммоль) и N-метилморфолин (0,59 мл, 5,38 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл), к раствору добавляют WSCI·HCl (0,62 г, 3,23 ммоль) при комнатной температуре и затем смесь перемешивают в течение 18 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (60 мл). Смесь промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-50%), получая целевое соединение (1,69 г, 91%) в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,03-1,13 (21H, м), 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,35 (3H, д, J=6,8 Гц), 3,23 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,51 (1H, дд, J=4,0, 10,3 Гц), 3,54-3,61 (2H, м), 3,73-3,78 (2H, м), 4,14-4,18 (1H, м), 4,56-4,60 (1H, м), 6,31 (1H, уш.м), 6,49 (1H, дд, J=2,9, 3,9 Гц), 6,57-6,60 (2H, м), 6,84 (1H, дд, J=1,5, 2,3 Гц), 7,02 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,45 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,52 (1H, уш.с).
(89g) 5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(4R,5R)-4-метил-5-{[(триизопропилсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин
N-[(1R,2S)-2-Гидрокси-1-метил-3-[(триизопропилсилил)окси]пропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (1,69 г, 2,45 ммоль), синтезированный в примере (89f), растворяют в тетрагидрофуране (25 мл), к полученному раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (0,88 г, 4,90 ммоль) и триэтиламин (1,37 мл, 9,80 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (40 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (60 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-50%), получая целевое соединение (1,23 г, выход 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,04-1,14 (21H, м), 1,34 (6H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,50 (1H, дд, J=4,0, 10,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,1, 10,3 Гц), 3,94 (2H, д, J=5,3 Гц), 4,37-4,41 (1H, м), 4,56-4,60 (1H, м), 4,65-4,69 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,85 (1H, c), 7,04 (1H, c), 7,44 (1H, дд, J=2,8, 8,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,48 (1H, д, J=2,8 Гц).
(89h) {(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(4R,5R)-4-метил-5-{[(триизопропилсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин (1,23 г, 1,83 ммоль), синтезированный в примере (89g), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору добавляют фторид тетрабутиламмония (раствор 1,0 моль/л в тетрагидрофуране, 2,11 мл, 2,11 ммоль) добавляют при комнатной температуре и затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=90%-100%), получая целевое соединение (715 мг, выход 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,26 (3H, д, J=7,1 Гц), 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,3 Гц), 3,85 (2H, д, J=5,4 Гц), 4,36-4,42 (1H, м), 4,53-4,48 (1H, м), 4,70-4,76 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,77 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,84 (1H, т, 1,8 Гц), 7,00 (1H, т, 1,8 Гц), 7,43 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,48 (1H, д, J=2,8 Гц).
МС (ESI) m/z: 516,17829 (M+H)+.
Пример 90
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5R)-5-(Гидроксиметил)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил}метанол (200 мг, 0,39 ммоль), синтезированный в примере (89h), растворяют в метиленхлориде (5 мл), к раствору при -78ºC в атмосфере азота добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,78 мл, 0,78 ммоль), затем смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-4%), получая целевое соединение (87 мг, выход 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,29 (6H, т, J=5,9 Гц), 3,23 (3H, с), 3,79 (2H, д, J=4,9 Гц), 3,85 (2H, д, J=6,3 Гц), 4,41 (1H, дт, J=16,3, 7,1 Гц), 4,59 (1H, дд, J=11,5, 5,6 Гц), 4,73-4,77 (1H, м), 6,38 (1H, с), 6,46 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,77 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,81 (1H, с), 6,98 (1H, с), 7,35 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,44 (1H, с).
МС (ESI) m/z: 502,16510 (M+H)+.
Пример 91
{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол
(91a) N-[(1R,2R)-2-Гидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (1,20 г, 2,69 ммоль), синтезированную в примере (78k), и коммерчески доступный L-треонинол (0,57 г, 5,38 ммоль) растворяют в метаноле (25 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (1,70 г, 5,38 ммоль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3,5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют этилацетатом (100 мл). Смесь промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-6%), получая целевое соединение (883 мг, 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,23 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,30 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,58 (1H, дд, J=6,4, 10,4 Гц), 3,87 (2H, д, J=4,0 Гц), 3,97-4,03 (1H, уш.м), 4,22-4,26 (1H, м), 4,55-4,58 (1H, м), 6,49 (1H, дд, J=2,8, 3,9 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,68-6,71 (2H, м), 6,86 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,02 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,44 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,7 Гц), 10,05 (1H, уш.с).
(91b) N-[(1R,2R)-2-Гидрокси-1-{[(триизопропилсилил)окси]метил}пропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
N-[(1R,2R)-2-Гидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (883 мг, 1,65 ммоль), синтезированный в примере (91a), триэтиламин (1,15 мл, 8,27 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (404 мг, 3,31 ммоль) растворяют в метиленхлориде (20 мл), к полученному раствору при комнатной температуре добавляют хлорид триизопропилсилила (0,60 мл, 2,81 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 20 часов в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-60%), получая целевое соединение (1,03 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,05-1,08 (18H, м), 1,09-1,16 (3H, м), 1,23 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,24 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,52 (1H, дд, J=4,0, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=6,2, 10,4 Гц), 3,99-4,04 (1H, м), 4,03-4,06 (2H, м), 4,30-4,35 (1H, м), 4,56-4,61 (1H, м), 6,51 (1H, т, J=3,4 Гц), 6,59 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,62-6,66 (2H, м), 6,85 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,03 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,46 (1H, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,49 (1H, уш.с).
(91c) 5-(3-[(lS)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(4R,5S)-5-метил-4-{[(триизопропилсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин
N-[(1R,2R)-2-Гидрокси-1-{[(триизопропилсилил)окси]метил}пропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (1,03 г, 1,49 ммоль), синтезированный в примере (91b), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (0,54 г, 2,99 ммоль) и триэтиламин (0,83 мл, 5,97 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 4,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-50%), получая целевое соединение (901 мг, выход 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,03-1,13 (21H, м), 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,23 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=3,9, 10,4 Гц), 3,58 (1H, дд, J=6,2, 10,5 Гц), 3,81 (1H, т, J=9,5 Гц), 3,95 (1H, дд, J=3,9, 10,4 Гц), 4,21-4,25 (2H, м), 4,56-4,59 (1H, м), 4,89-4,93 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,84 (1H, с), 7,02 (1H, с), 7,44 (1H, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,48 (1H, д, J=2,7 Гц).
(91d) {(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(4R,5S)-5-метил-4-{[(триизопропилсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-2-(метилсульфонил)пиридин (901 мг, 1,34 ммоль), синтезированный в примере (91c), растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), к раствору при 0ºC добавляют фторид тетрабутиламмония (раствор в тетрагидрофуране, 1 моль/л, 1,54 мл, 1,54 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. К смеси добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=80%-100%), получая целевое соединение (578 мг, выход 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,39 (3H, д, J=6,8 Гц), 3,23 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=4,1, 10,4 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,1, 10,4 Гц), 3,77 (1H, дд, J=6,2, 11,2 Гц), 3,84 (1H, дд, J=3,7, 11,8 Гц), 4,22-4,27 (1H, м), 4,54-4,61 (1H, м), 4,83-4,90 (1H, м), 6,45 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,55 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,68 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,90 (1H, т, 1,8 Гц), 7,07 (1H, т, 1,8 Гц), 7,43 (1H, дд, J=2,8, 8,7 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,8 Гц).
МС (ESI) m/z: 516,17933 (M+H)+.
Пример 92
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4-(Гидроксиметил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол (178 мг, 0,35 ммоль), синтезированный в примере (91d), растворяют в метиленхлориде (5 мл), к полученному раствору при -78ºC добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,70 мл, 0,70 ммоль), после этого смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-4%), получая целевое соединение (142 мг, выход 83%) в виде твердого белого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,30 (3Н, д, J=6,3 Гц), 1,43 (3Н), д, J=6,6 Гц), 3,23 (3Н, с), 3,76-3,87 (4Н, м), 4,22-4,27 (1Н, м), 4,53-4,60 (1Н, м), 4,92-4,84 (1Н, м), 6,45 (1Н, д, J=3,9 Гц), 6,48 (1Н, с), 6,69 (1Н, д, J=3,9 Гц), 6,87 (1Н, т, J=1,8 Гц), 7,02 (1Н, с), 7,41 (1Н, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 8,03 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,47 (1Н, д, J=2,7 Гц).
МС (ESI) m/z: 502,16583 (M+H)+.
Пример 93
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол
(93а) N-[(1S,2S)-2-Гидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (1,20 г, 2,69 ммоль), синтезированную в примере (78k), коммерчески доступный D-треонинол (0,34 г, 3,23 ммоль), НОВТ·Н2О (0,40 г, 3,23 ммоль) и N-метилморфолин (0,59 мл, 5,38 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл), к полученному раствору при комнатной температуре добавляют WSCI·HCl (0,62 г, 3,23 ммоль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 20 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (60 мл). Органический слой промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-7%), получая целевое соединение (1,24 г, 86%) в виде твердого белого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,25 (3Н, д, J=6,3 Гц), 1,33 (3Н, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3Н, с), 3,42 (3Н, с), 3,51 (1Н, дд, J=3,9, 10,3 Гц), 3,59 (1Н, дд, J=6,3, 10,4 Гц), 3,90-3,91 (2Н, м), 3,98-4,03 (1Н, уш.м), 4,23-4,29 (1Н, м), 4,56-4,60 (1Н, м), 6,50 (1Н, т, J=3,2 Гц), 6,58 (1Н, т, J=2,2 Гц), 6,66 (1Н, уш.м), 6,69-6,70 (1Н, м), 6,85 (1Н, т, J=1,7 Гц), 7,03 (1Н, т, J=1,7 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=2,7, 8,7 Гц), 8,04 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,48 (1Н, д, J=2,7 Гц), 9,77 (1Н, уш.с).
(93b) (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол
N-[(1S,2S)-2-Гидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (1,24 г, 2,32 ммоль), синтезированный в примере (93а), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к полученному раствору при 0ºC добавляют безводную метансульфоновую кислоту (0,63 г, 3,49 ммоль) и триэтиламин (0,97 мл, 6,97 ммоль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 1 часа. Смеси дают возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры, после чего смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и в течение 2 часов при температуре 50ºC. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и раствор разделяют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-100%), получая целевое соединение (800 мг, выход 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,24 (3Н, д, J=6,3 Гц), 1,33 (3Н, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3Н, с), 3,40 (3Н, с), 3,50 (1Н, дд, J=4,0, 10,3 Гц), 3,58 (1Н, дд, J=6,3, 10,3 Гц), 3,71 (1Н, т, J=6,2 Гц), 4,08-4,14 (2Н, м), 4,41-4,44 (1Н, м), 4,54-4,59 (1Н, м), 6,50 (1Н, д, J=3,9 Гц), 6,56 (1Н, т, J=2,1 Гц), 6,74 (1Н, д, 3,9 Гц), 6,86 (1Н, т, 2,0 Гц), 7,05 (1Н, т, 1,9 Гц), 7,42 (1Н, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 8,03 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,47 (1Н, д, J=2,8 Гц),
МС (ESI) m/z: 516,17981 (M+H)+.
Пример 94
(2S)-2-[3-(5-{(4S)-4-[(1S)-1-Гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил}-1Н-пиррол-2-ил)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси]пропан-1-ол
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол (187 мг, 0,36 ммоль), синтезированный в примере (93b), растворяют в метиленхлориде (5 мл), полученный раствор охлаждают до -78ºC и к раствору в атмосфере азота добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,73 мл, 0,73 ммоль). Смеси дают возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего для нейтрализации реакционного раствора добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом (70 мл). Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-4%), получая целевое соединение (134 мг, 78%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,28 (6Н, д, J=6,6 Гц), 3,22 (3Н, с), 3,72-3,81 (3Н, м), 4,13-4,19 (2Н, м), 4,42-4,45 (1Н, м), 4,59-4,65 (1Н, м), 6,41 (1Н, т, J=2,2 Гц), 6,45 (1Н, д, J=3,9 Гц), 6,72 (1Н, д, J=3,9 Гц), 6,83 (1Н, с), 6,99 (1Н, с), 7,37 (1Н, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 8,02 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,44 (1Н, д, J=2,7 Гц).
МС (ESI) m/z: 502,16521 (M+H)+.
Пример 95
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол
(95a) N-[(1S,2R)-2-Гидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (1,47 г, 3,29 ммоль), синтезированную в примере (78k), коммерчески доступный D-алло-треонинол (0,52 г, 4,94 ммоль), HOBT·H2O (0,49 г, 3,62 ммоль) и N-метилморфолин (0,72 мл, 6,58 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют WSCI·HCl (0,76 г, 3,95 ммоль) и затем смесь перемешивают в течение 5,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли (40 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (70 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-6%), получая целевое соединение (1,42 г, 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,84-2,86 (1H, м), 2,89 (1H, д, J=6,2 Гц), 3,23 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,3, 10,3 Гц), 3,80-3,84 (1H, уш.м), 3,92-3,96 (1H, м), 4,07-4,11 (2H, уш.м), 4,54-4,59 (1H, м), 6,49 (1H, дд, J=2,9, 3,9 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,67 (1H, дд, J=2,3, 3,9 Гц), 6,80 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,86 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,01 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,43 (1H, дд, J=2,8, 8,7 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,8 Гц), 9,94 (1H, уш.с).
(95b) (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол
N-[(1S,2R)-2-Гидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (1,42 г, 2,66 ммоль), синтезированный в примере (95a), растворяют в тетрагидрофуране (25 мл), к раствору при 0ºС добавляют безводную метансульфоновую кислоту (0,72 г, 3,99 ммоль) и триэтиламин (1,11 мл, 7,98 ммоль) и затем перемешивают в течение 1 часа в атмосфере азота. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивают при 50°C в течение 2 часов. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-100%), получая целевое соединение (758 мг, выход 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,15 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=4,0, 10,4 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,2, 10,4 Гц), 4,20-4,27 (4H, м), 4,56-4,62 (1H, м), 6,36 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,41 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,90 (1H, т, 1,8 Гц), 7,07 (1H, т, 1,8 Гц), 7,45 (1H, дд, J=2,8, 8,7 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,50 (1H, д, J=2,8 Гц).
МС (ESI) m/z: 516,17893 (M+H)+.
Пример 96
(2S)-2-[3-(5-{(4S)-4-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил}-1H-пиррол-2-ил)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси]пропан-1-ол
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол (178 мг, 0,35 ммоль), синтезированный в примере (95b), растворяют в метиленхлориде (5 мл), затем раствор охлаждают до -78°C, к раствору в атмосфере азота добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,69 мл, 0,69 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, после этого добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для нейтрализации реакционного раствора и экстрагируют метиленхлоридом (70 мл). Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-4%), получая целевое соединение (132 мг, 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,19 (3H, д, 6,3 Гц), 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, с), 3,73-3,81 (2H, м), 4,17-4,25 (2H, м), 4,32 (1H, с), 4,34 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,57-4,61 (1H, м), 6,39 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,49 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,54 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,87 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,02 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,42 (1H, дд, J=2,8, 8,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,8 Гц).
МС (ESI) m/z: 502,16427 (M+H)+.
Пример 97
2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-5-(метилсульфонил)пиразин
(97a) 5-(Метилсульфанил)пиразин-2-амин
2-Аминопиразин (50,8 г, 0,53 моль) растворяют в метиленхлориде (1,0 л), к раствору при 0ºC в течение 30 минут добавляют N-бромсукцинимид (97,9 г, 0,55 моль) и затем перемешивают при 0°C в течение 2,5 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор снова нагревают до комнатной температуры, и образованный осадок удаляют фильтрацией. Полученный отфильтрованный осадок промывают этилацетатом. Маточную жидкость собирают, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Эту процедуру повторяют дважды с получением маточной жидкости, из которой растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая продукт в виде твердого вещества желтого цвета.
Продукт растворяют в N,N-диметилформамиде (300 мл), к раствору добавляют тиометоксид натрия (75,0 г, 1,07 моль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры, добавляют воду (1,5 л) и смесь экстрагируют этилацетатом (1,0 л). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=20%-30%), получая целевое соединение (42,5 г, выход 56%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,52 (3H, с), 4,41 (2H, уш.с), 7,92 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,98 (1H, д, J=1,6 Гц).
(97b) 2-Хлор-5-(метилсульфанил)пиразин
Нитрит натрия (50,9 г, 0,74 моль) растворяют в воде (150 мл), затем по каплям полученный раствор добавляют в 5 н. водную соляную кислоту (1,0 л) при 0°C в течение 1 часа.
Далее, к полученному раствору при 0ºC в течение 40 минут добавляют 5-(метилсульфанил)пиразин-2-амин (40,4 г, 0,28 моль), синтезированный в примере (97a), и смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры, после чего к раствору добавляют воду (500 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (1,0 л). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-20%), получая целевое соединение (11,9 г, выход 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,57 (3H, с), 8,24 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,39 (1H, д, J=1,2 Гц).
(97c) 2-Хлор-5-(метилсульфонил)пиразин
2-Хлор-5-(метилсульфанил)пиразин (10,82 г, 67,4 ммоль), синтезированный в примере (97b), растворяют в метиленхлориде (200 мл), к раствору медленно при 0°C добавляют м-хлорпербензойную кислоту (примерно 65%, 37,4 г, примерно 140 ммоль) и затем перемешивают при 0°C в течение 1,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (300 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (400 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-50%), получая целевое соединение (10,1 г, выход 78%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,27 (3H, с), 8,70 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,09 (1H, д, J=1,2 Гц).
(97d) Бензил-5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксилат
2-Бензил-1-трет-бутил-5-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат (3,40 г, 7,06 ммоль), синтезированный в примере (78g), и 2-хлор-5-(метилсульфонил)пиразин (1,92 г, 7,06 ммоль), синтезированный в примере (97c), растворяют в ацетонитриле (35 мл), к полученному раствору добавляют карбонат калия (2,93 г, 21,2 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 11 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, после этого к раствору добавляют воду (100 мл) и дважды экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-50%).
Полученный продукт (твердое вещество коричневого цвета) (3,85 г) растворяют в метиленхлориде (5 мл), к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-60%), получая целевое соединение (3,58 г, выход 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,24 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,52 (1H, дд, J=10,3, 3,9 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 4,57-4,61 (1H, м), 5,34 (2H, с), 6,53 (1H, дд, J=3,9, 2,9 Гц), 6,70 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,93 (1H, т, J=1,5 Гц), 6,99 (1H, дд, J=3,9, 2,4 Гц), 7,06 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,34-7,45 (5H, м), 8,50 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,81 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,18 (1H, с).
(97e) 5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
Бензил-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксилат (3,58 г, 6,66 ммоль), синтезированный в примере (97d), растворяют в метаноле (100 мл), к раствору добавляют каталитический 10% палладий на углероде (2,00 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Каталитический палладий на углероде удаляют фильтрацией через целит и промывают тетрагидрофураном. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (2,56 г, 86%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,22 (3H, с), 3,45 (3H, с), 3,55 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,66 (1H, дд, J=9,4, 5,9 Гц), 4,72 (1H, с), 6,49 (1H, с), 6,66 (1H, с), 6,99 (2H, с), 7,29 (1H, с), 8,47 (1H, с), 8,79 (1H, с), 10,23 (1H, уш.с).
(97f) 2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-5-(метилсульфонил)пиразин
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (700 мг, 1,56 ммоль), синтезированную в примере (97e), и 4-диметиламинопиридин (172 мг, 1,41 ммоль) растворяют в метиленхлориде (15 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют WSCI·HCl (689 мг, 3,60 ммоль) и ацетогидразид (255 мг, 3,44 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 14 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный продукт в виде твердого вещества желтого цвета (788 мг) растворяют в метиленхлориде (10 мл), к раствору добавляют п-толуолсульфонилхлорид (597 мг, 3,13 ммоль) и триэтиламин (0,87 мл, 6,26 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (456 мг, выход 60%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,36 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,59 (3H, с), 3,24 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,53 (1H, дд, J=10,4, 4,1 Гц), 3,61 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,56-4,63 (1H, м), 6,59 (1H, т, J=3,1 Гц), 6,69 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,86 (1H, дд, J=3,7, 2,5 Гц), 6,95 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,08 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,51 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,81 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,43 (1H, с).
МС (ESI) m/z: 486,14274 (M+H)+.
Пример 98
(2S)-2-(3-[5-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
2-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[5-(5-метил-l,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}-5-(метилсульфонил)пиразин (382 мг, 0,79 ммоль), синтезированный в примере (97f), растворяют в метиленхлориде (10 мл), к раствору при -78ºC в атмосфере азота добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 1,58 мл, 1,58 ммоль). Далее, смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 1,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (219 мг, выход 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,59 (3H, с), 2,70 (1H, уш.с), 3,25 (3H, с), 3,79-3,82 (2H, м), 4,54-4,61 (1H, м), 6,57 (1H, т, J=3,1 Гц), 6,63 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,86 (1H, дд, J=3,7, 2,5 Гц), 6,96 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,50 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,80 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,84 (1H, уш.с).
МС (ESI) m/z: 472,12965 (M+H)+.
Пример 99
2-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-5-(метилсульфонил)пиразин
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (700 мг, 1,56 ммоль), синтезированную в примере (97e), и 4-диметиламинопиридин (96 мг, 0,78 ммоль) растворяют в метиленхлориде (20 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют WSCI·HCl (480 мг, 2,50 ммоль) и (R)-1-амино-2-пропанол (283 мкл, 3,60 ммоль) и затем смесь перемешивают в течение 14 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом (60 мл), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-8%).
Полученный продукт в виде твердого вещества белого цвета (546 мг) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (377 мг, 2,16 ммоль) и триэтиламин (0,45 мл, 3,25 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 4 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (509 мг, выход 67%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,42 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,24 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,49-3,62 (3H, м), 4,07 (1H, дд, J=13,5, 8,8 Гц), 4,53-4,61 (1H, м), 4,79-4,87 (1H, м), 6,51 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,65 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,91 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,06 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,49 (1H, с), 8,81 (1H, с).
МС (ESI) m/z: 487,16506 (M+H)+.
Пример 100
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
2-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-5-(метилсульфонил)пиразин (426 мг, 0,88 ммоль), синтезированный в примере 99, растворяют в метиленхлориде (10 мл), к раствору в атмосфере азота при -78°C добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 1,76 мл, 1,76 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (243 мг, выход 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,44 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,25 (3H, с), 3,56 (1H, дд, J=13,9, 7,2 Гц), 3,80 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,10 (1H, дд, J=14,1, 9,4 Гц), 4,61 (1H, кв, J=5,6 Гц), 4,86 (1H, дт, J=11,6, 4,5 Гц), 6,47 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,50 (1H, с), 6,75 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,89 (1H, с), 6,99 (1H, с), 8,47 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,80 (1H, д, J=1,2 Гц).
МС (ESI) m/z: 473,14774 (M+H)+.
Пример 101
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол
(101a) N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (1,07 г, 2,39 ммоль), синтезированную в примере (97e), растворяют в метиленхлориде (20 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют WSCI·HCl (732 мг, 3,82 ммоль), (S)-(-)-3-амино-1,2-пропандиол (500 мг, 5,49 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (146 мг, 1,19 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 25 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевой продукт (666 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,35 (4H, д, J=6,1 Гц), 3,24 (4H, с), 3,42 (3H, с), 3,53 (1H, дд, J=10,3, 3,9 Гц), 3,59-3,63 (5H, м), 3,84-3,87 (1H, м), 4,58 (1H, дт, J=11,7, 5,2 Гц), 6,41 (1H, с), 6,50 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,64 (1H, дд, J=3,7, 2,7 Гц), 6,68 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,95 (1H, с), 7,08 (1H, с), 8,50 (1H, с), 8,81 (1H, с), 9,79 (1H, с).
(101b) N-{(2S)-2-Гидрокси-3-[(триизопропилсилил)окси]пропил}-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
N-[(2S)-2,3-Дигидроксипропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (666 мг, 1,28 ммоль), синтезированный в примере (101a), растворяют в метиленхлориде (20 мл), к раствору добавляют триэтиламин (0,89 мл, 6,40 ммоль), хлорид триизопропилсилила (410 мкл, 1,92 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (234 мг, 1,92 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 14 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом (50 мл), промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-60%), получая целевой продукт (558 мг, 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,06-1,15 (21H, м), 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,13 (1H, д, J=3,9 Гц), 3,24 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,52 (1H, дд, J=10,3, 3,9 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,3, 6,8 Гц), 3,68 (1H, дд, J=10,0, 6,1 Гц), 3,73 (1H, тд, J=7,0, 3,1 Гц), 3,77 (1H, дд, J=10,0, 4,6 Гц), 3,87 (1H, с), 4,58 (1H, дд, J=10,3, 6,3 Гц), 6,33 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,50 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,60 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,67 (1H, с), 6,92 (1H, с), 7,06 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=1,0 Гц), 8,81 (1H, д, J=1,0 Гц), 9,44 (1H, с).
(101c) 2-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5R)-5-{[(триизопропилсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-5-(метилсульфонил)пиразин
N-{(2S)-2-гидрокси-3-[(триизопропилсилил)окси]пропил}-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (558 мг, 0,82 ммоль), синтезированный в примере (101b), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (287 мг, 1,65 ммоль) и триэтиламин (0,34 мл, 2,47 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 6 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (40 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (496 мг, выход 94%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,00-1,13 (21H, м), 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,24 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=10,6, 3,9 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 3,83-4,04 (4H, м), 4,57 (1H, тд, J=6,3, 4,3 Гц), 4,72-4,79 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,65 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,90 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,05 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,49 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,81 (1H, д, J=1,2 Гц).
(101d) {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол
2-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5R)-5-{[(триизопропилсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}фенокси)-5-(метилсульфонил)пиразин (496 мг, 0,82 ммоль), синтезированный в примере (101c), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к полученному раствору добавляют фторид тетрабутиламмония (раствор 1,0 моль/л в тетрагидрофуране, 0,82 мл, 0,82 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (40 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (133 мг, выход 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,24 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=10,4, 4,1 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,71 (1H, дд, J=12,5, 5,5 Гц), 3,79 (1H, дд, J=14,3, 7,6 Гц), 3,88 (1H, дд, J=12,5, 3,1 Гц), 4,04 (1H, дд, J=14,3, 10,0 Гц), 4,57 (1H, дд, J=10,0, 5,7 Гц), 4,85-4,78 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,66 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,77 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,93 (1H, с), 7,06 (1H, с), 8,49 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,81 (1H, д, J=1,6 Гц).
МС (ESI) m/z: 503,15918 (M+H)+.
Пример 102
(2S)-2-(3-{5-[(5R)-5-(Гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил[окси}фенокси)пропан-1-ол
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол (105 мг, 0,21 ммоль), синтезированный в примере (101d), растворяют в метиленхлориде (10 мл), к раствору при -78°C в атмосфере азота добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 315 мкл, 0,315 ммоль), смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-7,5%), получая целевое соединение (67 мг, выход 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,24 (3H, с), 3,70-3,91 (5H, м), 4,03 (1H, дд, J=14,1, 9,8 Гц), 4,55 (1H, дд, J=10,6, 5,9 Гц), 4,85-4,78 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,58 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,92 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,01 (1H, т, J=1,6 Гц), 8,48 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,80 (1H, д, J=1,2 Гц).
МС (ESI) m/z: 489,14448 (M+H)+.
Пример 103
(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ол
(103a) Бензил-L-треонинат
L-треонит 21,2 г (178 ммоль) растворяют в толуоле (100 мл), к раствору добавляют бензиловый спирт (100 мл, 966 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (35,0 г, 194 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 часов в атмосфере азота. После охлаждения смеси до комнатной температуры к смеси добавляют воду (200 мл), смесь три раза промывают этилацетатом (100 мл). К водному слою добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь три раза экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-15%), получая целевой продукт (10,6 г, выход 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,22 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,30 (1H, д, J=6,3 Гц), 3,49 (1H, уш.с), 5,19 (2H, с), 7,34-7,39 (5H, м).
(103b) Бензил-N-{[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метоксиэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1-пиррол-2-ил]карбонил}-L-треонинат
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси)фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (9,49 г, 21,2 ммоль), синтезированную в примере (97e), растворяют в N,N-диметилформамиде (200 мл), к раствору добавляют бензил-L-треонинат (4,44 г, 21,2 ммоль), синтезированный в примере (103a), WSCI·HCl (4,88 г, 25,5 ммоль), HOBT·H2O (3,15 г, 23,3 ммоль) и N-метилморфолин (4,66 мл, 42,4 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (200 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=70%-100%), получая целевой продукт (13,5 г, выход ~100%) в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,27 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,24 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,52 (1H, дд, J=4,3, 10,2 Гц), 3,61 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,44 (1H, м), 4,59 (1H, м), 4,81 (1H, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 5,21 (1H, д, J=12,5 Гц), 5,25 (1H, д, J=12,5 Гц), 6,52 (1H, т, J=3,9 Гц), 6,67 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,71 (1H, уш.д, J=8,6 Гц), 6,75 (1H, дд, J=2,4, 3,9 Гц), 6,94 (1H, т, J=1,9 Гц), 7,08 (1H, т, J=1,9 Гц), 7,33-7,38 (5H, м), 8,49 (2H, м), 8,81 (2H, м), 9,63 (1H, уш.с).
(103c) Бензил-(4S,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метоксиэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат
Бензил-N-{[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метоксиэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]карбонил}-L-треонинат (13,5 г, 21,2 ммоль), синтезированный в примере (103b), растворяют в метиленхлориде (150 мл) и раствор охлаждают до -78°C. К раствору по каплям добавляют трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (5,47 мл, 29,7 ммоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 40 минут. К реакционному раствору добавляют карбонат калия (5,86 г, 42,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1,5 часов, в процессе чего температура смеси медленно возрастает до комнатной температуры. К смеси при 0°C добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=40%-70%), получая целевой продукт (9,68 г, выход 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,58 (1H, м), 4,94 (1H, д, J=9,8 Гц), 5,02 (1H, м), 5,19 (1H, д, J=12,1 Гц), 5,24 (1H, д, J=12,1 Гц), 6,51 (1H, т, J=3,9 Гц), 6,66 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,78 (1H, т, J=3,9 Гц), 6,94 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,08 (1H, т, J=2,4 Гц), 7,35-7,39 (5H, м), 8,48 (2H, д, J=1,2 Гц), 8,81 (2H, д, J=1,2 Гц).
(103d) (5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ол
Бензил-(4S,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метоксиэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (1,53 г, 2,47 ммоль), синтезированный в примере (103c), растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), к раствору добавляют каталитический 10% палладий на углероде (600 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов в атмосфере водорода. Каталитический палладий на углероде удаляют фильтрацией и промывают этилацетатом. Растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в ацетонитриле (60 мл) и к раствору по каплям при 0°C по каплям добавляют раствор диаммонийнитрата церия(IV) (2,03 г, 3,70 ммоль) в воде (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 17 часов в атмосфере азота, затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=70%-100%), получая целевой продукт (645 мг, выход 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,37 (6/3H, д, J=6,7 Гц), 1,47 (3/3H, д, J=6,7 Гц), 3,23 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=4,3, 10,2 Гц), 3,60 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,50-4,66 (2H, м), 5,39 (2/3H, д, J=3,1 Гц), 5,66 (1/3H, д, J=6,7 Гц), 6,50 (1H, уш.д, J=3,9 Гц), 6,65 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,82 (1H, уш.д, J=3,9 Гц), 6,94 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,08 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,48 (2H, д, J=1,2 Гц), 8,80 (2H, д, J=1,2 Гц).
МС (ESI) m/z: 503,16004 (M+H)+.
Пример 104
(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Гидрокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ол
(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ол (410 мг, 0,816 ммоль), синтезированный в примере (103d), растворяют в метиленхлориде (20 мл), и раствор охлаждают до -78°C. К раствору добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 2,04 мл, 2,04 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов с постепенным повышением температуры до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=2%-10%), получая целевой продукт (362 мг, выход 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,30 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,38 (6/3H, д, J=6,7 Гц), 1,49 (3/3H, д, J=6,7 Гц), 3,23 (3H, с), 3,76 (2H, уш.д, J=5,5 Гц), 4,51-4,57 (2H, м), 5,39 (2/3H, д, J=3,5 Гц), 5,66 (1/3H, д, J=6,7 Гц), 6,49 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,61 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,81 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,94 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,06 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,47 (2H, д, J=1,2 Гц), 8,78 (2H, д, J=1,2 Гц).
МС (ESI) m/z: 489,14439 (M+H)+.
Пример 105
(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Гидрокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4(5H)-он
(105a) (5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4(5H)-он
(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ол (80,0 мг, 0,159 ммоль), синтезированный в примере (103d), растворяют в метиленхлориде (10 мл), к раствору добавляют дихромат пиридиния (240 мг, 0,638 ммоль) и молекулярные сита 4А (200 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь фильтруют через целит, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-70%), получая целевой продукт (44,1 мг, выход 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,36 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,62 (3H, д, J=7,0 Гц), 3,25 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,52 (1H, дд, J=3,9, 10,2 Гц), 3,62 (1H, дд, J=5,9, 10,2 Гц), 4,62 (1H, м), 4,81 (1H, кв, J=7,0 Гц), 6,68 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,76 (1H, т, J=2,4 Гц), 7,03 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,17 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,26 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,52 (2H, д, J=1,2 Гц), 8,82 (2H, д, J=1,2 Гц).
(105b) (5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Гидрокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4(5H)-он
(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4(5H)-он (100 мг, 0,200 ммоль), синтезированный в примере (105a), растворяют в метиленхлориде (10 мл) и раствор охлаждают до -78°C. К раствору добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,260 мл, 0,260 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при медленном повышении температуры до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-10%), получая целевой продукт (98,0 мг, выход ~100%) в виде твердого вещества белого цвета.
lH-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,63 (3H, дд, J=2,7, 7,0 Гц), 3,26 (3H, с), 3,80-3,84 (2H, м), 4,62 (1H, м), 4,84 (1H, кв., J=7,0 Гц), 6,66 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,69 (1H, м), 7,03 (1H, м), 7,20 (1H, м), 7,26 (1H, уш.д, J=3,9 Гц), 8,51 (2H, д, J=1,2 Гц), 8,81 (2H, д, J=1,2 Гц).
МС (ESI) m/z: 487,12874 (M+H)+.
Пример 106
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
(106a) Бензил-5-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксилат
3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (26,79 г, 86,9 ммоль), синтезированный в примере (78d), и 2-бензил-1-трет-бутил-5-бром-1H-пиррол-l,2-дикарбоксилат (32,32 г, 85,0 ммоль), синтезированный в примере (78f), растворяют в 1,4-диоксане (360 мл) и воде (90 мл), к раствору добавляют комплекс дихлорида [1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (2,34 г, 2,87 ммоль) и карбонат калия (30,40 г, 220 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (1000 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (700 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в метиленхлориде (100 мл), к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (120 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют этилацетатом (500 мл), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-50%), получая целевое соединение (17,40 г, выход 54%) в виде масла коричневого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=9,8, 4,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 6,3 Гц), 4,52-4,59 (1H, м), 5,35 (2H, с), 6,42 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,47 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,72 (1H, с), 6,77 (1H, уш.с), 6,80 (1H, с), 6,98 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 7,45-7,33 (5H, м), 9,94 (1H, уш.с).
МС (FAB) m/z: 382 (M+H)+.
(106b) Бензил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксилат
Бензил-5-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксилат (27,35 г, 71,7 ммоль), синтезированный в примере (106a), растворяют в метиленхлориде (350 мл), к полученному раствору добавляют хлорид триизопропилсилила (18,4 мл, 86,0 ммоль), триэтиламин (30,0 мл, 215 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (10,53 г, 86,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (400 мл), органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=3%-20%), получая целевой продукт (34,41 г, выход 89%) в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ 1,11 (18H, д, J=7,0 Гц), 1,22-1,30 (3H, м), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,41 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,49-4,56 (1H, м), 5,33 (2H, с), 6,43 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,47 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,66 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,71 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,98 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 7,32-7,45 (5H, м), 9,19 (1H, уш.с).
МС (FAB) m/z: 538 (M+H)+.
(106c) 5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
Бензил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксилат (34,40 г, 64,0 ммоль), синтезированный в примере (106b), растворяют в этаноле (320 мл), к раствору добавляют каталитический 10% палладий на углероде (3,54 г), полученную смесь перемешивают в течение 2 часов в атмосфере водорода. Каталитический палладий на углероде удаляют фильтрацией через целит и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (27,31 г, выход 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ 1,11 (18H, д, J=7,4 Гц), 1,22-1,30 (3H, м), 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,46 (1H, с), 3,51 (1H, дд, J=10,2, 4,7 Гц), 3,66 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,61-4,69 (1H, м), 6,43 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,51 (1H, дд, J=3,7, 2,2 Гц), 6,74 (1H, т, J=1,6 Гц), 6,98 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,05 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 10,02 (1H, уш.с).
МС (FAB) m/z: 448 (M+H)+.
(106d) N-[(2R)-2-Гидроксибутил]-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (1,03 г, 2,30 ммоль), синтезированную в примере (106c), растворяют в метиленхлориде (20 мл), к полученному раствору добавляют (2R)-1-аминобутан-2-ол (0,40 г, 4,49 ммоль), синтезированный в соответствии с известным способом (Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2245), WSC-HCl (1,15 г, 6,00 ммоль), и 4-диметиламинопиридин (280 мг, 2,29 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-80%), получая целевое соединение (1,01 г, выход 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,99 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,11 (18H, д, J=7,0 Гц), 1,23-1,30 (3H, м), 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,49-1,60 (2H, м), 3,27-3,35 (1H, м), 3,42 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,62-3,69 (1H, м), 3,70-3,76 (1H, м), 4,49-4,56 (1H, м), 6,33 (1H, т, J=5,7 Гц), 6,41 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,45 (1H, дд, J=3,5, 3,1 Гц), 6,61 (1H, дд, J=3,7, 2,5 Гц), 6,67 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,73 (1H, т, J=1,8 Гц), 9,58 (1H, с).
(106e) (5S)-5-Этил-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол
N-[(2R)-2-Гидроксибутил]-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (1,01 г, 1,95 ммоль), синтезированный в примере (106d), растворяют в тетрагидрофуране (40 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (600 мг, 3,44 ммоль) и триэтиламин (1,60 мл, 11,48 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 8 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-70%), получая целевое соединение (980 мг, выход 100%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,09-1,14 (18H, м), 1,24-1,30 (3H, м), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,71-1,82 (2H, м), 3,42 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,57-3,63 (2H, м), 4,04 (2H, дд, J=14,1, 9,4 Гц), 4,51-4,56 (1H, м), 4,62-4,68 (1H, м), 6,39 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,46 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,71 (1H, с), 6,75 (1H, с), 6,76 (1H, с).
(106f) 2-(3-{5-[(5S)-5-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенокси)-5-(метилсульфонил)пиразин
(5S)-5-Этил-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол (980 мг, 1,95 ммоль), синтезированный в примере (106e), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют фторид тетрабутиламмония (раствор в тетрагидрофуране, 1,0 моль/л, 4,00 мл, 4,00 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая продукт в виде твердого вещества желтого цвета.
Продукт растворяют в ацетонитриле (20 мл), при комнатной температуре к раствору добавляют 2-хлор-5-(метилсульфонил)пиразин (420 мг, 2,18 ммоль), синтезированный в примере (97c), и карбонат цезия (1,42 г, 4,36 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (30 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат=100%), получая целевое соединение (860 мг, выход 88%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,08 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,38 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,81-1,94 (2H, м), 3,24 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,56 (1H, дд, J=10,6, 3,9 Гц), 3,62 (1H, дд, J=10,6, 5,9 Гц), 3,74 (1H, дд, J=12,7, 7,6 Гц), 4,17 (1H, дд, J=12,1, 9,8 Гц), 4,74 (1H, уш.с), 4,99 (1H, уш.с), 6,61 (1H, д, J=4,3 Гц), 6,74 (1H, с), 7,06 (1H, с), 7,20 (1H, с), 7,40 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,82 (1H, д, J=1,2 Гц).
(106g) (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
2-(3-{5-[(5S)-5-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенокси)-5-(метилсульфонил)пиразин (860 мг, 1,72 ммоль), синтезированный в примере (106f), растворяют в метиленхлориде (20 мл), к раствору в атмосфере азота при -78°C по каплям добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 2,50 мл, 2,50 ммоль) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=2%-4%), получая целевое соединение (764 мг, выход 91%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,02 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,67-1,85 (2H, м), 3,23 (3H, с), 3,63 (1H, дд, J=13,7, 7,8 Гц), 3,73-3,83 (2H, м), 4,07 (1H, дд, J=13,7, 9,4 Гц), 4,60 (1H, уш.с), 4,72 (1H, уш.с), 6,51 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,60 (1H, с), 6,81 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,96 (1H, с), 7,12 (1H, с), 8,48 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,80 (1H, д, J=1,2 Гц).
МС (ESI) m/z: 487,16397 (M+H)+.
Пример 107
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
(107a) N-[(2R)-1-Гидроксипропан-2-ил]-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (2,25 г, 5,03 ммоль), синтезированную в примере (106c), растворяют в метаноле (50 мл), к раствору добавляюти D-аланинол (0,70 мл, 8,97 ммоль) и n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (3,05 г, 11,02 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере азота. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=80%-100%), получая целевое соединение (1,95 г, выход 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,11 (18H, д, J=7,4 Гц), 1,23-1,28 (3H, м), 1,28 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,32 (3H, д, J=5,9 Гц), 3,42 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,64 (1H, дд, J=11,1, 6,1 Гц), 3,77 (1H, дд, J=10,9, 3,5 Гц), 4,24 (1H, уш.с), 4,53 (1H, уш.с), 6,05 (1H, с), 6,41 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,45 (1H, т, J=3,3 Гц), 6,60 (1H, дд, J=3,7, 2,5 Гц), 6,67 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,74 (1H, т, J=1,8 Гц), 9,60 (1H, с).
(107b) (4R)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол
N-[(2R)-1-Гидроксипропан-2-ил]-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (1,95 г, 3,76 ммоль), синтезированный в примере (107a), растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (1,25 г, 7,18 ммоль) и триэтиламин (2,80 мл, 20,09 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 1 суток в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (80 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (120 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-80%), получая целевое соединение (1,18 г, выход 64%) в виде твердого вещества желтого цвета.
lH-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,12 (18H, д, J=7,4 Гц), 1,23-1,31 (3H, м), 1,31-1,35 (6H, м), 3,42 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=10,2, 4,7 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,93 (1H, т, J=7,8 Гц), 4,33 (1H, уш.с), 4,49 (1H, дд, J=9,0, 8,2 Гц), 4,54 (1H, уш.с), 6,40 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,46 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,72 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,77 (1H, т, J=1,8 Гц).
(107c) 3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}фенол
(4R)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол (1,18 г, 2,42 ммоль), синтезированный в примере (107b), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют фторид тетрабутиламмония (раствор 1,0 моль/л в тетрагидрофуране, 3,00 мл, 3,00 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=1%-3%), получая целевое соединение (720 мг, выход 90%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,49 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, с), 3,48 (1H, дд, J=10,2, 4,7 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,02 (1H, т, J=7,6 Гц), 4,47-4,61 (3H, м), 6,38 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,48 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,73 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,09 (1H, с), 11,09 (1H, с).
(107d) 2-Бром-5-(метилсульфонил)пиразин
2,5-Дибромпиразин (270 мг, 1,14 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют тиометоксид натрия (320 мг, 4,57 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=5%-10%), получая продукт в виде твердого вещества желтого цвета.
Полученный продукт растворяют в метиленхлориде (10 мл) и к раствору добавляют м-хлорпербензойную кислоту (приблизительно 65%, 580 мг, приблизительно 2,2 ммоль) при комнатной температуре и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=15%-25%), получая целевое соединение (190 мг, выход 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,26 (3H, с), 8,80 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,06 (1H, д, J=1,2 Гц).
(107e) 2-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-5-(метилсульфонил)пиразин
3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенол (340 мг, 1,03 ммоль), синтезированный в примере (107c), растворяют в ацетонитриле (10 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют 2-бром-5-(метилсульфонил)пиразин (300 мг, 1,27 ммоль), синтезированный в примере (107d), и карбонат цезия (850 мг, 2,61 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат=100%), получая целевое соединение (456 мг, выход 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=4,3 Гц), 1,35 (3H, д, J=3,9 Гц), 3,24 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 3,93 (1H, т, J=7,8 Гц), 4,33 (1H, уш.с), 4,51 (1H, т, J=8,6 Гц), 4,58 (1H, уш.с), 6,52 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,66 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,92 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,49 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,81 (1H, д, J=1,6 Гц).
(107f) (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
2-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-5-(метилсульфонил)пиразин (456 мг, 0,94 ммоль), синтезированный в примере (107e), растворяют в метиленхлориде (5,0 мл), к полученному раствору, охлажденному до -78°C, по каплям добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 1,50 мл, 1,50 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=4%-6%), получая целевое соединение (330 мг, выход 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,40 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,22 (3H, с), 3,71 (1H, дд, J=11,7, 4,3 Гц), 3,81 (1H, дд, J=11,7, 6,6 Гц), 4,05-4,14 (1H, м), 4,38-4,45 (1H, м), 4,59-4,67 (2H, м), 6,53 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,62 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,87 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,98 (1H, с), 7,27 (1H, с), 8,47 (1H, д, J-1,2 Гц), 8,79 (1H, д, J=1,2 Гц).
МС (ESI) m/z: 473,14930 (M+H)+.
Пример 108
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
(108a) (4R)-4-Этил-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (1,40 г, 3,13 ммоль), синтезированную в примере (106c), растворяют в метаноле (20 мл), к полученному раствору добавляют (R)-(-)-2-амино-1-бутанол (0,65 г, 7,29 ммоль) и n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (1,75 г, 6,32 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 дней. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-80%), получая продукт в виде пены белого цвета.
Полученный продукт растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), добавляют безводную метансульфоновую кислоту (0,80 г, 4,59 ммоль) и триэтиламин (1,20 мл, 8,61 ммоль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при 50°C в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (60 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=70%-90%), получая целевое соединение (965 мг, выход 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,07-1,14 (18H, м), 1,23-1,31 (3H, м), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,56-1,65 (1H, м), 1,68-1,77 (1H, м), 3,41 (3H, с), 3,48 (1H, дд, J=10,0, 4,6 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,0, 5,6 Гц), 4,01 (1H, т, J=7,8 Гц), 4,15-4,21 (1H, м), 4,44 (1H, т, J=8,8 Гц), 4,49-4,54 (1H, м), 6,39 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,46 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,71 (1H, т, J=1,7 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,76 (1H, т, J=1,7 Гц).
(108b) 3-{5-[(4R)-4-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенол
(4R)-4-Этил-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол (965 мг, 1,93 ммоль), синтезированный в примере (108a), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют фторид тетрабутиламмония (раствор 1,0 моль/л в тетрагидрофуране, 2,50 мл, 2,50 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=2%-4%), получая целевое соединение (550 мг, выход 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,10 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,73 (1H, тд, J=14,1, 7,0 Гц), 1,85 (1H, тд, J=14,0, 7,0 Гц), 3,41 (3H, с), 3,48 (1H, дд, J=10,2, 4,7 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,09-4,15 (1H, м), 4,32-4,40 (1H, м), 4,48-4,57 (2H, м), 6,36 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,47 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,72 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,10 (1H, т, J=1,8 Гц), 11,12 (1H, уш.с).
(108c) 2-(3-{5-[(4R)-4-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенокси)-5-(метилсульфонил)пиразин
3-{5-[(4R)-4-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенол (272 мг, 0,79 ммоль), синтезированный в примере (108b), растворяют в ацетонитриле (5,0 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют 2-хлор-5-(метилсульфонил)пиразин (220 мг, 1,14 ммоль), синтезированный в примере (97c), и карбонат цезия (640 мг, 1,96 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=2%-3%), получая целевое соединение (417 мг, выход ~100%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,96 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,53-1,60 (1H, м), 1,65-1,72 (1H, м), 3,23 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,6, 5,9 Гц), 4,01 (1H, т, J=7,8 Гц), 4,11-4,19 (1H, м), 4,41-4,46 (1H, м), 4,57 (1H, уш.с), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,64 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,94 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,09 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,47 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,80 (1H, д, J=0,8 Гц).
(108d) (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
2-(3-{5-[(4R)-4-Этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенокси)-5-(метилсульфонил)пиразин (417 мг, 0,83 ммоль), синтезированный в примере (108c), растворяют в метиленхлориде (10 мл), к полученному раствору, охлажденному до -78ºC, по каплям добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 1,00 мл, 1,00 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение часа. К реакционному раствору добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=3%-4%), получая целевое соединение (325 мг, выход 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,30 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,57-1,64 (1H, м), 1,68-1,75 (1H, м), 3,23 (3H, с), 3,78-3,80 (2H, м), 4,02 (1H, т, J=8,0 Гц), 4,16-4,22 (1H, м), 4,47 (1H, т, J=8,8 Гц), 4,57-4,63 (1H, м), 6,45 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,49 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,90 (1H, с), 7,01 (1H, с), 8,44 (1H, с), 8,79 (1H, с).
МС (ESI) m/z: 487,16468 (M+H)+.
Пример 109
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил[окси}фенокси)пропан-1-ол
(109a) N-[(2R,3R)-3-Гидроксибутан-2-ил]-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (0,89 г, 1,99 ммоль), синтезированную в примере (106c), растворяют в метаноле (20 мл), к раствору добавляют (2R,3R)-3-аминобутан-2-ол (0,41 г, 4,60 ммоль), синтезированный в примере (88a), и n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (1,20 г, 4,34 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 дней. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=60%-80%), получая целевое соединение (722 мг, выход 70%) в виде пены белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,11 (18H, д, J=7,0 Гц), 1,22-1,29 (3H, м), 1,24 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,28 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,34 (1H, уш.с), 3,42 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,5 Гц), 3,84 (1H, уш.с), 4,03-4,13 (1H, м), 4,49-4,56 (1H, м), 6,06 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,41 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,45 (1H, дд, J=3,7, 2,9 Гц), 6,61 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,67 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,73 (1H, т, J=2,0 Гц), 9,49 (1H, уш.с).
(109b) (4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол
N-[(2R,3R)-3-Гидроксибутан-2-ил]-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (722 мг, 1,39 ммоль), синтезированный в примере (109a), растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (430 мг, 2,47 ммоль) и триэтиламин (1,20 мл, 8,61 ммоль) и смесь перемешивают при 50°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционному раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры, к раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=40%-70%), получая целевое соединение (700 мг, выход 100%) в виде жидкости желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,11 (18H, д, J=7,0 Гц), 1,21 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,23-1,30 (3H, м), 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,42 (3H, с), 3,48 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,24-4,32 (1H, м), 4,48-4,56 (1H, м), 4,78-4,85 (1H, м), 6,39 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,46 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,70 (1H, с), 6,73-6,75 (2H, м).
(109c) 3-{5-[(4R,5S)-4,5-Диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенол
(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол (700 мг, 1,39 ммоль), синтезированный в примере (109b), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют фторид тетрабутиламмония (раствор 1,0 моль/л в тетрагидрофуране, 2,00 мл, 2,00 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=2%-3%), получая целевое соединение (420 мг, выход 88%) в виде жидкости желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,35-1,40 (6H, м), 3,41 (3H, с), 3,48 (1H, дд, J=10,0, 4,5 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,5 Гц), 4,40-4,48 (1H, м), 4,48-4,56 (1H, м), 4,86-4,94 (1H, м), 6,38 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,47 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,72 (1H, с), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,09 (1H, с).
(109d) 2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенокси)-5-(метилсульфонил)пиразин
3-{5-[(4R,5S)-4,5-Диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенол (420 мг, 1,22 ммоль), синтезированный в примере (109c), растворяют в ацетонитриле (20 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют 2-хлор-5-(метилсульфонил)пиразин (345 мг, 1,46 ммоль), синтезированный в примере (97c), и карбонат цезия (1,02 г, 3,13 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (30 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=2%-3%), получая целевое соединение (513 мг, выход 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,19-1,28 (6H, м), 1,35 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,24 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,61 (1H, дд, J=10,4, 5,7 Гц), 4,25-4,35 (1H, м), 4,57-4,63 (1H, м), 4,81-4,91 (1H, м), 6,52 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,76 (1H, с), 6,96 (1H, с), 7,12 (1H, с), 8,49 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,81 (1H, д, J=1,6 Гц).
(109e) ((2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенокси)-5-(метилсульфонил)пиразин (513 мг, 1,02 ммоль), синтезированный в примере (109d), растворяют в метиленхлориде (10 мл), к полученному раствору, охлажденному до -78°C, по каплям добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 1,50 мл, 1,50 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=4%-5%), получая целевое соединение (390 мг, выход 79%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,22 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,34 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,23 (3H, с), 3,76-3,79 (2H, м), 4,25-4,33 (1H, м), 4,54-4,60 (1H, м), 4,81-4,88 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,59 (1H, с), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,95 (1H, с), 7,09 (1H, с), 8,47 (1H, с), 8,80 (1H, д, J=1,2 Гц). МС (ESI) m/z: 487,16580 (M+H)+.
Пример 110
{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол
(110a) N-[(2R,3R)-1,3-Дигидроксибутан-2-ил]-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (2,05 г, 4,58 ммоль), синтезированную в примере (106c), растворяют в метаноле (20 мл), к раствору добавляют коммерчески доступный L-треонинол (1,50 г, 14,27 ммоль) и n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (2,85 г, 10,30 ммоль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 дней. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=3%-7%), получая целевое соединение (2,10 г, выход 86%) в виде пены белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,11 (18H, д, J=7,4 Гц), 1,21-1,33 (6H, м), 1,22 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,44 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,57 (1H, дд, J=10,2, 6,3 Гц), 3,83 (2H, уш.с), 3,96 (1H, уш.с), 4,26 (1H, ддд, J=12,5, 6,3, 2,0 Гц), 4,45-4,53 (1H, м), 6,41 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,44 (1H, дд, J=3,5, 2,7 Гц), 6,68-6,72 (3H, м), 6,72-6,77 (1H, м), 10,36 (1H, с).
(110b) N-{(2R,3R)-3-Гидрокси-1-[(трипропан-2-илсилил)окси]бутан-2-ил}-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
N-[(2R,3R)-1,3-Дигидроксибутан-2-ил]-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (2,10 г, 3,93 ммоль), синтезированный в примере (110a), растворяют в метиленхлориде (50 мл), к раствору добавляют триизопропилхлорсилан (1,50 мл, 7,01 ммоль), 4-диметиламинопиридин (1,50 г, 12,27 ммоль) и триэтиламин (5,00 мл, 35,87 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=25-40%), получая целевое соединение (2,52 г, выход 93%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,07 (18H, д, J=6,8 Гц), 1,12 (18H, д, J=7,3 Гц), 1,21-1,31 (9H, м), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=10,3, 4,4 Гц), 3,55 (1H, уш.с), 3,59 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 4,00-4,04 (1H, м), 4,04-4,06 (2H, м), 4,29-4,34 (1H, м), 4,49-4,55 (1H, м), 6,41 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,46 (1H, дд, J=3,9, 2,9 Гц), 6,60 (1H, с), 6,61 (1H, дд, J=3,4, 2,4 Гц), 6,67 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,72 (1H, т, J=2,0 Гц), 9,34 (1H, с).
(110c) (4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4-{[(трипропан-2-илсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол
N-{(2R,3R)-3-Гидрокси-1-[(трипропан-2-илсилил)окси]бутан-2-ил}-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (2,52 г, 3,65 ммоль), синтезированный в примере (110b), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (1,05 г, 6,03 ммоль) и триэтиламин (2,00 мл, 14,35 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 50°C в атмосфере азота в течение 1 дня. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-30%), получая целевое соединение (2,30 г, выход 94%) в виде жидкости бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,06 (18H, д, J=5,1 Гц), 1,11 (18H, д, J=7,4 Гц), 1,22-1,30 (6H, м), 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,52 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, с), 3,48 (1H, дд, J=10,2, 4,7 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,4, 5,7 Гц), 3,82 (1H, дд, J-10,2, 9,0 Гц), 3,98 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 4,24 (1H, тд, J=8,7, 3,9 Гц), 4,48-4,55 (1H, м), 4,86-4,96 (1H, м), 6,39 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,45 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,67 (1H, с), 6,71 (1H, с), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц).
(110d) {(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол
(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4-{[(трипропан-2-илсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол (2,30 г, 3,42 ммоль), синтезированный в примере (110c), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к полученному раствору при комнатной температуре добавляют фторид тетрабутиламмония (раствор 1,0 моль/л в тетрагидрофуране, 8,00 мл, 8,00 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (60 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=5%-10%), получая продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,10 г).
Полученный продукт (1,20 г) растворяют в ацетонитриле (15 мл), к раствору при 0°C в течение 5 часов в атмосфере азота добавляют 2-хлор-5-(метилсульфонил)пиразин (410 мг, 2,13 ммоль), синтезированный в примере (97c), и карбонат калия (0,85 г, 6,15 ммоль), полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при 0°C в течение 5 часов и затем при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют воду (30 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=4%-6%), получая целевое соединение (964 мг, выход 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,40 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,77 (1H, дд, J=11,5, 6,1 Гц), 3,85 (1H, дд, J=11,7, 3,5 Гц), 4,22-4,28 (1H, м), 4,54-4,60 (1H, м), 4,82-4,88 (1H, м), 6,45 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,65 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,67 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,94 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,10 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,48 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,80 (1H, д, J=1,2 Гц).
МС (ESI) m/z: 517,17452 (M+H)+.
Пример 111
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4-(Гидроксиметил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол (209 мг, 0,40 ммоль), синтезированный в примере (110d), растворяют в метиленхлориде (5,0 мл), к раствору при -78ºC по каплям добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,80 мл, 0,80 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=4%-6%), получая целевое соединение (169 мг, выход 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,41 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,23 (3H, с), 3,76 (2H, д, J=4,7 Гц), 3,70-3,80 (1H, м), 3,85 (1H, дд, J=11,7, 3,9 Гц), 4,21-4,25 (1H, м), 4,49-4,60 (1H, м), 4,82-4,89 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,59 (1H, с), 6,67 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,95 (1H, с), 7,07 (1H, с), 8,47 (1H, с), 8,78 (1H, с).
МС (ESI) m/z: 503,15957 (M+H)+.
Пример 112
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол
(112a) N-[(2S,3S)-1,3-Дигидроксибутан-2-ил]-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (1,75 г, 3,91 ммоль), синтезированный в примере (106c), растворяют в метаноле (30 мл), к полученному раствору добавляют D-треонинол (1,00 г, 9,51 ммоль) и n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (2,85 г, 10,30 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 дней. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=3%-7%), получая целевое соединение (1,76 г, выход 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,08 (18H, д, J=7,4 Гц), 1,18-1,25 (6H, м), 1,27 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,83 (2H, уш.с), 3,38 (3H, с), 3,45 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,55 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,87 (2H, с), 3,94-4,01 (2H, м), 4,22 (1H, уш.с), 4,46-4,52 (1H, м), 6,37 (1H, уш.с), 6,40-6,43 (1H, м), 6,59-6,66 (3H, м), 6,70 (1H, с), 9,78 (1H, уш.с).
(112b) (lS)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол
N-[(2S,3S)-1,3-Дигидроксибутан-2-ил]-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (1,76 г, 3,29 ммоль), синтезированный в примере (112a), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к полученному раствору при -40°C добавляют безводную метансульфоновую кислоту (0,54 г, 3,10 ммоль) и триэтиламин (1,00 мл, 7,17 ммоль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при указанной температуре в течение 4 часов и затем при 50°C в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=2%-5%), получая целевое соединение (880 мг, выход 52%) в виде пены белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,12 (18H, д, J=7,0 Гц), 1,22-1,30 (6H, м), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, с), 3,48 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,69-3,75 (1H, м), 4,10-4,20 (2H, м), 4,45 (1H, уш.с), 4,53 (1H, уш.с), 6,40 (1H, т, J=1,6 Гц), 6,47 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,70 (1H, с), 6,75 (1H, с), 6,77 (1H, д, J=3,9 Гц).
(112c) 3-(5-{(4S)-4-[(1S)-1-Гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил}-1Н-пиррол-2-ил)-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенол
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол (1,48 г, 2,88 ммоль), синтезированный в примере (112b), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к полученному раствору при комнатной температуре добавляют фторид тетрабутиламмония (раствор 1,0 моль/л в тетрагидрофуране, 3,50 мл, 3,50 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=3%-6%), получая целевое соединение (880 мг, выход 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,37 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, с), 3,46 (1H, дд, J=10,2, 4,7 Гц), 3,61 (1H, дд, J=10,0, 5,7 Гц), 3,85-3,92 (1H, м), 4,25-4,36 (2H, м), 4,49-4,56 (2H, м), 6,48 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,54 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,73 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,79 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,06 (1H, с).
(112d) (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол
3-(5-{(4S)-4-[(1S)-1-Гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил}-1Н-пиррол-2-ил)-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенол (880 мг, 2,44 ммоль), синтезированный в примере (112c), растворяют в ацетонитриле (20 мл), к раствору добавляют 2-хлор-5-(метилсульфонил)пиразин (630 мг, 3,27 ммоль), синтезированный в примере (97c), и карбонат калия (1,20 г, 8,68 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=1%-3%), получая целевое соединение (1,00 г, выход 79%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,28 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,2, 6,3 Гц), 3,73 (1H, уш.с), 4,11-4,22 (2H, м), 4,46 (1H, уш.с), 4,60 (1H, уш.с), 6,52 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,67 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,78 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,96 (1H, с), 7,12 (1H, с), 8,49 (1H, с), 8,81 (1H, с).
МС (ESI) m/z: 517,17608 (M+H)+.
Пример 113
(2S)-2-[3-(5-{(4S)-4-[(1S)-1-Гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил}-1H-пиррол-2-ил)-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси]пропан-1-ол
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол (204 мг, 0,395 ммоль), синтезированный в примере (112d), растворяют в метиленхлориде (5,0 мл), к полученному раствору при -78°C по каплям добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,80 мл, 0,80 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=3%-5%), получая целевое соединение (159 мг, выход 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,28 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,24 (3H, с), 3,73-3,78 (3H, м), 4,12-4,23 (2H, м), 4,46 (1H, уш.с), 4,52-4,59 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,62 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,94 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,08 (1H, с), 8,49 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,80 (1H, д, J=1,2 Гц).
МС (ESI) m/z: 503,15930 (M+H)+.
Пример 114
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол
(114a) N-[(2S,3R)-1,3-Дигидроксибутан-2-ил]-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (1,63 г, 3,64 ммоль), синтезированную в примере (106c), растворяют в метаноле (20 мл), к полученному раствору добавляют D-алло-треонинол (1,05 г, 9,99 ммоль) и n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (2,00 г, 7,23 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 дня. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=3%-7%), получая целевое соединение (1,70 г, выход 87%) в виде пены белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,07 (18H, д, J=7,0 Гц), 1,17-1,27 (9H, м), 2,01 (1H, уш.с), 3,37 (3H, с), 3,44 (1H, дд, J=10,0, 4,1 Гц), 3,44 (1H, с), 3,53 (1H, дд, J=10,4, 6,1 Гц), 3,72-3,78 (1H, м), 3,88-3,93 (1H, м), 3,93-3,95 (1H, м), 3,96-4,04 (2H, м), 4,44-4,52 (1H, м), 6,35 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,39 (1H, т, J=3,1 Гц), 6,67 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,70 (1H, с), 6,72 (1H, с), 6,99 (1H, д, J=7,8 Гц), 10,34 (1H, уш.с).
(114b) (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол
N-[(2S,3R)-1,3-Дигидроксибутан-2-ил]-5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (1,70 г, 3,18 ммоль), синтезированный в примере (114a), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к полученному раствору при 0ºC добавляют безводную метансульфоновую кислоту (0,78 г, 4,48 ммоль) и триэтиламин (1,50 мл, 10,76 ммоль) и полученную смесь перемешивают при указанной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 часов и затем при 50°C в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=2%-4%), получая целевое соединение (1,30 г, выход 79%) в виде пены белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,10-1,14 (18H, м), 1,20 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23-1,32 (3H, м), 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,41 (3H, с), 3,48 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,20-4,34 (4H, м), 4,53 (1H, уш.с), 6,33 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,40 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,44 (1H, уш.с), 6,74 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,78 (1H, т, J=1,8 Гц).
(114c) 3-(5-{(4S)-4-[(lR)-1-Гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил}-1Н-пиррол-2-ил)-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенол
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-[(трипропан-2-илсилил)окси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол (1,30 г, 2,52 ммоль), синтезированный в примере (114b), растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют фторид тетрабутиламмония (раствор 1,0 моль/л в тетрагидрофуране, 4,00 мл, 4,00 ммоль) и полученную смесь в течение 1 часа перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=8%-12%), получая целевое соединение (766 мг, выход 85%) в виде пены белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (6H, д, J=6,3 Гц), 3,28 (1H, уш.с), 3,42 (3H, с), 3,47 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,61 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,23 (1H, уш.с), 4,35-4,43 (1H, м), 4,47-4,56 (3H, м), 6,46-6,49 (2H, м), 6,72 (1H, с), 6,78 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,04 (1H, т, J=1,8 Гц), 11,07 (1H, с).
(114d) (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол
3-(5-{(4S)-4-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил}-1H-пиррол-2-ил)-5-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}фенол (766 мг, 2,13 ммоль), синтезированный в примере (114c), растворяют в ацетонитриле (15 мл), к раствору добавляют 2-хлор-5-(метилсульфонил)пиразин (590 мг, 3,06 ммоль), синтезированный в примере (97c), и карбонат калия (870 мг, 6,29 ммоль) и полученную смесь в течение 4 часов перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=5%-8%), получая целевое соединение (890 мг, выход 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,17 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,36 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=10,4, 4,1 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 4,10-4,26 (2H, м), 4,28-4,35 (2H, м), 4,58 (1H, уш.с), 6,42 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,56 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,66 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,96 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,11 (1H, с), 8,49 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,81 (1H, д, J=1,2 Гц).
МС (ESI) m/z: 517,17565 (M+H)+.
Пример 115
(2S)-2-[3-(5-{(4S)-4-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил}-1H-пиррол-2-ил)-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси]пропан-1-ол
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол (213 мг, 0,412 ммоль), синтезированный в примере (114d), растворяют в метиленхлориде (5,0 мл), к раствору при -78°C по каплям добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,80 мл, 0,80 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия (10 мл) и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=4%-5%), получая целевое соединение (147 мг, выход 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,18 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,61 (2H, уш.с), 3,23 (3H, с), 3,73-3,82 (2H, м), 4,16-4,26 (2H, м), 4,30-4,36 (2H, м), 4,54-4,61 (1H, м), 6,39 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,53 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,61 (1H, с), 6,95 (1H, с), 7,07 (1H, с), 8,48 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,80 (1H, д, J=1,6 Гц).
МС (ESI) m/z: 503,15973 (M+H)+.
Пример 116
1-{[4-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)фенил]сульфонил}-4-метилпиперазин
(116a) 1-[(4-Фторфенил)сульфонил]-4-метилпиперазин
Коммерчески доступный 4-фторбензолсульфонилхлорид (1,00 г, 5,14 ммоль) суспендируют в воде (15 мл), к суспензии добавляют N-метилпиперазин (0,68 мл, 6,17 ммоль) и карбонат калия (1,56 г, 11,3 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляют воду (50 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл), органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=50%-90%), получая целевое соединение (491 мг, выход 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,28 (3H, с), 2,49 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,04 (4H, уш.с), 7,21 (2H, дд, J=9,4, 7,8 Гц), 7,76-7,79 (2H, м).
(116b) N-[(2R)-2-Гидроксипропил]-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (51,4 г, 115 ммоль), синтезированную в примере (106c), растворяют в метаноле (600 мл), к раствору добавляют (R)-(-)-1-амино-2-пропанол (19,9 мл, 253 ммоль) и n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (63,7 г, 230 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 15 часов в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют воду (500 мл), смесь дважды экстрагируют этилацетатом (500 мл). Затем органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=25%-67%), получая целевое соединение (48,7 г, выход 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,12 (18H, д, J=7,8 Гц), 1,27 (3H, кв, J=8,3 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,60 (1H, с), 3,27-3,33 (1H, м), 3,42 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=10,3, 4,4 Гц), 3,56-3,65 (2H, м), 4,03 (1H, с), 4,53 (1H, тд, J=6,1, 4,4 Гц), 6,31 (1H, уш.с), 6,41 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,46 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,61 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,67 (1H, т, J=1,7 Гц), 6,73 (1H, т, J=2,0 Гц), 9,51 (1H, уш.с).
(116c) (5S) -2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол
N-[(2R)-2-гидроксипропил]-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид (48,7 г, 96,5 ммоль), синтезированный в примере (116b), растворяют в тетрагидрофуране (600 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (33,6 г, 193 ммоль) и триэтиламин (40,4 мл, 289 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 3 часов при 50°C в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (500 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (500 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют диизопропилэфир (300 мл) и полученную взвесь перемешивают, в процессе чего образуется осадок белого цвета, который удаляют фильтрацией. Из маточной жидкости при пониженном давлении отгоняют растворитель, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-50%). Продукт сушат в вакууме вместе с отфильтрованным продуктом, получая целевое соединение (34,8 г, выход 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,11 (18H, д, J=7,8 Гц), 1,25-1,34 (3H, м), 1,38 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,65 (3H, д, J=5,9 Гц), 3,43 (3H, с), 3,58-3,65 (2H, м), 3,76 (1H, дд, J=10,9, 7,8 Гц), 4,28 (1H, дд, J=11,3, 9,8 Гц), 4,81-4,87 (1H, м), 5,28-5,37 (1H, м), 6,51 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,91 (1H, с), 7,19 (1H, с), 7,35 (1H, с).
(116d) 3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}фенол
(5S)-2-(5-{3-[(15)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол (29,5 г, 60,7 ммоль), синтезированный в примере (116c), растворяют в тетрагидрофуране (400 мл), к раствору добавляют фторид тетрабутиламмония (раствор в тетрагидрофуране, 1,0 моль/л, 66 мл, 66 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду (400 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (400 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-50%), получая целевое соединение (16,7 г, выход 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,49 (4H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=10,2, 4,7 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,5 Гц), 3,68 (1H, дд, J=13,3, 7,4 Гц), 4,22 (1H, дд, J=13,5, 9,2 Гц), 4,52-4,57 (1H, м), 4,97-4,88 (1H, м), 6,34 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,47 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,72 (1H, с), 6,76 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,10 (1H, с).
(116e) 1-{[4-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)фенил]сульфонил}-4-метилпиперазин
3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенол (40 мг, 0,12 ммоль), синтезированный в примере (116d), и 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-4-метилпиперазин (25 мг, 0,15 ммоль), синтезированный в примере (116a), растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл), к полученному раствору добавляют карбонат калия (51 мг, 0,37 ммоль) и смесь в течение 1 часа перемешивают при 100°C в атмосфере азота. К смеси снова добавляют 1-[(4-Фторфенил)сульфонил]-4-метилпиперазин (30 мг) и смесь перемешивают при 90°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (10 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (25 мг, выход 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,29 (3H, с), 2,50 (4H, уш.с), 3,06 (4H, уш.с), 3,43 (3H, д, J=2,4 Гц), 3,50-3,61 (3H, м), 4,10 (1H, дд, J=14,2, 9,3 Гц), 4,58 (1H, дд, J=10,5, 6,1 Гц), 4,82-4,86 (1H, м), 6,52 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,55 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,77 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,98 (1H, с), 7,09 (2H, д, J=6,8 Гц), 7,71 (2H, д, J=9,3 Гц).
МС (FAB) m/z: 569,2418 (M+H)+.
Пример 117
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенокси}фенокси)пропан-1-ол
(117a) 3-[(1S)-2-Гидрокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенол
3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенол (60 мг, 0,18 ммоль), синтезированный в примере (116d), растворяют в метиленхлориде (4 мл), к раствору при -78ºC в атмосфере азота добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,38 мл, 0,38 ммоль). После этого смеси дают нагреться до комнатной температуры и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=50%-70%), получая целевое соединение (41 мг, выход 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,49 (3H, д, J=5,9 Гц), 3,66-3,78 (3H, м), 4,23 (1H, дд, J=13,7, 9,3 Гц), 4,52 (1H, ддд, J=14,4, 8,1, 4,6 Гц), 4,93 (1H, дкв, J=17,7, 5,0 Гц), 6,32 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,48 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,71 (1H, с), 6,77 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,11 (1H, с), 11,09 (1H, с).
(117b) (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенокси}фенокси)пропан-1-ол
3-[(1S)-2-Гидрокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенол (40 мг, 0,13 ммоль), синтезированный в примере (117a), и 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-4-метилпиперазин (49 мг, 0,19 ммоль), синтезированный в примере (116a), растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл), к полученному раствору добавляют карбонат калия (52 мг, 0,38 ммоль) и смесь в течение 4 часов перемешивают при 100°C в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (10 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (17 мг, выход 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,28 (3H, с), 2,48-2,51 (4H, уш.м), 3,03 (4H, уш.с), 3,55 (1H, дд, J=13,9, 7,2 Гц), 3,77 (2H, д, J=5,1 Гц), 4,09 (1H, дд, J=14,1, 9,4 Гц), 4,55-4,60 (1H, м), 4,87-4,81 (1H, м), 6,42 (1H, с), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,83 (1H, с), 6,95 (1H, с), 7,07 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,70 (2H, д, J=8,6 Гц).
МС (FAB) m/z: 555,2271 (M+H)+.
Пример 118
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридазин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
(118a) 6-Хлорпиридазин-3-тиол
В атмосфере азота дихлорпиридазин (1,00 г, 6,71 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), к раствору добавляют 10-20% водный раствор гидросульфида калия (20 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и смесь нейтрализуют 1 н. соляной кислотой. Образующийся осадок желтого цвета удаляют фильтрацией, промывают водой и гексаном, затем сушат в вакууме, получая целевое соединение (500 мг, выход 51%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,00 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,60 (1H, д, J=9,4 Гц), 11,68 (1H, уш.с).
(118b) 3-Хлор-6-(метилтио)пиридазин
6-Хлорпиридазин-3-тиол (500 мг, 3,41 ммоль), синтезированный в примере (118a), растворяют в метаноле (20 мл), добавляют метоксид натрия (203 мг, 3,75 ммоль) и йодметан (234 мл, 3,75 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 30 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (50 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-50%), получая целевое соединение (515 мг, выход 94%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,71 (3H, с), 7,25 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,30 (1H, д, J=9,0 Гц).
(118c) 3-Хлор-6-(метилсульфонил)пиридазин
3-Хлор-6-(метилтио)пиридазин (90 мг, 0,50 ммоль), синтезированный в примере (118b), растворяют в метиленхлориде (10 мл), к полученному раствору добавляют м-хлорпербензойную кислоту (220 мг, 1,00 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют воду (20 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-100%), получая целевое соединение (77 мг, выход 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,45 (3H, с), 7,81 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,4 Гц).
(118d) 3-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-6-(метилсульфонил)пиридазин
3-Хлор-6-(метилсульфонил)пиридазин (41 мг, 0,27 ммоль), синтезированный в примере (118c), и 3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}фенол (80 мг, 0,24 ммоль), синтезированный в примере (116d), растворяют в ацетонитриле (2 мл), к полученному раствору добавляют карбонат цезия (158 мг, 0,48 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-4%), получая целевое соединение (116 мг, выход 98%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,42 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,40 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,48-3,62 (3H, м), 4,07 (1H, дд, J=13,9, 9,2 Гц), 4,58 (1H, тд, J=6,2, 4,4 Гц), 4,82 (1H, дт, J=11,7, 4,6 Гц), 6,50 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,69 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,99 (1H, кв, J=2,0 Гц), 7,09 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,40 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=9,0 Гц).
(118e) (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридазин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол
3-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-6-(метилсульфонил)пиридазин (116 мг, 0,24 ммоль), синтезированный в примере (118d), растворяют в метиленхлориде (5 мл), к полученному раствору при -78ºC в атмосфере азота добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,26 мл, 0,26 ммоль). После этого смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, затем перемешивают в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (100 мг, выход 89%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,30 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,41 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,39 (3H, с), 3,53 (1H, дд, J=13,7, 7,4 Гц), 3,76-3,77 (2H, м), 4,07 (1H, дд, J=13,9, 9,2 Гц), 4,56 (1H, дд, J=10,8, 6,1 Гц), 4,82 (1H, дт, J=12,0, 4,6 Гц), 6,47 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,61 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,99 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,03 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,39 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,16 (1H, д, J=9,4 Гц).
МС (ESI) m/z: 473,15056 (M+H)+.
Пример 119
2-(Азетидин-1-илсульфонил)-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин
(119a) 5-Хлорпиридин-2-тиол
В атмосфере азота 2,5-дихлорпиридин (5,00 г, 33,8 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (35 мл), к раствору добавляют нонагидрат дисульфида натрия (9,00 г, 37,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 120°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (50 мл) и реакционный раствор нейтрализуют 5 н. соляной кислотой. Образующийся осадок собирают фильтрацией, промывают водой и гексаном, затем полученный твердый продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-10%), получая целевое соединение (2,28 г, выход 46%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,63 (1H, с), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 2,2 Гц), 7,41 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,70 (1H, с).
(119b) 2-(Азетидин-1-илсульфонил)-5-хлорпиридин
5-Хлорпиридин-2-тиол (1,00 г, 6,87 ммоль), синтезированный в примере (119a), растворяют в метиленхлориде (30 мл) и 1 н. соляной кислоте (30 мл) и полученный раствор охлаждают до -5°C. К реакционному раствору, охлажденному на ледяной бане до 0°C, по каплям добавляют 7% водный раствор перхлората натрия (30 мл), поддерживая температуру на уровне 0°C или ниже, и полученную смеь перемешивают в течение 15 минут. Органический слой экстрагируют с помощью предварительно охлажденной льдом делительной воронки и охлаждают до -78°C, добавляют раствор в метиленхлориде (10 мл) коммерчески доступного гидрохлорида азетидина (2,24 мг, 17,7 ммоль) и триэтиламина (1,8 мл, 12,9 ммоль), смеси дают возможность нагреться до 0°C и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют воду (50 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=5%-60%), получая целевое соединение (735 мг, выход 46%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,19-2,25 (2H, м), 4,10 (4H, т, J=7,8 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,95 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,72 (1H, д, J=2,0 Гц).
(119c) 2-(Азетидин-1-илсульфонил)-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин
2-(Азетидин-1-илсульфонил)-5-хлорпиридин (170 мг, 0,73 ммоль), синтезированный в примере (119b), и 3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенол (230 мг, 0,70 ммоль), синтезированный в примере (116d), растворяют в N,N-диметилформамиде (3,5 мл), к раствору добавляют карбонат цезия (454 мг, 1,39 ммоль) и полученную смесь в течение 2 часов перемешивают при 100°C в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (20 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=5%-50%), получая целевое соединение (273 мг, выход 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,18-2,24 (2H, м), 3,42 (3H, с), 3,49-3,61 (3H, м), 4,10 (4H, т, J=7,6 Гц), 4,56-4,62 (1H, м), 4,82-4,86 (1H, м), 6,51 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,58 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,88 (1H, с), 7,04 (1H, с), 7,43 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,9 Гц).
МС (ESI) m/z: 527,20527 (M+H)+.
Пример 120
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин-2-сульфонамид
(120a) 5-Хлор-N-(4-метоксибензил)пиридин-2-сульфонамид
5-Хлорпиридин-2-тиол (1,00 г, 6,87 ммоль), синтезированный в примере (119a), растворяют в смеси метиленхлорид (30 мл)/1 н. соляная кислота (30 мл) и полученный раствор охлаждают до -5°C. К реакционному раствору по каплям добавляют охлажденный на ледяной бане 7% водный раствор перхлората натрия (35 мл), поддерживая температуру смеси на уровне 0°C или ниже, и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. Органический слой экстрагируют с помощью предварительно охлажденной льдом делительной воронки и охлаждают до -78°C, добавляют коммерчески доступный 4-метоксибензиламин (2,24 мл, 17,7 ммоль), смеси дают возможность нагреться до 0°C и перемешивают в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют 0,1 н. соляную кислоту (30 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=5%-100%), получая целевое соединение (983 мг, выход 46%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,78 (3H, с), 4,20 (2H, д, J=6,3 Гц), 5,07 (1H, с), 6,79 (2H, дт, J=9,4, 2,5 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,83 (1H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 7,90 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,60 (1H, дд, J=2,3, 0,8 Гц).
(120b) 5-Хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-2-сульфонамид
5-Хлор-N-(4-метоксибензил)пиридин-2-сульфонамид (983 мг, 3,14 ммоль), синтезированный в примере (120a), растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) и к раствору добавляют гидрид натрия (132 мг, 3,30 ммоль). После охлаждения льдом добавляют п-метоксибензилхлорид (1,02 мл, 3,37 ммоль), смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают смесь в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду (20 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-100%), получая целевое соединение (1,14 г, выход 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,78 (6H, с), 4,40 (4H, с), 6,75 (4H, дт, J=9,3/2,5 Гц), 7,05 (4H, дт, J=8,2, 2,0 Гц), 7,78 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,84 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,7 Гц).
(120c) N,N-Бис(4-метоксибензил)-5-(3-[(1S)-2-метокси-l-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин-2-сульфонамид
5-Хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-2-сульфонамид (288 мг, 0,67 ммоль), синтезированный в примере (120b), и 3-[(lS)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенол (220 мг, 0,67 ммоль), синтезированный в примере (116d), растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), к раствору добавляют карбонат цезия (434 мг, 1,33 ммоль) и полученную смесь в течение 1 часа перемешивают при 100°C в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (20 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0,5%-5%), получая целевое соединение (160 мг, выход 33%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, с), 3,50-3,62 (3H, м), 3,77 (6H, с), 4,09 (1H, дд, J=13,9, 9,0 Гц), 4,41 (4H, с), 4,56-4,63 (1H, м), 4,81-4,86 (1H, м), 6,52 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,76 (4H, д, J=8,8 Гц), 7,07 (4H, д, J=8,8 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,5, 2,7 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=2,9 Гц).
(120d) 5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин-2-сульфонамид
N,N-Бис(4-метоксибензил)-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин-2-сульфонамид (160 мг, 0,24 ммоль), синтезированный в примере (120c), растворяют в трифторуксусной кислоте (2 мл) и смесь перемешивают при 40°C в течение 8 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку небольшими порциями добавляют метиленхлорид и триэтиламин и растворитель снова удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (106 мг, выход 99%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,42 (3H, д, J=5,9 Гц), 3,42 (3H, с), 3,49-3,53 (2H, м), 3,59 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 4,05 (1H, дд, J=14,2, 9,3 Гц), 4,55-4,61 (1H, м), 4,79-4,86 (1H, м), 5,30 (2H, уш.с), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,85 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,03 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,5, 2,7 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,4 Гц).
МС (ESI) m/z: 487,16619 (M+H)+.
Пример 121
5-(3-[(1S)-2-Метокси-l-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиридин-2-сульфонамид
(121a) 5-Хлор-N-метилпиридин-2-сульфонамид
5-Хлорпиридин-2-тиол (1,00 г, 6,87 ммоль), синтезированный в примере (119a), растворяют в смеси метиленхлорид (30 мл)/1 н. соляная кислота (30 мл) и полученный раствор охлаждают до -5°C. К реакционному раствору по каплям добавляют охлажденный льдом 7% водный раствор перхлората натрия (30 мл), поддерживая температуру смеси на уровне 0°C или ниже, и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. Органический слой экстрагируют в делительной воронке, заранее охлажденной льдом, и охлаждают до -78°C, добавляют метиленхлоридный раствор (10 мл) коммерчески доступного раствора 40% метиламин/метанол (1,33 мл, 17,2 ммоль) и смеси дают возможность нагреться до 0°C, и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду (50 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=30%-80%), получая целевое соединение (889 мг, выход 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,77 (3H, д, J=4,9 Гц), 4,81 (1H, с), 7,90 (1H, дд, J=8,3, 2,4 Гц), 7,97 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,4 Гц).
(121b) 5-Хлор-N-(4-метоксибензил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид
5-Хлор-N-метилпиридин-2-сульфонамид (889 мг, 4,30 ммоль), синтезированный в примере (121a), растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл) и к раствору добавляют гидрид натрия (172 мг, 4,30 ммоль). После охлаждения на ледяной бане к раствору добавляют п-метоксибензилхлорид (0,70 мл, 5,16 ммоль), смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают смесь в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют воду (20 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-20%), получая целевое соединение (817 мг, выход 58%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,79 (3H, с), 3,81 (3H, с), 4,36 (2H, с), 6,87 (2H, дт, J=9,4, 2,4 Гц), 7,25 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,88 (1H, дд, J=8,3, 2,4 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,4 Гц).
(121c) N-(4-Метоксибензил)-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиридин-2-сульфонамид
5-Хлор-N-(4-метоксибензил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид (228 мг, 0,70 ммоль), синтезированный в примере (121b), и 3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-lH-пиррол-2-ил}фенол (220 мг, 0,67 ммоль), синтезированный в примере (116d), растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), к раствору добавляют карбонат цезия (434 мг, 1,33 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (20 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0,5%-5%), получая целевое соединение (293 мг, выход 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,79 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,49-3,61 (3H, м), 3,81 (3H, с), 4,08 (1H, дд, J=13,7, 9,3 Гц), 4,37 (2H, с), 4,55-4,62 (1H, м), 4,80-4,87 (1H, м), 6,51 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,87-6,89 (3H, м), 7,03 (1H, с), 7,28 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,41 (1H, дд, J=8,5, 2,7 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,4 Гц).
(121d) 5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиридин-2-сульфонамид
N-(4-Метоксибензил)-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиридин-2-сульфонамид (292 мг, 0,47 ммоль), синтезированный в примере (121c), растворяют в трифторуксусной кислоте (2 мл) и полученный раствор перемешивают при 45°C в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку небольшими порциями добавляют метиленхлорид и триэтиламин, и растворитель снова отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-4%), получая целевое соединение (208 мг, выход 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,76 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,49-3,61 (3H, м), 4,08 (1H, дд, J=13,9, 9,0 Гц), 4,61-4,55 (1H, м), 4,84 (1H, дд, J=15,1, 7,3 Гц), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,86 (1H, с), 7,04 (1H, с), 7,41 (1H, дд, J=8,5, 2,7 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,4 Гц).
МС (ESI) m/z: 501,18090 (M+H)+.
Пример 122
5-(3-[(1S)-2-Гидрокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиридин-2-сульфонамид
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиридин-2-сульфонамид (166 мг, 0,32 ммоль), синтезированный в примере (121d), растворяют в метиленхлориде (5 мл), к полученному раствору при -78ºC в атмосфере азота добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,34 мл, 0,34 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, и затем смесь перемешивают в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-4%), получая целевое соединение (119 мг, выход 78%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,30 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,75 (3H, с), 3,54 (1H, дд, J=13,7, 7,3 Гц), 3,75-3,77 (2H, м), 4,08 (1H, дд, J=9,3, 13,7 Гц), 4,52-4,58 (1H, м), 4,81-4,88 (1H, м), 6,43 (1H, с), 6,47 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,75 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,83 (1H, с), 7,00 (1H, с), 7,39 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,39 (1H, с).
МС (ESI) m/z: 487,16369 (M+H)+.
Пример 123
5-(3-[(1S)-2-Гидрокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид
(123a) 5-Фтор-N-метилпиридин-2-карбоксамид
5-Фторпиридин-2-карбоновую кислоту (495 мг, 3,51 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл), к раствору добавляют HOBt·H2O (591 мг, 3,86 ммоль), WSCI·HCl (1,35 г, 7,02 ммоль), триэтиламин (2,44 мл, 17,5 ммоль) и раствор 40% метиламин/метанол (0,82 мл, 10,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляют воду (30 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-50%), получая целевое соединение (490 мг, выход 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,03 (3H, д, J=5,5 Гц), 7,53 (1H, дт, J=2,7, 8,6 Гц), 7,85 (1H, уш.с), 8,24 (1H, дд, J=8,2, 4,7 Гц), 8,38 (1H, д, J=2,7 Гц).
(123b) 5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[ (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид
5-Фтор-N-метилпиридин-2-карбоксамид (122 мг, 0,79 ммоль), синтезированный в примере (123a), и 3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенол (275 мг, 0,83 ммоль), синтезированный в примере (116d), растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), к раствору добавляют карбонат калия (219 мг, 1,58 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (30 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (283 мг, выход 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,42 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,03 (3H, д, J=5,1 Гц), 3,41 (3H, с), 3,48-3,61 (3H, м), 4,08 (1H, дд, J=13,9, 9,2 Гц), 4,53-4,60 (1H, м), 4,80-4,86 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,53 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,83 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,00 (1H, с), 7,41 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,86 (1H, уш.с), 8,17 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,7 Гц).
(123c) 5-(3-[(1S)-2-Гидрокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид (176 мг, 0,38 ммоль), синтезированный в примере (123b), растворяют в метиленхлориде (5 мл), к полученному раствору при -78ºC добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,50 мл, 0,50 ммоль). После этого смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (118 мг, выход 69%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,28 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,42 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,03 (3H, д, J=5,1 Гц), 3,54 (1H, дд, J=13,9, 7,2 Гц), 3,76 (2H, д, J=4,7 Гц), 4,07 (1H, дд, J=13,9, 9,2 Гц), 4,57 (1H, дд, J=ll,l, 6,1 Гц), 4,83 (1H, дт, J=11,7, 4,6 Гц), 6,38 (1H, с), 6,45 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,80 (1H, с), 6,93 (1H, с), 7,35 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,87 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,7 Гц).
МС (ESI) m/z: 451,19720 (M+H)+.
Пример 124
5-(3-[(1S)-2-Гидрокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
(124a) 5-Хлор-N-метилпиразин-2-карбоксамид
5-Хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (1,99 г, 12,6 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), к раствору добавляют HOBt·H2О (591 мг, 3,86 ммоль), WSCI·HCl (1,35 г, 7,02 ммоль), N-метилморфолин (2,76 мл, 25,1 ммоль) и 40% метиламин/метанол (2,92 мл, 37,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляют воду (50 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-75%), получая целевое соединение (585 мг, выход 27%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,03 (3H, д, J=4,9 Гц), 7,60 (1H, уш.с), 8,09 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,93 (1H, д, J=1,0 Гц).
(124b) 5-(3-[(1S)-2-Гидрокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
5-Хлор-N-метилпиразин-2-карбоксамид (171 мг, 1,00 ммоль), синтезированный в примере (124a) и 3-[(1S)-2-метокси-l-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенол (300 мг, 0,91 ммоль), синтезированный в примере (116d), растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), к раствору добавляют карбонат калия (376 мг, 2,72 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют 5-хлор-N-метилпиразин-2-карбоксамид (110 мг, 0,64 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (30 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая продукт в виде твердого вещества белого цвета (206 мг).
Полученный продукт растворяют в метиленхлориде (5 мл) и к полученному раствору при -78°C добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,57 мл, 0,57 ммоль). После этого смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Реакционный раствор снова охлаждают до -78°C, к раствору добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 1,00 мл, 1,00 ммоль), после этого смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем смесь перемешивают в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (87,8 мг, выход 21%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,05 (3H, д, J=5,4 Гц), 3,55 (1H, дд, J=13,9, 7,6 Гц), 3,77 (2H, д, J=5,4 Гц), 4,09 (1H, дд, J=13,9, 9,0 Гц), 4,56 (1H, дд, J=11,2, 5,9 Гц), 4,87-4,80 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,60 (1H, с), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,93 (1H, с), 7,00 (1H, с), 7,62 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,29 (1H, с), 8,93 (1H, д, J=1,0 Гц).
МС (ESI) m/z: 452,19252 (M+H)+.
Пример 125
{(5R)-2-[5-(3-{[6-(Циклопропилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол
(125a) 5-Хлор-2-[(3-хлорпропил)тио]пиридин
5-Хлорпиридин-2-тиол (600 мг, 4,12 ммоль), синтезированный в примере (119a), растворяют в метаноле (15 мл), к раствору добавляют 28% раствор метоксида натрия в метаноле (0,95 мл, 4,94 ммоль) и 1-бром-3-хлорпропан (0,61 мл, 6,18 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (40 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая целевое соединение (849 мг, выход 92%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,26-2,31 (2H, м), 3,55-3,58 (2H, м), 3,67 (2H, т, J=6,3 Гц), 7,96 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,70 (1H, д, J=2,4 Гц).
(125b) 5-Хлор-2-[(3-хлорпропил)сульфонил]пиридин
5-Хлор-2-[(3-хлорпропил)тио]пиридин (846 мг, 3,80 ммоль), синтезированный в примере (125a), растворяют в метиленхлориде (20 мл), полученный раствор охлаждают на ледяной бане, к раствору добавляют м-хлорпербензойную кислоту (2,02 г, 7,62 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (40 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-20%), получая целевое соединение (733 мг, выход 76%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,21-2,14 (2H, м), 3,30 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,67 (2H, т, J=6,3 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,6, 0,8 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 8,37 (1H, дд, J=5,1, 3,1 Гц).
(125c) 5-Хлор-2-(циклопропилсульфонил)пиридин
5-Хлор-2-[(3-хлорпропил)сульфонил]пиридин (732 мг, 3,05 ммоль), синтезированный в примере (125b), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), раствор охлаждают до -30°C, к раствору добавляют трет-бутоксид калия (582 мг, 5,18 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (40 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-25%), получая целевое соединение (397 мг, выход 60%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,07-1,12 (2H, м), 1,37-1,41 (2H, м), 2,76-2,83 (1H, м), 7,91 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,98 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,71 (1H, дд, J=2,3, 0,8 Гц).
(125d) N-[(2S)-2,3-Дигидроксипропил]-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид
5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (9,32 г, 20,8 ммоль), синтезированную в примере (106c), растворяют в метаноле (200 мл), к раствору добавляют (S)-(-)-3-амино-1,2-пропандиол (5,01 г, 55,0 ммоль) и n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (10,13 г, 32,3 ммоль) и полученную смесь в течение ночи перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду (300 мл) и этилацетат (200 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=70%-100%), получая целевой продукт (9,32 г, выход 86%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ 1,11 (18H, д, J=7,0 Гц), 1,22-1,29 (3H, м), 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,07-3,14 (2H, м), 3,42 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,54-3,66 (5H, м), 3,83-3,90 (1H, м), 4,49-4,57 (1H, м), 6,34 (1H, т, J=6,5 Гц), 6,42 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,46 (1H, дд, J-3,9, 2,7 Гц), 6,63 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,67 (1H, т, J=1,6 Гц), 6,73 (1H, т, J=1,6 Гц), 9,55 (1H, уш.с).
(125e) N-{(2S)-2-Гидрокси-3-[(триизопропилсилил)окси]пропил}-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид
N-[(2S)-2,3-Дигидроксипропил]-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид (9,30 г, 17,9 ммоль), синтезированный в примере (125d), растворяют в метиленхлориде (180 мл), к раствору добавляют триизопропилсилилхлорид (4,25 мл, 19,9 ммоль), триэтиламин (7,45 мл, 53,5 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (2,20 г, 18,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (300 мл), органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=10%-35%), получая целевое соединение (10,56 г, выход 87%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ 1,18-1,06 (39H, м), 1,22-1,30 (3H, м), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,20 (1H, д, J=4,3 Гц), 3,38-3,44 (1H, м), 3,42 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,5 Гц), 3,66-3,79 (3H, м), 3,85-3,91 (1H, м), 4,49-4,56 (1H, м), 6,30 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,41 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,45 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,59 (1H, дд, J-3,9, 2,3 Гц), 6,66 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,72 (1H, т, J=2,0 Гц), 9,34 (1H, уш.с).
(125f) (5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5{[(триизопропилсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол
N-{(2S)-2-Гидрокси-3-[(триизопропилсилил)окси]пропил}-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид (10,54 г, 15,6 ммоль), синтезированный в примере (125e), растворяют в тетрагидрофуране (160 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (5,51 г, 31,6 ммоль) и триэтиламин (8,70 мл, 62,4 ммоль) и полученную смесь в течение 3 часов перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота, после этого смесь нагревают до 60°C и затем перемешивают в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=5%-30%), получая целевое соединение (9,72 г, выход 95%) в виде масла коричневого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ 1,04-1,14 (39H, м), 1,22-1,29 (3H, м), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,42 (3H, с), 3,48 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,85-3,90 (3H, м), 4,02 (1H, дд, J=14,1, 9,8 Гц), 4,48-4,54 (1H, м), 4,72-4,78 (1H, м), 6,39 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,45 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,67 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,71 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,9 Гц).
(125g) 3-{5-[(5R)-5-(Гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенол
(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-{[(триизопропилсилил)окси]метил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол (9,69 г, 14,7 ммоль), синтезированный в примере (125f), растворяют в тетрагидрофуране (150 мл), к раствору при 0°C по каплям добавляют фторид тетрабутиламмония (раствор в тетрагидрофуране, 1 моль/л, 30,0 мл, 30 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=3%-7%), получая целевое соединение (6,50 г, выход ~100%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,41 (3H, с), 3,48 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,2, 5,9 Гц), 3,78 (1H, дд, J=12,5, 5,5 Гц), 3,92-3,97 (2H, м), 4,12 (1H, дд, J=13,7, 9,8 Гц), 4,51-4,59 (1H, м), 4,88-4,94 (1H, м), 6,39 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,47 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,72 (1H, с), 6,82 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,06 (1H, с), 11,05 (1H, уш.с).
(125h) {(5R)-2-[5-(3-{[6-(Циклопропилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол
5-Хлор-2-(циклопропилсульфонил)пиридин (168 мг, 0,77 ммоль), синтезированный в примере (125c), и 3-{5-[(5R)-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенол (401 мг, 1,16 ммоль), синтезированный в примере (125g), растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл), к раствору добавляют карбонат калия (213 мг, 154 ммоль) и полученную смесь в течение 3 часов перемешивают при 100°C в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (30 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0,5%-5%), получая целевое соединение (139 мг, выход 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,06-1,11 (2H, м), 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,37-1,41 (2H, м), 2,76-2,83 (1H, м), 3,42 (3H, д, J=2,3 Гц), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,2, 6,3 Гц), 3,68-3,79 (2H, м), 3,87 (1H, дд, J=12,3, 2,9 Гц), 4,03 (1H, дд, J=14,1, 9,8 Гц), 4,60-4,53 (1H, м), 4,84-4,77 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,86 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,03 (1H, с), 7,42 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,97 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,7 Гц).
МС (ESI) m/z: 528,17975 (M+H)+.
Пример 126
5-(3-{5-[(5R)-5-(Гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид
5-Фтор-N-метилпиридин-2-карбоксамид (150 мг, 0,97 ммоль), синтезированный в примере (123a), и 3-{5-[(5R)-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенол (438 мг, 1,27 ммоль), синтезированный в примере (125g), растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), к раствору добавляют карбонат калия (269 мг, 1,95 ммоль) и полученную смесь в течение 3 часов перемешивают при 100°C в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (30 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (281 мг, выход 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,30 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,03 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,41 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=10,3, 3,9 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,3, 6,3 Гц), 3,69 (1H, дд, J=11,7, 5,4 Гц), 3,76 (1H, дд, J=13,9, 7,1 Гц), 3,85 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,02 (1H, дд, J=14,2, 9,3 Гц), 4,58-4,52 (1H, м), 4,78 (1H, с), 6,47 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,54 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,83 (1H, т, J=1,7 Гц), 6,98 (1H, с), 7,40 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,86 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,4 Гц).
МС (ESI) m/z: 481,20954 (M+H)+.
Пример 127
5-(3-{5-[(5R)-5-(Гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-N-метилпиридин-2-сульфонамид
(127a) 5-(3-{5-[(5R)-5-Гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-N-(4-метоксибензил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид
5-Хлор-N-(4-метоксибензил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид (427 мг, 1,31 ммоль), синтезированный в примере (121b), и 3-{5-[(5R)-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенол (568 мг, 1,64 ммоль), синтезированный в примере (125g), растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), к раствору добавляют карбонат калия (361 мг, 2,61 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (40 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-3,5%), получая целевое соединение (228 мг, выход 27%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,31 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,79 (3H, с), 3,43 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=10,3, 3,9 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,3, 6,3 Гц), 3,69-3,73 (1H, м), 3,75-3,81 (4H, м), 3,87 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,04 (1H, дд, J=14,2, 9,8 Гц), 4,37 (2H, с), 4,55-4,58 (1H, м), 4,79-4,84 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,58 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,85 (1H, с), 6,88 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,99 (1H, с), 7,28 (3H, д, J=8,8 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,4 Гц).
(127b) 5-(3-{5-[(5R)-5-(Гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-N-метилпиридин-2-сульфонамид
5-(3-{5-[(5R)-5-Гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-N-(4-метоксибензил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид (292 мг, 0,47 ммоль), синтезированный в примере (127a), растворяют в трифторуксусной кислоте (2 мл) и полученный раствор перемешивают при 45°C в течение 6 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку небольшими порциями добавляют метиленхлорид и триэтиламин, и после этого растворитель снова отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-4%), получая целевое соединение (184 мг, выход 100%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,76 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,49-3,61 (3H, м), 4,08 (1H, дд, J=13,9, 9,0 Гц), 4,61-4,55 (1H, м), 4,84 (1H, дд, J=15,1, 7,3 Гц), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,86 (1H, с), 7,04 (1H, с), 7,41 (1H, дд, J=8,5, 2,7 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,4 Гц).
МС (ESI) m/z: 517,17549 (M+H)+.
Пример 128
5-(3-{5-[(5R)-5-(Гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-N-метилпиразин-2-сульфонамид
(128a) 5-Бромпиразин-2-тиол
В атмосфере азота 2,5-дибромпиразин (300 мг, 1,26 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (3 мл), к раствору добавляют нонагидрат дисульфида натрия (454 мг, 1,89 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют воду (30 мл) и раствор нейтрализуют 5 н. соляной кислотой. Образующийся осадок собирают фильтрацией и промывают водой, затем растворяют в смеси диэтиловый эфир/тетрагидрофуран и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и остаток сушат в вакууме, получая целевое соединение (163 мг, выход 68%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,19 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=1,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=1,0 Гц).
(128b) 5-Бром-N-метилпиразин-2-сульфонамид
5-Бромпиразин-2-тиол (988 мг, 5,17 ммоль), синтезированный в примере (128a), растворяют в смеси метиленхлорид (15 мл)/1 н. соляная кислота (15 мл) и полученный раствор охлаждают до -10°C. К реакционному раствору по каплям добавляют 7% водный раствор перхлората натрия (15 мл), охлажденный на ледяной бане, поддерживая температуру смеси на уровне -5°C или ниже, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Органический слой экстрагируют с помощью делительной воронки, предварительно охлажденной льдом, охлаждают его до 0°C, добавляют коммерчески доступный 40% раствор метиламина в метаноле (1,00 мл, 12,9 ммоль), смеси дают нагреться до комнатной температуры, и затем смесь перемешивают в течение 17 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-30%), получая целевое соединение (147 мг, выход 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,83 (3H, д, J=5,5 Гц), 4,80 (1H, с), 8,76 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,96 (1H, д, J=1,2 Гц).
(128c) 5-(3-{5-[(5R)-5-(Гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)-N-метилпиразин-2-сульфонамид
5-Бром-N-метилпиразин-2-сульфонамид (147 мг, 0,58 ммоль), синтезированный в примере (128b), и 3-{5-[(5R)-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенол (262 мг, 0,76 ммоль), синтезированный в примере (125g), растворяют в ацетонитриле (6 мл), к раствору добавляют карбонат калия (161 мг, 1,17 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 4 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (20 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-3,5%), получая целевое соединение (161 мг, выход 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,81 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=10,3, 3,9 Гц), 3,60 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 3,68-3,76 (2H, м), 3,85 (1H, дд, J=12,2, 3,4 Гц), 4,00 (1H, дд, J=14,2, 9,8 Гц), 4,60-4,54 (1H, м), 4,76-4,82 (1H, м), 5,23 (1H, с), 6,49 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,66 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,96 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,06 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,44 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,70 (1H, д, J=1,0 Гц).
МС (ESI) m/z: 518,17036 (M+H)+.
Пример 129
1-{[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин-2-ил]карбонил}-4-метилпиперазин
(129a) Метил-5-фторпиридин-2-карбоксилат
Коммерчески доступный 2-бром-5-фторпиридин (3,80 г, 21,6 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл) и N,N-диметилформамиде (50 мл), к раствору добавляют ацетат палладия (484 мг, 2,16 ммоль), 1,1-бис(дифенилфлсфино)ферроцен (2,39 г, 4,32 ммоль) и триэтиламин (6,0 мл, 43,2 ммоль) и полученную смесь в течение 3 дней перемешивают при комнатной температуре в атмосфере монооксида углерода, и после этого нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. К раствору добавляют воду (100 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл), органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-50%), получая целевое соединение (2,87 г, выход 86%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 4,01 (3H, с), 7,54 (1H, дт, J=8,6, 3,9 Гц), 8,20 (1H, дд, J=8,6, 4,7 Гц), 8,59 (1H, д, J=2,7 Гц).
(129b) Метил-5-(3-{5-[(бензилокси)карбонил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)пиридин-2-карбоксилат
2-Бензил-1-трет-бутил-5-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат (4,08 г, 8,47 ммоль), синтезированный в примере (78g), и метил-5-фторпиридин-2-карбоксилат (1,45 г, 9,32 ммоль), синтезированный в примере (129a), растворяют в N,N-диметилформамиде (30 мл), к раствору добавляют карбонат калия (3,51 г, 25,4 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=0%-35%).
Полученный продукт в виде твердого вещества желтого цвета растворяют в метиленхлориде (5 мл), к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (7,5 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (3,26 г, выход 75%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,40 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,4, 6,5 Гц), 4,00 (3H, с), 4,52-4,59 (1H, м), 5,32 (2H, с), 6,50 (1H, т, J=2,9 Гц), 6,59 (1H, с), 6,83 (1H, с), 6,99-6,97 (2H, м), 7,34-7,44 (5H, м), 8,12 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,52 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,22 (1H, с).
(129c) 5-(3-{[6-(Метоксикарбонил)]пиридин-3-ил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
Метил-5-(3-{5-[(бензилокси)карбонил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси)пиридин-2-карбоксилат (3,18 г, 6,16 ммоль), синтезированный в примере (129b), растворяют в 5% муравьиная кислота/этанол (200 мл), к раствору добавляют каталитический 10% палладий на углероде (2,00 г), затем перемешивают в течение 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор (палладий на углероде) удаляют фильтрацией через целит и затем промывают тетрагидрофураном. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют метиленхлоридом (100 мл), промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая целевое соединение (2,41 г, выход 92%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,46 (3H, с), 3,54 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,66 (1H, дд, J=10,2, 6,6 Гц), 4,00 (3H, с), 4,71 (1H, тд, J=6,3, 4,3 Гц), 6,49 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,59 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,92 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,02 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 7,39 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 8,13 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,57 (1H, д, J=2,7 Гц), 10,46 (1H, с).
(129d) Метил-5-(3-{[(2R)-2-гидроксипропил]карбамоил}-1H-пиррол-2-ил)-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси}пиридин-2-карбоксилат
5-(3-{[6-(Метоксикарбонил)]пиридин-3-ил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (800 мг, 1,87 ммоль), синтезированную в примере (129c), растворяют в метаноле (20 мл), к раствору добавляют (R)-(-)-1-амино-2-пропанол (339 мкл, 4,30 моль) и n-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (829 мг, 2,99 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (726 мг, выход 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,25 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,25-3,32 (1H, м), 3,41 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=10,2, 3,9 Гц), 3,57-3,65 (2H, м), 4,05 (3H, с), 4,58 (1H, тд, J=6,3, 4,0 Гц), 6,35 (1H, с), 6,48 (1H, дд, J=3,9, 3,1 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,61 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,85 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,00 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,36 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 8,12 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,66 (1H, с).
(129e) Метил-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин-2-карбоксилат
Метил-5-(3-{[(2R)-2-гидроксипропил]карбамоил}-1H-пиррол-2-ил)-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]фенокси}пиридин-2-карбоксилат (726 мг, 1,50 ммоль), синтезированный в примере (129d), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (523 мг, 3,00 ммоль) и триэтиламин (0,63 мл, 4,50 ммоль) и полученную смесь в течение 5 часов перемешивают при 50°C в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-7,5%), получая целевое соединение (264 мг, выход 38%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,42 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,41 (3H, д, J=3,1 Гц), 3,54 (3H, ддт, J=26,4, 11,3, 4,4 Гц), 4,01 (3H, с), 4,04-4,11 (1H, м), 4,60-4,53 (1H, м), 4,87-4,78 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,55 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,83 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,99 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,35 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 8,12 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,7 Гц).
(129f) 5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Метил-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин-2-карбоксилат (264 мг, 0,57 ммоль), синтезированный в примере (129e), растворяют в метаноле (20 мл), к раствору добавляют и воду (3 мл) и моногидрат гидроксида лития (71 мг, 1,70 ммоль) и полученную смесь в течение 1 часа перемешивают при 50°C в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл), затем дважды экстрагируют метиленхлоридом (40 мл), промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток сушат в вакууме, получая целевое соединение (256 мг, выход 100%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,40 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,67 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,43 (3H, с), 3,58-3,65 (2H, м), 3,78 (1H, дд, J=11,2, 7,8 Гц), 4,29 (1H, т, J=10,3 Гц), 4,84-4,90 (1H, м), 5,30-5,36 (1H, м), 6,65 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,69 (1H, т, J=2,2 Гц), 7,21 (2H, с), 7,50 (1H, дд, J=7,3, 3,4 Гц), 7,56 (1H, с), 8,18 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=2,4 Гц).
(129g) 1-{[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин-2-ил]карбонил}-4-метилпиперазин
5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (270 мг, 0,60 ммоль), синтезированную в примере (129f), растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), к полученному раствору добавляют N-метилпиперазин (199 мкл, 1,79 ммоль), HATU (454 мг, 1,19 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (624 мкл, 3,58 ммоль) и полученную смесь в течение 3 дней перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли (15 мл), полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (15 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (208 мг, выход 65%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,42 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,33 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=4,9 Гц), 2,52 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,41 (3H, д, J=0,8 Гц), 3,48-3,60 (3H, м), 3,73 (2H, уш.с), 3,84 (2H, уш.с), 4,08 (1H, дд, J=14,3, 9,2 Гц), 4,56 (1H, дд, J=10,2, 6,3 Гц), 4,83 (1H, дд, J=15,6, 6,6 Гц), 6,49 (1H, д, J=4,3 Гц), 6,54 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,81 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,95 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,7 Гц).
МС (ESI) m/z: 534,27234 (M+H)+.
Пример 130
(2S)-2-[3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-({6-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиридин-3-ил}окси)фенокси]пропан-1-ол
1-{[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-l,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пиридин-2-ил]карбонил}-4-метилпиперазин (185 мг, 0,35 ммоль), синтезированный в примере (129g), растворяют в метиленхлориде (10 мл), к полученному раствору при -78°C добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 694 мкл, 0,694 ммоль). После этого смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, и затем смесь перемешивают в течение 50 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-10%), получая целевое соединение (51 мг, выход 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,28 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,34 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=4,9 Гц), 2,53 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,55 (1H, дд, J=13,9, 7,2 Гц), 3,72 (2H, т, J=4,7 Гц), 3,78 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,84 (2H, с), 4,09 (1H, дд, J=13,9, 9,2 Гц), 4,60 (1H, дд, J=11,3, 5,5 Гц), 4,85 (1H, дт, J=11,6, 4,5 Гц), 6,35 (1H, с), 6,46 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,79 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,90 (1H, с), 7,33 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,6, 0,8 Гц), 8,33 (1H, т, J=1,8 Гц).
МС (ESI) m/z: 520,25784 (M+H)+.
Пример 131
2-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин
(131a) 2-Хлор-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин
Коммерчески доступную 5-гидроксипиразин-2-карбоновую кислоту (5,00 г, 39,0 ммоль) растворяют в тионилхлориде (64 мл), к раствору добавляют несколько капель N,N-диметилформамида и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляют метиленхлоридом (50 мл). Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют диизопропилэтиламин (18,7 мл, 107 ммоль) и 1-метилпиперазин (4,37 мл, 39,2 ммоль) и смесь в течение 3 дней перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=3%-5%), получая целевое соединение (5,32 г, выход 62%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,34 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=5,1 Гц), 2,53 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,64 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,84 (2H, т, J=4,9 Гц), 8,55 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,76 (1H, д, J=1,6 Гц).
(131b) Бензил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-({5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин-2-ил}окси)фенил}-1H-пиррол-2-карбоксилат
2-Бензил-1-трет-бутил-5-{3-гидрокси-5-[(1S)-2-метокси-l-метилэтокси]фенил}-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат (2,00 г, 4,15 ммоль), синтезированный в примере (78g), и 2-хлор-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин (1,10 г, 4,57 ммоль), синтезированный в примере (131a), растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл), к смеси добавляют карбонат калия (1,72 г, 12,5 ммоль), и полученную смесь в течение 4 часов перемешивают при 80°C в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (80 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-7,5%), получая продукт (2,88 г) в виде масла коричневого цвета.
Полученный продукт растворяют в метиленхлориде (5 мл), к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-7,5%), получая целевое соединение (1,96 г, выход 81%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,34 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=4,5 Гц), 2,53 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,41 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=10,9, 3,7 Гц), 3,59 (1H, дд, J=9,8, 5,5 Гц), 3,71 (2H, уш.с), 3,84 (2H, уш.с), 4,53-4,60 (1H, м), 5,33 (2H, с), 6,51 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц), 6,69 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,93 (1H, с), 6,98 (1H, дд, J=3,7, 2,5 Гц), 7,02 (1H, с), 7,34-7,44 (5H, м), 8,35 (1H, т, J=1,4 Гц), 8,54 (1H, д, J=0,8 Гц), 9,21 (1H, уш.с).
(131c) N-[(2R)-2-Гидроксипропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-({5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин-2-ил}окси)фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид
Бензил-5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-({5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин-2-ил}окси)фенил}-1H-пиррол-2-карбоксилат (1,94 г, 3,32 ммоль), синтезированный в примере (131b), растворяют в метаноле (100 мл), к раствору добавляют катализатор 10% палладий на углероде (1,20 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрацией через целит и промывают его тетрагидрофураном. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая продукт в виде твердого вещества белого цвета (1,45 г).
Полученный продукт (700 мг, 1,41 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (86 мг, 0,71 ммоль) растворяют в метиленхлориде (30 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют WSCI·HCl (625 мг, 2,26 ммоль) и (R)-1-амино-2-пропанол (256 мкл, 3,25 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 3 дней в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом (60 мл), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-10%), получая целевой продукт (447 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,23 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,33 (3H, д, J=8,0 Гц), 2,34 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=4,7 Гц), 2,53 (2H, т, J=4,7 Гц), 3,23-3,30 (1H, м), 3,42 (3H, с), 3,51 (1H, дд, J=10,2, 4,3 Гц), 3,58-3,63 (2H, м), 3,71 (2H, т, J=4,7 Гц), 3,84 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,00 (1H, уш.с), 4,53-4,60 (1H, м), 6,37 (1H, с), 6,49 (1H, т, J=3,3 Гц), 6,61 (1H, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 6,66 (1H, с), 6,93 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,02 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,34 (1H, с), 8,53 (1H, с), 9,66 (1H, уш.с).
(131d) 2-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин
N-[(2R)-2-Гидроксипропил]-5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-({5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин-2-ил}окси)фенил}-1H-пиррол-2-карбоксамид (447 мг, 0,81 ммоль), синтезированный в примере (131c), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору добавляют безводную метансульфоновую кислоту (282 мг, 1,62 ммоль) и триэтиламин (0,34 мл, 2,43 ммоль) и полученную смесь в течение 4 часов перемешивают при 50°C в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=0%-5%), получая целевое соединение (279 мг, выход 65%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,42 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,34 (3H, с), 2,46 (2H, т, J=4,7 Гц), 2,53 (2H, т, J=4,7 Гц), 3,42 (3H, с), 3,49-3,62 (3H, м), 3,72 (2H, т, J=4,3 Гц), 3,84 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,08 (1H, дд, J=14,1, 9,0 Гц), 4,53-4,60 (1H, м), 4,87-4,78 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,65 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,91 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,02 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,54 (1H, д, J=1,2 Гц).
МС (ESI) m/z: 535,26585 (M+H)+.
Пример 132
(2S)-2-[3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-({5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин-2-ил}окси)фенокси]пропан-1-ол
2-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин (259 мг, 0,48 ммоль), синтезированный в примере (131d), растворяют в метиленхлориде (15 мл), к раствору при -78°C добавляют трибромид бора (раствор в метиленхлориде, 1,0 моль/л, 0,81 мл, 0,81 ммоль). После этого смеси дают нагреться до комнатной температуры, и смесь перемешивают в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирующий растворитель: метанол/метиленхлорид=2%-8%), получая целевое соединение (62,4 мг, выход 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,28 (4H, д, J=6,3 Гц), 1,41 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,34 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=4,5 Гц), 2,52 (2H, т, J=4,7 Гц), 3,53 (1H, дд, J=13,7, 7,4 Гц), 3,71 (2H, т, J=4,7 Гц), 3,77-3,79 (2H, м), 3,83 (2H, т, J=4,7 Гц), 4,07 (1H, дд, J=13,7, 9,4 Гц), 4,59 (1H, тд, J=11,5, 5,7 Гц), 4,83 (1H, дкв, J=17,8, 5,1 Гц), 6,44 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,47 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,88 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,30 (1H, с), 8,52 (1H, д, J=0,8 Гц).
МС (ESI) m/z: 521,25002 (M+H)+.
Пример биологического испытания 1
(1) ГК препарат
кДНК кодирующий панкреатический ГК полипептид человека (GenBank Accession № NM_000162, вариант глюкокиназы человека 1) клонируют из библиотеки кДНК человека посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР) и вводят в вектор экспрессии белка, слитого с глутатион-S-трансферазой (glutathione S-transferase - GST) (GEX4T, GE Healthcare Bioscience). Вектор вводят в Escherichia coli (такую как BL21 или JM109, Invitrogen) и трансформированную E.coli выращивают в течение ночи при 37ºC с последующим выделением клеток. После замораживания и оттаивания выделенных клеток клетки суспендируют в фосфатном буфере, содержащем Triton-X в конечной концентрации 1% с последующим разрушением клеток с помощью ультразвукового гомогенизатора. Супернатант, полученный с помощью низкоскоростной обработки в центрифуге гомогената (10000×g, 30 минут), дополнительно подвергают высокоскоростному центрифугированию (100000×g, 10 минут) с последующим выделением супернатанта и очисткой слитого белка с использованием системы очистки GST-слитого белка (Bulk GST Purification Module, GE Healthcare Bioscience). ГК-слитый белок разделяют на две меньших аликвоты и хранят при -80°C.
(2) Тест определения ГК активности.
ГК активность определяют с использованием очищенной ГК, как описано в (1) выше. Точнее, ферментный раствор получают добавлением очищенной ГК, полученной в (1), описанном выше, и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Sigma) к раствору 1 набора для анализа глюкозы (D-Glucose UV Method, Roche Diagnostics). Ферментный раствор, разбавитель испытываемого соединения и глюкозу (конечная концентрация: 5 мМ) смешивают в 96-луночном планшете ELISA и дают возможность реагировать в течение 30 минут при комнатной температуре. После завершения реакции определяют спектральную поглощательную способность при длине волны 340 нм с использованием SpectraMax Plus (Molecular Probe). Кроме того, спектральную поглощательную способность непрореагировавшего раствора (без добавления глюкозы) используют в качестве фона.
Скорости активации ГК представлены значениями, вычисленными по формуле: (абсорбция после взаимодействия в течение 30 минут с добавлением испытываемого соединения)/(абсорбция после взаимодействия в течение 30 минут без добавления испытываемого соединения). Результаты скоростей активации ГК, полученные при концентрации испытываемого соединения 1 мкМ, представлены в таблице 1.
Исходя из полученных результатов, соединения по настоящему изобретению обладают превосходной активностью активации ГК и применимы в качестве терапевтических и/или профилактических средств при заболевании, выбранном из группы, включающей диабет, нарушение толерантности к глюкозе, гестационный диабет, хронические осложнения диабета (включая диабетическую периферическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию) и метаболический синдром.
Пример препарата 1: капсула
Порошки описанного выше препарата смешивают и пропускают через сито 60 меш с последующим введением 250 мг порошка в желатиновую капсулу с получением капсулы.
Пример препарата 2: таблетка
Порошки описанного выше препарата смешивают, гранулируют с использованием пасты кукурузного крахмала и сушат, затем формуют в таблетки с помощью аппарата для таблетирования с получением таблетки массой 200 мг. Данная таблетка может покрываться покрытием из сахара, когда это необходимо.
ВОЗМОЖНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ В ПРОМЫШЛЕННЫХ УСЛОВИЯХ
Соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает превосходной активностью активации ГК и применимо в качестве терапевтического и/или профилактического лекарственного средства (особенно, в качестве терапевтического лекарственного средства) при диабете, нарушении толерантности к глюкозе, гестационном диабете, при хронических осложнениях диабета (включая диабетическую периферическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию) или при метаболическом синдроме (в особенности, при диабете или нарушении толерантности к глюкозе) для применения для теплокровных животных (в особенности, для людей).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ИНГИБИТОРЫ БРОМДОМЕНА | 2012 |
|
RU2671571C1 |
| ИНГИБИТОРЫ БРОМДОМЕНА | 2012 |
|
RU2647592C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КЛЕТОЧНОГО НЕКРОЗА | 2008 |
|
RU2477282C2 |
| ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФОЛИНИЛАНТРАЦИКЛИНА | 2015 |
|
RU2715902C2 |
| АМИДЫ КОНДЕНСИРОВАННОГО ПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ИОННЫХ КАНАЛОВ | 2014 |
|
RU2741810C2 |
| НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ И КОСМЕТИКЕ | 2015 |
|
RU2712971C2 |
| ЦИКЛОАЛКИЛНИТРИЛПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ | 2014 |
|
RU2655380C2 |
| ИНГИБИТОРЫ RMT5 | 2019 |
|
RU2814198C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2444521C2 |
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФОЛИНИЛАНТРАЦИКЛИНА | 2014 |
|
RU2666356C2 |
Изобретение относится к производным фенилпиррола формулы (I)
где A означает =NOR4, O; R4 означает H, C1-C6 алкил; R1 означает C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, галоген-C1-C6алкил, галоген-C1-C6 алкокси, NH2, моно-C1-C6 алкиламино, галоген-моно-C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, галоген-ди-(C1-C6 алкил)амино; или A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-, 6-членную гетероциклическую ароматическую группу или гетероциклическую группу с частично или полностью восстановленной насыщенностью, которая может быть бензокондесированной, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, O, S, которая может быть замещенной и содержать от 1 или 2 заместителя α; R2 означает фенил, который может быть замещен 1 или 2 заместителями α, или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома N, которая может быть замещенной 1 или 2 заместителями α; R3 означает OH, C1-C6 алкокси; значения α приведены в п.1 формулы, или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения проявляют активирующую активность глюкокиназы, что позволяет использовать их при лечении заболеваний диабета. 8 н. и 43 з.п. ф-лы, 1 табл., 132 пр.
1. Соединение общей формулы (I)
где A представляет собой группу формулы=NOR4 или атом кислорода,
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкоксигруппу, аминогруппу, моно-C1-C6-алкиламиногруппу, галогенированную моно-C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу или галогенированную ди-(C1-C6 алкил)аминогруппу, или
A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую ароматическую группу или гетероциклическую группу с частично или полностью восстановленной насыщенностью, которая может быть бензокондесированной, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, O, S, которая может быть замещенной и содержать от 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы заместителей α,
R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы заместителей α, или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома N, которая может быть замещенной и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы заместителей α,
R3 представляет собой гидроксильную группу или C1-C6 алкоксигруппу, и
группа заместителей представляет собой группу заместителей, выбранных из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галогенированной C1-C6 алкильной группы, гидроксильной группы, C1-C6 алкильной группы, замещенной 1 или 2 гидроксильными группами, C1-C6 алкоксигруппы, галогенированной C1-C6 алкоксигруппы, формильной группы, карбоксильной группы, С2-С7 алкилкарбонильной группы, С2-С7 алкоксикарбонильной группы, С2-С7 алкилкарбонилоксигруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C6 циклоалкилсульфонильной группы, группы формулы -V-NR5R6, где V представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу, R5 и R6 могут быть одинаковыми или могут различаться и соответственно представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который может быть замещенным и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкильной группы и гидроксильной группы, и 4-6-членный насыщенный гетероцикл может дополнительно содержать один атом кислорода или один атом азота, 1,3,4-оксадиазол-2-ильной группы, необязательно замещенной в 5 положении C1-C6 алкильной группой, 1,3,4-тиадиазол-2-ильной группы, необязательно замещенной в 5-положении C1-C6 алкильной группой, и оксогруппы или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia)
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где A представляет собой атом кислорода.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или галогенированную моно-C1-C6 алкиламиногруппу.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, где R1 представляет собой метильную группу или 2-хлорэтиламиногруппу.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где 5- или 6-членная гетероциклическая ароматическая группа или гетероциклическая группа с частично или полностью восстановленной насыщенностью, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 2-пиридильную группу, 5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или 1,3-бензотиазол-2-ильную группу, которая может быть замещенной и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы заместителей γ, и группа заместителей γ представляет собой группу заместителей, включающую атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкильную группу, замещенную 1 или 2 гидроксильными группами, C1-C6 алкоксигруппу, карбоксильную группу, моно-C1-C6 алкил аминокарбонильную группу, ди-C1-C6 алкиламинокарбонильную группу и гидроксильную группу.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где 5- или 6-членная гетероциклическая ароматическая группа или гетероциклическая группа с частично или полностью восстановленной насыщенностью, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-гидроксиметил-4, 5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-4-гидрокси-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-ильную группу.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где 5- или 6-членная гетероциклическая ароматическая группа или гетероциклическая группа с частично или полностью восстановленной насыщенностью, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-ильную группу.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где 5- или 6-членная гетероциклическая ароматическая группа или гетероциклическая группа с частично или полностью восстановленной насыщенностью, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать 1 или 2 группы, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или (4R, 5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы заместителей δ, или 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 2-пиразинильную группу, которая может быть замещенной и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы заместителей δ, и группа заместителей δ представляет собой группу заместителей, включающую атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкильную группу, замещенную 1 или 2 гидроксильными группами, C2-C7 алкилкарбонильную группу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу, группу формулы -V-NR5R6 (где V представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу, и R5 и R6 могут быть одинаковыми или могут различаться и соответственно представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который может быть замещенным и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкильной группы и гидроксильной группы, и 4-6-членный насыщенный гетероцикл может дополнительно содержать один атом кислорода или атом азота), 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, необязательно замещенную в 5 положении C1-C6 алкильной группой, и 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, необязательно замещенную в 5 положении C1-C6 алкильной группой.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 4-(1-азетидинил)карбонил-2-фторфенильную группу, 2-фтор-4-(1-пирролидинил)карбонилфенильную группу, 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонил-2-пиразинильную группу, 2-метиламинокарбонил-5-пиридильную группу, 2-метиламиносульфонил-5-пиридильную группу или 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу или 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой
(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[б-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(2S)-2-(3-{5-[(58)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{[4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол или
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол.
15. Соединение по п.1, где соединение общей формулы (I) представляет собой
(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{1[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,
{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол или
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]окси}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол.
16. Соединение по п.1, представляющее собой
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол, или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.1, представляющее собой
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол, или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п.1, представляющее собой
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол, или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.1, представляющее собой
{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол, или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п.1, представляющее собой
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол, или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.1, представляющее собой
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол, или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п.1, представляющее собой
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол, или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п.1, представляющее собой
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол, или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п.1, представляющее собой
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридазин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол, или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п.1, представляющее собой
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол.
26. Соединение по п.1, представляющее собой
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол.
27. Соединение по п.1, представляющее собой
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол.
28. Соединение по п.1, представляющее собой
{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол.
29. Соединение по п.1, представляющее собой
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол.
30. Соединение по п.1, представляющее собой
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(18)-2-Метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол.
31. Соединение по п.1, представляющее собой
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол.
32. Соединение по п.1, представляющее собой
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол.
33. Соединение по п.1, представляющее собой
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридазин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол.
34. Фармацевтическая композиция, проявляющая активирующую активность глюкокиназы (ГК), содержащая в качестве активного ингредиента соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-33 и носитель.
35. Фармацевтическая композиция по п.34 для применения в лечении и/или профилактике заболевания, которое может лечиться и/или предупреждаться активацией глюкокиназы.
36. Фармацевтическая композиция по п.34 для применения в лечении и/или профилактике заболевания, симптомы которого лечатся, уменьшаются, ослабляются и/или предупреждаются посредством активации глюкокиназы и поддержания гомеостаза глюкозы или регуляции уровня содержания глюкозы в крови.
37. Фармацевтическая композиция по п.34 для применения в лечении и/или профилактике диабета, нарушения толерантности к глюкозе, гестационного диабета, хронических осложнений диабета (включая диабетическую периферическую невропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию) или метаболического синдрома.
38. Фармацевтическая композиция по п.34 для применения в лечении и/или профилактике диабета или нарушения толерантности к глюкозе.
39. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-33 для применения в лечении и/или профилактике заболевания, которое может лечиться и/или предупреждаться активацией глюкокиназы.
40. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-33 для применения в лечении и/или профилактике заболевания, симптомы которого лечатся, уменьшаются, ослабляются и/или предупреждаются активацией глюкокиназы и поддержанием гомеостаза глюкозы или регуляцией уровня содержания глюкозы в крови.
41. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-33 для применения в лечении и/или профилактике диабета, нарушения толерантности к глюкозе, гестационного диабета, хронических осложнений сахарного диабета (включая диабетическую периферическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию) или метаболического синдрома.
42. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-33 для применения в лечении и/или профилактике диабета или нарушения толерантности к глюкозе.
43. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-33 для получения фармацевтической композиции проявляющей активирующую активность глюкокиназы (ГК).
44. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-33 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики заболевания, симптомы которого лечатся, уменьшаются, ослабляются и/или предупреждаются активацией глюкокиназы и поддержанием гомеостаза глюкозы или регуляцией уровня содержания глюкозы в крови.
45. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-33 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики диабета, нарушения толерантности к глюкозе, гестационного диабета, хронических осложнений сахарного диабета (включая диабетическую периферическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию) или метаболического синдрома.
46. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-33 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе.
47. Способ активации активности глюкокиназы, включающий введение теплокровному животному фармацевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-33.
48. Способ лечения и/или профилактики заболевания, симптомы которого лечатся, уменьшаются, ослабляются и/или предупреждаются активацией глюкокиназы и поддерживанием гомеостаза глюкозы или регуляцией уровня содержания глюкозы в крови, способ включает введение теплокровному животному фармацевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-33.
49. Способ по п.48, где заболевание представляет собой диабет, нарушение толерантности к глюкозе, гестационный диабет, хронические осложнения сахарного диабета (включая диабетическую периферическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию) или метаболический синдром.
50. Способ по п.49, где заболевание представляет собой сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе.
51. Способ по любому из пп.47-50, где теплокровным животным является человек.
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Способ приготовления мыла | 1923 |
|
SU2004A1 |
| EP 1889842, 20.02.2008 | |||
| EP 1864971, 12.12.2007 | |||
| НОВОЕ 2-ГЕТЕРОАРИЛ-ЗАМЕЩЕННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА | 2004 |
|
RU2329261C2 |
