СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ KDM5, И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2025 года по МПК C07D403/12 C07D403/14 C07D413/14 A61K31/4155 A61K31/4178 A61K31/422 A61K31/4245 A61P25/28 A61P35/00 

[Область техники]

[0001]

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), описанной ниже, обладающему ингибирующей активностью в отношении KDM5, или его соли, и его фармацевтическому применению.

[Уровень техники]

[0002]

Эукариотическая ДНК существует в ядре в виде структуры хроматина, представляющей собой комплекс с гистоновыми белками. Гистоновые белки подвергаются модификациям, таким как метилирование, ацетилирование и фосфорилирование через различные ферменты, и известно, что изменения в таких модификациях вызывают ремоделирование хроматина и изменения транскрипции. Эпигенетические модификации, включая метилирование гистонов, реверсивно регулируют экспрессию генов без изменения последовательности нуклеотидов и играют важную роль в физиологических процессах.

[0003]

Белки KDM5 являются членами семейства белков гистондеметилазы JARID, которые деметилируют триметилирование четвертого остатка лизина белка гистона H3 (H3K4me3). У видов млекопитающих, включая человека, существует четыре подсемейства: KDM5A, KDM5B, KDM5C и KDM5D, которые имеют пять консервативных доменов, а именно JmjN, ARID, JmjC, PHD и “цинковый палец” C5HC2. Семейство KDM5 широко распространено в клетках крови и различных органах in vivo, и, в частности, известно, что оно высоко экспрессируется в раковых тканях. Известно, что эпигенетические аберрации в раковых клетках участвуют в клеточной пролиферации и метастазировании, и ингибиторы KDM5, как сообщается, обладают эффективностью против раковых клеток. Также сообщалось об участии эпигенетических аномалий, включая модификации гистонов, в других патологиях, таких как нервно-психические расстройства и метаболические заболевания. Следовательно, соединения с ингибирующей активностью в отношении KDM5 могут улучшать эпигенетические нарушения и быть полезными для профилактики и лечения этих заболеваний.

[0004]

В предшествующем уровне техники настоящего изобретения в WO2016057924 сообщается, что соединения формулы (А) полезны в качестве ингибиторов одной или нескольких гистондеметилаз, таких как KDM5.

Формула (A):

или его соль, где:

A^A выбран из группы, состоящей из:

и

R^1A представляет собой алкил, циклическую группу и тому подобное;

R^2A представляет собой необязательно замещенную циклическую группу, -OR^aA, -C(O)N(R^aA)₂ или NR^aAR^bA;

R^aA и R^bA независимо выбраны из H, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклической группы и тому подобное;

R^3A представляет собой H или алкил;

R^4A представляет собой H, алкил или циклическую группу; и

R^5A представляет собой H, галоген или алкил, и

R^6A представляет собой H, алкил или циклическую группу;

или R^5A и R^6A, взятые вместе, образуют циклическую группу (где приведены определения групп).

[0005]

Кроме того, в WO 2000039089 описано, что соединения, представленные следующей формулой (В), являются полезными в качестве лигандов опиатных рецепторов.

Формула (B):

где кольцо Ar^B представляет собой необязательно бензоконденсированный фенил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо;

R^1B выбран из различных заместителей;

R^2B представляет собой H или галоген;

R^3B представляет собой H, галоген, алкильную группу, циклическую группу, или тому подобное,

R^4B представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил,

R^5B и R^8B, каждый независимо, представляют собой H или C_1-6 алкил,

R^6B, R^7B, R^9B и R^10B по отдельности представляют собой H,

X представляет собой галоген, алкил, алкокси, или тому подобное (где приведены определения групп) или его фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное или пролекарство.

[0006]

Кроме того, в WO 2021010492 сообщается, что соединения формулы (C) являются полезными в качестве ингибитора KDM5.

Формула (C):

где кольцо^С представляет собой 3-10-членное моно- или бициклическое гетерокольцо, содержащее от 1 до 4 атомов азота, один атом кислорода и/или один атом серы, которое может быть замещено 1-3 заместителями;

A^C представляет собой R^1-1C-L^1C- или тому подобное;

B^C представляет собой R^2-1C-L^2C- или тому подобное;

R^1-1C представляет собой C3-8 циклоалкил, который может быть замещен 1-4 заместителями, или тому подобное;

L^1C представляет собой связь или карбонил(-C(=O)-);

L^2C представляет собой связь, карбонил(-C(=O)-) или тому подобное;

R^2-1C представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, который может быть замещен 1-4 заместителями, или тому подобное;

R^3C представляет собой атом водорода, или тому подобное;

r ^C представляет собой целое число от 0 до 1;

или его соль.

[Список ссылок]

[Патентная литература]

[0007]

[PTL 1] WO 2016/057924

[PTL 2] WO 2000/039089

[PTL 3] WO 2021/010492

[Краткое изложение сущности изобретения]

[Техническая задача]

[0008]

Например, желательно соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении KDM5, для лечения или профилактики таких заболеваний, как рак, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера и тому подобное.

[Решение задачи]

[0009]

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения вышеуказанной задачи, и в результате обнаружили, что соединение, представленное общей формулой (I), описанной ниже, или его соль могут решить вышеуказанную задачу. Авторы настоящего изобретения провели дополнительные исследования и завершили настоящее изобретение.

[0010]

Таким образом, настоящее изобретение относится к:

[1] Соединению, представленному общей формулой (I):

где R¹ представляет собой Cyc1, -CO-Cyc2 или -CONR¹⁰R¹¹;

Cyc1 представляет собой 5-9-членное ароматическое гетерокольцо или 5-членное неароматическое гетерокольцо, каждое из которых может быть замещено 1-5 R¹²;

R¹² представляет собой (1) C1-4 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, (3) C1-4 галогеналкил, (4) C1-4 алкокси, (5) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (6) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (7) диметиламино, (8) пиридил или (9) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил;

несколько R¹² могут быть одинаковыми или разными;

два R¹² вместе с атомом, к которому эти R¹² присоединены, могут образовывать C3-5 циклоалкан, где атом углерода C3-5 циклоалкана может быть заменен гетероатомом, выбранным из 1-2 N, O и S;

R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген;

несколько R¹⁷ могут быть одинаковыми или разными;

Cyc2 представляет собой C3-12 моно- или бициклический карбоцикл или 5-9-членный моно- или бициклический гетероцикл, каждый из которых может быть замещен 1-5 R¹³;

R¹³ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген;

несколько R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

R¹⁰ представляет собой

где R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой C1-4 алкил;

R¹⁸ и R¹⁹ вместе с атомом углерода, к которому R¹⁸ и R¹⁹ присоединены, могут образовывать C3-5 циклоалкан;

R²⁰ представляет собой атом водорода, C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил или нитрил;

(в группе стрелка указывает на связывание с атомом азота -CON<);

R¹¹ представляет собой атом водорода, C1-4 алкил или 1-9 дейтерированный C1-4 алкил;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой атом водорода, C1-4 алкил, галоген или C1-4 алкокси;

R⁹ представляет собой имидазол, который может быть замещен 1-3 R¹⁴, или пиразол, который может быть замещен 1-3 R¹⁵;

R¹⁴ представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, который может быть замещен C1-4 алкилом, (3) C1-8 галогеналкил, (4) C1-8 алкил, замещенный Cyc3, который может быть замещен 1-3 R¹⁶, или (5) C1-8 алкил, замещенный фенокси;

Cyc3 представляет собой фенил, C3-7 циклоалкил, пиридил, тиазолил или тетрагидропиранил;

R¹⁶ представляет собой C1-4 алкил, галоген, C1-4 алкокси или циано;

несколько R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

несколько R¹⁶ могут быть одинаковыми или разными;

R¹⁵ представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, который может быть замещен C1-4 алкилом, (3) C1-8 галогеналкил, (4) C1-8 алкил, замещенный Cyc4, который может быть замещен 1-3 R²¹, или (5) C1-8 алкил, замещенный фенокси;

Cyc4 представляет собой фенил, C3-7 циклоалкил, пиридил, тиазолил или тетрагидропиранил;

R²¹ представляет собой C1-4 алкил, галоген, C1-4 алкокси или циано;

несколько R¹⁵ могут быть одинаковыми или разными;

несколько R²¹ могут быть одинаковыми или разными;

каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития;

при условии, что ((1R,5S,6r)-6-(циклопропанкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон, (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)-[(1R,5S)-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]метанон, (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)-[(1S,5R)-6-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]метанон, [(1S,5R)-6-(2,2-диметилпирролидин-1-карбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон и (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)-[(1S,5R)-6-(5-метил-4-фенил-изоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]метанон исключены;

или его соль;

[2] Соединение по предшествующему пункту [1], где R¹ представляет собой Cyc1, и Cyc1 представляет собой 5-членное неароматическое гетерокольцо, которое может быть замещено 1-5 R¹², или его соль;

[3] Соединение по предшествующему пункту [2], где 5-членное неароматическое гетерокольцо представляет собой 4,5-дигидроизоксазол или 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол, или его соль;

[3-1] Соединение по предшествующему пункту [3], где соединение, представленное общей формулой (I), представлено общей формулой (I-01)

где R^12-1 и R^12-2 независимо представляют собой C1-4 алкил;

R^12-1 и R^12-2 вместе с атомом, с которым R^12-1 и R^12-2 связаны, могут образовывать C3-5 циклоалкан;

другие символы имеют такие же значения, как в предшествующем пункте [1];

или его соль;

[4] Соединение по любому из предшествующих пунктов [1] - [3] и [3-1], где R⁹ представляет собой имидазол, который может быть замещен 1-3 R¹⁴, или его соль;

[5] Соединение по любому из предшествующих пунктов [1] - [4] и [3-1], где соединение, представленное общей формулой (I), представлено общей формулой (I-1)

где R^12-1 и R^12-2 независимо представляют собой C1-4 алкил;

R^12-1 и R^12-2 вместе с атомом, с которым R^12-1 и R^12-2 связаны, могут образовывать C3-5 циклоалкан;

R^14-1 представляет собой C1-4 алкил или C3-5 циклоалкил, который может быть замещен C1-4 алкилом;

другие символы имеют такие же значения, как в [1];

или его соль;

[6] Соединение по любому из предшествующих пунктов [1] - [5] и [3-1], где соединение представляет собой:

(1) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон;

(2) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил]метанон;

(3) (1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(4) (1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(5) {1-[(2S)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(6) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон;

(7) (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(8) (1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон или

(9) [1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил][(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

или его соль;

[7] Соединение по любому из предшествующих пунктов [1] - [3] и [3-1], где R⁹ представляет собой пиразол, который может быть замещен 1-3 R¹⁵, или его соль;

[8] Соединение по любому из предшествующих пунктов [1] - [3], [3-1] и [7], где соединение, представленное общей формулой (I), представлено общей формулой (I-2)

где все символы имеют такие же значения, как в предшествующем пункте [1] или [5];

или его соль;

[9] Соединение по любому из предшествующих пунктов [1] - [3], [3-1], [7] и [8], где соединение представляет собой:

(1) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон;

(2) (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(3) [5-(1-циклопропилэтил)-1H-пиразол-3-ил][(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(4) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон или

(5) (5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

или его соль;

[10] Соединение по предшествующему пункту [1], где R¹ представляет собой -CONR¹⁰R¹¹, или его соль;

[11] Соединение по предшествующему пункту [1] или [10], где R¹⁰ представляет собой изопропил, трет-бутил, 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил, 1-метилциклопропил, 1-(трифторметил)циклопропил или 1-цианоциклопропил, или его соль;

[11-1] Соединение по предшествующему пункту [11], где соединение, представленное общей формулой (I), представлено общей формулой (I-02)

где R^10-1 представляет собой изопропил, трет-бутил, 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил, 1-метилциклопропил, 1-(трифторметил)циклопропил или 1-цианоциклопропил;

другие символы имеют такие же значения, как в предшествующем пункте [1];

или его соль;

[12] Соединение по предшествующему пункту [10], [11] или [11-1], где R⁹ представляет собой имидазол, который может быть замещен 1-3 R¹⁴, или его соль;

[13] Соединение по любому из предшествующих пунктов [1], [10] - [12] и [11-1], где соединение, представленное общей формулой (I), представлено общей формулой (I-3)

где R^10-1 представляет собой изопропил, трет-бутил, 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил, 1-метилциклопропил, 1-(трифторметил)циклопропил или 1-цианоциклопропил;

другие символы имеют такие же значения, как в предшествующем пункте [1] или [5];

или его соль;

[14] Соединение по любому из предшествующих пунктов [1], [10] - [13] и [11-1], где соединение представляет собой:

(1) (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-6-метил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид;

(2) (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид;

(3) (1R,5S,6r)-N-(пропан-2-ил)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид или

(4) (1R,5S,6r)-N-(1-цианоциклопропил)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

или его соль;

[15] Соединение по предшествующему пункту [10], [11] и [11-1], где R⁹ представляет собой пиразол, который может быть замещен 1-3 R¹⁵, или его соль;

[16] Соединение по любому из предшествующих пунктов [1], [10], [11], [11-1] и [15], где соединение, представленное общей формулой (I), представлено общей формулой (I-4)

где все символы имеют такие же значения, как в предшествующем пункте [1] или [13];

или его соль;

[17] Соединение по любому из предшествующих пунктов [1], [10], [11], [11-1], [15] и [16], где соединение представляет собой:

(1) (1R,5S,6r)-N-(пропан-2-ил)-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид;

(2) (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-6-метил-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид;

(3) (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-N-метил-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид или

(4) (1R,5S,6r)-N-метил-N-(1-метилциклопропил)-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид,

или его соль;

[18] Фармацевтическая композиция, включающая соединение, представленное общей формулой (I) по предшествующему пункту [1], или его соль, и фармацевтически приемлемый носитель;

[19] Фармацевтическая композиция по предшествующему пункту [18], которая представляет собой ингибитор KDM5;

[20] Фармацевтическая композиция по предшествующему пункту [18] или [19], которая представляет собой средство для профилактики и/или терапии KDM5-связанного заболевания;

[21-1] Фармацевтическая композиция по предшествующему пункту [20], где KDM5-связанное заболевание представляет собой гиперпролиферативное заболевание, рак, инсульт, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, рассеянный склероз, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астму, аллергические заболевания, воспаление, неврологические расстройства, заболевание, гормон-связанное заболевание, состояния, связанные с трансплантацией органов, иммунодефицитные состояния, деструктивные заболевания костей, пролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, состояния, связанные с гибелью клеток, тромбин-индуцированная агрегация тромбоцитов, заболевание печени, патологические иммунные состояния, связанные с активацией Т-клеток, расстройства ЦНС, миелопролиферативное заболевание, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, лобно-височную лобарную дегенерацию, умеренное когнитивное нарушение, когнитивное нарушение, цереброваскулярное заболевание, шизофрению, депрессию, тревожное расстройство, биполярное расстройство, расстройство аутистического спектра, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, нарушение обучаемости, двигательное нарушение, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройство личности, расстройство сна, делирий, боковой амиотрофический склероз, нарушение развития, интеллектуальное нарушение, посттравматическое стрессовое расстройство или гепатит;

[21-2] Фармацевтическая композиция по предшествующему пункту [20], где KDM5-связанное заболевание представляет собой рак или болезнь Альцгеймера;

[22] Средство для профилактики и/или терапии KDM5-связанного заболевания, включающее соединение, представленное общей формулой (I), по предшествующему пункту [1] или его соль в качестве активного компонента, где профилактическое и/или терапевтическое средство вводят вместе с по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из донепезила гидрохлорида, галантамина гидробромида, гуперзина А, идебенона, левацекарнина гидрохлорида, мемантина гидрохлорида, мемантина гидрохлорида/донепезила гидрохлорида, протеолитической пептидной фракции, полученной из белка мозга свиней, ривастигмина тартрата, такрина гидрохлорида и адуканумаба;

[23] Способ профилактики и/или терапии KDM5-связанного заболевания, включающий введение млекопитающему (предпочтительно нуждающемуся в этом пациенту) эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), по предшествующему пункту [1] или его соли;

[24] Соединение, представленное общей формулой (I), по предшествующему пункту [1] или его соль для применения в профилактике и/или терапии KDM5-связанного заболевания; и

[25] Применение соединения, представленного общей формулой (I), по предшествующему пункту [1] или его соли в получении средства для профилактики и/или терапии KDM5-связанного заболевания.

[Полезные эффекты изобретения]

[0011]

Соединение, представленное общей формулой (I), или его соль (в дальнейшем совместно именуемое соединением по настоящему изобретению), как раскрыто в настоящем документе, обладает ингибирующей активностью в отношении KDM5. Таким образом, настоящее соединение может быть использовано в качестве терапевтического и/или профилактического средства при таких заболеваниях, как гиперпролиферативное заболевание, рак, инсульт, диабет, гепатомегалия, сердечно-сосудистое заболевание, рассеянный склероз, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астма, аллергические заболевания, воспаление, неврологические расстройства, гормон-связанное заболевание, состояния, связанные с трансплантацией органов, иммунодефицитные состояния, деструктивные заболевания костей, пролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, состояния, связанные с гибелью клеток, тромбин-индуцированная агрегация тромбоцитов, заболевание печени, патологические иммунные состояния, связанные с активацией Т-клеток, расстройства ЦНС, миелопролиферативное заболевание, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, лобно-височная лобарная дегенерация, умеренное когнитивное нарушение, когнитивное нарушение, цереброваскулярное заболевание, шизофрения, депрессия, тревожное расстройство, биполярное расстройство, расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, нарушение обучаемости, двигательное нарушение, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройство личности, расстройство сна, делирий, боковой амиотрофический склероз, нарушение развития, интеллектуальное нарушение, посттравматическое стрессовое расстройство или гепатит.

[Описание вариантов осуществления]

[0012]

Примеры “галогена”, используемые в настоящем документе, включают атомы фтора, хлора, брома и йода.

[0013]

“C1-4 алкил”, используемый в настоящем документе, включает метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную и изобутильную группы.

[0014]

“1-9 дейтерированный C1-4 алкил”, используемый в настоящем документе, включает CH₂D-, CHD₂-, CD₃-, CD₃CD₂-, CD₃CD₂CD₂-, (CD₃)₂CD-, CD₃CD₂CD₂CD₂-, CD₃CD₂CD(CD₃)-, (CD₃)₃C- и (CD₃)₂CDCD₂- и тому подобное (D означает дейтерий).

[0015]

“C1-8 алкил”, используемый в настоящем документе, включает метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, изобутильную, пентильную, 1,2-диметилпропильную, 1-этилпропильную, гексильную, 1,3-диметилбутильную, гептильную и октильные группы.

[0016]

“C1-4 алкокси” используемый в настоящем документе, включает метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси- и изобутоксигруппы.

[0017]

“C1-4 галогеналкил” используемый в настоящем документе, включает фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, перфторпропил, перфтор(изопропил), перфторбутил, перфтор(втор-бутил), перфтор (трет-бутил) и перфтор(изобутил) и тому подобное.

[0018]

«С1-8 галогеналкил», используемый в настоящем документе, включает фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, хлорметильную, дихлорметильную, трихлорметильную, 2,2,2-трифторэтильную, перфторэтильную, перфторпропильную, перфтор(изопропил), перфторбутильную, перфтор(втор-бутил), перфтор(трет-бутил), перфтор(изобутил), перфторпентильную, перфторгексильную, перфторгептильную и перфтороктильную группы и тому подобное.

[0019]

Примеры «C3-5 циклоалкила», используемого в настоящем документе, включают циклопропильную, циклобутильную и циклопентильную группы.

[0020]

Примеры «C3-5 циклоалкана», используемого в настоящем документе, включают циклопропановые, циклобутановые и циклопентановые кольца.

[0021]

Примеры “C3-5 циклоалкана, где атом углерода C3-5 циклоалкана может быть заменен гетероатомом, выбранным из 1-2 N, O и S”, используемого в настоящем документе, включают циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое, азиридиновое, оксирановое, тиирановое, азетидиновое, оксетановое, тиетановое, пирролидиновое, тетрагидрофурановое, тетрагидротиофеновое, пиразолидиновое, изоксазолидиновое, изотиазолидиновое, имидазолидиновое, оксазолидиновое, тиазолидиновое и 1,3-диоксолановое кольца.

[0022]

Примеры “C3-7 циклоалкила”, используемого в настоящем документе, включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, бицикло[1.1.0]бутильную, бицикло[2.1.0]пентильную, бицикло[1.1.1]пентильную, бицикло[3.1.0]гексильную, бицикло[2.2.0]гексильную, бицикло[2.1.1]гексильную, бицикло[4.1.0]гептильную, бицикло[3.2.0]гептильную, бицикло[2.2.1]гептильную и бицикло[3.1.1]гептильную группы и тому подобное.

[0023]

Примеры “5-9-членного ароматического гетерокольца”, используемого в настоящем документе, включают “5-9-членное ароматическое гетерокольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы” и тому подобное. Примеры “5-9-членного ароматического гетерокольца, содержащего 1-4 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы” включают 1,2,5-оксадиазольное, 1,2,5-тиадиазольное, 1,2,4-оксадиазольное, 1,2,4-тиадиазольное, изотиазольное, 1,3,4-тиадиазольное, бензо[d]изотиазольное, изоксазольное, 1,3,4-оксадиазольное, 1,2,4-триазольное, тетразольное, бензо[d]изоксазольное, [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридиновое или [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридиновое кольца и тому подобное.

[0024]

Примеры “5-членного неароматического гетерокольца”, используемого в настоящем документе, включают “5-членное неароматическое гетерокольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы” и тому подобное. Примеры “5-членного неароматического гетерокольца, содержащего 1-4 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы” включают 2,3-дигидро-1,2,3-оксадиазольное, 2,3-дигидро-1,2,3-тиадиазольное, 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазольное, 2,3-дигидро-1,2,4-тиадиазольное, 2,3-дигидро-1,2,5-оксадиазольное, 2,3-дигидро-1,2,5-тиадиазольное, 2,3-дигидро-1,3,4-оксадиазольное, 2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазольное, 2,3-дигидро-1H-1,2,3-триазольное, 2,3-дигидро-1H-1,2,4-триазольное, 2,3-дигидро-1H-имидазольное, 2,3-дигидро-1H-пиразольное, 2,3-дигидро-1H-пиррольное, 2,3-дигидро-1H-тетразольное, 2,3-дигидрофурановое, 2,3-дигидроизотиазольное, 2,3-дигидроизоксазольное, 2,3-дигидрооксазольное, 2,3-дигидротиазольное, 2,3-дигидротиофеновое, 4,5-дигидро-1,2,3-оксадиазольное, 4,5-дигидро-1,2,3-тиадиазольное, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазольное, 4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазольное, 4,5-дигидро-1H-1,2,3-триазольное, 4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазольное, 4,5-дигидро-1H-имидазольное, 4,5-дигидро-1H-пиразольное, 4,5-дигидро-1H-тетразольное, 4,5-дигидроизотиазольное, 4,5-дигидроизоксазольное, 4,5-дигидрооксазольное и 4,5-дигидротиазольное кольца и тому подобное.

[0025]

Примеры “C3-12 моно- или бициклического карбоцикла”, используемого в настоящем документе, включают циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, бензольное, инденовое, дигидроинденовое, нафталиновое, дигидронафталиновое и тетрагидронафталиновое кольца и тому подобное.

[0026]

Примеры “5-9-членного моно- или бициклического гетероцикла”, используемого в настоящем документе, включают “5-9-членные моно- или бициклические гетероциклы, содержащие 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1 атом серы” и тому подобное. Примеры “5-9-членных моно- или бициклических гетероциклов, содержащих 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1 атом серы” включают пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, фурановое, пирановое, тиофеновое, тиопирановое, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное, оксазиновое, оксадиазиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизоксазольное, тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксолановое, диоксановое, диоксоловое, индольное, бензимидазольное, бензтриазольное, индазольное, бензофурановое, бензотиофеновое, бензоксазольное, индолиновое, дигидробензимидазольное, дигидробензтриазольное, дигидроиндазольное, дигидробензофурановое, дигидробензотиофеновое и дигидробензоксазольное, кольца и тому подобное.

[0027]

В настоящем изобретении, если не указано иное, символ:

указывает, что связь выходит из плоскости бумаги вперед (т.е., β-конфигурация), и символ:

указывает, что связь уходит за плоскость бумаги назад (т.е., α-конфигурация), и символ:

указывает, что связь представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или смесь этих конфигураций в произвольных пропорциях, как очевидно для специалиста в данной области.

[0028]

В настоящем изобретении R¹ предпочтительно представляет собой, например, Cyc1 или -CONR¹⁰R¹¹, более предпочтительно, например, Cyc1, и особенно предпочтительно, например, 5-членное неароматическое гетерокольцо.

[0029]

В настоящем изобретении Cyc1 предпочтительно представляет собой, например, 5-членное неароматическое гетерокольцо, которое может быть замещено 1-5 R¹², более предпочтительно, например, 2,3-дигидро-1,2,5-оксадиазол, 2,3-дигидро-1,2,5-тиадиазол, 4,5-дигидро-1,2,3-оксадиазол, 4,5-дигидро-1,2,3-тиадиазол, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол, 4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол, 4,5-дигидро-1H-1,2,3-триазол, 4,5-дигидроизотиазол или 4,5-дигидроизоксазол, каждое из которых может быть замещено 1-5 R¹², особенно предпочтительно, например, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол или 4,5-дигидроизоксазол, каждое из которых может быть замещено 1-5 R¹², и особенно предпочтительно, например, 4,5-дигидроизоксазол, которое может быть замещено 1-5 R¹².

[0030]

В настоящем изобретении Cyc1 также предпочтительно представляет собой, например, 5-9-членное ароматическое гетерокольцо, которое может быть замещено 1-5 R¹², более предпочтительно, например, 1,2,5-оксадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, изотиазол, 1,3,4-тиадиазол, бензо[d]изотиазол, изоксазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-триазол, тетразол, бензо[d]изоксазол, [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин или [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин, каждое из которых может быть замещено 1-5 R¹², и особенно предпочтительно, например, изоксазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-триазол, тетразол, бензо[d]изоксазол, [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин или [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин, каждое из которых может быть замещено 1-5 R¹².

[0031]

В настоящем изобретении R¹² предпочтительно представляет собой, например, (1) C1-4 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, (3) C1-4 галогеналкил, (4) C1-4 алкокси, (5) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (6) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (7) диметиламино, (8) пиридил или (9) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил или (10) два R¹² вместе с атомом, к которому эти R¹² присоединены, могут образовывать C3-5 циклоалкан, более предпочтительно, например, (1)C1-4 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, (3) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, или (4) два R¹² вместе с атомом, к которому эти R¹² присоединены, могут образовывать C3-5 циклоалкан, и особенно предпочтительно, например, C1-4 алкил, или два R¹² вместе с атомом, к которому эти R¹² присоединены, могут образовывать C3-5 циклоалкан.

[0032]

В настоящем изобретении R¹⁷ предпочтительно представляет собой, например, C1-4 алкил или C1-4 алкокси.

В настоящем изобретении Cyc2 предпочтительно представляет собой, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, тиопиран, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, индол, бензимидазол, бензтриазол, индазол, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, индолин, дигидробензимидазол, дигидробензтриазол, дигидроиндазол, дигидробензофуран, дигидробензотиофен или дигидробензоксазол, каждый из которых может быть замещен 1-5 R¹³, и более предпочтительно, например, циклопропан, бензол, пиридин, тиофен, тиазол или индолин, каждый из которых может быть замещен 1-5 R¹³.

[0033]

В настоящем изобретении R¹⁰ предпочтительно представляет собой, например, изопропил, трет-бутил, 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил, 1-метилциклопропил, 1-(трифторметил)циклопропил или 1-цианоциклопропил.

[0034]

В настоящем изобретении R¹³ предпочтительно представляет собой, например, C1-4 алкил или C1-4 алкокси.

В настоящем изобретении R¹¹ предпочтительно представляет собой, например, атом водорода или C1-4 алкил.

В настоящем изобретении R² предпочтительно представляет собой, например, атом водорода или C1-4 алкил.

В настоящем изобретении R³ предпочтительно представляет собой, например, атом водорода или C1-4 алкил.

В настоящем изобретении R⁴ предпочтительно представляет собой, например, атом водорода или C1-4 алкил.

В настоящем изобретении R⁵ предпочтительно представляет собой, например, атом водорода или C1-4 алкил.

В настоящем изобретении R⁶ предпочтительно представляет собой, например, атом водорода или C1-4 алкил.

В настоящем изобретении R⁷ предпочтительно представляет собой, например, атом водорода или C1-4 алкил.

В настоящем изобретении R⁸ предпочтительно представляет собой, например, атом водорода или C1-4 алкил.

В настоящем изобретении R⁹ предпочтительно представляет собой, например, имидазол, который может быть замещен 1-3 R¹⁴.

В настоящем изобретении R⁹ также предпочтительно представляет собой, например, пиразол, который может быть замещен 1-3 R¹⁵.

[0035]

В настоящем изобретении R¹⁴ предпочтительно представляет собой, например, (1) C1-8 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, который может быть замещен C1-4 алкилом, (3) C1-8 алкил, замещенный Cyc3, который может быть замещен 1-3 R¹⁶, или (4) C1-8 алкил, замещенный фенокси, и более предпочтительно, например, (1) C1-8 алкил или (2) C3-7 циклоалкил, который может быть замещен C1-4 алкилом.

[0036]

В настоящем изобретении Cyc3 предпочтительно представляет собой, например, фенил или C3-7 циклоалкил.

В настоящем изобретении R¹⁶ предпочтительно представляет собой, например, C1-4 алкил или циано.

[0037]

В настоящем изобретении R¹⁵ предпочтительно представляет собой, например, (1) C1-8 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, который может быть замещен C1-4 алкилом, (3) C1-8 алкил, замещенный Cyc3, который может быть замещен 1-3 R²¹, и более предпочтительно, например, (1) C1-8 алкил или (2) C3-7 циклоалкил, который может быть замещен C1-4 алкилом.

[0038]

В настоящем изобретении Cyc4 предпочтительно представляет собой, например, фенил или C3-7 циклоалкил.

В настоящем изобретении R²¹ предпочтительно представляет собой, например, C1-4 алкил или циано.

[0039]

В настоящем изобретении примеры общей формулы (I) предпочтительно включают общую формулу (I-1A):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0040]

В настоящем изобретении примеры общей формулы (I) предпочтительно включают общую формулу (I-1):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0041]

общую формулу (I-1A-1):

где R² представляет собой атом водорода или C1-4 алкил;

R¹⁴ представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, который может быть замещен C1-4 алкилом, или (5) C1-8 алкил, замещенный фенокси;

где R^12-1 и R^12-2 независимо представляют собой C1-4 алкил; и

R^12-1 и R^12-2 вместе с атомом, с которым R^12-1 и R^12-2 связаны, могут образовывать C3-5 циклоалкан;

[0042]

общую формулу (I-2):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0043]

общую формулу (I-2-1):

где R² представляет собой атом водорода, C1-4 алкил, галоген или C1-4 алкокси;

R¹⁵ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

где R^12-1 и R^12-2 независимо представляют собой C1-4 алкил; и

R^12-1 и R^12-2 вместе с атомом, с которым R^12-1 и R^12-2 связаны, могут образовывать C3-5 циклоалкан;

[0044]

общую формулу (I-3A):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0045]

общую формулу (I-3):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0046]

общую формулу (I-4):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0047]

общую формулу (I-5):

где R^12H представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил, и другие символы имеют такие же значения, как указано выше,

[0048]

общую формулу (I-6):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0049]

общую формулу (I-7):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0050]

общую формулу (I-7-1):

где R¹⁴ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R^12H1 представляет собой (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H1 представляет собой (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил;

R^12H2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (4) C1-4 галогеналкил, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино;

и R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген.

[0051]

общую формулу (I-8):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0052]

общую формулу (I-8-1):

где R¹⁵ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R^12H1 представляет собой (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H1 представляет собой (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил;

R^12H2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (4) C1-4 галогеналкил, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино;

и R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген.

[0053]

общую формулу (I-9):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0054]

общую формулу (I-10):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0055]

общую формулу (I-11):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0056]

общую формулу (I-11-1):

где R¹⁴ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R^12H1 представляет собой (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H1 представляет собой (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил;

R^12H2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (4) C1-4 галогеналкил, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино;

и R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген.

[0057]

общую формулу (I-12):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

общую формулу (I-12-1):

где R¹⁵ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R^12H1 представляет собой (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H1 представляет собой (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил;

R^12H2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (4) C1-4 галогеналкил, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино;

и R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген.

[0058]

общую формулу (I-13):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0059]

общую формулу (I-13-1):

где R¹⁴ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R^12H представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (4) C1-4 галогеналкил;

и R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген.

[0060]

общую формулу (I-14):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0061]

общую формулу (I-14-1):

где R¹⁵ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R^12H представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (4) C1-4 галогеналкил;

и R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген.

[0062]

общую формулу (I-15):

где n представляет собой целое число от 0 до 4, и другие символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0063]

общую формулу (I-15-1):

где R¹⁴ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R¹² представляет собой (1) C1-4 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, (3) C1-4 галогеналкил, (4) C1-4 алкокси, (5) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (6) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (7) диметиламино, (8) пиридил или (9) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил;

n представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно, n имеет значение 0;

и R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген.

[0064]

общую формулу (I-16):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0065]

общую формулу (I-16-1):

где R¹⁵ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R¹² представляет собой (1) C1-4 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, (3) C1-4 галогеналкил, (4) C1-4 алкокси, (5) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (6) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (7) диметиламино, (8) пиридил или (9) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил;

n представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно, n имеет значение 0;

и R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген.

[0066]

общую формулу (I-17):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

общую формулу (I-17-1):

где R¹⁴ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R¹² представляет собой (1) C1-4 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, (3) C1-4 галогеналкил, (4) C1-4 алкокси, (5) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (6) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (7) диметиламино, (8) пиридил или (9) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил;

n представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно, n имеет значение 0;

и R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген;

[0067]

общую формулу (I-18):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0068]

общую формулу (I-18-1):

где R¹⁵ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R¹² представляет собой (1) C1-4 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, (3) C1-4 галогеналкил, (4) C1-4 алкокси, (5) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (6) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (7) диметиламино, (8) пиридил или (9) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R¹² представляет собой (1) C1-4 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, (3) C1-4 галогеналкил, (4) C1-4 алкокси,

n представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно, n имеет значение 1;

и R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген.

[0069]

общую формулу (I-19):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0070]

общую формулу (I-20):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0071]

общую формулу (I-21):

где m представляет собой целое число от 0 до 2, и другие символы имеют такие же значения, как указано выше,

[0072]

общую формулу (I-21-1):

где R¹⁴ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R¹³ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген; и

m представляет собой целое число от 0 до 2.

[0073]

общую формулу (I-22):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0074]

общую формулу (I-23):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0075]

общую формулу (I-24):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0076]

общую формулу (I-25):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0077]

общую формулу (I-26):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0078]

общую формулу (I-27):

где R^13H представляет собой атом водорода, C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген, и другие символы имеют такие же значения, как указано выше,

[0079]

общую формулу (I-28):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0080]

общую формулу (I-29):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0081]

общую формулу (I-30):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0082]

общую формулу (I-31):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0083]

общую формулу (I-32):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0084]

общую формулу (I-33):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0085]

общую формулу (I-33-1):

где R¹⁴ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R^12H1 представляет собой (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H1 представляет собой (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил;

R^12H2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (4) C1-4 галогеналкил, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино;

и R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген;

[0086]

общую формулу (I-34):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0087]

общую формулу (I-34-1):

где R¹⁵ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R^12H1 представляет собой (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H1 представляет собой (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил;

R^12H2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (3) C3-7 циклоалкил, (4) C1-4 галогеналкил, (5) C1-4 алкокси, (6) фенил, который может быть замещен 1-3 R¹⁷, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино, (9) пиридил или (10) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; предпочтительно, R^12H2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (4) C1-4 галогеналкил, (7) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (8) диметиламино;

и R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген;

[0088]

общую формулу (I-35):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше,

[0089]

общую формулу (I-35-1):

где R² представляет собой атом водорода, C1-4 алкил, галоген или C1-4 алкокси;

R¹⁴ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R¹⁰ представляет собой C1-8 алкил или C1-8 галогеналкил, предпочтительно, R¹⁰ представляет собой изопропил, трет-бутил, 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил; и

R¹¹ представляет собой атом водорода или C1-4 алкил;

[0090]

общую формулу (I-36):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше;

[0091]

и общую формулу (I-36-1-1):

где R² представляет собой атом водорода, C1-4 алкил, галоген или C1-4 алкокси;

R¹⁵ представляет собой (1) C1-8 алкил или (3) C1-8 галогеналкил;

R¹⁰ представляет собой C1-8 алкил или C1-8 галогеналкил, предпочтительно, R¹⁰ представляет собой изопропил, трет-бутил, 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил; и

R¹¹ представляет собой атом водорода или C1-4 алкил.

[0092]

В настоящем изобретении примеры общей формулы (I) предпочтительно включают общую формулу (I-37):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

[0093]

В настоящем изобретении примеры общей формулы (I) предпочтительно включают общую формулу (I-01):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

[0094]

В настоящем изобретении примеры общей формулы (I) предпочтительно включают общую формулу (I-02):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

[0095]

В настоящем изобретении стереоконфигурация заместителей, соответствующих заместителям, представленным R¹, R³ и R⁴ в 3-азабицикло[3.1.0]гексановом кольце общих формул (I-1)-(I-36), предпочтительно имеет одинаковое направление, как общая формула (I-37).

[0096]

В настоящем изобретении или в общей формуле (I) или (I-1) соединение предпочтительно представляет собой, например:

(1) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон;

(2) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил]метанон;

(3) (1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(4) (1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(5) {1-[(2S)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(6) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон;

(7) (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон ;

(8) (1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон или

(9) [1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил][(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

или его соль.

[0097]

В настоящем изобретении или в общей формуле (I) или (I-2) соединение также предпочтительно представляет собой, например:

(1) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон;

(2) (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(3) [5-(1-циклопропилэтил)-1H-пиразол-3-ил][(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(4) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон или

(5) (5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

или его соль.

[0098]

В настоящем изобретении или в общей формуле (I) или (I-3) соединение также предпочтительно представляет собой, например:

(1) (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-6-метил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид ;

(2) (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид;

(3) (1R,5S,6r)-N-(пропан-2-ил)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид или

(4) (1R,5S,6r)-N-(1-цианоциклопропил)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

или его соль.

[0099]

В настоящем изобретении или в общей формуле (I) или (I-4) соединение также предпочтительно представляет собой, например:

(1) (1R,5S,6r)-N-(пропан-2-ил)-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид;

(2) (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-6-метил-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид;

(3) (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-N-метил-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид или

(4) (1R,5S,6r)-N-метил-N-(1-метилциклопропил)-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид,

или его соль.

[Изомеры]

[0100]

Настоящее изобретение охватывает все изомеры, если не указано иное. Например, алкильные группы, алкоксигруппы и тому подобное включают линейные и разветвленные группы. Кроме того, настоящее изобретение охватывает изомеры для двойных связей, колец и конденсированных колец (Е-формы, Z-формы, цис-формы и транс-формы), изомеры, обусловленные асимметричными атомами углерода (R- и S-формы, α- и β-конфигурации, энантиомеры и диастереомеры), оптически активные вещества, обладающие активностью оптического вращения (D, L, d и l формы), полярные вещества, которые можно разделить хроматографией (высокополярнные вещества и низкополярные вещества), равновесные соединения, ротамеры, их смеси в произвольных соотношениях и рацемические смеси. Настоящее изобретение также охватывает таутомеры.

[Соль и сольват]

[0101]

Соль соединения, представленного общей формулой (I), описанная в настоящем документе, включает все фармакологически приемлемые соли. Фармакологически приемлемая соль предпочтительно представляет собой водорастворимую соль с низкой токсичностью. Примеры подходящих солей включают кислотно-аддитивные соли (такие как соль неорганической кислоты [примеры: гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, нитрат и тому подобное], соли органических кислот [примеры: ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и тому подобное], соли с кислыми природными аминокислотами [примеры: аспартат, глутамат и тому подобное] и тому подобное) и тому подобное.

[0102]

Соль также включает соли четвертичного аммония. Соль четвертичного аммония представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), в котором его атом азота кватернизирован группой R⁰. Группа R⁰, используемая в настоящем документе, представляет собой, например, C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой.

[0103]

Соединение, представленное общей формулой (I), можно превратить в соль, N-оксид и сольват в соответствии с хорошо известными способами.

[0104]

N-оксид соединения, представленного общей формулой (I), представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), в котором атом азота является окисленным. N-оксид может образовывать соли, такие как кислотно-аддитивные соли, как описано выше.

[0105]

Соединение, представленное общей формулой (I), его соль или его N-оксид могут образовывать сольват, например, с водой или спиртовым растворителем (таким как этанол). Сольват предпочтительно имеет низкую токсичность и растворим в воде.

[0106]

Соединение, представленное общей формулой (I), и его соль могут быть в форме без образования сольвата или могут быть в форме сольвата с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода и этанол. Сольват предпочтительно представляет собой гидрат. Соединение, представленное общей формулой (I), или его соль можно превратить в сольват в соответствии с хорошо известными способами.

[0107]

Соединение, представленное общей формулой (I), и его соль могут образовывать сокристаллы с соответствующим средством для образования сокристаллов. Сокристалл предпочтительно является фармацевтически приемлемым, поскольку он образован с фармацевтически приемлемым средством для образования сокристаллов. Сокристалл определяется как кристалл, обычно образованный из 2 или более молекул за счет межмолекулярного взаимодействия, которое не является ионной связью. Сокристалл может представлять собой комплекс нейтральной молекулы и соли. Сокристаллы могут быть получены в соответствии с хорошо известными способами, такими как кристаллизация из расплава, рекристаллизация из растворителя или физическое измельчение компонентов вместе. Подходящие средства для образования сокристаллов включают те, которые описаны в WO 2006/007448.

[0108]

В настоящем изобретении все описания настоящего соединения охватывают соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его сольват (такой как гидрат), его N-оксид или его сокристалл, или сольват (такой как гидрат), N-оксид или сокристалл соли соединения, представленного общей формулой (I).

[0109]

А именно, в настоящем изобретении соединение, представленное общей формулой (I), или его соль включает сольват (такой как гидрат), N-оксид или сокристалл соединения, представленного общей формулой (I), или сольват (такой как гидрат), N-оксид или сокристалл соли соединения, представленного общей формулой (I).

[Пролекарство]

[0110]

Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), относится к соединению, которое in vivo превращается в соединение, представленное общей формулой (I), в результате взаимодействия с ферментами, кислотой желудочного сока и тому подобное. Примеры пролекарства соединения, представленного общей формулой (I), включают, когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет аминогруппу, соединения, в которых аминогруппа ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединения, представленные общей формулой (I), в которых их аминогруппа превращена в эйкозаноил, аланил, пентиламинокарбонил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонил, тетрагидрофуранил, пирролидилметил, пивалоилоксиметил, ацетоксиметил, трет-бутил или тому подобное); когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет гидроксигруппу, соединения, в которых гидроксигруппа ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или превращена в борат (например, соединения, представленные общей формулой (I), в которых их гидроксигруппа превращена в ацетил, пальмитоил, пропаноил, пивалоил, сукцинил, фумарил, аланил, диметиламинометилкарбонил или тому подобное) и тому подобное. Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может представлять собой пролекарство, которое превращается в соединение, представленное общей формулой (I), в физиологических условиях, таких как условия, раскрытые в “Iyakuhin no Kaihatsu”, vol. 7 “Bunshi Sekkei”, p. 163-198, 1990, Hirokawa Shoten Co. Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), можно получить хорошо известными способами. Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может образовывать, подобно соединению, представленному общей формулой (I), например, соли, такие как соли присоединения кислоты, или могут образовывать сольваты с водой или спиртовым растворителем (таким как этанол).

[Меченое соединение]

[0111]

В настоящем изобретении соединение, представленное общей формулой (I), или его соль включает так называемое меченое соединение, в котором некоторые или все атомы, составляющие соединение, замещены их изотопом. Меченое соединение можно получить согласно хорошо известным способам. Примеры изотопов, которые могут быть использованы для мечения, включают, но не ограничиваются ими, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁶N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁷⁷Br, ¹²⁵I и тому подобное.

[Способ получения]

[Способ получения соединения по настоящему изобретению]

[0112]

Соединение, представленное общей формулой (I), или его соль можно получить хорошо известными способами, например, способами, описанными в следующих способах, представленных на схемах I - XII, способами, эквивалентными таким способам, способами, описанными в примерах, способами, эквивалентными способам, описанным в примерах, или способами, описанными в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999), способами, адаптированными из вышеуказанных, или способами, объединяющими вышеуказанные способы, без ограничения. В способах получения, описанных в настоящем описании далее, исходные материалы могут представлять собой соединения, образующие соли. Примеры солей включают соли, упомянутые выше как соли соединения, представленного общей формулой (I).

[0113]

Схема I

Где соединение, представленное общей формулой (I), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (III), и соединение, представленное общей формулой (IV), реакции амидирования.

[0114]

Реакция амидирования хорошо известна. Например, она включает способы

(1) с использованием ацилгалогенида,

(2) с использованием смешанного ангидрида кислоты,

(3) с использованием конденсирующего агента.

[0115]

Эти способы объясняются следующим образом.

(1) Способ с использованием ацилгалогенида может быть осуществлен, например, путем взаимодействия карбоновой кислоты с ацилгалогенидом (например, оксалилхлоридом или тионилхлоридом) в органическом растворителе (например, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) или без растворителя при температуре примерно от -20°C до температуры образования флегмы. Затем полученное ацилгалогенидное производное можно подвергнуть взаимодействию с амином в органическом растворителе (например, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) в присутствии основания (например, пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин и т.п.) при примерно 0-40°C. В качестве альтернативы полученное ацилгалогенидное производное можно подвергнуть взаимодействию с амином в органическом растворителе (например, диоксан, тетрагидрофуран) с использованием водного щелочного раствора (например, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия) при примерно от -78 до 40°C.

[0116]

(2) Способ с использованием смешанного ангидрида кислоты может быть осуществлен, например, путем взаимодействия карбоновой кислоты с ацилгалогенидом (например, пивалоилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид или метансульфонилхлорид) или производным кислоты (например, этилхлорформиат или изобутилхлорформиат) в органическом растворителе (например, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран) или без растворителя, в присутствии основания (например, пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин) при примерно 0-40°C. Затем полученное производное смешанного ангидрида кислоты может быть подвергнуто взаимодействию с амином в органическом растворителе (например, хлороформ, метиленхлорид, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) при примерно 0-40°C.

[0117]

(3) Способ с использованием конденсирующего агента может быть осуществлен, например, путем взаимодействия карбоновой кислоты с амином в органическом растворителе (например, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) или без растворителя, в присутствии или в отсутствие основания (например, пиридин, триэтиламин, диметиланилин или диметиламинопиридин) с использованием конденсирующего агента (например, 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил] карбодиимид (EDC), 1,1'-карбодиимидазол (CDI), 2-хлор-1-метилпиридиния йодид или циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (PPA)), в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотриазола (HOBt) при примерно 0-40°C.

[0118]

Реакцию, описанную в (1), (2) и (3), можно проводить в атмосфере инертного газа (например, аргона, азота) во избежание попадания воды для получения предпочтительного результата.

[0119]

Соединение, представленное общей формулой (III), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (II), реакции удаления защитной группы аминогруппы.

P в общей формуле (II) представляет собой защитную группу аминогруппы.

P включает, например, бензилоксикарбонил (Z), трет-бутоксикарбонил (Boc), аллилоксикарбонил (Alloc), 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил (Bpoc), трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), бензил (Bn) , п-метоксибензил, бензилоксиметил (BOM) или 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и т.п.

[0120]

Реакция удаления защитной группы аминогруппы может быть проведена при подходящих условиях для каждой защитной группы.

Например, удаление защитной группы трет-бутоксикарбонильной (Вос) группы можно осуществить с помощью кислого реагента (например, HCl/диоксан, TFA или MsOH) в растворителе (например, диоксан или дихлорметан) при 0°C - 40°C.

Например, удаление защитной группы бензилоксикарбонильной (Z) группы можно осуществить в условиях гидрирования, например, водород и каталитический Pd-C в растворителе (например, MeOH или EtOH и т.п.) при 20°C - 60°C.

[0121]

Реакция удаления защитной группы аминогруппы хорошо известна и хорошо описана в T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

[0122]

Схема II

Где R¹ в общей формуле (II) на схеме I представляет собой:

и

общая формула (II) может быть описана как общая формула (II)-1 на схеме II.

[0123]

Соединение, представленное общей формулой (II)-1, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (VII), и соединение, представленное общей формулой (VIII), реакции циклизации изоксазолина.

[0124]

Реакцию циклизации изоксазолина можно осуществить с основанием (например, триметиламин или DIPEA) и растворителем (например, DMF и т.п.) при 0°C-80°C.

Соединение, представленное общей формулой (VII), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (VI), реакции хлорирования.

[0125]

Реакцию хлорирования можно осуществить с реагентом хлорирования (например, N-хлорсукцинимид) в растворителе (например, DMF и т.п.) при примерно 0°C-40°C.

Соединение, представленное общей формулой (VI), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (V), реакции образования оксима.

[0126]

Реакцию образования оксима можно осуществить с гидроксиламина гидрохлоридом, ацетатом калия и уксусной кислотой в растворителе (например, EtOH и т.п.) при примерно 20°C-40°C.

[0127]

Схема III

Где R¹ в общей формуле (II) на схеме I представляет собой

и

общая формула (II) может быть описана как общая формула (II)-2 на схеме III.

[0128]

Соединение, представленное общей формулой (II)-2, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (IX), и соединение, представленное общей формулой (X), реакции амидирования.

[0129]

Амидирование можно осуществить тем же способом, который описан выше для получения соединения общей формулы (I) на схеме I.

Соединение, представленное общей формулой (II)-2, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XII), и соединение, представленное общей формулой (XIII), реакции алкилирования.

[0130]

Реакцию алкилирования можно осуществить с основанием (например, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид лития, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, бутиллитий, LDA, LHMDS, NaHMDS, KHMDS и т.п.) в растворителе (например, THF, DMF, DMA, диэтиловый эфир и т.п.) при от -78°C до 40°C.

[0131]

Соединение, представленное общей формулой (XII), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (IX), и соединение, представленное общей формулой (XI), реакции амидирования.

[0132]

Амидирование можно осуществить тем же способом, который описан выше для получения соединения общей формулы (I) на схеме I.

[0133]

Схема IV

Где R¹ в общей формуле (II) на схеме I представляет собой

и

общая формула (II) может быть описана как общая формула (II)-3 на схеме IV.

[0134]

Соединение, представленное общей формулой (II)-3, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XV), реакции окисления гидроксильной группы.

[0135]

Окисление гидроксильной группы известно. Например, оно включает способ

(1) окисления Десса-Мартина

(2) окисления DMSO

(3) окисление хромовым реагентом.

[0136]

Эти способы объясняются следующим образом.

(1) Способ окисления Десса-Мартина можно осуществлять с периодинаном Десса-Мартина в растворителе (например, метиленхлорид) при 0°C-40°C.

(2) Способ окисления DMSO можно осуществлять с DMSO и его активатором (например, оксалилхлорид, тионилхлорид или комплекса триоксида серы и пиридина и т.п.) и основанием (например, триметиламин или DIPEA и т.п.) при от -78°C до 40°C.

(3) Способ окисления хромовым реагентом осуществляется с помощью хромового окислителя (например, PCC или PDC) в растворителе (например, дихлорметан) при от -20°C до 40°C.

[0137]

Соединение, представленное общей формулой (XV), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (V), и соединение, представленное общей формулой (XIV), реакции присоединения.

Где М в общей формуле (XIV) представляет собой металл (например, Li, Na или K) или галид металла (MgCl, MgBr, MgI, ZnCl, ZnBr или ZnI).

[0138]

Реакцию присоединения можно осуществить в растворителе (например, THF) при от -78°C до 0°C в инертной атмосфере (например, сухой азот или аргон).

[0139]

Схема V

Где R¹ в общей формуле (II) на схеме I представляет собой

,

и общая формула (II) может быть описана как общая формула (II)-4 и (II)-4a на схеме V.

[0140]

Соединение, представленное общей формулой (II)-4, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (VII), и соединение, представленное общей формулой (XVI), реакции циклизации изоксазола.

[0141]

Реакцию циклизации изоксазола можно осуществить с основанием (например, триметиламин и т.п.) в растворителе (например, дихлорметан и т.п.) при от -20°C до 40°C.

[0142]

Соединение, представленное общей формулой (II)-4a, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XVII), и соединение, представленное общей формулой (XVIII), реакции сочетания.

[0143]

Реакция сочетания хорошо известна и может осуществляться, например, взаимодействием в органическом растворителе (примеры: бензол, толуол, диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метанол, ацетонитрил, диметоксиэтан, ацетон или их смешанные растворители) с основанием (примеры: этилат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат таллия, фосфат трикалия, фторид цезия, гидроксид бария, фторид тетрабутиламмония и тому подобное) или его водными растворами или их смесями в присутствии катализатора (примеры: бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) ((A-taPhos)₂PdCl₂), тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(PPh₃)₄), бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид (PdCl₂(PPh₃)₂), ацетат палладия (Pd(OAc)₂), палладиевая чернь, 1,1’-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий (PdCl₂(dppf)₂), диаллилпалладия дихлорид (PdCl₂(allyl)₂), йодофенил бис(трифенилфосфин)палладий (PhPdI(PPh₃)₂) и тому подобное) при от комнатной температуры до 150°C.

[0144]

Соединение, представленное общей формулой (XVII), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (II)-4, реакции бромирования.

[0145]

Реакцию бромирования можно осуществить с бромирующим реагентом (например, NBS или бром и т.п.) в растворителе (например, DMF и т.п.) при от -20°C до 40°C.

[0146]

Схема VI

Где R¹ в общей формуле (II) на схеме I представляет собой

и

общая формула (II) может быть описана как общая формула (II)-5 на схеме VI.

[0147]

Соединение, представленное общей формулой (II)-5, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (VII), и соединение, представленное общей формулой (XIX), реакции циклизации 1,2,4-оксадиазолина.

[0148]

Реакцию циклизации 1,2,4-оксадиазолина можно осуществить с основанием (например, триметиламин и т.п.) в растворителе (например, THF, толуол или DMF и т.п.) при 0°C-40°C.

[0149]

Схема VII

Где R¹ в общей формуле (II) на схеме I представляет собой

и

общая формула (II) может быть описана как общая формула (II)-6 на схеме VII.

[0150]

Соединение, представленное общей формулой (II)-6, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXII), реакции циклизации 1,3,4-оксадиазола.

[0151]

Реакцию циклизации 1,3,4-оксадиазола можно осуществить с дегидратирующим агентом (например, POCl₃ и т.п.) при 80°C-120°C.

Соединение, представленное общей формулой (XXII), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XX), и соединение, представленное общей формулой (XXI)-1 или (XXI)-2, реакции амидирования.

[0152]

Амидирование можно осуществить тем же способом, который описан выше для получения соединения общей формулы (I) на схеме I.

Соединение, представленное общей формулой (XX), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (IX), реакции амидирования.

Амидирование можно осуществить тем же способом, который описан выше для получения соединения общей формулы (I) на схеме I.

[0153]

Схема VIII

Где R¹ в общей формуле (II) на схеме I представляет собой

и

общая формула (II) может быть описана как общая формула (II)-7 на схеме VIII.

[0154]

Соединение, представленное общей формулой (II)-7, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (II)-6, и соединение, представленное общей формулой (XXIII), реакции замещения.

[0155]

Реакцию замещения можно осуществить с кислотным катализатором (например, TsOH и т.п.) в растворителе (например, ксилол и т.п.) при 120°C-150°C.

Соединение, представленное общей формулой (II)-7, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXIV), и соединение, представленное общей формулой (XXIII), реакции циклизации 1,3,4-триазола.

Реакцию циклизации 1,3,4-триазола можно осуществить с уксусной кислотой при 0°C-100°C.

Соединение, представленное общей формулой (XXIV), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XX), реакции образования гидразоноформамида.

[0156]

Реакцию образования гидразоноформамида можно осуществить с 1,1-диметокси-N, N-диметилметанамином в растворителе (например, ацетонитрил или DMF и т.п.) при 100°C-120°C.

[0157]

Схема IX

Где R¹ в общей формуле (II) на схеме I представляет собой

и

общая формула (II) может быть описана как общая формула (II)-8 на схеме IX.

[0158]

Соединение, представленное общей формулой (II)-8, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXVI), реакции дегидратационной циклизации тетразола.

Реакцию дегидратационной циклизации тетразола можно осуществить с Tf₂O и TMSN₃ в растворителе (например, дихлорметан и т.п.) при 0°C-30°C.

[0159]

Соединение, представленное общей формулой (XXVI), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (IX), и соединение, представленное общей формулой (XXV), реакции амидирования.

Амидирование можно осуществить тем же способом, который описан выше для получения соединения общей формулы (I) на схеме I.

Где R¹² представляет собой H, соединение, представленное общей формулой (II)-8, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXVIII), реакции циклизации тетразола.

Реакцию циклизации тетразола можно осуществить с NaN₃ и NH₄Cl в растворителе (например, DMF и т.п.) при 100°C-140°C.

[0160]

Соединение, представленное общей формулой (XXVIII), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXVII), реакции образования нитрила.

Реакцию образования нитрила можно осуществить с дегидратирующим агентом (например, цианурхлорид, тионилхлорид или P₂O₅ и т.п.) в растворителе (например, DMF, бензол, толуол или ксилол и т.п.) при 100°C-140°C.

[0161]

Соединение, представленное общей формулой (XXVII), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (IX), и аммоний реакции амидирования.

Амидирование можно осуществить тем же способом, который описан выше для получения соединения общей формулы (I) на схеме I.

[0162]

Схема Х

Где R¹ в общей формуле (II) на схеме I представляет собой

и

общая формула (II) может быть описана как общая формула (II)-9 на схеме X.

[0163]

Соединение, представленное общей формулой (II)-9, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXX), реакции циклизации [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридина.

Реакцию циклизации [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридина можно осуществить с реагентом Бургесса в растворителе (например, ацетонитрил и т.п.) при 100°C-140°C.

[0164]

Соединение, представленное общей формулой (XXX), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (IX), и соединение, представленное общей формулой (XXIX), реакции амидирования.

Амидирование можно осуществить тем же способом, который описан выше для получения соединения общей формулы (I) на схеме I.

[0165]

Схема XI

Где R¹ в общей формуле (II) на схеме I представляет собой

и

общая формула (II) может быть описана как общая формула (II)-10 на схеме XI.

[0166]

Соединение, представленное общей формулой (II)-10, можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXXIII), реакции циклизации [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина.

Реакцию циклизации [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина можно осуществить с гидразин гидратом при 50°C-70°C, с последующей обработкой ацетатом меди в растворителе (например, этилацетат и т.п.) при 20°C-40°C.

[0167]

Соединение, представленное общей формулой (XXXIII), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXXII), реакции окисления гидроксильной группы.

Реакцию окисления гидроксильной группы можно осуществить тем же способом, который описан выше для получения соединения общей формулы (II)-3 на схеме IV.

[0168]

Соединение, представленное общей формулой (XXXII), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (V), и соединение, представленное общей формулой (XXXI), реакции присоединения.

Реакцию присоединения можно осуществить тем же способом, который описан выше для получения соединения общей формулы (XV) на схеме IV.

[0169]

Где соединения, представленные общей формулой (IV), (VIII), (X), (XI), (XIII), (XIV), (XVI), (XVIII), (XIX), (XXI)-1, (XXI)-2, (XXIII), (XXV), (XXVII), (XXIX) и (XXXI) могут быть коммерчески доступны или могут быть легко получены из коммерческих химикатов с помощью хорошо известного способа, описанного, например, в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) и тому подобное.

[0170]

Где соединение, представленное общей формулой (V), может быть коммерчески доступно или может быть получено способом, описанным на схеме XII.

[0171]

Схема XII

Где соединение, представленное общей формулой (V), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXXIX), реакции окисления гидроксильной группы.

[0172]

Реакцию окисления гидроксильной группы можно осуществить тем же способом, который описан выше для получения соединения общей формулы (II)-3 на схеме IV.

[0173]

Соединение, представленное общей формулой (XXXIX), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXXVIII), защитной реакции обмена.

Защитную реакцию обмена можно осуществить с газообразным водородом, катализатором Pd (например, Pd-C или Pd(OH)₂-C и т.п.) и (Boc)₂O в растворителе (например, MeOH, EtOH или THF и т.п.) при 20°C-40°C.

[0174]

Соединение, представленное общей формулой (XXXVIII), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXXVII), реакции восстановления сложного эфира.

Реакцию восстановления сложного эфира можно осуществить с восстановителем (например, LiAlH₄, DIBAL-H, Red-Al и т.п.) в растворителе (например, THF, диэтиловый эфир или DME и т.п.) при от -20°C до 20°C.

[0175]

Соединение, представленное общей формулой (XXXVII), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXXVIII), и реакции восстановления имида.

Реакцию восстановления имида можно осуществить с борановым восстановителем (например, BH₃ THF, BH₃ Me₂S или B₂H₆ и т.п.) в растворителе (например, THF, диэтиловый эфир или DME и т.п.) при 20°C-80°C.

[0176]

Соединение, представленное общей формулой (XXXVII), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXXV), и соединение, представленное общей формулой (XXXVI), реакции циклопропанирования.

Реакцию циклопропанирования можно осуществить с MnO₂ в растворителе (например, диоксан и т.п.) при 20°C-100°C.

[0177]

Соединение, представленное общей формулой (XXXV), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (XXXIV), реакции образования гидразона.

Реакцию образования гидразона можно осуществить с гидразин гидратом и уксусной кислотой в воде при 0°C-40°C.

[0178]

Где соединение, представленное общей формулой (XXXIV) и (XXXVI), может быть коммерчески доступно или может быть легко получено из коммерческих химикатов с помощью хорошо известного способа, описанного, например, в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) и тому подобное.

[0179]

В реакциях, приведенных в настоящем описании в качестве примеров, можно использовать любые средства для нагревания, такие как водяная баня, масляная баня, песчаная баня и микроволновое излучение.

[0180]

В реакциях, приведенных в настоящем описании в качестве примеров, можно использовать реагент на твердофазном носителе, нанесенный на полимер (такой как полистирол, полиакриламид, полипропилен и полиэтиленгликоль), в случае необходимости.

[0181]

Продукты реакций, приведенных в настоящем описании в качестве примеров, можно очищать обычными способами очистки, например, перегонкой при нормальном и пониженном давлении, хроматографией (такой как высокоэффективная жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография) с использованием силикагеля, ионообменной смолы, поглотительной смолы или силиката магния, или промывкой или перекристаллизацией. Очистку можно осуществлять после каждой стадии реакции или после ряда реакций.

[Токсичность]

[0182]

Соединение по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью и поэтому может безопасно использоваться в качестве лекарственного средства.

[Применение для лекарственных средств]

[0183]

Соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении KDM5 и, таким образом, может применяться в качестве средства для профилактики и/или терапии KDM5-связанных заболеваний у млекопитающих, особенно у человека.

[0184]

Примеры таких заболеваний включают гиперпролиферативное заболевание, рак, инсульт, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, рассеянный склероз, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астму, аллергические заболевания, воспаление, неврологические расстройства, гормон-связанное заболевание, состояния, связанные с трансплантацией органов, иммунодефицитные состояния, деструктивные заболевания костей, пролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, состояния, связанные с гибелью клеток, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, заболевание печени, патологические иммунные состояния, связанные с активацией Т-клеток, расстройства ЦНС, миелопролиферативное заболевание, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, лобно-височную лобарную дегенерацию, умеренное когнитивное нарушение, когнитивное нарушение, цереброваскулярное заболевание, шизофрению, депрессию, тревожное расстройство, биполярное расстройство, расстройство аутистического спектра, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, нарушение обучаемости, двигательное нарушение, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройство личности, расстройство сна, делирий, боковой амиотрофический склероз, нарушение развития, интеллектуальное нарушение, посттравматическое стрессовое расстройство и гепатит и тому подобное.

[0185]

Среди прочего соединение по настоящему изобретению применимо для профилактики и/или терапии рака, болезни Гентингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни телец Леви, лобно-височной лобарной дегенерации, умеренного когнитивного нарушения, когнитивного нарушения, цереброваскулярного заболевания, шизофрении, депрессии, тревожного расстройства, биполярного расстройства, расстройства аутистического спектра, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, нарушения обучаемости, двигательного нарушения, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства личности, расстройства сна, делирия, бокового амиотрофического склероза, нарушения развития, интеллектуального нарушения, посттравматического стрессового расстройства или гепатита. Соединение по настоящему изобретению особенно подходит для профилактики и/или терапии рака и болезни Альцгеймера.

[0186]

В дополнение к сильной ингибирующей активности в отношении KDM5 соединение по настоящему изобретению обладает превосходной метаболической стабильностью и может присутствовать в головном мозге в высокой концентрации.

[0187]

Примеры методов испытания для оценки фармакологической активности соединений по настоящему изобретению включают систему оценки улучшения когнитивного нарушения у мышей. Например, улучшения когнитивного нарушения соединениями по настоящему изобретению можно оценить с использованием следующего далее метода.

[0188]

Использовали мышей (самцов мышей C57BL/6 в возрасте от 16 до 23 месяцев (Charles River Laboratories Japan, Inc.)). Испытываемое соединение и его носитель вводят перорально один раз в день в течение 2 недель. После этого когнитивные функции будут оцениваться с помощью теста на распознавание новых объектов (NOR) с использованием пластиковой клетки (ECON клетка, CL-0107, 345 мм * 403 мм * 177 мм, CLEA Japan, Inc.) с видеокамерой в качестве экспериментальный аппаратуры. Оценку проводят в темной комнате, а интенсивность света регулируют примерно до 20 люкс рядом с экспериментальной аппаратурой. Для акклиматизации животных к среде для иследования, мышей переводят в комнату для исследования по меньшей мере за 1 час до начала испытания. Исследование будет проводиться в течение 3 дней. Для акклиматизации к экспериментальной аппаратуре в день 1 мышей помещают в клетку и дают им возможность свободно двигаться в течение 10 минут. В испытании на восприимчивость на день 2, два одинаковых объекта (знакомые объекты) помещают на клетку и выполняют таким же образом в течение 10 минут. Два объекта расположены на расстоянии друг от друга на линии, параллельной длинной стороне одной клетки. Расстояние между объектом и внутренней стенкой двух смежных поверхностей составляет 10 см. В тестовом испытании на день 3 один из объектов, используемых в испытании на восприимчивость, заменяют новым объектом другого цвета и формы, и животные ведут себя так же в течение 10 минут. Тестовые испытания начинают через 24 часа (допустимый диапазон: от 23 до 25 часов) после испытаний на восприимчивость. По видеоизображениям, записанным в ходе тестовых испытаний, измеряют время исследования каждого объекта. Из времени исследования знакомых и новых объектов общее время исследования и скорость распознавания новых объектов рассчитывают по следующему уравнению.

[0189]

Общее время исследования (секунды)=Время исследования знакомого объекта+Время исследования нового объекта

Индекс распознавания (%)=100 * (время исследования нового объекта/общее время исследования)

[0190]

Примеры методов испытания для оценки фармакологической активности соединений по настоящему изобретению включают оценку клоногенности и анализ цитотоксичности в раковых клетках. Например, эффективность соединений по настоящему изобретению в отношении раковых клеток может быть оценена с использованием следующих способов.

[0191]

Клетки рака молочной железы человека MCF-7, T47D и MBA-MB231 приобретали в ATCC с сертификацией. Клетки культивируют не более 10-12 пассажей, затем заменяют клетками из ранних пассажей, хранящихся в жидком азоте с момента сбора. Клетки выращивают с прилипанием в среде Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM) с высоким содержанием глюкозы, содержащей 1% пенициллина/стрептомицина, 2 мМ L-глутамина, 10% предварительно инактивированной эмбриональной бычьей сыворотки. Клетки поддерживают при 37°C и 5% CO₂ в инкубаторе и обычно пассируют, удаляя DMEM, промывая PBS и отделяя их с использованием подходящего количества трипсина/EDTA.

[0192]

Для оценки клоногенности через один час после обработки соединением клетки подвергают рентгеновскому облучению с использованием аппарата MLG 300/6-D (Gilardoni), настроенного на 200 В и 6 мА, для получения эквивалентной поглощенной дозы 1 сГр/с. После этого клетки собирают, подсчитывают и затем разводят в среде для выращивания, содержащей соединение. Соответствующее количество клеток засевают в четырех экземплярах в соответствии со временем удвоения клеточной линии и дозой облучения. Через 24 часа после этого посева среду с соединением заменяют свежей DMEM и затем клетки инкубируют в течение 14 дней (достаточно времени, чтобы произошло по меньшей мере шесть клеточных делений). После этого периода роста клетки дважды промывают PBS, затем фиксируют и окрашивают подходящим объемом раствора, состоящего из 0,3% метиленового синего и 80% этанола, в течение 30 мин при комнатной температуре. После двукратной промывки клеток ddH2O планшеты фотографируют с помощью системы визуализации ChemiDoc XRS+ (Bio-Rad) в колориметрическом режиме. Кривые реакции дозы облучения на рентгеновское излучение для DMSO и образцов соединений рассчитывают с использованием оставшейся фракции. Эффективность выращивания и уцелевшая фракция рассчитываются следующим образом:

Эффективность выращивания = количество подсчитанных колоний/количество высеянных клеток

Уцелевшая фракция = Эффективность выращивания/ эффективность выращивания плацебо образца

[0193]

Для анализа цитотоксичности используют набор Cell Counting Kit-8 (#CK04, DOJINDO) в соответствии с инструкциями производителя. Суспензию клеток MCF-7 T47D или MDA-MB231 (5000 клеток/100 мкл/лунку) распределяют в 96-луночный планшет. Через 24 часа соединение или DMSO добавляют в среду для выращивания и затем клетки облучают. Через 48 часов после облучения в каждую лунку планшета добавляют по 10 мкл раствора CCK-8 и снова инкубируют в течение 1 часа. Поглощение при 450 нм считывается с помощью ридера VICTOR2 1420 (Perkin Elmer).

[0194]

Примеры методов испытания для оценки фармакологической активности соединений по настоящему изобретению включают анализ первичных гепатоцитов человека (PHH) на ингибирование антигена вируса гепатита В (HbsAg). Например, эффективность соединений по настоящему изобретению в анализе PHH можно оценить с использованием следующих способов.

[0195]

Первичные гепатоциты человека (PHH) (Bioreclamation IVT) высевают на колбы, покрытые коллагеном, с использованием среды для посева (Life Technologies), содержащей среду Уильяма E с добавлением 1% пенициллина/стрептомицина, 4 пг/мл человеческого рекомбинантного инсулина, 2 мМ GlutaMAX, 15 мМ HEPES, 1 мкМ дексаметазона, 5% эмбриональной телячьей сыворотки и 0,2% смеси антибиотиков. После 4-часовой инкубации при 37°C клетки переносят на поддерживающую среду (Life Technologies), содержащую среду Уильяма E с добавлением 0,5% пенициллина/стрептомицина, 6,25 пг/мл человеческого рекомбинантного инсулина, 6,25 пг/мл человеческого трансферрина, 6,25 нг/мл селенистой кислоты, 1,25 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 5,35 пг/мл линолевой кислоты, 2 мМ GlutaMAX, 15 мМ HEPES, 0,1 мкМ дексаметазона, 2% эмбриональной бычьей сыворотки, 2% DMSO и 0,2% смеси антибиотиков. На следующий день PHH инфицировали 500 геномными эквивалентами на клетку генотипа D (полученного из AD38) HBV в поддерживающей среде с добавлением 4% PEG 8000 (Promega). После 24-часовой инкубации клетки трижды промывают средой Уильяма E и подкармливают свежей поддерживающей средой. Через 3 дня после инфицирования инфицированные клетки PHH высевают на 96-луночные планшеты, предварительно покрытые коллагеном, плотностью 65000 клеток на лунку, содержащую серийно разведенные растворы соединений или DMSO (конечная концентрация 1%) в конечном объеме 125 мкл поддерживающей среды (Life Technologies). Среда с соединениями пополняется каждые 2-3 дня. После инкубации в течение 12 дней секретируемый HBsAg в супернатанте измеряют с помощью мультиплексного хемилюминесцентного анализа (Mesoscale discovery, MSD) с использованием пар антител для захвата и обнаружения, специфичных в отношении HBsAg. Значения EC50 рассчитываются из соответствия кривых доза-ответ четырехпараметрическому уравнению.

[0196]

Примеры методов испытаний для оценки фармакологической активности соединений по настоящему изобретению включают систему оценки улучшения депрессивных симптомов в модели стресса, связанного с социальным поражением. Например, эффективность соединений по настоящему изобретению в модели социального поражения можно оценить с использованием следующих способов.

[0197]

Для исследования используют восьминедельных самцов мышей DBA/2. Мышей подвергают стрессу социального поражения. Подопытных мышей помещают в клетку с высокоагрессивными мышами CD-1 на 5 минут. В это время мыши CD-1 будут атаковать подопытных мышей в одностороннем порядке (физический стресс). Через 5 минут мышей CD-1 и подопытных мышей разделяют прозрачной акриловой пластиной и выдерживают в течение 24 часов (нагрузка психологического стресса). Этот процесс выполняется в течение 5 дней подряд. Соединение или носитель вводят перорально за 2 часа до стресса социального поражения каждый день. После этого проводится тест социального взаимодействия и тест на предпочтение сахарозы.

[0198]

Для теста социального взаимодействия мышей CD-1 в качестве новых мышей помещают в бокс площадью 42 см² (зона наблюдения). Подопытных мышей (мышь DBA/2) помещают в боксы и измеряют время, проведенное в зоне наблюдения в течение 3 минут, с помощью системы видеослежения (программное обеспечение Any-Maze). Время контакта с новой мышью сокращается у депрессивных животных.

[0199]

Для теста на предпочтение сахарозы одновременно дают бутылки, содержащие 1% раствор сахарозы и обычную воду. Измеряют количество раствора сахарозы и обычной воды, потребленных в течение 4 ч, и используют процент потребленной воды с сахарозой (предпочтение сахарозы) в качестве индикатора ангедонии. Животные обычно предпочитают сладкую сахарозу, но животные в состоянии ангедонии, состоянии депрессии, имеют снижение предпочтения сахарозы.

[0200]

При использовании соединения по настоящему изобретению для фармацевтических целей соединение по настоящему изобретению можно использовать не только как отдельное лекарственное средство, но также как комбинированное лекарственное средство с дополнительным активным компонентом, например, активными компонентами, перечисленными в настоящем описании ниже, для целей, например, (1) дополнения и/или усиления его действия в случае профилактики, терапии и/или облегчения симптомов, (2) улучшения кинетики и абсорбции, снижения его дозировки и/или (3) ослабления его побочных действий.

[0201]

Когда соединение по настоящему изобретению используется для профилактики и/или терапии болезни Альцгеймера, примеры лекарственных средств, которые можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают симптоматические средства, например средства, известные как модифицирующие холинергическую передачу, такие как агонисты мускариновых рецепторов M1 и M3 или аллостерические модуляторы, антагонисты мускариновых рецепторов M2, агонисты М4 или положительные аллостерические модуляторы (PAM), ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такие как тетрагидроаминоакридин, донепезила гидрохлорид и ривастигмин), агонисты никотиновых рецепторов или аллостерические модуляторы (такие как агонисты или аллостерические модуляторы α7, или агонисты или аллостерические модуляторы α4β2), агонисты PPAR (такие как агонисты PPARy), агонисты или частичные агонисты рецепторов 5-HT₄, антагонисты гистамина H3, антагонисты рецептора 5-HT₆ или лиганды рецептора 5HT_1A и антагонисты или модуляторы рецептора NMDA, антагонисты 5-HT_2A, антагонисты 5-HT₇, антагонисты или PAM Dl, антагонисты или PAM D4, агонисты или PAM D5, обратные агонисты или отрицательные аллостерические модуляторы (NAM) GABA-A a5, агонисты или PAM GABA-A a2/3, модуляторы mGluR2 (PAM или NAM), mGluR3 PAM, mGluR5 PAM, ингибиторы PDE 1, ингибиторы PDE 2, ингибиторы PDE 4, ингибиторы PDE 5, ингибиторы PDE 9, ингибиторы PDE 10, ингибиторы GlyTl, ингибиторы DAAO, ингибиторы ASCI, модуляторы AMPA, активаторы или ингибиторы SIRT1, антагонисты AT4, антагонисты GalRl, лиганды GalR3, антагонисты аденозина Al, антагонисты аденозина A2a, антагонисты или агонисты a2A, селективные и неселективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (SNRI), или потенциальные средства, модифицирующие заболевание, такие как ингибиторы или модуляторы гамма-секретазы, активаторы или модуляторы альфа-секретазы, ингибиторы агрегации амилоида, антитела к амилоиду, ингибиторы агрегации тау-белка или ингибиторы фосфорилирования тау/киназы, активаторы дефосфорилирования тау/фосфатазы, ингибиторы митоген-активированной протеинкиназы киназы 4 (MKK4/MEK4/MAP2K4), ингибиторы c-Jun N-концевой киназы (JNK), ингибиторы казеинкиназы, ингибиторы MK2 (митоген-активированной активированной протеинкиназой протеинкиназы 2), ингибиторы MARK (киназы, регулирующей аффинитет микротрубочек), ингибиторы CDK5 (циклин-зависимой киназы 5), ингибиторы GSK-3 (киназы-3 гликогенсинтазы) и ингибиторы тау-тубулин киназы-1 (TTBK1). Дополнительными примерами таких других терапевтических средств могут быть блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы HMG-CoA (3-гидрокси-3-метил-глутарил-CoA) редуктазы (статины) и средства, снижающие уровень липидов, имитаторы NGF (фактора роста нервов), антиоксиданты, лиганды GPR3, активаторы плазмина, активаторы неприлизина (NEP), активаторы IDE (инсулин-разрушающего фермента), агонисты мелатонина MT1 и/или MT2, лиганды TLX/NR2E1 (рецептора бесхвостой X), лиганды GluRl, антагонисты RAGE (рецептора для конечных продуктов поздних стадий глицирования), ингибиторы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), лиганды FPRL-1 (формилпептид-подобного рецептора-1), антагонисты GABA и ингибиторы MICAL (молекулы, взаимодействующей с casL), например, ингибиторы оксидоредуктазы, антагонисты/ обратные агонисты CB1, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), противовоспалительные средства (например, средства, которые можно применять для лечения нейровоспаления или усилением, или снижением нейровоспаления), лиганды белка-предшественника амилоида (APP), вакцины и/или антитела к амилоиду, средства, которые стимулируют или усиливают отток и/или клиренс амилоида, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), антагонисты EP2, ингибиторы 11-бета HSD1 (гидроксистероид-дегидрогеназы), агонисты или PAM печеночных X рецепторов (LXR), имитаторы и/или лиганды и/ил энхансеры и/или ингибиторы связанного с рецепторами липопротеина белка (LRP), ингибиторы бутирилхолинэстеразы, антагонисты кинуреновой кислоты и/или ингибиторы кинуренинаминотрансферазы (KAT), антагонисты орфанина FQ/ноцицептина (NOP)/опиоид-подобного рецептора 1 (ORL1), лиганды транспортера возбуждающих аминокислот (EAAT) (активаторы или ингибиторы) и ингибиторы ингибитора-1 активатора плазминогена (PAI-1), агонисты ниацина и/или GPR109 или PAM в комбинации со средствами, снижающими уровень холестерина и/или ингибиторами HMGCoA редуктазы (статины), димеболин или аналогичные средства, антигистаминные препараты, средства, связывающие металлы/хелатирующие агенты, антибиотики, средства, усиливающие секрецию соматотропного гормона, средства, снижающие уровень холестерина, витамин E, ингибиторы всасывания холестерина, стимуляторы и/или активаторы оттока холестерина и средства, повышающие секрецию инсулина, и тому подобное.

[0202]

Альтернативно соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации, например, с донепезила гидрохлоридом, галантамина гидробромидом, гуперзином А, идебеноном, левацекарнина гидрохлоридом, мемантина гидрохлоридом, мемантина гидрохлоридом/донепезила гидрохлоридом, протеолитической пептидной фракцией, полученной из белка мозга свиней, ривастигмина тартратом, такрина гидрохлоридом, адуканумабом (генетическая рекомбинация) или тому подобное.

[0203]

Комбинированное лекарственное средство из соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства можно вводить в форме совместного лекарственного средства, содержащего оба компонента в одной лекарственной форме, или можно вводить отдельные лекарственные формы одним и тем же или различными путями введения. Не является необходимым введение отдельных лекарственных форм одновременно, и раздельные лекарственные формы можно вводить последовательно в различное время. Когда лекарственные формы вводят последовательно, порядок введения практически не ограничивается и может быть соответственно подобран так, чтобы можно было получить желательную эффективность лекарственных средств.

[0204]

Дозировка дополнительного лекарственного средства, которое используют в комбинации с соединением по настоящему изобретению, может быть соответственно повышена или снижена согласно клинической дозировке его или подобного лекарственного средства. Соотношение между соединением по настоящему изобретению и дополнительным лекарственным средством может быть соответственно подобрано с учетом возраста и массы субъекта, способа введения, времени введения, целевого заболевания и состояния и тому подобное. Как правило, 1 массовую часть соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с 0,01-100 массовыми частями дополнительного лекарственного средства. Можно использовать несколько дополнительных лекарственных средств. Дополнительное лекарственное средство может представлять собой, кроме средств, упомянутых выше, лекарственное средство, имеющее такой же механизм действия, как лекарственные средства, упомянутые выше. Такое дополнительное лекарственное средство включает не только средство, которое уже разработано, но также средство, которое будет разработано в будущем.

[0205]

Дозировка соединения по настоящему изобретению может изменяться в соответствии с возрастом, массой, состоянием, терапевтическим действием, способом введения, периодом лечения и подобным. Соединение по настоящему изобретению можно вводить взрослому перорально от одного до нескольких раз в день в количестве от 0,1 мг до 300 мг на одно введение, парентерально вводить взрослому от одного до нескольких раз в день в количестве от 0,1 мг до 150 мг на одно введение или внутривенно и непрерывно вводить в течение от 1 часа до 24 часов ежедневно.

[0206]

Как описано выше, дозировка может изменяться в зависимости от различных условий, и, таким образом, в некоторых случаях может быть достаточно количества, меньшего, чем дозировка, описанная выше, и в некоторых случаях может потребоваться количество, превышающее вышеуказанную дозировку.

[0207]

Когда соединение по настоящему изобретению используют для профилактики и/или терапии вышеуказанных заболеваний как единственное лекарственное средство или как комбинированное лекарственное средство с дополнительным лекарственным средством, соединение по настоящему изобретению, которое является активным компонентом, как правило, включают в композицию с фармацевтически приемлемым носителем, таким как различные добавки или растворители, и полученный препарат вводят системно или местно и перорально или парентерально. Фармацевтически приемлемый носитель, как используется в настоящем описании, означает вещество иное, чем активный компонент, которое обычно используют для лекарственных препаратов. Фармацевтически приемлемый носитель предпочтительно не проявляет фармакологической активности, безвреден и не препятствует терапевтическому действию активного компонента в дозировке препарата. Фармацевтически приемлемый носитель также можно использовать для того, чтобы повысить полезность активного компонента и лекарственной формы, для облегчения получения лекарственной формы, для стабилизации качества или улучшения использования. В частности, вещества, описанные в “Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”, 2000, Yakuji Nippo Ltd. (Ed. IPEC Japan) могут быть соответствующим образом выбраны в соответствии с необходимостью.

[0208]

Примеры лекарственной формы включают лекарственные формы для перорального введения (примеры: таблетки, капсулы, гранулы, порошки, пероральные жидкости, сиропы, пероральные композиции в форме желе и тому подобное), лекарственные формы для полости рта (примеры: таблетки для полости рта, лекарственные формы в форме спреев для полости рта, полутвердые лекарственные формы для полости рта, ополаскиватель для полости рта и тому подобное), лекарственные формы для инъекции (примеры: инъекции и тому подобное), лекарственные формы для диализа (примеры: средства для диализа и тому подобное), лекарственные формы дли ингаляции (примеры: средства для ингаляции и тому подобное), офтальмологические лекарственные формы (примеры: офтальмологические растворы, офтальмологические мази и тому подобное), отологические лекарственные формы (примеры: ушные капли и тому подобное), назальные лекарственные формы (примеры: капли в нос и тому подобное), ректальные лекарственные формы (примеры: суппозитории, полутвердые лекарственные формы для ректального введения, клизмы и тому подобное), вагинальные лекарственные формы (примеры: вагинальные таблетки, вагинальные суппозитории и тому подобное), кожные лекарственные формы (примеры: твердые лекарственные формы для местного применения, жидкости для местного применения, спреи, мази, кремы, гели, пластыри и чувствительные к надавливанию лейкопластыри и тому подобное) и тому подобное.

[Лекарственные формы для перорального введения]

[0209]

Примеры лекарственной формы для перорального введения включают таблетки, капсулы, гранулы, порошки, жидкости для перорального применения, сиропы, пероральные лекарственные формы в форме желе и тому подобное. Лекарственную форму для перорального введения можно классифицировать как быстро распадающиеся лекарственные формы, в которых высвобождение активного компонента из лекарственных форм практически не регулируется, и лекарственные формы с регулируемым высвобождением, в которых высвобождение регулируется согласно целям путем подбора схемы введения и способа получения, такие как энтеросолюбильные лекарственные формы и лекарственные формы с пролонгированным высвобождением. Энтеросолюбильные лекарственные формы относятся к лекарственной форме, которая создана для высвобождения активного компонента главным образом в тонком кишечнике, а не в желудке, с целью предотвращения разложения активного компонента в желудке или снижения стимуляции желудка активным компонентом. Энтеросолюбильную лекарственную форму обычно можно получить, создавая покрытие на энтеросолюбильной основе, нерастворимой в кислоте. Лекарственные формы с замедленным высвобождением относятся к лекарственной форме, в случае которой скорость высвобождения, время высвобождения и место высвобождения активного компонента из лекарственной формы регулируется с целью снижения частоты введения или уменьшения побочных эффектов. Лекарственную форму с замедленным высвобождением обычно можно получить с использованием соответствующего агента для замедленного высвобождения. Из пероральных лекарственных форм капсулы, гранулы, таблетки могут быть получены с соответствующим пленочным покрытием из сахаридов, сахарного спирта, полимерного соединения, и тому подобное, с целью облегчения проглатывания или предотвращения разложения активного компонента.

(1) Таблетки

[0210]

Таблетки представляют собой твердую лекарственную форму для перорального приема, имеющую определенную форму. Их примеры включают таблетки, которые обычно относят к таким таблеткам, как плоские таблетки, таблетки, покрытые пленкой, таблетки с сахарным покрытием, многослойные таблетки и таблетки с сухим покрытием, а также таблетки, рассыпающиеся во рту, жевательные таблетки, шипучие таблетки, диспергируемые таблетки, растворимые таблетки и тому подобное. Плоские таблетки обычно можно получить согласно следующим процедурам (а), (b) или (с):

(a) Активный компонент смешивают с добавкой, такой как наполнитель, связующее вещество и разрыхлитель, и получают однородную смесь, которую гранулируют соответствующим способом с использованием воды или раствора, содержащего связующее вещество, смешивают со скользящим веществом и тому подобное, прессуют и формуют;

(b) Активный компонент смешивают с добавкой, такой как наполнитель, связующее вещество и разрыхлитель, с получением однородной смеси, которую затем непосредственно прессуют и формуют, или гранулы, полученные с добавкой, смешивают с активным компонентом, скользящим веществом и тому подобное, с получением однородной смеси, которую затем прессуют и формуют;

(c) Активный компонент смешивают с добавкой, такой как наполнитель и связующее вещество с получением однородной смеси, которую затем смачивают и перемешивают с растворителем, формуют в определенной форме и сушат соответствующим способом. Таблетки, покрытые пленкой, обычно можно получить путем нанесения соответствующих тонких пленок полимерного покрытия и тому подобное плоские таблетки. Таблетки, покрытые сахарной оболочкой, обычно можно получить путем покрытия пленкой, содержащей сахарид или сахарный спирт, простых таблеток. Многослойные таблетки можно получить путем укладки слоев гранулированных порошков различных композиций и прессования и формования продукта согласно соответствующему способу. Таблетки с сухим покрытием можно получить путем покрытия таблеток с внутренним ядром внешними слоями, имеющими различные композиции. Таблетки можно получить в виде энтеросолюбильных таблеток или таблеток с замедленным высвобождением в соответствии с соответствующими хорошо известными способами. Таблетки, распадающиеся во рту, жевательные таблетки, шипучие таблетки, диспергируемые таблетки и растворимые таблетки представляют собой таблетки, которым придаются уникальные функции за счет соответствующего выбора добавок, и они могут быть получены в соответствии с процедурами получения, описанными выше для таблеток. Таблетки, распадающиеся во рту, относятся к таблеткам, принимаемым внутрь путем быстрого растворения или распада в ротовой полости; жевательные таблетки относятся к таблеткам, принимаемым внутрь путем разжевывания; шипучие таблетки относятся к таблеткам, которые растворяются или диспергируются в воде с быстрым выделением пузырьков; диспергируемые таблетки относятся к таблетке, которую принимают внутрь после диспергирования в воде; и растворимые таблетки относятся к таблетке, которую принимают внутрь после растворения в воде. Шипучие таблетки могут быть получены с использованием добавки, которая представляет собой соответствующее кислое вещество, карбонатную соль, гидрокарбонатную соль и тому подобное.

(2) Капсулы

[0211]

Капсулы представляют собой лекарственную форму, содержащую оболочку капсулы, наполненную активным компонентом или активным компонентом с покрытием из основы капсулы. Их примеры включают твердые капсулы, мягкие капсулы и тому подобное. Твердые капсулы могут быть получены путем смешивания активного компонента с добавкой, такой как носитель, для получения однородной смеси или получения гранул или формованного вещества подходящим способом, которые затем непосредственно или после надлежащего формования добавляют в оболочку капсулы. Мягкие капсулы можно получить путем капсулирования и формования смеси активного компонента и добавки в определенную форму с соответствующей основой капсулы, такой как желатин, имеющий повышенную пластичность за счет добавления глицерина, D-сорбита или тому подобное. Капсулы можно получить в виде энтеросолюбильных капсул или капсул с замедленным высвобождением в соответствии с соответствующими хорошо известными способами. В основу капсулы могут быть добавлены краситель, консервант или тому подобное.

(3) Гранулы

[0212]

Гранулы представляют собой гранулированную лекарственную форму. Их примеры включают гранулы, обычно относимые к гранулам, а также гранулы шипучие. Гранулы обычно можно получить согласно следующим процедурам (a), (b) или (c):

(a) Порошок активного компонента смешивают с добавкой, такой как наполнитель, связующее вещество или разрыхлитель, с получением однородной смеси, которую затем гранулируют соответствующим способом;

(b) Гранулированный активный компонент смешивают с добавкой, такой как наполнитель, для получения однородной смеси;

(c) Гранулированный активный компонент смешивают с добавкой, такой как наполнитель, для получения однородной смеси, которую затем гранулируют соответствующим способом. Гранулы могут быть необязательно обеспечены пленкой или могут быть получены в виде энтеросолюбильных гранул или гранул с замедленным высвобождением с использованием соответствующих хорошо известных способов. Шипучие гранулы можно получить с использованием добавки, которая представляет собой соответствующее кислое вещество, карбонатную соль, гидрокарбонатную соль и тому подобное. Шипучие гранулы относятся к гранулам, которые растворяются или диспергируются в воде с быстрым выделением пузырьков. Гранулы также можно получать в виде мелких гранул путем регулирования размер частиц.

(4) Порошки

[0213]

Порошки представляют собой порошкообразные лекарственные формы и обычно могут быть получены путем смешивания активного компонента с добавкой, такой как носитель, с получением гомогенной смеси.

(5) Пероральные жидкие лекарственные формы

[0214]

Пероральные жидкие лекарственные формы представляют собой лекарственную форму в виде раствора или текучего и вязкого геля. Их примеры включают жидкости, которые обычно относятся к пероральным жидким лекарственным формам, а также эликсиры, суспензии, эмульсии, лимонады и тому подобное. Пероральные жидкие лекарственные формы, как правило, можно получить путем смешивания активного компонента с добавкой и очищенной водой для гомогенного растворения, эмульгирования или суспендирования активного компонента и, необязательно, фильтрования продукта. Эликсиры относятся к прозрачной пероральной жидкой лекарственной форме, содержащей этанол, имеющей сладкий вкус и аромат. Эликсиры обычно можно получить путем растворения твердого активного компонента или его инфузии в этаноле, очищенной воде, ароматизаторе и сахарозе, дополнительном сахариде или подслащивающем веществе и получения прозрачной жидкости фильтрацией или другими способами. Суспензии относятся к пероральным жидким лекарственным формам, в которых тонко и равномерно суспендирован активный компонент. Суспензии обычно можно получить путем суспендирования твердого активного компонента в суспендирующем агенте или дополнительной добавке и очищенной воде или масле и гомогенизации всего продукта согласно соответствующему способу. Эмульсии относятся к пероральным жидким лекарственным формам, в которых тонко и равномерно эмульгирован активный компонент. Эмульсии обычно можно получить путем добавления эмульгатора и очищенной воды к жидкому активному компоненту и эмульгирования и гомогенизации всего продукта согласно соответствующему способу. Лимонады относятся к прозрачным пероральным жидким лекарственным формам, имеющим сладкий вкус и кислый вкус.

(6) Сиропы

[0215]

Сиропы представляют собой вязкие жидкие или твердые лекарственные формы, содержащие сахарид или подсластитель. Их примеры включают средства для сиропов. Сиропы обычно можно получить путем растворения, смешивания, суспендирования или эмульгирования активного компонента в растворе сахарозы, других сахаридов или подслащивающего вещества или только сиропа и, необязательно, кипячения продукта с последующей фильтрацией при нагревании. Композиции для сиропов относятся к гранулированным или порошковым лекарственным формам, к которым добавляют воду для получения сиропов, и их иногда называют сухими сиропами. Композиции для сиропов обычно можно получить согласно процедурам получения, описанным выше для гранул или порошков, используя в качестве добавки сахарид или подсластитель.

(7) Пероральные желеобразные лекарственные формы

[0216]

Пероральные желеобразные лекарственные формы представляют собой гелеобразные лекарственные формы, не имеющие текучесть. Пероральные желеобразные лекарственные формы, как правило, могут быть получены путем смешивания активного компонента с добавкой и основой из полимерного геля, дающей возможность образования геля и придания ему определенной формы согласно соответствующим способам.

[Лекарственные формы для полости рта]

(1) Таблетки для полости рта

[0217]

Таблетки для полости рта представляют собой лекарственную форму определенной формы, которые вводят в полость рта. Их примеры включают пастилки, сублингвальные таблетки, буккальные таблетки, прилипающие таблетки, таблетки ввиде жевательной резинки и тому подобное. Таблетки для полости рта обычно можно получить в соответствии с процедурами получения, описанными для таблеток. Пастилки относятся к таблеткам для полости рта, которые постепенно растворяются или распадаются в полости рта, и применяются местно для полости рта или глотки; сублингвальные таблетки относятся к таблеткам для полости рта для быстрого растворения под языком для возможности абсорбции активного компонента через слизистую оболочку полости рта; буккальные таблетки относятся к таблеткам для полости рта для постепенного растворения между молярами и щеками для возможности абсорбции активного компонента через слизистую оболочку полости рта; прилипающие таблетки относятся к таблеткам для полости рта, которые прилипают к слизистой оболочке полости рта; и таблетки в виде жевательной резинки относятся к таблеткам для полости рта, которые надо жевать для высвобождения активного компонента.

(2) Лекарственные формы в виде спреев для полости рта

[0218]

Лекарственные формы в виде спреев для полости рта представляют собой лекарственные формы для распыления активного компонента в форме аэрозоля, порошка, пены или пасты. Лекарственные формы в виде спреев для полости рта обычно можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента и добавки в растворителе или тому подобное, необязательно, с фильтрацией их, и упаковки продукта в контейнер вместе со сжиженным газом или сжатым газом, или путем получения раствора или суспензии с активным компонентом и добавкой и упаковки продукта в контейнер, к которому присоединяют пульверизатор.

(3) Полутвердые лекарственные формы для полости рта

[0219]

Полутвердые лекарственные формы для полости рта представляют собой лекарственные формы для нанесения на слизистую оболочку полости рта. Их примеры включают кремы, гели, мази и тому подобное. Полутвердые лекарственные формы для полости рта обычно можно получить путем эмульгирования активного компонента вместе с добавкой в дистиллированной воде и масляном компоненте, таком как петролатум, или путем смешивания активного компонента и добавки с основой, такой как полимерный гель или масло или жир, и получения однородной смеси. Кремы относятся к полутвердым лекарственным формам в форме эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, и лиофильные лекарственные формы в форме эмульсии вода-в-масле также можно отнести к кремам на масляной основе. Кремы обычно можно получить путем получения масляной фазы из петролатума или высшего спирта или их смеси с добавкой, такой как эмульгатор, отдельного получения водной фазы из очищенной воды или ее смеси с добавкой, такой как эмульгатор, добавления активного компонента или к масляной фазе или к водной фазе, нагревания обеих фаз и смешивания масляной фазы и водной фазы до однородности для получения эмульсии. Гели относятся к гелевым лекарственным формам, и их примеры включают гели на водной основе, гели на масляной основе и тому подобное. Гели на водной основе можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента в добавке, такой как полимерное соединение и очищенная вода, и обеспечения возможности для сшивания путем нагревания и охлаждения или добавления гелеобразующего агента. Гели на масляной основе можно получить путем смешивания активного компонента с жидкой масляной основой, такой как гликоль или высший спирт, и добавкой. Мази относятся к полутвердым лекарственным формам, содержащим активный компонент, растворенный или диспергированный в основе. Их примеры включают мази на масляной или жировой основе, водорастворимые мази и тому подобное. Мази на масляной или жировой основе обычно можно получить, расплавляя масляную или жировую основу, такую как масло или жир, воск и углеводород, включая парафин, путем нагревания, растворяя или диспергируя в ней активный компонент и смешивая и перемешивая до получения однородной смеси. Водорастворимые мази, как правило, можно получить, расплавляя водорастворимую основу, такую как макрогол, путем нагревания, смешивания и перешивания в ней активного компонента до получения однородной смеси.

(4) Ополаскиватели для полости рта

[0220]

Ополаскиватели для полости рта представляют собой жидкие лекарственные формы для местного применения к полости рта или глотке и могут включать твердые лекарственные формы, которые растворяют перед применением. Ополаскиватели для полости рта обычно можно получить путем гомогенного растворения активного компонента в растворителе и добавке и, необязательно, фильтрации раствора. Твердые лекарственные формы, которые растворяют перед применением, обычно можно получить согласно процедурам получения, описанным выше для таблеток и гранул.

[Лекарственные формы для инъекции]

(1) Инъекции

[0221]

Инъекции представляют собой асептические лекарственные формы в форме раствора или эмульсии или твердого вещества, которое растворяют или суспендируют перед применением, которые непосредственно вводят в ткани и органы тела, например под кожу, в мышцу или сосуд. Их примеры включают лекарственные формы, обычно относимые к инъекциям, а также лиофилизованные инъекции, порошковые инъекции, предварительно заполненные шприцы, картриджи, трансфузии, имплантируемые инъекции, инъекции с замедленным высвобождением и тому подобное. Инъекции обычно можно получить согласно следующей процедуре (а) или (b):

(a) Активный компонент или смесь активного компонента с добавкой растворяют, суспендируют или эмульгируют в воде для инъекции или другом водном растворителе или неводном растворителе, и продукт упаковывают в контейнер для инъекции, который затем стерилизуют;

(b) Активный компонент или смесь активного компонента с добавкой растворяют, суспендируют или эмульгируют в воде для инъекции или другом водном растворителе или неводном растворителе, и продукт подвергают асептической фильтрации, или продукт получают в однородном состоянии асептическим способом и загружают в контейнер для инъекции, который затем герметично закрывают. Лиофилизованные инъекции обычно можно получить путем растворения активного компонента или активного компонента с добавкой, такой как носитель, в воде для инъекции, подвергнуть раствор асептической фильтрации, загрузить раствор в контейнер для инъекции с последующей лиофилизацией, или лиофилизовать раствор в контейнере, предназначенном для лиофилизации, с последующей упаковкой продукта в контейнер для инъекции. Порошковые инъекции обычно можно получить путем асептической фильтрации и кристаллизации для получения порошка, который непосредственно или его смесь со стерилизованной добавкой загружают в контейнер для инъекции. Предварительно заполненные шприцы обычно можно получить, загружая активный компонент или раствор, суспензию или эмульсию активного компонента и добавку в шприц. Картриджи относятся к инъекциям в форме картриджа, содержащего раствор лекарственного средства, помещенный в предназначенный для этого шприц. Картриджи, содержащие раствор лекарственного средства, обычно можно получить, загружая активный компонент или раствор, суспензию или эмульсию активного компонента и добавку в картридж. Трансфузии относятся к инъекциям обычно в 100 мл или более, которые вводят внутривенно. Имплантируемые инъекции относятся к инъекциям в форме твердого вещества или геля, которые вносят с использованием имплантируемого инструмента или операции под кожу или в мышцу для высвобождения активного компонента в течение длительного периода времени. Имплантируемые инъекции обычно можно получить путем формирования пеллет, микросферы или геля с биоразлагаемым полимерным соединением. Инъекции с замедленным высвобождением относяся к инъекциям, применяемым к мышце с целью высвобождения активного компонента в течение длительного периода времени, и их обычно можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента в растительном масле или получения суспензии микросфер с биоразлагаемым полимерным соединением.

[Лекарственные формы для диализа]

(1) Средства для диализа

[0222]

Средства для диализа представляют собой жидкие лекарственные формы или твердые лекарственные формы, растворяемые перед применением, которые используют для перитонеального диализа или гемодиализа. Их примеры включают средства для перитонеального диализа, средства для гемодиализа и тому подобное. Средства для перитонеального диализа относятся к асептическим средствам для диализа, используемым для перитонеального диализа, и их обычно можно получить, загружая раствор активного компонента и добавку в растворитель в определенном объеме или смесь активного компонента и добавки в контейнер, герметизируя их и, необязательно, стерилизуя продукт. Твердые лекарственные формы, которые растворяют перед применением, обычно можно получить согласно процедурам получения, описанным выше для таблеток и гранул. Средства для гомодиализа относятся к средствам для диализа, используемым для гомодиализа, и их обычно можно получить, загружая раствор активного компонента и добавку в растворитель в определенном объеме или смесь активного компонента и добавки в контейнер. Твердые лекарственные формы, которые растворяют перед применением, обычно можно получить согласно процедурам получения, описанным выше для таблеток и гранул.

[Лекарственные формы для ингаляции]

(1) Средства для ингаляции

[0223]

Средства для ингаляции представляют собой лекарственные формы, применяемые для бронхов или легких путем ингаляции аэрозолей активного компонента. Их примеры включают порошки для ингаляции, жидкие средства для ингаляции, аэрозоли для ингаляции и тому подобное. Порошки для ингаляции относятся к лекарственным формам, которые вдыхают в виде аэрозолей твердых частиц в предварительно установленном количестве, и их обычно можно получить путем получения тонких частиц активного компонента и, необязательно, смешивания их с добавкой, такой как лактоза, с получением однородной смеси. Жидкие средства для ингаляции относятся к жидкому средству для ингаляции, которые применяют с помощью небулайзера и тому подобное, и их обычно можно получить путем гомогенного растворения или суспендирования активного компонента в растворителе с соответствующим регулятором тоничности, рН-регулирующим средством и тому подобное, и, необязательно, фильтрации продукта. Аэрозоли для ингаляции относятся к дозируемому средству для ингаляции для распыления предварительно установленного количества активного компонента, упакованного в контейнер вместе с пропеллентом. Аэрозоли для ингаляции обычно можно получить, получая раствор или суспензию из активного компонента, растворителя, соответствующего дисперсанта, стабилизатора и тому подобное, и загружая продукт в устойчивый к давлению контейнер, соединенный с клапаном, регулирующим поток, вместе с жидким пропеллентом.

[Офтальмологические лекарственные формы]

(1) Офтальмологические растворы

[0224]

Офтальмологические растворы представляют собой жидкие асептические лекарственные формы или твердые асептические лекарственные формы, которые растворяют или суспендируют перед применением, которые применяют к глазной ткани, такой как конъюнктивальный мешок. Офтальмологические растворы обычно можно получить, загружая раствор или суспензию активного компонента и добавку в растворитель или подобное в определенном объеме или смесь активного компонента и добавку в контейнер.

(2) Офтальмологические мази

[0225]

Офтальмологические мази представляют собой полутвердые асептические лекарственные формы для применения к глазной ткани, такой как конъюнктивальный мешок, и их обычно можно получить, загружая в контейнер однородную смесь основы, такой как петролатум, и раствор или тонкий порошок активного компонента.

[Отологические лекарственные формы]

(1) Ушные капли

[0226]

Ушные капли представляют собой жидкую или полутвердую лекарственную форму или твердую лекарственную форму, которую растворяют или суспендируют перед применением, которую вводят в наружное ухо или среднее ухо. Ушные капли обычно получают, путем загрузки в контейнер раствора или суспензии активного компонента и добавки в растворителе или подобное в определенном объеме или смеси активного компонента и добавки.

[Назальные лекарственные формы]

(1) Капли в нос

[0227]

Капли в нос представляют собой лекарственную форму, которую вводят в носовую полость или слизистую оболочку носовой полости, и их примеры включают назальные порошки, назальные жидкости и тому подобное. Назальные порошки относятся к назальным каплям тонкоизмельченного порошка, которые вводят в носовую полость, и их обычно можно получить путем смешивания тонкоизмельченного порошка активного компонента и, необязательно, смешивания активного компонента с добавкой с получением однородной смеси. Назальные жидкости относятся к каплям в нос, которые представляют собой жидкость, или твердое вещество, которое растворяют или суспендируют перед применением, и вводят в носовую полость. Назальные жидкости обычно можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента в растворителе и добавке и, необязательно, фильтрации продукта. Добавка для назальных жидкостей, которую можно использовать, включает средство, регулирующее тоничность, рН-регулирующее средство и тому подобное.

[Ректальные лекарственные формы]

(1) Суппозитории

[0228]

Суппозитории представляют собой полутвердую лекарственную форму, имеющую определенную форму, которые применяются к прямой кишке и высвобождают активный компонент при расплавлении в прямой кишке при температуре тела или постепенном растворении или диспергировании в воде. Суппозитории обычно можно получить путем растворения или гомогенного диспергирования однородной смеси активного компонента с добавкой, такой как дисперсант и эмульгатор, в основе, сжиженной путем нагревания и тому подобное, загрузки предварительно установленного количества продукта в контейнер и отверждения/формования продукта. Основа для суппозиториев, которую обычно можно использовать, включает основы на основе масел или жиров и гидрофильные основы.

(2) Полутвердые лекарственные формы для ректального введения

[0229]

Полутвердые лекарственные формы для ректального введения представляют собой лекарственные формы, применяемые около или в анусе, и их примеры включают ректальные кремы, ректальные гели, ректальные мази и тому подобное. Полутвердые лекарственные формы для ректального введения обычно можно получить путем эмульгирования активного компонента вместе с добавкой в очищенной воде и масляном компоненте, таком как петролатум, или путем равномерного смешивания активного компонента и добавки с основой, которая представляет собой полимерный гель или масло или жир. Ректальные кремы обычно можно получить путем получения масляной фазы из петролатума или высшего спирта или их смеси с добавкой, такой как эмульгирующий агент, отдельного получения водной фазы из очищенной воды или ее смеси с добавкой, такой как эмульгирующий агент, добавления активного компонента или в масляную фазу или в водную фазу, нагревания обеих фаз и смешивания масляной и водной фаз до однородного состояния для получения эмульсии. Ректальные гели относятся к гелевым лекарственным формам, и их примеры включают гели на водной основе, гели на масляной основе и тому подобное. Гели на масляной основе можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента в добавке, такой как полимер, и очищенной воде, и допуская сшивание путем нагревания и охлаждения или добавления гелеобразующего агента. Гели на масляной основе можно получить путем смешивания активного компонента с жидкой масляной основой, такой как гликоль или высший спирт, и добавкой. Ректальные мази относятся к полутвердой лекарственной форме, содержащей активный компонент, растворенный или суспендированный в основе, и их примеры включают мази на масляной или жировой основе, водорастворимые мази и тому подобное. Мази на масляной или жировой основе обычно можно получить, расплавляя масляную или жировую основу, такую как масло или жир, воск и углеводород, включая парафин, путем нагревания, растворения или суспендирования в них активного компонента, и смешивания и размешивания до получения однородной смеси. Водорастворимые мази обычно можно получить, расплавляя водорастворимую основу, такую как макрогол, путем нагревания, и смешивая и размешивая в ней активный компонент до получения однородной смеси.

(3) Препараты для клизмы

[0230]

Препараты для клизмы представляют собой жидкий или вязкий гелеобразный состав для введения через задний проход. Препараты для клизмы обычно получают путем растворения или суспендирования активного компонента в растворителе или тому подобное в определенном объеме с использованием очищенной воды или соответствующего водного растворителя и загружая продукт в контейнер. Добавка, которую можно использовать для препаратов для клизмы, включает дисперсант, стабилизатор, рН-регулирующий агент и тому подобное.

[Вагинальные лекарственные формы]

(1) Вагинальные таблетки

[0231]

Вагинальные таблетки представляют собой твердую лекарственную форму, имеющую определенную форму, которые применяются во влагалище и высвобождают активный компонент путем постепенного растворения или диспергирования в воде. Вагинальные таблетки обычно можно получить согласно процедурам получения, описанным выше для таблеток.

(2) Вагинальные суппозитории

[0232]

Вагинальные суппозитории представляют собой полутвердую лекарственную форму, имеющую определенную форму, которые применяются во влагалище и высвобождают активный компонент, плавясь при температуре тела или путем постепенного растворения или диспергирования в воде. Вагинальные суппозитории обычно можно получить согласно процедурам получения, описанным выше для ректальных суппозиториев, и тому подобное.

[Кожные лекарственные формы]

(1) Твердые лекарственные формы для местного применения

[0233]

Твердые лекарственные формы для местного применения представляют собой твердую лекарственную форму для нанесения или распределения на кожу, включая волосистую часть головы или ногти, и их примеры включают порошки для местного применения. Порошки для местного применения относятся к твердым порошковым лекарственным формам для местного применения, и их обычно можно получить путем смешивания активного компонента с добавкой, такой как наполнитель, с получением однородной смеси, которую затем формируют в порошки.

(2) Жидкие лекарственные формы для местного применения

[0234]

Жидкие лекарственные формы для местного применения представляют собой жидкую лекарственную форму для нанесения на кожу, включая волосистую часть головы или ногти, и их примеры включают линименты, лосьоны и тому подобное. Жидкости для местного применения, как правило, можно получить путем растворения, эмульгирования или суспендирования активного компонента в растворителе, добавке и тому подобное, и, необязательно, фильтрации продукта. Линименты относятся к жидким или мутным жидким препаратам для местного применения, которые втирают в кожу. Лосьоны относятся к жидким лекарственным формам для местного применения, содержащим активный компонент, растворенный, эмульгированный или тонко диспергированный в водной жидкости. Лосьоны обычно получают путем изготовления раствора, суспензии или эмульсии активного компонента, добавки и очищенной воды для получения однородного продукта.

(3) Лекарственные формы в виде спреев

[0235]

Лекарственные формы в виде спреев представляют собой лекарственные формы для распыления активного компонента в форме аэрозоля, порошка, пены или пасты на коже, и их примеры включают местные аэрозоли, лекарственные формы с пульверизатором и тому подобное. Лекарственные формы в виде спреев обычно можно получить, получая раствор или суспензию активного компонента, необязательно, фильтруя продукт и загружая продукт в контейнер. Аэрозоли для местного применения относятся к спреям, которые распыляют активный компонент с помощью сжиженного газа или сжатого газа, упакованного в контейнер. Аэрозоли для местного применения обычно можно получить, получая раствор или суспензию активного компонента и упаковывая продукт в контейнер, устойчивый к давлению, соединенный с клапаном для непрерывного впрыска, вместе с жидким пропеллентом. В аэрозоли для местного применения необязательно можно добавить добавку, такую как дисперсант и стабилизатор. Лекарственные формы с пульверизатором относятся к лекарственным формам в виде спреев, которые распыляют активный компонент из контейнера с помощью насоса. Лекарственные формы с пульверизатором обычно можно получить, растворяя или суспендируя активный компонент и добавку и загружая продукт в контейнер, к которому присоединен насос.

(4) Мази

[0236]

Мази представляют собой полутвердые лекарственные формы, наносимые на кожу, содержащие активный компонент, растворенный или диспергированный в основе. Их примеры включают мази на масляной или жировой основе, водорастворимые мази и тому подобное. Мази на масляной или жировой основе обычно можно получить, расплавляя масляную или жировую основу, такую как масло или жир, воск и углеводород, включая парафин, путем нагревания, растворяя или суспендируя в ней активный компонент и смешивая и перемешивая до получения однородной смеси. Водорастворимые мази обычно можно получить, расплавляя водорастворимую основу, такую как макрогол, путем нагревания, и смешивая и перемешивая в ней активный компонент до получения однородной смеси.

(5) Кремы

[0237]

Кремы представляют собой полутвердые лекарственные формы в форме эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, наносимые на кожу, и липофильные лекарственные формы в форме эмульсии вода-в-масле также можно отнести к кремам на масляной основе. Кремы обычно можно получить, получая масляную фазу из петролатума или высшего спирта или их смеси с добавкой, такой как эмульгатор, отдельно получая водную фазу из очищенной воды или ее смеси с добавкой, такой как эмульгатор, добавляя активный компонент или в масляную фазу или в водную фазу, нагревая обе фазы и смешивая масляную фазу и водную фазу до однородного состояния для получения эмульсии.

(6) Гели

[0238]

Гели представляют собой гелевые лекарственные формы, наносимые на кожу, и их примеры включают гели на водной основе и гели на масляной основе. Гели на водной основе обычно можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента в добавке, такой как полимерное соединение и очищенная вода, и обеспечения сшивания путем нагревания и охлаждения или добавления гелеобразующего агента. Гели на масляной основе обычно можно получить путем смешивания активного компонента с жидкой масляной основой, такой как гликоль или высший спирт, и добавкой.

(7) Пластыри и чувствительные к надавливанию лейкопластыри

[0239]

Пластыри и чувствительные к надавливанию лейкопластыри представляют собой лекарственные формы для приклеивания к коже, и их примеры включают тейпы и катаплазмы. Пластыри и чувствительные к надавливанию лейкопластыри обычно можно получить путем гомогенного смешивания активного компонента с основой, которая представляет собой полимерное соединение, или их смеси, распределяя смесь на подложке или прокладочном материале (высвобождающий материал) и придавая продукту форму. Пластыри и чувствительные к надавливанию лейкопластыри можно получить в виде лекарственных форм с трансдермальной абсорбцией, используя пленку, регулирующую высвобождение. Для пластырей и чувствительных к надавливанию лейкопластырей можно, необязательно, использовать добавку, такую как адгезив или агент, промотирующий абсорбцию. Тейпы относятся к пластырю и чувствительному к надавливанию лейкопластырю, содержащему основу, которая содержит мало воды, и их примеры включают пластыри и тому подобное. Тейпы обычно можно получить с основой, которая представляет собой водонерастворимое природное или синтетическое полимерное соединение, такое как смола, пластик, каучук или подобное, путем нанесения на ткань или распределения на или включения в полимерную пленку активного компонента или однородной смеси активного компонента и добавки, и придания продукту формы. Тейпы также можно получить, включая смесь активного компонента и основы или другой добавки в высвобождающий материал, изготовленный из пленки, регулирующей высвобождение, подложки и прокладочного материала (высвобождающий материал), и придавая продукту форму. Катаплазмы относятся к пластырям и чувствительным к надавливанию лейкопластырям, содержащим основу, которая содержит воду, и их обычно можно получить путем гомогенного смешивания активного компонента с жидким веществом, таким как очищенная вода или глицерин, или гомогенного смешивания и перемешивания природного или синтетического полимерного соединения, такого как водорастворимый полимер или водопоглощающий полимер, и очищенной воды вместе с активным компонентом, распределения смеси на ткани или подобном и придания продукту формы.

[0240]

Если не указано иное, все технические и научные термины и аббревиатуры, используемые в настоящем описании, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение.

[0241]

Содержания всей патентной литературы и непатентной литературы или ссылок, явно цитируемых в настоящем документе, может быть включено в настоящее описание как часть настоящего описания.

[Примеры]

[0242]

Настоящее изобретение далее конкретно описано посредством примеров и биологических примеров, которые не ограничивают настоящее изобретение. Настоящие соединения и соединения, описанные в примерах, обозначены в соответствии с номенклатурой IUPAC. Именование в соответствии с номенклатурой IUPAC может быть выполнено с использованием, например, ACD/Name (version 2019.2.0, доступно от Advanced Chemistry Development Inc.), ACD/Name Batch (version 12.02.45356, доступно от Advanced Chemistry Development Inc.) или ChemDraw Professional (version 17.1.0.105 или 18.0.0.231, доступно от PerkinElmer Inc.) В каждом из следующих примеров название целевого соединения примера описывается рядом с номером примера, и соединение иногда упоминается как «указанное в заголовке соединение».

Аналитические методы

[0243]

¹H ЯМР спектры регистрировали на приборах Bruker DRX -400 и калибровали с использованием остаточного недейтерированного растворителя (CHCl₃, DMSO, MeOH при 7,26, 2,50 и 3,31 ppm для ¹H ЯМР, соответственно). Химические сдвиги (δ) указаны в частях на миллион (ppm) и относятся к соответствующему пику (пикам) растворителя ЯМР и обозначены в соответствии с пронумерованными диаграммами; с резонансами, описываемыми как с (синглеты), д (дуплеты), т (триплеты), кв (квартеты), их комбинации (т.е. тд означает триплет дуплетов) или м (мультиплеты) и уш. с (уширенный синглет).

[0244]

Используемые системы жидкостной хроматографии и масс-спектроскопии (LCMS) представляют собой:

Общие процедуры LCMS

Способ 1:

Simadzu LC20-MS2010, Agilent Pursit 5 C₁₈ 20 × 2,0 мм при 50°C. Элюирование с A: 1,5 мл TFA в 4 л воды; B: 0,75 мл TFA в ацетонитриле. Градиент:

Градиент - Время поток мл/мин %A %B 0,00 1,5 95 5 0,70 1,5 5 95 1,10 1,5 5 95 1,11 1,5 95 5 1,50 1,5 95 5

Детектирование - MS, УФ 220, 254 нм. Метод MS ионизации - Электроспрейная (положительный ион).

Способ 2:

Simadzu LC20-MS2010, Xbridge Shield RP-18,5 мкм, 2,1×50 мм при 50°C. Элюирование с A: 0,8 мл NH₃-H2O в 4 л воды; B: ацетонитрил. Градиент:

Градиент - Время поток мл/мин %A %B 0,00 1,0 50 50 2,00 1,0 0 100 2,48 1,0 0 100 2,49 1,0 5 50 3,00 1,0 50 50

Детектирование - MS, УФ 220, 254 нм. Метод MS ионизации - Электроспрейная (положительный ион).

Колонка: XBridge C18 3,5 мкм 2,1×50 мм;

[0245]

Используемые системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) представляют собой:

Общие процедуры ВЭЖХ

Способ 1

SHIMADZU 20A, Ultimate C₁₈ 3,0×50 мм, 3 мкм при 40°C. Элюирование с A: 2,75 мл TFA в 4 л воды; B: 2,5 мл TFA в ацетонитриле. Градиент:

Градиент - Время поток мл/мин %A %B 0,00 1,2 70 30 6,00 1,2 10 90 8,00 1,2 10 90 8,01 1,2 70 30 10,00 1,2 70 30

Детектирование - MS, УФ 220, 254 нм. Метод MS ионизации - Электроспрейная (положительный ион).

Способ 2

SHIMADZU 20A, Ultimate C₁₈ 3,0×50 мм, 3 мкм при 40°C. Элюирование с A: 2,75 мл TFA в 4 л воды; B: 2,5 мл TFA в ацетонитриле. Градиент:

Градиент - Время поток мл/мин %A %B 0,00 1,2 90 10 6,00 1,2 20 80 8,00 1,2 20 80 8,01 1,2 90 10 10,00 1,2 90 10

Детектирование - MS, УФ 220, 254 нм. Метод MS ионизации - Электроспрейная (положительный ион).

Способ 3:

SHIMADZU LC20-MS2020, Xbridge Shield RP-18, 5 мкм, 2,1×50 мм при 50°C. Элюирование с A: 0,8 мл NH₃·H₂O в 4 л воды; B: ацетонитрил. Градиент:

Градиент - Время поток мл/мин %A %B 0,00 0,8 90 10 6,00 0,8 20 80 6,50 0,8 20 80 6,51 0,8 90 10 7,00 0,8 90 10

Детектирование - MS, УФ 220, 254 нм. Метод MS ионизации - Электроспрейная (положительный ион).

[0246]

Используемые системы хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC) представляют собой:

Процедуры хиральной SFC

Способ 1:

Колонка: ChiralPak AD-3 150 × 4,6 мм внутренний диаметр, 3 мкм

Подвижная фаза: A: CO₂ B:IPA (0,05% DEA)

Изократический: 40% B

Скорость потока: 2,5 мл/мин Температура колонки:40°C

Противодавление: 100 бар

Способ 2:

Колонка: Chiralcel OJ-3 150 × 4,6 мм внутренний диаметр, 3 мкм

Подвижная фаза: A: CO₂ B: EtOH (0,05% DEA)

Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и от 40% до 5% B за 0,5 мин, задержка 5% B в течение 1,5 мин

Скорость потока: 2,5 мл/мин

Температура колонки: 35°C

ABPR: 1500 фунт/кв. дюйм

Способ 3:

Колонка: Chiralcel OD-3 150 × 4,6 мм внутренний диаметр, 3 мкм

Подвижная фаза: A: CO₂ B: EtOH (0,05% DEA)

Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и от 40% до 5% B за 0,5 мин, задержка 5% B в течение 1,5 мин

Скорость потока: 2,5 мл/мин

Температура колонки: 35°C

ABPR: 1500 фунт/кв. дюйм

[0247]

Аббревиатуры

2-MeTHF=2-метилтетрагидрофуран;

4A MS=молекулярные сита, 4A;

DAST=N, N-диэтиламиносеры трифторид;

DCM=дихлорметан;

DE=диэтиловый эфир;

DEA=диэтиламин;

DIPEA=диизопропилэтиламин;

DMF=N, N-диметилформамид;

DMP=периодинан Десса-Мартина;

DMSO=диметилсульфоксид;

dppf=1,1'-ферроценбис(дифенилфосфин);

EA=этилацетат;

EDCI=1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;

HATU =1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат;

MTBE=метил трет-бутиловый эфир;

NBS=N-бромсукцинимид;

NCS=N-хлорсукцинимид;

PE=петролейный эфир;

TBHP=трет-бутил гидропероксид;

TEA=триэтиламин;

TFA=трифторуксусная кислота;

THF=тетрагидрофуран;

TLC=тонкослойная хроматография; и

X-Phos=2-Дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил.

[0248]

Пример 1 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(E)-(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (Pharmablock Inc., catalog No. PBG0012)(2 г, 9,47 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли AcOH (0,54 мл, 9,47 ммоль, 1,0 экв.), KOAc (0,93 г, 9,47 ммоль, 1,0 экв.). Затем к смеси добавляли NH₂OH⋅HCl (0,47 мл, 11,36 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч с получением белой суспензии. Реакционную смесь выливали в H₂O (40 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

TLC : Rf=0,4, PE:EtOAc=3:1;

LC-MS Способ 1 0,694 мин, MS (m/z) 170,8 (M -tBu, + H⁺);

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,16 (д, J=7,6 Гц, 0,5H), 6,13 (д, J=8,8 Гц, 0,5H), 3,75-3,55 (м, 2H), 3,50-3,35 (м, 2H), 2,23-2,15 (м, 0,5H), 2,10 (с, 1,5H), 1,80 (уш. с, 1H), 1,44 (с, 9H).

[0249]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(E)-(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (2,2 г, 9,72 ммоль) в DMF (18,4 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (1363 мг, 10,21 ммоль), смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Смесь выливали в H₂O (90 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл x 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл x 3), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,780 мин, MS (m/z) 245,9 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 8,42 (с, 1H), 3,75 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,64 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,38 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,06 (с, 2H), 1,76 (т, J=3,2 Гц, 1H), 1,45 (с, 9H).

[0250]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,38 ммоль) и Et₃N (0,19 мл, 1,15 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли 2-метилпроп-1-ен (0,72 мл, 1,15 ммоль) (15% в изопропиловом эфире), и смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в H₂O (20 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл x 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл x 3), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,356 ммоль, 92,9% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,852 мин, MS (m/z): 281 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, Диметилсульфоксид-d6) δ ppm 3,50 (д, J=11,1 Гц, 2H), 3,30 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,61 (с, 2H), 1,91 (т, J=2,7 Гц, 2H), 1,40-1,38 (м, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,23 (с, 6H).

[0251]

(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид

Смесь трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,36 ммоль) в HCl/диоксане (2,0 мл, 8,0 ммоль, 4,0 M) перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,46 ммоль, 129% выход, неочищенный) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,232 мин, MS (m/z): 181 (M -HCl+ H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, Диметилсульфоксид-d6) δ ppm 9,53 (уш. с, 1H), 9,06 (уш. с, 1H), 3,40-3,26 (м, 4H), 2,60 (с, 2H), 2,12 (уш. с, 2H), 1,99 (м, 1H), 1,23 (с, 6H).

[0252]

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

К раствору (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорида (100 мг, 0,46 ммоль), 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (92 мг, 0,6 ммоль) и DIPEA (0,38 мл, 2,31 ммоль) в DMF (3,0 мл) добавляли HATU (194 мг, 0,51 ммоль), и смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Смесь выливали в H₂O (30 мл), экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 0,012 ммоль, 2,7% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) : δ ppm 1,38 (с, 6 H) 1,46 (т, J=3,5 Гц, 1 H) 1,51 (д, J=6,8 Гц, 6 H) 1,98 (уш. д, J=3,5 Гц, 1 H) 2,08 (уш. д, J=3,0 Гц, 1 H) 2,64 (с, 2 H) 3,62 (дд, J=12,5, 4,5 Гц, 1 H) 3,95 (дд, J=11,9, 3,6 Гц, 1 H) 4,20 (д, J=12,5 Гц, 1 H) 4,36 (дт, J=13,5, 6,7 Гц, 1 H) 4,75 (д, J=12,0 Гц, 1 H) 7,47 (д, J=1,3 Гц, 1 H) 7,67 (д, J=1,5 Гц, 1 H)

LCMS Способ 1 0,65 мин MS (m/z) 317,0 [M+H⁺]

[0253]

Пример 2 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-метил-1H-имидазол-4-ил)метанон

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-метил-1H-имидазол-4-ил)метанон

К смеси 1-метил-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (52,47 мг, 0,42 ммоль), EDCI (79,76 мг, 0,42 ммоль) в пиридине (1,0 мл) добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (91 мг, 0,42 ммоль). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (17,45 мг, 21,8% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 0,691 мин, MS (m/z): 289,2 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,56 (д, J=1,25 Гц, 1 H), 7,38 (с, 1 H), 4,70 (д, J=12,05 Гц, 1 H), 4,19 (д, J=12,30 Гц, 1 H), 3,94 (дд, J=12,05, 4,02 Гц, 1 H), 3,72 (с, 3 H), 3,61 (дд, J=12,55, 4,27 Гц, 1 H), 2,64 (с, 2 H), 2,05-2,11 (м, 1 H), 1,95-2,01 (м, 1 H), 1,46 (т, J=3,39 Гц, 1 H), 1,38 (с, 6 H)

[0254]

Пример 3 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-этил-1H-имидазол-4-ил)метанон

этил 1-этил-1H-имидазол-4-карбоксилат

Смесь этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата и этиламина (1608,2 мг, 35,67 ммоль, 1,60 мл, 20 экв.) перемешивали при 40°C в течение 16 ч. Затем раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE:EtOAc=0:1, Rf=0,2) с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, неочищенное) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1: 0,259 мин, MS (m/z): 168,8(M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,64 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 4,37 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,04 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H).

[0255]

1-этил-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-этил-1H-имидазол-4-карбоксилата в H₂O (0,5 мл) и THF (1,5 мл) добавляли LiOH·H₂O (47,16 мг, 1,12 ммоль, 1,5 экв.). Суспензию перемешивали при 40°C в течение 6 ч. Остаток разбавляли H₂O (1 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл × 4). Полученный слой H₂O подкисляли 1 н. водным раствором HCl до pH=5, Объединенные органические слои концентрировали и затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, неочищенное) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,69 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 3,98 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H).

[0256]

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-этил-1H-имидазол-4-ил)метанон

К смеси 1-этил-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты в пиридине (1 мл) добавляли EDCI (95,54 мг, 0,50 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (72 мг, 0,33 ммоль). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Раствор очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (23,69 мг, 23,58% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 2,045 мин, MS (m/z): 303,2 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,54 (д, J=1,25 Гц, 1 H) 7,35 (д, J=1,25 Гц, 1 H) 4,65 (д, J=12,05 Гц, 1 H) 4,12 (д, J=12,30 Гц, 1 H) 3,94 (кв, J=7,28 Гц, 2 H) 3,87 (дд, J=12,05, 4,02 Гц, 1 H) 3,54 (дд, J=12,55, 4,27 Гц, 1 H) 2,57 (с, 2 H) 2,00 (дт, J=7,47, 3,92 Гц, 1 H) 1,91 (уш. д, J=3,76 Гц, 1 H) 1,37-1,44 (м, 4 H) 1,30 (с, 7 H)

[0257]

Пример 4 (1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

метил 1-циклопропил-1H-имидазол-4-карбоксилат

К суспензии 2,2'-бипиридина (618,79 мг, 3,96 ммоль), Cu(OAc)₂ (720,01 мг, 3,96 ммоль), Na₂CO₃ (840,54 мг, 7,93 ммоль) в DCE (30 мл) добавляли метил 1H-имидазол-4-карбоксилат (500 мг, 3,96 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (681,15 мг, 7,93 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч в атмосфере O₂. TLC (PE:EtOAc=1:4) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали до 23°C. Твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на флэш-колонке (PE до 20% EtOAc в PE). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 0,8425 ммоль, 21,249% выход) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,66 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,42-3,36 (м, 1H), 1,10-0,90 (м, 4H).

[0258]

1-циклопропил-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К раствору метил 1-циклопропил-1H-имидазол-4-карбоксилата (140 мг, 0,84 ммоль) в THF (3 мл) и H₂O (1 мл) добавляли LiOH⋅H₂O (0,06 мл, 1,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 2 ч с получением белой суспензии. TLC (PE:EtOAc=1:4) показала, что реакция завершена (Rf=0). Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток подкисляли 1 М водным раствором HCl до pH=6, затем объединенные органические слои лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,7887 ммоль, 93,618% выход) в виде белого твердого вещества.

[0259]

(1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 1-циклопропил-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (120 мг, 0,79 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (361,82 мг, 0,95 ммоль), Et₃N (0,51 мл, 3,94 ммоль), (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (142,16 мг, 0,79 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 14 часов. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl). Объединенные органические слои концентрировали и затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (4,8 мг, 0,0137 ммоль, 1,7347% выход) в виде светло-желтой смолы.

LC-MS Способ 1: 315,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ=8,68-8,33 (м, 1H), 7,91 (уш. с, 1H), 4,10-3,84 (м, 3H), 3,60 (уш. д, J=4,8 Гц, 2H), 2,63 (с, 2H), 2,16-1,99 (м, 2H), 1,44 (уш. с, 1H), 1,24 (с, 7H), 1,07 (д, J=6,5 Гц, 4H).

[0260]

Пример 5 (1-циклобутил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

этил 1-циклобутил-1H-имидазол-4-карбоксилат

Смесь этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (400 мг, 2,38 ммоль) и циклобутанамина (1,02 мл, 11,89 ммоль) нагревали при 50°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме, затем остаток очищали на флэш-колонке (0-100% EA в PE, 0,5% NH₃-H₂O) с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 2,1624 ммоль, 90,923% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,568 мин, MS (M/Z) 194,9 (M+H⁺).

[0261]

1-циклобутил-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-циклобутил-1H-имидазол-4-карбоксилата (100 мг, 0,5100 ммоль) в THF (0,8578 мл) и H₂O (1,0722 мл) добавляли LiOH⋅H₂O (0,09 мл, 1,54 ммоль). Полученную суспензию затем перемешивали при 20°C в течение 3,5 ч. TLC (100%EA) показала новое пятно (Rf=0) и реагент был израсходован полностью. Водную фазу промывали DCM (3 мл × 2) и подкисляли 1 н. HCl до pH=2. Остаточный водный раствор лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 0,9628 ммоль, 187,01% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ ppm 8,77 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 4,85-4,75 (м, 1H), 2,50-2,40 (м, 2H), 2,40-2,30 (м, 2H), 1,90-1,75 (м, 2H).

[0262]

(1-циклобутил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси 1-циклобутил-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (110 мг, 0,5400 ммоль) в DMF (0,9736 мл) добавляли HATU (247,8 мг, 0,6500 ммоль), DIPEA (0,45 мл, 2,7 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (97,36 мг, 0,5400 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл × 2). Объединенные органические слои разделяли, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной TLC (EA/MeOH=10/1), затем препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (12,15 мг, 0,0370 ммоль, 6,8494% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 328,9 (M+H⁺)

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=8,03 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 4,96-4,89 (м, 1H), 4,75 (уш. д, J=12,0 Гц, 1H), 4,12 (уш. д, J=12,3 Гц, 1H), 3,99 (уш. д, J=9,0 Гц, 1H), 3,66 (уш. с, 1H), 2,83 (с, 2H), 2,57 (т, J=8,7 Гц, 4H), 2,25 (уш. д, J=11,3 Гц, 1H), 2,17 (уш. с, 1H), 2,00-1,90 (м, 2H), 1,60-1,57 (м, 1H), 1,44 (с, 6H)

[0263]

Пример 6 [1-(бицикло[1.1.1]пент-1-ил)-1H-имидазол-4-ил][(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

этил 1-(бицикло[1.1.1]пент-1-ил)-1H-имидазол-4-карбоксилат

К смеси этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (100 мг, 0,5900 ммоль) в 1-бутаноле (0,40 мл) добавляли бицикло[1.1.1]пентан-1-амин (284,42 мг, 2,38 ммоль) и Et₃N (0,58 мл, 4,46 ммоль). Полученную смесь нагревали при 76°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, неочищенный продукт) в виде желтого масла.

[0264]

1-(бицикло[1.1.1]пент-1-ил)-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-(бицикло[1.1.1]пент-1-ил)-1H-имидазол-4-карбоксилата (100 мг, 0,4800 ммоль) в H₂O (1 мл) и MeOH (0,80 мл) добавляли LiOH.H₂O (0,06 мл, 0,9700 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Водную фазу промывали DCM (3 мл × 2) и подкисляли 1 н. HCl до pH=2. Водный раствор лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,2806 ммоль, неочищенный продукт) в виде бледно-желтого твердого вещества.

[0265]

[1-(бицикло[1.1.1]пент-1-ил)-1H-имидазол-4-ил][(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси 1-(бицикло[1.1.1]пент-1-ил)-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (59,54 мг, 0,2800 ммоль) в DMF (0,50 мл) добавляли HATU (137,86 мг, 0,3600 ммоль), DIPEA (0,18 мл, 1,11 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (50 мг, 0,2800 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл × 2), Объединенные органические слои разделяли, промывали насыщенным солевым раствором (8 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 мг, 0,0071 ммоль, 2,5416% выход) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=7,76 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,53 (уш. д, J=11,8 Гц, 1H), 3,93 (уш. д, J=12,0 Гц, 1H), 3,81 (уш. дд, J=3,6, 11,9 Гц, 1H), 3,47 (уш. дд, J=3,6, 11,9 Гц, 1H), 2,65 (с, 2H), 2,24 (с, 6H), 2,08-1,93 (м, 3H), 1,40 (т, J=3,4 Гц, 1H), 1,26-1,25 (м, 1H), 1,25 (с, 5H).

[0266]

Пример 7 (1-циклопентил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

этил 1-циклопентил-1H-имидазол-4-карбоксилат

Смесь этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (200 мг, 1,19 ммоль) и циклопентиламина (0,58 мл, 5,95 ммоль) нагревали при 50°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали на флэш-колонке (0-100% EA в PE, 0,5% NH₃H₂O) с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 1,1524 ммоль, 96,912% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,668 мин, MS (M/Z) 209,1 (M+H⁺).

[0267]

1-циклопентил-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-циклопентил-1H-имидазол-4-карбоксилата (100 мг, 0,4800 ммоль) в THF (0,80 мл) и H₂O (1 мл) добавляли LiOH⋅H₂O (0,08 мл, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3,5 ч. Водную фазу промывали DCM (3 мл × 2) и подкисляли 1 н. HCl до pH=2. Остаточный водный раствор лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, неочищенный продукт) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ ppm 8,73 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 4,75-4,70 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 2H), 1,90-1,60 (м, 6H).

[0268]

(1-циклопентил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси 1-циклопентил-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (60,38 мг, 0,2800 ммоль) в DMF (0,50 мл) добавляли HATU (137,86 мг, 0,3600 ммоль), DIPEA (0,18 мл, 1,11 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (50 мг, 0,2800 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×2). Объединенные органические слои разделяли, промывали насыщенным солевым раствором (8 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной TLC (EA/MeOH=10/1), затем препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 0,0321 ммоль, 4,6614% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=7,78 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,66-4,51 (м, 2H), 3,93 (уш. д, J=12,3 Гц, 1H), 3,81 (уш. д, J=6,5 Гц, 1H), 3,47 (уш. д, J=11,8 Гц, 1H), 2,65 (с, 2H), 2,19-2,03 (м, 3H), 1,99 (уш. д, J=6,0 Гц, 1H), 1,79 (уш. с, 4H), 1,64 (уш. с, 2H), 1,25 (с, 7H)

[0269]

Пример 8 (1-циклогексил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

этил 1-циклогексил-1H-имидазол-4-карбоксилат

Смесь этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (200 мг, 1,19 ммоль) и циклогексиламина (0,68 мл, 5,95 ммоль) нагревали при 50°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали на флэш-колонке (0-100% EA в PE, 0,5% NH₃H₂O) с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 1,2597 ммоль, 105,93% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,719 мин, MS (m/z) 223,1 (M+H⁺).

[0270]

1-циклогексил-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-циклогексил-1H-имидазол-4-карбоксилата (110 мг, 0,4900 ммоль) в THF (0,80 мл) и H₂O (1 мл) добавляли LiOH⋅H₂O (0,09 мл, 1,48 ммоль), затем перемешивали при 25°C в течение 5 ч. TLC (100%EA) показала новое пятно (Rf=0) и реагент был израсходован полностью. Водную фазу промывали DCM (3 мл×2) и подкисляли 1 н. HCl до pH=2. Остаточный водный раствор лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, неочищенный продукт) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ ppm 9,05 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 4,36-4,30 (м, 1H), 2,20-2,17 (м, 2H), 1,92-1,82 (м, 2H), 1,80-1,73 (м, 3H), 1,60-1,40 (м, 2H), 1,40-1,25 (м, 1H).

[0271]

(1-циклогексил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси 1-циклогексил-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (64,27 мг, 0,2800 ммоль) в DMF (0,50 мл) добавляли HATU (106,05 мг, 0,2800 ммоль), DIPEA (0,18 мл, 1,11 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (50 мг, 0,2800 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×2). Объединенные органические слои разделяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной TLC (EA/MeOH=10/1), затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (9,5 мг, 0,0267 ммоль, 9,6077% выход) в виде белого порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=7,77 (д, J=5,5 Гц, 2H), 4,58 (уш. д, J=12,0 Гц, 1H), 4,14-4,02 (м, 1H), 3,93 (уш. д, J=12,0 Гц, 1H), 3,80 (уш. д, J=8,5 Гц, 1H), 3,51-3,43 (м, 1H), 2,64 (с, 2H), 2,05 (уш. с, 1H), 1,95 (уш. д, J=12,3 Гц, 3H), 1,80 (уш. д, J=13,3 Гц, 2H), 1,72-1,61 (м, 3H), 1,41-1,29 (м, 3H), 1,25 (с, 7H)

[0272]

Пример 9 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1H-имидазол-4-ил]метанон

этил 1-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбоксилат

К раствору 1,1,1-трифтор-2-пропанамина (403,4 мг, 3,57 ммоль) в 2-MeTHF (3 мл, 1,19 ммоль) добавляли n-BuLi (1,43 мл, 3,57 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин. Затем добавляли этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (200 мг, 1,19 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до 25°C в течение 0,5 ч с получением черного раствора. Реакционную смесь выливали в EtOH (5 мл) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 100% EtOAc в PE). Полученный остаток очищали препаративной TLC (EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,2117 ммоль, 17,802% выход) в виде коричневого масла.

[0273]

1-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К раствору этил 1-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбоксилата (50 мг, 0,2100 ммоль) в THF (1,5 мл) и H₂O (0,3 мл, 16,67 ммоль) добавляли гидроксилития гидрат (26,65 мг, 0,6400 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч с получением черного раствора. LCMS показала, что исходный материал (50 мг, 0,2100 ммоль) остался. Смесь перемешивали при 40°C в течение 12 ч с получением черного раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Полученный слой H₂O подкисляли 1 н. водным раствором HCl до pH=5-6 и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,1441 ммоль, 68,086% выход) в виде коричневого твердого вещества.

[0274]

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1H-имидазол-4-ил]метанон

К раствору 1-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (30 мг, 0,1400 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли HATU (66,12 мг, 0,1700 ммоль), DIPEA (0,12 мл, 0,7200 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (36,48 мг, 0,1400 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (16,87 мг, 0,0455 ммоль, 17,802% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1: 371,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,72 (1 H, с) 7,53 (1 H, с) 4,59-4,78 (2 H, м) 4,19 (1 H, дд, J=12,80, 5,77 Гц) 3,95 (1 H, дд, J=12,05, 7,91, 4,14 Гц) 3,63 (1 H, уш. д, J=12,30 Гц) 2,65 (2 H, с) 2,09 (1 H, м д, J=3,76 Гц) 2,01 (1 H, м д, J=6,53 Гц) 1,76 (3 H, д, J=7,28 Гц) 1,44-1,50 (1 H, м) 1,38 (6 H, с)

[0275]

Пример 10 [(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

(R)-2-метил-N-[(1E)-2-метилпропилиден]-2-пропансульфинамид

К раствору (R)-t-BuS(O)NH₂ (8403,83 мг, 69,34 ммоль) в THF (36,369 мл) добавляли 2-метилпропаналь (6,3 мл, 69,34 ммоль) и Ti(OEt)₄ (21,57 мл, 104,01 ммоль) при 20°C. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 0,5 часов с получением желтого раствора. H₂O (3 мл) добавляли по каплям и перемешивали при 20°C в течение 5 мин, затем фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8330 мг, 47,521 ммоль, 68,535% выход) в виде белого твердого вещества. Вещество использовали непосредственно на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 0,825 мин, MS (m/z) 176,2 (M+H⁺).

[0276]

(R)-2-метил-N-[(2S)-3-метил-2-бутанил]-2-пропансульфинамид

К перемешиваемому раствору (R)-2-метил-N-[(1E)-2-метилпропилиден]-2-пропансульфинамида (2500 мг, 14,26 ммоль) в THF (30 мл), охлажденному до -40°C добавляли MeMgBr (5,7 мл, 17,11 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 3 ч и нагревали до 20°C медленно в течение 13 ч. TLC (DCM/EA=6/1, RF=0,3) показала два новых пятна. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA= 10/1-3/1) с получением указанного в заголовке соединения (2200 мг, 11,498 ммоль, 80,623% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 3,35-3,10 (м, 1H), 2,90-2,75 (м, 1H), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (с, 9H), 0,886 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,871 (д, J=6,8 Гц, H).

[0277]

(2S)-3-метил-2-бутанамин

Раствор (R)-2-метил-N-[(2S)-3-метил-2-бутанил]-2-пропансульфинамида (2200 мг, 11,5 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл, 40 ммоль) перемешивали при 20°C в течение 4 ч с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества. Его растирали с толуолом/PE= 1/6 с получением указанного в заголовке соединения (1350 мг, 10,921 ммоль) в виде белого твердого вещества.

[0278]

этил 1-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

В сосуд для микроволновой печи 5 мл добавляли (2S)-3-метил-2-бутанамин (500 мг, 4,04 ммоль), этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (680,27 мг, 4,04 ммоль), 1-бутанол (3 мл) и Et₃N (0,84 мл, 6,07 ммоль). Реакционную смесь облучали микроволнами при 130°C в течение 1 ч с получением коричневого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA= 10/1-3/2) с получением указанного в заголовке соединения (161 мг, 0,7657 ммоль, 18,931% выход) в виде коричневого масла.

LC-MS Способ 1 0,691 мин, MS (m/z) 211,2 (M+H⁺).

[0279]

1-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору этил 1-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (150,0 мг, 0,7600 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли раствор LiOH·H₂O (48,11 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл × 2). Фазу H₂O доводили до 5 с помощью 1M водного раствора HCl и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 0,6037 ммоль, 78,98% выход) в виде коричневого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,306 мин, MS (m/z) 183,0 (M+H⁺).

[0280]

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

К перемешиваемому раствору 1-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,5500 ммоль) и HATU (251,76 мг, 0,6600 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,47 мл, 2,74 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (138,94 мг, 0,5500 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (108,71 мг, 0,3156 ммоль, 57,509% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 345,3 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,61 (д, J=1,00 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,25 Гц, 1H), 4,76 (уш. д, J=12,05 Гц, 1H), 4,18 (д, J=12,55 Гц, 1H), 3,94 (уш. дд, J=4,02, 11,80 Гц, 1H), 3,84 (квин, J=7,09 Гц, 1H), 3,61 (дд, J=4,27, 12,55 Гц, 1H), 2,64 (с, 2H), 2,07 (уш. дд, J=3,51, 7,28 Гц, 1H), 1,95-1,99 (м, 1H), 1,87-1,94 (м, 1H), 1,47 (д, J=6,78 Гц, 4H), 1,36 (с, 6H), 0,96 (д, J=6,78 Гц, 3H), 0,78 (д, J=6,53 Гц, 3H)

[0281]

Пример 11 {1-[(2R)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

этил 1-[(2R)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

Смесь этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (300 мг, 1,78 ммоль) и (2R)-2-бутанамина (0,54 мл, 5,35 ммоль) перемешивали при 50°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. TLC (PE:EA=1:1) показала, что обнаружено новое пятно (Rf=0,2). Смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке (PE:EA=1:0-1:4) с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 1,2229 ммоль, 68,562% выход) в виде коричневого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,586 мин, MS (m/z) 196,9 (M+H⁺).

[0282]

1-[(2R)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-[(2R)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (240 мг, 1,22 ммоль) в THF (3 мл) и H₂O (1,5 мл) добавляли LiOH·H₂O (0,11 мл, 1,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. TLC (PE: EtOAc=1:1) показала, что большая часть исходного материала израсходована. Реакционную смесь разбавляли H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (8 мл × 5). Водную фазу подкисляли 1 н. водным раствором HCl до pH=4. Полученную водную фазу сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 1,1891 ммоль, 97,236% выход) (неочищенное) в виде желтого масла.

[0283]

{1-[(2R)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорида (70 мг, 0,3900 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 1-[(2R)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту (65,32 мг, 0,3900 ммоль), DIPEA (0,26 мл, 1,55 ммоль) и HATU (178,16 мг, 0,4700 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (4,09 мг, 0,0108 ммоль, 2,7864% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 331,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,91 (уш. с, 1 H), 8,19 (уш. с, 1 H), 4,31-4,44 (м, 1 H), 4,15 (уш. д, J=11,3 Гц, 1 H), 3,96 (уш. д, J=12,8 Гц, 1 H), 3,90 (уш. д, J=9,0 Гц, 1 H), 3,50-3,65 (м, 1 H), 2,65 (с, 2 H), 2,16 (уш. д, J=3,3 Гц, 1 H), 2,07 (уш. д, J=3,5 Гц, 1 H), 1,82 (квин, J=7,2 Гц, 2 H), 1,55 (т, J=3,4 Гц, 1 H), 1,48 (д, J=6,8 Гц, 3 H), 1,26 (с, 6 H), 0,76 (т, J=7,4 Гц, 3 H)

[0284]

Пример 12 {1-[(2S)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

этил 1-[(2S)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

Смесь этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (300 мг, 1,78 ммоль) и (S)-бутан-2-амина (0,54 мл, 5,35 ммоль) перемешивали при 50°C в течение 12 ч с получением коричневой смеси. TLC (PE:EA=1:1) показала, что обнаружено новое пятно (Rf=0,2). Смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке (PE:EA=1:0-1:4) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 0,8153 ммоль, 45,708% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,580 мин, MS (m/z) 196,1 (M+H⁺).

[0285]

1-[(2S)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-[(2S)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (160 мг, 0,8200 ммоль) в THF (4 мл) и H₂O (2 мл) добавляли LiOH·H₂O (0,07 мл, 1,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. Реакционную смесь разбавляли H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (8 мл × 5). Водную фазу подкисляли 1 н. водным раствором HCl до pH =4. Полученную водную фазу сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (150 мг,0,8918 ммоль, 109,39% выход) (неочищенное) в виде желтого твердого вещества.

[0286]

{1-[(2S)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорида (70 мг, 0,3900 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли 1-[(2S)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту (65,32 мг, 0,3900 ммоль), DIPEA (0,26 мл, 1,55 ммоль) и HATU (178,16 мг, 0,4700 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. LCMS показала, что исходный материал израсходован. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (34,59 мг, 0,1002 ммоль, 25,797% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Method2 1,516 мин, MS (m/z) 331,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,64 (с, 1 H), 7,44 (с, 1 H), 4,76 (уш. д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,19 (уш. д, J=12,5 Гц, 1 H), 4,02-4,10 (м, 1 H), 3,95 (уш. д, J=7,8 Гц, 1 H), 3,58-3,65 (м, 1 H), 2,64 (с, 2 H), 2,08 (уш. с, 1 H), 1,93-2,01 (м, 1 H), 1,93-2,01 (м, 1 H), 1,74-1,84 (м, 2 H), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 3 H), 1,47 (уш. с, 1 H), 1,37 (с, 6 H), 0,85 (т, J=7,4 Гц, 3 H)

[0287]

Пример 13 [(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(2S)-4-метилпентан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

(R)-2-метил-N-[(2E)-1,3-диметилбутанилиден]-2-пропансульфинамид

К смеси 4-метил-2-пентанона (1,25 мл, 9,98 ммоль) в THF (10 мл) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1210,06 мг, 9,98 ммоль) и Ti(OEt)₄ (3414,54 мг, 14,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч с получением бесцветной смеси. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл). Смесь добавляли к H₂O (10 мл) и перемешивали в течение 1 мин с получением желтой суспензии. Суспензию фильтровали. Фильтрат промывали H₂O (20 мл × 3), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, 4,4261 ммоль, 44,332% выход) в виде бесцветного масла.

LC-MS Способ 1 0,778 мин, MS (m/z) 204,0 (M+H⁺).

[0288]

(R)-2-метил-N-[(2S)-4-метилпентан-2-ил]-2-пропансульфинамид

К смеси (R)-2-метил-N-[(2E)-1,3-диметилбутанилиден]-2-пропансульфинамида (900 мг, 4,43 ммоль) в THF (9 мл) добавляли L-селектрид (13,28 мл, 13,28 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч с получением бесцветной смеси. TLC (PE: EtOAc=2:1) показала, что обнаружено одно новое пятно (Rf=0,2). Реакцию гасят H₂O (3 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке (PE до 30% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 1,026 ммоль, 45,252% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 3,50-3,30 (м, 1H), 2,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,60-1,30 (м, 2H), 1,28 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,21 (с, 9H), 0,90 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,88 (д, J=6,8 Гц, 3H).

[0289]

(2S)-4-метил-2-пентанамин гидрохлорид

Раствор (R)-2-метил-N-[(2S)-4-метилпентан-2-ил]-2-пропансульфинамида (610 мг, 2,97 ммоль) в MeOH/HCl (10 мл, 2,97 ммоль) перемешивали при 25°C в течение 2 ч с получением бесцветной смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток растирали с PE (20 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 1,7436 ммоль, 58,698% выход) в виде белого твердого вещества.

[0290]

этил 1-[(2S)-4-метилпентан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

К смеси (2S)-4-метил-2-пентанамин гидрохлорида (240 мг, 1,74 ммоль) в 1-бутаноле (2,5 мл) добавляли этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (293,25 мг, 1,74 ммоль) и Et₃N (0,34 мл, 2,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 1 ч с помощью микроволновой системы с получением коричневой смеси. TLC (PE: EtOAc=1:1) показала, что обнаружено одно новое пятно (Rf=0,2). Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE: EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,2675 ммоль, 15,342% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,681 мин, MS (m/z) 225,0 (M+H⁺).

[0291]

1-[(2S)-4-метилпентан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-[(2S)-4-метилпентан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (60 мг, 0,2700 ммоль) в THF (1,5 мл) и H₂O (0,50 мл) добавляли LiOH·H₂O (0,02 мл, 0,4000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. TLC (PE: EtOAc=1:1) показала, что исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3 мл × 2). Водную фазу подкисляли 1 н. водным раствором HCl до pH=5 и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,2548 ммоль, 95,244% выход) в виде желтого твердого вещества.

[0292]

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(2S)-4-метилпентан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

К смеси 1-[(2S)-4-метилпентан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,2500 ммоль) в пиридине (2,5 мл) добавляли EDCI (58,61 мг, 0,3100 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 10 мин и затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (55,21 мг, 0,2500 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. LCMS показала, что исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (16,26 мг, 0,0449 ммоль, 17,643% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 359,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,64 (с, 1 H), 7,46 (с, 1 H), 4,76 (уш. д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,13-4,33 (м, 2 H), 3,95 (дд, J=12,0, 3,8 Гц, 1 H), 3,62 (дд, J=12,3, 4,0 Гц, 1 H), 2,64 (с, 2 H), 2,08 (уш. д, J=3,5 Гц, 1 H), 1,98 (уш. д, J=3,5 Гц, 1 H), 1,68-1,78 (м, 1 H), 1,50-1,57 (м, 2 H), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 4 H), 1,38 (с, 6 H), 0,92 (д, J=6,5 Гц, 3 H), 0,87 (д, J=6,8 Гц, 3 H)

[0293]

Пример 14 (1-((S)-1-циклопропилэтил)-1H-имидазол-4-ил)((1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон

этил 1-[(1S)-1-циклопропилэтил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

В круглодонную колбу загружали (S)-1-циклопропилэтанамин гидрохлорид (903,81 мг, 7,43 ммоль), Et₃N (1,57 мл, 11,15 ммоль), этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (250 мг, 1,49 ммоль) и 1-бутанол (0,50 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 36 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 100% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,4802 ммоль, 32,304% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,652 мин, MS (m/z) 209,2 (M+H⁺).

[0294]

1-[(1S)-1-циклопропилэтил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К раствору этил 1-[(1S)-1-циклопропилэтил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (150 мг, 0,7200 ммоль) в H₂O (0,50 мл), THF (0,50 мл), MeOH (0,50 мл) добавляли гидроксилития гидрат (60,44 мг, 1,44 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 14 часов с получением белой суспензии. Реакционную смесь выливали в H₂O и экстрагировали EtOAc (20 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, неочищенный продукт) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,227 мин, MS (m/z) 180,9 (M+H⁺).

[0295]

(1-((S)-1-циклопропилэтил)-1H-имидазол-4-ил)((1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон

К раствору 1-[(1S)-1-циклопропилэтил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (70 мг, 0,3900 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (193,06 мг, 0,5000 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,33 мл, 1,94 ммоль) при 20°C в течение 30 мин. Добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (98,35 мг, 0,3900 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 14 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (FA) с получением указанного в заголовке соединения (10,65 мг, 0,0311 ммоль, 8,0061%выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1: 343,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,70 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 4,63 (уш. д, J=10,0 Гц, 1H), 4,19 (уш. д, J=12,5 Гц, 1H), 3,95 (уш. дд, J=3,4, 11,2 Гц, 1H), 3,63 (уш. д, J=11,5 Гц, 1H), 3,48-3,43 (м, 1H), 2,64 (с, 2H), 2,08 (уш. с, 2H), 1,58 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,47 (т, J=3,4 Гц, 1H), 1,36 (с, 6H), 1,19-1,13 (м, 1H), 0,75-0,61 (м, 2H), 0,36 (кв, J=4,9 Гц, 2H)

[0296]

Пример 15 {1-[(1R)-1-циклопропилэтил]-1H-имидазол-4-ил}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

этил 1-[(1R)-1-циклопропилэтил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

К раствору этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (500 мг, 2,97 ммоль) в 1-бутаноле (1 мл) добавляли (1R)-1-циклопропилэтанамин (253,14 мг, 2,97 ммоль) при 20°C. Реакционную смесь облучали микроволнами при 130°C в течение 40 мин с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. (50 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (PE - PE:EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 0,9123 ммоль, 30,689% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,608 мин, MS (m/z) 209,0 (M+H⁺).

[0297]

1-[(1R)-1-циклопропилэтил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К раствору этил 1-[(1R)-1-циклопропилэтил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (190 мг, 0,9100 ммоль) в H₂O (1,9 мл), THF (1,9 мл), MeOH (1,9 мл) добавляли гидроксилития гидрат (76,56 мг, 1,82 ммоль) при 20°C. Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 2 часов с получением белой суспензии. Реакционную смесь выливали в H₂O и экстрагировали EtOAc (20 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. (20 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 0,9989 ммоль, 109,49% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,214 мин, MS (m/z) 180,0 (M+H⁺).

[0298]

{1-[(1R)-1-циклопропилэтил]-1H-имидазол-4-ил}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 1-[(1R)-1-циклопропилэтил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (70 мг, 0,3900 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (193,06 мг, 0,5000 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,33 мл, 1,94 ммоль) при 20°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (98,35 мг, 0,3900 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 14 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. (50 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (FA) с получением указанного в заголовке соединения (14,08 мг, 0,0411 ммоль, 10,585% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1: 343,3 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,70 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 4,65 (уш. д, J=11,5 Гц, 1H), 4,19 (уш. д, J=12,3 Гц, 1H), 3,94 (уш. дд, J=3,8, 11,8 Гц, 1H), 3,62 (уш. дд, J=4,1, 12,4 Гц, 1H), 3,45 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 2,64 (с, 2H), 2,11-2,05 (м, 2H), 1,58 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,46 (т, J=3,4 Гц, 1H), 1,36 (с, 6H), 1,19-1,13 (м, 1H), 0,77-0,70 (м, 1H), 0,65-0,60 (м, 1H), 0,36 (кв, J=5,4 Гц, 2H)

[0299]

Пример 16 (1-((S)-1-циклобутилэтил)-1H-имидазол-4-ил)((1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон

(R)-N-[(E)-циклобутилметилен]-2-метил-2-пропансульфинамид

К смеси циклобутанового альдегида (1,07 мл, 11,89 ммоль) в THF (15 мл) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,44 г, 11,89 ммоль) и Ti(OEt)₄ (4065,62 мг, 17,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч с получением желтой смеси. TLC(PE: EtOAc=10: 1) показала, что исходный материал полностью израсходован, обнаружено одно новое пятно (Rf=0,2). Реакционную смесь разбавляли EtOAc(40 мл). Смесь добавляли к H₂O (10 мл) и перемешивали в течение 1 мин с получением белой суспензии. Суспензию фильтровали. Фильтрат промывали H₂O (20 мл × 3), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,77 г, 9,4501 ммоль, 79,494% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,45-3,30 (м, 1H), 2,35-2,10 (м, 4H), 2,10-2,00 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,20 (с, 9H).

[0300]

(R)-N-[(1S)-1-циклобутилэтил]-2-метил-2-пропансульфинамид

К раствору (R)-N-[(E)-циклобутилметилен]-2-метил-2-пропансульфинамида (0,5 г, 2,67 ммоль) в THF (6 мл) добавляли хлор(метил)магний (2,67 мл, 8,01 ммоль) при -40°C. Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 2 ч с получением желтой смеси. TLC (DCM: EtOAc=1:1) показала, что исходный материал полностью израсходован, обнаружено одно новое пятно (Rf=0,3). Реакционную смесь гасили NH₄Cl (экв., 25 мл) и затем экстрагировали EtOAc (15 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке (DCM до 20% EtOAc в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 1,7704 ммоль, 66,32% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,35-3,15 (м, 1H), 2,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,40-2,20 (м, 1H), 2,10-1,90 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,90-1,60 (м, 4H), 1,20 (с, 9H), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3H).

[0301]

(1S)-1-циклобутилэтанамин гидрохлорид

Раствор (R)-N-[(1S)-1-циклобутилэтил]-2-метил-2-пропансульфинамида (360 мг, 1,77 ммоль) в MeOH/HCl (0,44 мл, 1,77 ммоль) перемешивали при 25°C в течение 2 ч с получением бесцветной смеси. TLC (DCM: EtOAc=1:1) показала, что исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 2,4329 ммоль, 137,42% выход) в виде желтого твердого вещества.

[0302]

этил 1-[(1S)-1-циклобутилэтил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

К смеси (1S)-1-циклобутилэтанамин гидрохлорида (240 мг, 1,77 ммоль) в 1-бутаноле (2 мл) добавляли этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (297,59 мг, 1,77 ммоль) и Et₃N (0,37 мл, 2,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 1 ч с использованием микроволновой печи с получением коричневой смеси. LCMS показала, что исходный материал полностью израсходован. TLC (PE: EtOAc=2:1) показала, что обнаружено одно новое пятно (Rf= 0,2). Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 0,1620 ммоль, 9,1533% выход) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,61 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 4,37 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,15-4,00 (м, 1H), 2,70-2,50 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,00-1,60 (м, 5H), 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,39 (т, J=6,8 Гц, 3H).

[0303]

1-[(1S)-1-циклобутилэтил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-[(1S)-1-циклобутилэтил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (36 мг, 0,1600 ммоль) в THF (1,5 мл) и H₂O (0,50 мл) добавляли LiOH·H₂O (0,01 мл, 0,2400 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. TLC(PE: EtOAc=1:1) показала, что исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь разбавляли H₂O (4 мл) и экстрагировали EtOAc (2 мл ×2). Водную фазу подкисляли 1 н. водным раствором HCl до pH=4 и лиофилизировали до указанного в заголовке соединения (31 мг, 0,1596 ммоль, 98,547% выход) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=7,91 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 4,40-4,20 (м, 1H), 2,75-2,65 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,95-1,60 (м, 5H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H).

[0304]

(1-((S)-1-циклобутилэтил)-1H-имидазол-4-ил)((1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон

К раствору 1-[(1S)-1-циклобутилэтил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (30 мг, 0,1500 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли HATU (70,86 мг, 0,1900 ммоль), DIPEA (99,81 мг, 0,7700 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем к смеси добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (39,1 мг, 0,1500 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (25,52 мг, 0,0716 ммоль, 46,352% выход) в виде коричневого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 357,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,61 (1 H, д, J=1,25 Гц), 7,42 (1 H, д, J=1,25 Гц), 4,76 (1 H, д, J=12,05 Гц), 4,19 (1 H, д, J=12,55 Гц), 3,99-4,08 (1 H, м), 3,94 (1 H, дд, J=12,17, 4,14 Гц), 3,61 (1 H, дд, J=12,55, 4,27 Гц), 2,64 (2 H, с), 2,53-2,63 (1 H, м), 2,05-2,18 (2 H, м), 1,94-2,01 (1 H, м), 1,85-1,94 (2 H, м), 1,67-1,84 (3 H, м), 1,46 (1 H, уш. с), 1,36-1,41 (9 H, м)

[0305]

Пример 17 {1-[(1R)-1-циклобутилэтил]-1H-имидазол-4-ил}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

этил 1-[(1R)-1-циклобутилэтил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

К раствору этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (100 мг, 0,5900 ммоль) в Et₃N (0,58 мл, 4,46 ммоль) добавляли смесь (1R)-1-циклобутилэтанамин гидрохлорида (241,94 мг, 1,78 ммоль) в 1-бутаноле (0,30 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 часов с получением желтой смеси. TLC (PE: EtOAc= 1:1) показала, что обнаружено одно новое пятно (Rf=0,3). Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE: EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 0,1125 ммоль, 18,916% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,667 мин, MS (m/z) 222,9 (M+H⁺).

[0306]

1-[(1R)-1-циклобутилэтил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-[(1R)-1-циклобутилэтил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (25 мг, 0,1100 ммоль) в THF (0,75 мл) и H₂O (0,25 мл) добавляли LiOH·H₂O (0,01 мл, 0,1700 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь разбавляли H₂O (6 мл) и концентрировали для удаления большей части THF. Водную фазу подкисляли 1 н. водным раствором HCl до pH=5 и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 0,1081 ммоль, 96,131% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,414 мин, MS (m/z) 194,9 (M+H⁺).

[0307]

{1-[(1R)-1-циклобутилэтил]-1H-имидазол-4-ил}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси 1-[(1R)-1-циклобутилэтил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (21 мг, 0,1100 ммоль) в DMF (0,50 мл) добавляли HATU (49,6 мг, 0,1300 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,5400 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин и затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (29,23 мг, 0,1600 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (1,64 мг, 0,0046 ммоль, 4,2553% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 357,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ppm 7,73 (с, 1 H), 7,68 (с, 1 H), 4,42 (уш. д, J=11,3 Гц, 1 H), 4,18-4,29 (м, 1 H), 4,11 (уш. д, J=12,8 Гц, 1 H), 3,94 (уш. дд, J=12,2, 3,9 Гц, 1 H), 3,60 (уш. дд, J=12,4, 3,6 Гц, 1 H), 2,73 (с, 2 H), 2,62-2,71 (м, 1 H), 2,10-2,20 (м, 2 H), 2,03-2,10 (м, 1 H), 1,78-1,94 (м, 4 H), 1,72 (уш. т, J=8,5 Гц, 1 H), 1,49 (т, J=3,4 Гц, 1 H), 1,40 (д, J=6,5 Гц, 3 H), 1,34 (с, 6 H), 0,89 (уш. д, J=9,8 Гц, 1 H)

[0308]

Пример 18 (1-((S)-1-циклопентилэтил)-1H-имидазол-4-ил)((1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон

(1-((S)-1-циклопентилэтил)-1H-имидазол-4-ил)((1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон

К раствору 1-[(1S)-1-циклопентилэтил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,2400 ммоль, полученному по протоколу, описанному в примере 19, с использованием (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида вместо (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида) в DMF (5 мл) добавляли HATU (137,68 мг, 0,3600 ммоль) и Et₃N (0,12 мл, 0,9600 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (43,28 мг, 0,2400 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 часов с получением коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления большей части DMF. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 0,1889 ммоль, 78,697% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 371,3 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,65 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=0,9 Гц, 1H), 4,76 (уш. д, J=11,9 Гц, 1H), 4,19 (уш. д, J=12,6 Гц, 1H), 3,95 (уш. дд, J=3,9, 11,9 Гц, 1H), 3,87 (квд, J=6,8, 9,5 Гц, 1H), 3,62 (уш. дд, J=4,1, 12,5 Гц, 1H), 3,66-3,57 (м, 1H), 2,64 (с, 2H), 2,20-2,04 (м, 2H), 2,02-1,94 (м, 1H), 1,88 (дтд, J=3,9, 7,6, 11,7 Гц, 1H), 1,64-1,55 (м, 3H), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,38 (с, 6H), 1,23 (квд, J=8,8, 12,6 Гц, 1H), 1,14-1,01 (м, 1H)

[0309]

Пример 19 {1-[(1R)-1-циклопентилэтил]-1H-имидазол-4-ил}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(S)-N-[(E)-циклопентилметилен]-2-метил-2-пропансульфинамид

К смеси циклопентилового альдегида в THF (20 мл) добавляли (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,47 г, 20,38 ммоль), этанолят титана(IV) (6,97 г, 30,57 ммоль). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc(60 мл). Смесь добавляли к H₂O (10 мл) и перемешивали в течение 1 мин с получением белой суспензии. Суспензию фильтровали. Фильтрат промывали H₂O (30 мл × 3), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, неочищенное) в виде желтой жидкости.

LC-MS Способ 1: 0,833 мин, MS (m/z): 201,9 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,92 (т, д=4,8 Гц, 1H), 2,90-2,80 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 3H), 1,75-1,50 (м, 5H), 1,15 (с, 9H).

[0310]

(S)-N-[(1R)-1-циклопентилэтил]-2-метил-2-пропансульфинамид

К смеси (S)-N-[(E)-циклопентилметилен]-2-метил-2-пропансульфинамида в THF (20 мл) добавляли MeMgCl (742,96 мг, 9,93 ммоль, 3,31 мл) по каплям в течение 10 мин при -40°C в атмосфере N₂. Суспензию перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Остаток разбавляли NH₄Cl (15 мл), экстрагировали EtOAc (30 мл × 4), промывали насыщенным NaCl (30 мл × 2), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Раствор очищали на флэш-колонке (PE до 30% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (595 мг, неочищенное) в виде желтой жидкости.

LC-MS Способ 1: 0,827 мин, MS (m/z): 218 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 3,20-3,05 (м, 1H), 2,82 (уш.д, J=8,4 Гц, 1H), 1,90-1,40 (м, 8H), 1,20 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,14 (с, 9H).

[0311]

(1R)-1-циклопентилэтанамин гидрохлорид

К смеси (S)-N-[(1R)-1-циклопентилэтил]-2-метил-2-пропансульфинамида добавляли MeOH/HCl (5 мл). Суспензию перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Остаток концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (257 мг, неочищенное) в виде желтого твердого вещества.

[0312]

этил 1-[(1R)-1-циклопентилэтил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

К смеси (1R)-1-циклопентилэтанамин гидрохлорида (52,0 мг, 0,35 ммоль) добавляли 1-бутанол (0,5 мл). Затем в раствор добавляли этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (58,44 мг, 0,35 ммоль), Et₃N (52,64 мг, 0,52 ммоль, 0,07 мл). Суспензию подвергали реакции в микроволновом реакторе (время: 1 ч, темп.: 130°C). Остаток концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, неочищенное) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1: 0,690 мин, MS (m/z): 237,0 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,57 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 4,30 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,80-3,70 (м, 1H), (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,70-1,40 (м, 8H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H).

[0313]

1-[(1R)-1-циклопентилэтил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-[(1R)-1-циклопентилэтил]-1H-имидазол-4-карбоксилата в H₂O (0,5 мл) и THF (1,5 мл) добавляли LiOH·H₂O (20,5 мг, 0,49 ммоль, 1,5 экв.). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Остаток разбавляли H₂O (1 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл × 4). Полученный слой H₂O подкисляли 1 н. водным раствором HCl до pH=5. Объединенные органические слои концентрировали и затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, неочищенное) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 0,571 мин, MS (m/z): 209 (M+H⁺).

[0314]

{1-[(1R)-1-циклопентилэтил]-1H-имидазол-4-ил}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси 1-[(1R)-1-циклопентилэтил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (30,0 мг, 0,14 ммоль) в пиридине (0,5 мл) добавляли EDCI (27,6 мг, 0,14 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (26,0 мг, 0,14 ммоль). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили H₂O (10 мл). Остаток разбавляли EtOAc (20 мл × 3), промывали насыщенным NaCl (5 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (1,88 мг, 3,5% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 3,486мин, MS (m/z): 371,3 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,58 (д, J=1,25 Гц, 1 H), 7,36 (с, 1 H), 4,70 (уш. д, J=12,30 Гц, 1 H), 4,12 (д, J=12,30 Гц, 1 H), 3,87 (уш. д, J=12,30 Гц, 1 H), 3,79 (дд, J=9,41, 6,65 Гц, 1 H), 3,54 (уш. д, J=8,53 Гц, 1 H), 2,57 (с, 2 H), 1,80-2,10 (м, 4 H), 1,51-1,60 (м, 2 H), 1,41 (уш. д, J=6,78 Гц, 9 H), 1,30 (с, 7 H), 1,18 (с, 7 H).

[0315]

Пример 20 [(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

(R)-2-метил-N-[(E)-тетрагидро-2H-пиран-4-илметилен]-2-пропансульфинамид

В круглодонную колбу 100 мл загружали тетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид (5000 мг, 43,81 ммоль), (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (5309,27 мг, 43,81 ммоль), Ti(OEt)₄ (13,5 мл, 65,71 ммоль) и THF (25 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 30 мин под защитой N₂ с получением желтого раствора. TLC (PE/EA= 3/1, Rf =0,4) показала, что обнаружено новое пятно. H₂O (3 мл) добавляли по каплям и перемешивали при 20°C в течение 5 мин, затем фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8700 мг, 40,031 ммоль, 91,383% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,745 мин, MS (m/z) 218,1 (M+H⁺).

[0316]

(R)-2-метил-N-[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]-2-пропансульфинамид

Круглодонную колбу с (R)-2-метил-N-[(E)-тетрагидро-2H-пиран-4-илметилен]-2-пропансульфинамидом (3000 мг, 13,8 ммоль) и THF (30 мл) охлаждали до -48°C, к смеси по каплям добавляли MeMgBr (5,06 мл, 15,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (DCM/EA= 3/1-1/1) с получением указанного в заголовке соединения (1700 мг, 7,2846 ммоль, 52,772% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 4,05-3,95 (м, 2H), 3,40 (дт, J=4,0, 1,6 Гц, 2H), 3,25-3,10 (м, 1H), 2,90 (д, J=7,6 Гц, 1H), 1,85-1,75 (м, 1H), 1,70-1,20 (м, 4H), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,25 (с, 9H).

[0317]

(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамин гидрохлорид

В круглодонную колбу 100 мл загружали (R)-2-метил-N-[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]-2-пропансульфинамид (1700 мг, 7,28 ммоль) и HCl/MeOH (10 мл, 7,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч с получением бесцветного масла. Выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1250 мг, 7,5456 ммоль, 103,58% выход) в виде бесцветного масла.

[0318]

этил 1-[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

Пробирку для микроволновой печи загружали этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (400,29 мг, 2,38 ммоль), (1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамин гидрохлорид (394,27 мг, 2,38 ммоль), триэтиламин (0,5 мл, 3,57 ммоль) и 1-бутанол (0,6004 мл). Смесь облучали микроволнами при 130°C в течение 1 ч с получением коричневого раствора. H₂O (15 мл) добавляли и экстрагировали EtOAc (15 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA= 1/1-0/1) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 0,5351 ммоль, 22,481% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,638, MS (m/z) 253,2 (M+H⁺).

[0319]

1-[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

В круглодонную колбу 100 мл загружали этил 1-[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилат (130 мг, 0,5200 ммоль), гидроксилития гидрат (43,24 мг, 1,03 ммоль), THF (3 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл × 2). Водную фазу лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 0,4905 ммоль, 95,199% выход) в виде желтого твердого вещества. Соединение непосредственно использовали на следующей стадии.

[0320]

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

К смеси 1-[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (110 мг, 0,4900 ммоль) и HATU (243,77 мг, 0,6400 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,59 мл, 3,43 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (384,3 мг, 0,7400 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (9,57 мг, 0,0248 ммоль, 5,0482% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 387,3 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,12-1,17 (м, 1 H) 1,23 (дд, J=12,30, 4,02 Гц, 1 H) 1,37 (с, 6 H) 1,46 (уш. д, J=3,01 Гц, 1 H) 1,50 (д, J=6,78 Гц, 3 H) 1,68 (уш. д, J=13,05 Гц, 1 H) 1,78 (уш. д, J=8,78 Гц, 1 H) 1,94-1,99 (м, 1 H) 2,04-2,11 (м, 1 H) 2,63 (с, 2 H) 3,25 (тд, J=11,80, 2,26 Гц, 1 H) 3,36 (тд, J=11,92, 2,01 Гц, 1 H) 3,61 (дд, J=12,42, 3,89 Гц, 1 H) 3,81-3,88 (м, 1 H) 3,92 (уш. т, J=11,80 Гц, 2 H) 4,02 (уш. дд, J=11,54, 3,76 Гц, 1 H) 4,18 (уш. д, J=13,05 Гц, 1 H) 4,75 (дд, J=12,05, 4,27 Гц, 1 H) 7,40 (с, 1 H) 7,62 (с, 1 H)

[0321]

Пример 21 [(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(1S)-1-фенилэтил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

этил 1-[(1S)-1-фенилэтил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

Смесь этилизоцианоацетата (1,0 г, 8,84 ммоль) и 1,1-диметокси-N, N-диметилметанамина (1,53 мл, 11,49 ммоль) перемешивали при 0°C в течение 3 ч. TLC (PE:EA=3: 1) показала, что этил 2-изоцианоацетат (1.г, 8,84 ммоль) (Rf=0,6) полностью израсходован, и было обнаружено новое пятно (Rf=0,4). К смеси добавляли (S)-1-фенилэтанамин (4,5 мл, 35,36 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. TLC (PE:EA=1:1) показала, что обнаружено новое пятно (Rf=0,1). Смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке (PE: EA=1:0-0:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,9300 г, 3,807 ммоль, 43,06% выход)(PE:EA=1:1, Rf=0,1) в виде коричневого масла.

LC-MS Способ 1 0,685 мин, MS (m/z) 244,9 (M+H⁺).

[0322]

1-[(1S)-1-фенилэтил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-[(1S)-1-фенилэтил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (930 мг, 3,81 ммоль) в THF (6 мл) и H₂O (3 мл) добавляли LiOH·H₂O (0,33 мл, 5,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь разбавляли H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (8 мл × 5). Водную фазу подкисляли 1 н. водным раствором HCl до pH=4. Полученную водную фазу сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, 4,162 ммоль, 109,33% выход) (неочищенное) в виде коричневого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,539 мин, MS (m/z) 216,9 (M+H⁺).

[0323]

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(1S)-1-фенилэтил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

К смеси (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорида (100 мг, 0,5500 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 1-[(1S)-1-фенилэтил]-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту (143,96 мг, 0,6700 ммоль), DIPEA (0,37 мл, 2,22 ммоль) и HATU (254,51 мг, 0,6700 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. TLC (DCM: MeOH=40:1, капля Et₃N) показала, что обнаружено одно новое пятно (Rf=0,5). Реакционную смесь разбавляли H₂O (10 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (5 мл×4). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (DCM: MeOH=40:1, 1% Et₃N в растворителе) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (3,85 мг, 0,0102 ммоль, 1,8336% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 379,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,67 (уш. с, 1 H), 7,48 (с, 1 H), 7,31-7,40 (м, 3 H), 7,18 (уш. д, J=6,5 Гц, 2 H), 5,35 (кв, J=6,9 Гц, 1 H), 4,75 (уш. д, J=8,0 Гц, 1 H), 4,18 (уш. д, J=12,3 Гц, 1 H), 3,88-4,01 (м, 1 H), 3,61 (уш. д, J=8,8 Гц, 1 H), 2,64 (с, 2 H), 2,07 (уш. с, 1 H), 1,98 (уш. с, 1 H), 1,88 (д, J=7,0 Гц, 3 H), 1,46 (уш. с, 1 H), 1,38 (с, 6 H), 1,26 (с, 1 H)

[0324]

Пример 22 2-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]карбонил}-1H-имидазол-1-ил)этил]бензонитрил

(R)-N-[(E)-(2-бромфенил)метилен]-2-метил-2-пропансульфинамид

В круглодонную колбу 100 мл загружали 2-бромбензальдегид (2000 мг, 10,81 ммоль), (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1310,13 мг, 10,81 ммоль), Ti(OEt)₄ (3,33 мл, 16,21 ммоль) и THF (9,2536 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 30 мин под защитой N₂ с получением желтого раствора. TLC (PE/EA= 3/1, Rf =0,4) показала, что обнаружено новое пятно. H₂O (3 мл) добавляли по каплям и перемешивали при 20°C в течение 5 мин, затем фильтровалит через слой целита и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3050 мг, 10,583 ммоль, 97,903% выход) в виде белого твердого вещества.

[0325]

(R)-N-[(1S)-1-(2-бромфенил)этил]-2-метил-2-пропансульфинамид

Круглодонную колбу с (R)-N-[(E)-(2-бромфенил)метилен]-2-метил-2-пропансульфинамидом (3000 мг, 10,41 ммоль) и THF (25 мл) охлаждали до -48°C и к смеси по каплям добавляли хлор(метил)магний (4,16 мл, 12,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (DCM/EA= 10/1-3/1) с получением указанного в заголовке соединения (960 мг, 3,1553 ммоль, 30,312% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,40-7,20 (м, 1H), 7,20-7,10 (м, 1H), 5,05-4,95 (м, 1H), 3,37 (д, J=4,0 Гц, 1H), 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,21 (с, 9H).

[0326]

(1S)-1-(2-бромфенил)этанамин гидрохлорид

Раствор (R)-N-[(1S)-1-(2-бромфенил)этил]-2-метил-2-пропансульфинамида (900 мг, 2,96 ммоль) в HCl/MeOH (105,31 мг, 2,96 ммоль) перемешивали при 30°C в течение 16 ч с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 2,95 ммоль, 100,04% выход) в виде желтого масла. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 0,592 мин, MS (m/z) 202,1 (M+H⁺).

[0327]

этил 1-[(1S)-1-(2-бромфенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

В сосуд для микроволновой печи 8 мл загружали (1S)-1-(2-бромфенил)этанамин гидрохлорид (780 мг, 3,3 ммоль), этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (554,61 мг, 3,3 ммоль), Et₃N (0,69 мл, 4,95 ммоль) и 1-бутанол (3 мл). Реакционную смесь облучали микроволнами при 130°C в течение 1 ч с получением коричнево-красного раствора. Реакционную смесь разбавляли насыщенной вод. Na₂CO₃ (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (DCM/EA= 10/1-6/1) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 0,7117 ммоль, 21,581% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,726 мин, MS (m/z) 324,9 (M+H⁺).

[0328]

этил 1-[(1S)-1-(2-цианофенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

В круглодонную колбу 50 мл загружали этил 1-[(1S)-1-(2-бромфенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилат (180 мг, 0,5600 ммоль), Zn(CN)₂ (130,78 мг, 1,11 ммоль), Pd₂(dba)₃ (25,5 мг, 0,0300 ммоль), P(t-Bu)₃.HBF₄ (32,32 мг, 0,1100 ммоль), Zn (14,57 мг, 0,2200 ммоль) и DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,2228 ммоль, 40,004% выход) в виде желтого масла. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.

[0329]

1-[(1S)-1-(2-цианофенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-[(1S)-1-(2-цианофенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (150 мг, 0,5600 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли раствор LiOH⋅H₂O (46,74 мг, 1,11 ммоль) в H₂O (1,5 мл, 0,5600 ммоль). Подвергали взаимодействию при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 0,6632 ммоль, 119,07% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,688 мин, MS (m/z) 242,2 (M+H⁺).

[0330]

2-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]карбонил}-1H-имидазол-1-ил)этил]бензонитрил

К раствору 1-[(1S)-1-(2-цианофенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,2100 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,18 мл, 1,04 ммоль) и HATU (118,85 мг, 0,3100 ммоль) при 20°C. После перемешивания в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (52,47 мг, 0,21 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч с получением черной суспензии. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (37,35 мг, 0,0926 ммоль) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 404,3 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,70 (дд, J=1,00, 7,53 Гц, 1H), 7,67 (д, J=1,51 Гц, 1H), 7,56-7,63 (м, 2H), 7,41-7,48 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,03 Гц, 1H), 5,78 (кв, J=7,03 Гц, 1H), 4,73 (дд, J=2,89, 12,17 Гц, 1H), 4,16 (д, J=12,55 Гц, 1H), 3,93 (уш. д, J=10,29 Гц, 1H), 3,60 (дд, J=4,14, 12,42 Гц, 1H), 2,63 (д, J=2,26 Гц, 2H), 2,07 (уш. д, J=3,51 Гц, 1H), 1,95-1,99 (м, 1H), 1,94 (д, J=7,03 Гц, 3H), 1,45 (уш. д, J=3,26 Гц, 1H), 1,36 (с, 6H)

[0331]

Пример 23 3-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]карбонил}-1H-имидазол-1-ил)этил]бензонитрил

(R)-N-[(E)-(3-цианофенил)метилен]-2-метил-2-пропансульфинамид

К раствору (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4621,37 мг, 38,13 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 3-формилбензонитрил (5000 мг, 38,13 ммоль) и тетраэтоксититан (11,86 мл, 57,2 ммоль) при 60°C. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 0,5 часов с получением желтого раствора. H₂O (3 мл) добавляли по каплям и перемешивали в течение 5 мин. Затем твердое вещество фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7630 мг, 32,562 ммоль, 85,398% выход) в виде белого твердого вещества. Вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

LC-MS Способ 1 0,858 мин, MS (m/z) 235,2 (M+H⁺).

[0332]

(R)-N-[(1S)-1-(3-цианофенил)этил]-2-метил-2-пропансульфинамид

К раствору (R)-N-[(E)-(3-цианофенил)метилен]-2-метил-2-пропансульфинамида (3000 мг, 12,8 ммоль) в THF (32,054 мл) добавляли хлор(метил)магний (4,69 мл, 14,08 ммоль) при -48°C. Полученную смесь перемешивали при -40°C в течение 14 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (960 мг, 3,8345 ммоль, 29,95% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,845 мин, MS (m/z) 251,2 (M+H⁺).

[0333]

3-[(1S)-1-аминоэтил]бензонитрил гидрохлорид

К (R)-N-[(1S)-1-(3-цианофенил)этил]-2-метил-2-пропансульфинамиду (960 мг, 3,83 ммоль) добавляли HCl/MeOH (10 мл, 3,83 ммоль) при 20°C. Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 0,5 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (643 мг, неочищенный продукт) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,258 мин, MS (m/z) 147. (M -HCl+H⁺).

[0334]

этил 1-[(1S)-1-(3-цианофенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

К раствору 3-[(1S)-1-аминоэтил]бензонитрил гидрохлорида (250 мг, 1,49 ммоль) в 1-бутаноле (2,5 мл) добавляли Et₃N (0,31 мл, 2,23 ммоль) и этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (271,49 мг, 1,49 ммоль) Реакционную смесь облучали микроволнами при 130°C в течение 60 мин с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 0,3342 ммоль, 22,484% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,732 мин, MS (m/z) 270,2 (M+H⁺).

[0335]

1-[(1S)-1-(3-цианофенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К раствору этил 1-[(1S)-1-(3-цианофенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (90 мг, 0,3300 ммоль) добавляли гидроксилития гидрат (28,05 мг, 0,6700 ммоль) в THF (0,90 мл), H₂O (0,90 мл) и MeOH (0,90 мл) при 20°C. Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 14 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в H₂O и экстрагировали EtOAc (20 мл x 4). Водные слои концентрировали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (132 мг, неочищенный продукт) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,468 мин, MS (m/z) 241,9 (M+H⁺).

[0336]

3-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]карбонил}-1H-имидазол-1-ил)этил]бензонитрил

К раствору 1-[(1S)-1-(3-цианофенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (60 мг, 0,2500 ммоль) в DMF (1,8 мл) добавляли HATU (123,6 мг, 0,3200 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,3 мл, 1,74 ммоль) при 20°C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 30 мин. Затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (62,96 мг, 0,2500 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 14 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NH₄Cl (80 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. (50 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (FA) до указанного в заголовке соединения (10 мг, 0,0248 ммоль, 9,9654% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 404,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,63 (уш. д, J=7,8 Гц, 2H), 7,52-7,46 (м, 2H), 7,44 (с, 1H), 7,37 (уш. д, J=8,0 Гц, 1H), 5,40 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,73 (уш. д, J=12,3 Гц, 1H), 4,17 (уш. д, J=12,3 Гц, 1H), 3,98-3,91 (м, 1H), 3,64-3,58 (м, 1H), 2,64 (с, 2H), 2,08 (уш. с, 1H), 1,98 (уш. д, J=3,3 Гц, 1H), 1,90 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,46 (т, J=3,3 Гц, 1H), 1,36 (с, 6H)

[0337]

Пример 24 4-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]карбонил}-1H-имидазол-1-ил)этил]бензонитрил

(R)-N-[(E)-(4-цианофенил)метилен]-2-метил-2-пропансульфинамид

К раствору (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4621,37 мг, 38,13 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 4-формилбензонитрил (5000 мг, 38,13 ммоль) и тетраэтоксититан (13,05 г, 57,2 ммоль) при 60°C. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 0,5 часов с получением желтого раствора. H₂O (3 мл) добавляли по каплям и перемешивали в течение 5 мин. Затем твердое вещество удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8340 мг, 35,592 ммоль, 93,345% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,858 мин, MS (m/z) 234,8 (M+H⁺).

[0338]

(R)-N-[(1S)-1-(4-цианофенил)этил]-2-метил-2-пропансульфинамид

К раствору (R)-N-[(E)-(4-цианофенил)метилен]-2-метил-2-пропансульфинамида (2340 мг, 9,99 ммоль) в THF (30 мл) добавляли хлор(метил)магний (4,99 мл, 14,98 ммоль) при -48°C. Полученную смесь перемешивали при -40°C в течение 14 часов с получением желтого раствора. Смесь гасили NH₄Cl и водный слой экстрагировали EA (30 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (PE до PE:EtOAc=1:1). Полученное твердое вещество растирали с EtOAc/гексаном (20 мл/10 мл) и и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1310 мг, 5,2325 ммоль, 52,396% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,732 мин, MS (m/z) 250,9 (M+H⁺).

[0339]

4-[(1S)-1-аминоэтил]бензонитрил гидрохлорид

К (R)-N-[(1S)-1-(4-цианофенил)этил]-2-метил-2-пропансульфинамиду (1310 мг, 5,23 ммоль) добавляли HCl/MeOH (10 мл, 5,23 ммоль) при 20°C. Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 0,5 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1 г, неочищенный продукт) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,302 мин, MS (m/z) 146,8 (M+H⁺).

[0340]

этил 1-[(1S)-1-(4-цианофенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

К раствору этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (300 мг, 1,78 ммоль) в 1-бутаноле (3 мл) добавляли Et₃N (0,38 мл, 2,68 ммоль) и 4-[(1S)-1-аминоэтил]бензонитрил гидрохлорид (300 мг, 1,78 ммоль). Реакционную смесь облучали микроволнами при 130°C в течение 60 мин с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 2). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. (30 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 0,4085 ммоль, 22,9% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,732 мин, MS (m/z) 270,2 (M+H⁺).

[0341]

1-[(1S)-1-(4-цианофенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К раствору этил 1-[(1S)-1-(4-цианофенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (110 мг, 0,4100 ммоль) в THF (1,1 мл), H₂O (1,1 мл) и MeOH (1,1 мл) добавляли гидроксилития гидрат (34,28 мг, 0,8200 ммоль) при 20°C. Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 14 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в H₂O и экстрагировали EtOAc (20 мл x 4). Водный слой концентрировали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, неочищенный продукт) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,443 мин, MS (m/z) 241,9 (M+H⁺).

[0342]

4-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]карбонил}-1H-имидазол-1-ил)этил]бензонитрил

К раствору 1-[(1S)-1-(4-цианофенил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,4100 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (206,01 мг, 0,5400 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,5 мл, 2,9 ммоль) при 20°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (104,94 мг, 0,4100 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 14 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 3). Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (FA) с получением указанного в заголовке соединения (2 мг, 0,0050 ммоль, 1,1958% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 404,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,66 (уш. д, J=8,0 Гц, 3H), 7,51 (уш. д, J=9,0 Гц, 1H), 7,23 (уш. с, 2H), 5,42 (уш. д, J=7,0 Гц, 1H), 4,72 (уш. с, 1H), 4,17 (уш. д, J=12,8 Гц, 1H), 3,93 (уш. д, J=12,0 Гц, 1H), 3,61 (уш. д, J=14,8 Гц, 1H), 2,63 (с, 2H), 2,08 (уш. с, 1H), 1,98 (уш. с, 1H), 1,90 (уш. д, J=7,0 Гц, 3H), 1,47 (уш. с, 1H), 1,37 (с, 6H)

[0343]

Пример 25 [(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(1S)-1-(2-пиридинил)этил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

этил 1-[(1S)-1-(2-пиридинил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

Смесь (1S)-1-(2-пиридинил)этанамина (500 мг, 4,09 ммоль) и этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (137,67 мг, 0,8200 ммоль) перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE:EtOAc=0:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,61 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,70-7,60 (м, 2H), 7,30-7,20 (м, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,50-5,35 (м, 1H), 4,36 (кв, J= 6,8 Гц, 2H), 1,94 (д, J=7,6 Гц, 3H), 1,38 (т, J=6,8 Гц, 3H).

[0344]

1-[(1S)-1-(2-пиридинил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К раствору этил 1-[(1S)-1-(2-пиридинил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (160 мг, 0,6500 ммоль) в THF (5 мл) и H₂O (1 мл, 55,56 ммоль) добавляли LiOH·H₂O (0,11 мл, 1,96 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением коричневой суспензии. LCMS показала, что исходный материал израсходован. Реакционную смесь концентрировали. Полученный слой H₂O подкисляли 1 н. водным раствором HCl до pH=5-7 и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 0,5985 ммоль, 91,746% выход) в виде белого твердого вещества.

[0345]

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(1S)-1-(2-пиридинил)этил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

К раствору 1-[(1S)-1-(2-пиридинил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (130 мг, 0,6000 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (274,55 мг, 0,7200 ммоль), DIPEA (0,49 мл, 2,99 ммоль), (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (108 мг, 0,6000 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 3 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (48,15 мг, 0,1269 ммоль, 21,202% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 380,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 8,60 (1 H, д, J=4,63 Гц), 7,74 (1 H, уш. д, J=2,38 Гц), 7,67 (1 H, тд, J=7,75, 1,50 Гц), 7,60 (1 H, с), 7,24 (1 H, дд, J=7,44, 4,82 Гц), 7,03 (1 H, д, J=7,88 Гц), 5,43 (1 H, кв, J=7,00 Гц), 4,74 (1 H, дд, J=12,07, 3,69 Гц), 4,18 (1 H, д, J=12,51 Гц), 3,90-4,01 (1 H, м), 3,61 (1 H, дд, J=12,51, 4,13 Гц), 2,64 (2 H, с), 2,07 (1 H, уш. д, J=3,38 Гц), 1,97 (1 H, уш.дд, J=7,13, 3,50 Гц), 1,92 (3 H, д, J=7,00 Гц), 1,45 (1 H, т, J=3,31 Гц), 1,31-1,43 (6 H, м)

[0346]

Пример 26 [(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(1S)-1-(4-пиридинил)этил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

(1R)-1-(4-пиридинил)этил 4-метилбензолсульфонат

К раствору (1R)-1-(4-пиридинил)этанола в THF (5 мл) добавляли NaH (148,11 мг, 6,17 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (0,29 мл, 1,95 ммоль) и смесь перемешивали при 20-25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл x 4). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 30% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 1,1899 ммоль, 73,267% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,54-8,48 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,13-7,10 (м, 2H), 5,54 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 2,42 (с, 3H), 1,59 (д, J=6,8 Гц, 3H)

[0347]

этил 1-[(1S)-1-(4-пиридинил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

К раствору (1R)-1-(4-пиридинил)этил 4-метилбензолсульфоната (280 мг, 1,01 ммоль) в DMF (11,2 мл) добавляли метил 1H-имидазол-5-карбоксилат (127,32 мг, 1,01 ммоль) и Cs₂CO₃ (164,47 мг, 0,50 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл x 4). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (DCM:MeOH=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 0,1211 ммоль, 11,993% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1: 232,1 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,64-8,60 (м, 2H), 7,68-7,59 (м, 2H), 7,05-7,01 (м, 2H), 5,39 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 3,95-3,84 (м, 3H), 1,91 (д, J=7,3 Гц, 3H)

[0348]

1-[(1S)-1-(4-пиридинил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К раствору этил 1-[(1S)-1-(4-пиридинил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (50 мг, 0,22 ммоль) в THF (2 мл) и H₂O (1 мл) добавляли LiOH·H₂O (13,61 мг, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Реакционную смесь подкисляли 1 н. водным раствором HCl до рН=6 и затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,1841 ммоль, 85,167% выход) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=8,59-8,50 (м, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,25 (д, J=6,3 Гц, 2H), 5,66 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 1,81 (д, J=7,3 Гц, 3H)

[0349]

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(1S)-1-(4-пиридинил)этил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

К раствору 1-[(1S)-1-(4-пиридинил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (20 мг, 0,09 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли EDCI (26,48 мг, 0,14 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (19,95 мг, 0,0900 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (24,99 мг, 0,0659 ммоль, 71,527% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 380,1 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,61 (д, J=5,8 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,03 (д, J=5,8 Гц, 2H), 5,36 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,76 (дд, J=2,9, 12,2 Гц, 1H), 4,19 (уш. д, J=12,3 Гц, 1H), 4,02-3,89 (м, 1H), 3,62 (дд, J=4,1, 12,7 Гц, 1H), 2,64 (с, 2H), 2,13-1,96 (м, 2H), 1,90 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,48 (т, J=3,4 Гц, 1H), 1,38 (с, 6H)

[0350]

Пример 27 [(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(1S)-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

этил 1-[(1S)-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

К раствору (1S)-1-(1,3-тиазол-2-ил)этанамина (131,19 мг, 0,7800 ммоль) в 1-бутаноле (1,4 мл) добавляли этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (100 мг, 0,7800 ммоль) и Et₃N (0,16 мл, 1,17 ммоль) при 25°C. Полученную смесь подвергали реакции в микроволновом реакторе (время: 1 ч, темп.: 130°C). Реакционную смесь выливали в H₂O (5 мл) и экстрагировали EA (5 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной TLC (EA) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,1990 ммоль, 25,507% выход) в виде желтого масла.

[0351]

1-[(1S)-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К раствору этил 1-[(1S)-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (50 мг, 0,2000 ммоль) в THF (3 мл) и H₂O (1 мл) добавляли LiOH·H₂O (41,75 мг, 0,9900 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов с получением желтой смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления большей части THF. Остаток разбавляли H₂O (5 мл) и подкисляли 0,5 М водным раствором HCl до pH=6. Затем раствор лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

[0352]

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(1S)-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

К раствору 1-[(1S)-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (44 мг, 0,2000 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли EDCI (56,67 мг, 0,3000 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в атмосфере N₂ в течение 10 мин. Затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (42,71 мг, 0,2000 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в H₂O (5 мл) и экстрагировали EA (5 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,1557 ммоль, 78,975% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 386,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,35 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,70 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,73 (дд, J=8,8, 11,9 Гц, 1H), 4,18 (уш. д, J=12,3 Гц, 1H), 3,99-3,91 (м, 1H), 3,61 (дд, J=4,2, 12,7 Гц, 1H), 2,64 (с, 2H), 2,11-2,06 (м, 1H), 2,03 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,00-1,95 (м, 1H), 1,37 (с, 6H)

[0353]

Пример 28 [(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(1S)-1-(1,3-тиазол-5-ил)этил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

(R)-2-метил-N-[(E)-1,3-тиазол-5-илметилен]-2-пропансульфинамид

К смеси 5-формилтиазола (2,14 мл, 17,68 ммоль) в THF (20 мл) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2142,48 мг, 17,68 ммоль) и Ti(OEt)₄ (6045,61 мг, 26,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч с получением желтой смеси. TLC (PE: EtOAc=2:1) показала, что исходный материал полностью израсходован, и обнаружено одно новое пятно (Rf=0,5). Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл). Смесь добавляли к H₂O (10 мл) и перемешивали в течение 1 мин с получением желтой суспензии. Суспензию фильтровали. Фильтрат промывали H₂O (20 мл × 3), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,77 г, 17,428 ммоль, 98,59% выход) в виде желтого твердого вещества.

[0354]

(R)-2-метил-N-[(1S)-1-(1,3-тиазол-5-ил)этил]-2-пропансульфинамид

К смеси (R)-2-метил-N-[(E)-1,3-тиазол-5-илметилен]-2-пропансульфинамида (3,77 г, 17,43 ммоль) в THF (37 мл) добавляли хлор(метил)магний (9,88 мл, 29,63 ммоль) при -40°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч с получением черно-коричневой смеси. TLC (100% EtOAc) показала, что исходный материал полностью израсходован, и обнаружено одно новое пятно (Rf=0,3). Реакционную смесь гасили NH₄Cl (60 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (40 мл × 4). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 2), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке (10% EtOAc в PE до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 7,3159 ммоль, 41,978% выход) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,77 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 5,00-4,60 (м, 1H), 3,52 (д, J=3,2 Гц, 1H), 1,69 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,23 (с, 9H).

[0355]

(1S)-1-(1,3-тиазол-5-ил)этанамин

Раствор (R)-2-метил-N-[(1S)-1-(1,3-тиазол-5-ил)этил]-2-пропансульфинамида (500 мг, 2,15 ммоль) в MeOH/HCl (8 мл, 2,15 ммоль) перемешивали при 25°C в течение 2 ч с получением коричневой смеси. TLC (100% EtOAc) показала, что исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток растирали с MTBE (20 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (504 мг, 3,0609 ммоль, 142,25% выход) (неочищенное) в виде коричневого твердого вещества.

[0356]

этил 1-[(1S)-1-(1,3-тиазол-5-ил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

К смеси (1S)-1-(1,3-тиазол-5-ил)этанамина (350 мг, 2,13 ммоль) в 1-бутаноле (3,5 мл) добавляли этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (357,5 мг, 2,13 ммоль) и Et₃N (0,41 мл, 3,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 1 ч с использованием микроволновой печи с получением коричневой смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 0,1830 ммоль, 8,6116% выход) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,83 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 5,75-5,60 (м, 1H), 4,37 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,00 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,39 (т, J=7,6 Гц, 3H).

[0357]

1-[(1S)-1-(1,3-тиазол-5-ил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-[(1S)-1-(1,3-тиазол-5-ил)этил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (46 мг, 0,1800 ммоль) в THF (1,5 мл) и H₂O (0,50 мл) добавляли LiOH·H₂O (0,02 мл, 0,2700 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. Реакционную смесь разбавляли H₂O (4 мл) и экстрагировали EtOAc (2 мл × 3). Водную фазу подкисляли 1 н. водным раствором HCl до pH=5 и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,1792 ммоль, 97,882% выход) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=9,06 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 6,05-5,95 (м, 1H), 1,89 (д, J=6,8 Гц, 3H).

[0358]

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(1S)-1-(1,3-тиазол-5-ил)этил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

К смеси 1-[(1S)-1-(1,3-тиазол-5-ил)этил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (40 мг, 0,1800 ммоль) в DMF (0,8286 мл) добавляли HATU (82,2 мг, 0,2200 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,9000 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин и затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (48,44 мг, 0,2700 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (14,11 мг, 0,0366 ммоль, 20,34% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 386,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 8,80 (с, 1 H), 7,79 (с, 1 H), 7,67 (с, 1 H), 7,52 (д, J=1,4 Гц, 1 H), 5,68 (д, J=7,0 Гц, 1 H), 4,71 (т, J=11,3 Гц, 1 H), 4,16 (дд, J=12,6, 1,9 Гц, 1 H), 3,87-3,99 (м, 1 H), 3,60 (дд, J=12,6, 4,2 Гц, 1 H), 2,63 (с, 2 H), 2,08 (дт, J=7,3, 3,7 Гц, 1 H), 1,98 (д, J=7,0 Гц, 4 H), 1,45 (уш. д, J=4,0 Гц, 1 H), 1,37 (с, 6 H).

[0359]

Пример 29 [(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(2S)-1-фенилпропан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

(2R)-1-фенил-2-пропанил 4-метилбензолсульфонат

К раствору (2R)-1-фенил-2-пропанола (400 мг, 2,94 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли Et₃N (0,45 мл, 3,23 ммоль) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (0,44 мл, 2,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. TLC (PE/EA=10/1, rf=0,3) показала новое крупное пятно. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали DCM (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA= 1/0-10/1) с получением указанного в заголовке соединения (680 мг, 2,3418 ммоль, 79,731% выход) в виде белого твердого вещества.

[0360]

метил 1-[(2S)-1-фенилпропан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

Раствор метил 1H-имидазол-4-карбоксилата (300 мг, 2,38 ммоль) и (2R)-1-фенил-2-пропанил 4-метилбензолсульфоната (690,78 мг, 2,38 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (DCM/EA= 10/1-3/1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,4912 ммоль, 20,649% выход)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,61 (с, 1H), 7,35-7,15 (м, 5H), 6,95-6,85 (м, 2H), 4,45-4,35 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,10-2,90 (м, 2H), 1,56 (д, J=6,8 Гц, 3H).

[0361]

1-[(2S)-1-фенилпропан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору метил 1-[(2S)-1-фенилпропан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (120 мг, 0,4900 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли раствор LiOH·H₂O (41,22 мг, 0,9800 ммоль) в H₂O (1 мл, 0,4900 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением бесцветного масла. TLC (PE/EA =1/1, Rf=0) показала новое пятно. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 0,4777 ммоль, 97,252% выход) в виде белого твердого вещества.

[0362]

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(2S)-1-фенилпропан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

К перемешиваемому раствору 1-[(2S)-1-фенилпропан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,4300 ммоль) и HATU (199,24 мг, 0,5200 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,37 мл, 2,17 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (109,95 мг, 0,4300 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (104,7 мг, 0,2668 ммоль, 61,424% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 393,3 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,64 (с, 1H), 7,21-7,26 (м, 3H), 7,17 (уш. с, 1H), 6,96 (уш. д, J=7,03 Гц, 2H), 4,69 (уш. д, J=12,05 Гц, 1H), 4,30-4,38 (м, 1H), 4,18 (уш. д, J=10,54 Гц, 1H), 3,86-3,95 (м, 1H), 3,60 (уш. дд, J=3,89, 12,42 Гц, 1H), 2,94-3,04 (м, 2H), 2,63 (с, 2H), 2,06 (уш. д, J=3,51 Гц, 1H), 1,97 (уш. д, J=3,51 Гц, 1H), 1,54 (д, J=6,78 Гц, 3H), 1,46 (уш. д, J=11,29 Гц, 1H), 1,37 (с, 6H)

[0363]

Пример 30 [(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(2S)-4-фенилбутан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

(R)-2-метил-N-[(1E)-1-метил-3-фенилпропанилиден]-2-пропансульфинамид

К смеси 4-фенил-2-бутанона (1,01 мл, 6,75 ммоль) в THF (10 мл) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (817,81 мг, 6,75 ммоль) и Ti(OEt)₄ (2307,69 мг, 10,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл). Смесь добавляли к H₂O (10 мл) и перемешивали в течение 1 мин с получением желтой суспензии. Суспензию фильтровали. Фильтрат промывали H₂O (20 мл×3), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке (PE до 30% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (570 мг, 2,2674 ммоль, 33,603% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,823 мин, MS (m/z) 252 (M+H⁺).

[0364]

(R)-2-метил-N-[(2S)-4-фенилбутан-2-ил]-2-пропансульфинамид

К смеси (R)-2-метил-N-[(1E)-1-метил-3-фенилпропанилиден]-2-пропансульфинамида (570 мг, 2,27 ммоль) в THF (6 мл) добавляли L-селектрид (6,8 мл, 6,8 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч с получением бесцветной смеси. TLC (PE: EtOAc=2: 1) показала, что обнаружено одно новое пятно (Rf=0,3). Реакцию гасили H₂O (3 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке (PE до 30% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 1,026 ммоль, 45,252% выход) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,40-7,25 (м, 2H), 7,25-7,10 (м, 3H), 3,41 (квн, J=6,8 Гц, 1H), 2,93 (д, J=7,2 Гц, 1H), 2,80-2,55 (м, 2H), 1,95-1,75 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,24 (с, 9H).

[0365]

(2S)-4-фенил-2-бутанамин

Раствор (R)-2-метил-N-[(2S)-4-фенилбутан-2-ил]-2-пропансульфинамида (260 мг, 1,03 ммоль) в MeOH/HCl (5 мл, 1,03 ммоль) перемешивали при 25°C в течение 1 ч с получением желтой смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 1,0232 ммоль, 99,724% выход) (неочищенное) в виде желтого твердого вещества.

[0366]

этил 1-[(2S)-4-фенилбутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

К смеси (2S)-4-фенил-2-бутанамина (190 мг, 1,02 ммоль) в 1-бутаноле (2 мл) добавляли этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (172,09 мг, 1,02 ммоль) и Et₃N (0,2 мл, 1,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой системе при 130°C в течение 1 ч с получением коричневой смеси. TLC (PE: EtOAc=1:1) показала, что обнаружено одно новое пятно (Rf=0,2). Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE: EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,1469 ммоль, 14,354% выход) в виде коричневого масла.

LC-MS Способ 1 0,718 мин, MS (m/z) 273 (M+H⁺).

[0367]

1-[(2S)-4-фенилбутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-[(2S)-4-фенилбутан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (40 мг, 0,1500 ммоль) в THF (1,5 мл) и H₂O (0,50 мл) добавляли LiOH·H₂O (0,01 мл, 0,2200 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3 мл × 2). Водную фазу подкисляли 1 н. водным раствором HCl до pH=5 и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,1228 ммоль, 83,612% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,677 мин, MS (m/z) 245 (M+H⁺).

[0368]

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(2S)-4-фенилбутан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

К смеси 1-[(2S)-4-фенилбутан-2-ил]1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (30 мг, 0,1200 ммоль) в пиридине (1,5 мл) добавляли EDCI (28,25 мг, 0,1500 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 10 мин и затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (26,61 мг, 0,1200 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. LCMS показала, что исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (16,26 мг, 0,0449 ммоль, 17,643% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 407,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,68 (с, 1 H), 7,43 (с, 1 H), 7,28-7,32 (м, 2 H), 7,19-7,24 (м, 1 H), 7,12 (с, 1 H), 7,10 (с, 1 H), 4,78 (дд, J=11,8, 3,8 Гц, 1 H), 4,21 (уш. д, J=12,5 Гц, 1 H), 4,04-4,15 (м, 1 H), 3,97 (уш. д, J=11,5 Гц, 1 H), 3,63 (дд, J=12,4, 3,9 Гц, 1 H), 2,65 (с, 2 H), 2,39-2,60 (м, 2 H), 2,05-2,19 (м, 3 H), 1,99 (уш. д, J=3,5 Гц, 1 H), 1,50 (д, J=6,8 Гц, 3 H), 1,46-1,49 (м, 1 H), 1,38 (с, 6 H)

[0369]

Пример 31 [(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(2S)-1-феноксипропан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

трет-бутил [(2S)-1-феноксипропан-2-ил]карбамат

К раствору фенола (0,51 мл, 5,84 ммоль), трет-бутил [(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]карбамата (1024,08 мг, 5,84 ммоль), PPh₃ (2299,32 мг, 8,77 ммоль) в толуоле (12 мл) медленно добавляли DIAD (1,73 мл, 8,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. TLC (PE/EA =10/1, Rf =0,8) показала новое пятно. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA= 10/1-3/1) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 2,3874 ммоль, 40,85% выход) в виде белого твердого вещества.

[0370]

(2S)-1-фенокси-2-пропанамин гидрохлорид

К раствору трет-бутил [(2S)-1-феноксипропан-2-ил]карбамата (1100 мг, 4,38 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли HCl/диоксан (5 мл, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч с получением бесцветного раствора. LCMS показала, что новый пик дает желаемую мс. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 4,2628 ммоль, 97,393% выход) в виде желтого твердого вещества. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 0,498 мин, MS (m/z) 151,8 (M+H⁺).

[0371]

этил 1-[(2S)-1-феноксипропан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилат

Во флакон для микроволновой печи 5 мл добавляли (2S)-1-фенокси-2-пропанамин гидрохлорид (1100 мг, 5,86 ммоль), этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (985,82 мг, 5,86 ммоль), 1-бутанол (3 мл) и Et₃N (1,22 мл, 8,79 ммоль). Реакционную смесь облучали микроволнами при 130°C в течение 1 ч с получением коричневого раствора. LCMS показала, что новый пик дает желаемую мс. Реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. Na₂CO₃ (20 мл). Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA= 10/1-1/1) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, 1,1301 ммоль, 19,28% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,765 мин, MS (m/z) 275,2 (M+H⁺).

[0372]

1-[(2S)-1-феноксипропан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору этил 1-[(2S)-1-феноксипропан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоксилата (310 мг, 1,13 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли раствор LiOH·H₂O (61,64 мг, 1,47 ммоль) в H₂O. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. LCMS показала, что новый пик дает желаемую мс. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл). Затем водный слой подкисляли 1М водным раствором HCl и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 0,9746 ммоль, 86,241% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,645 мин, MS (m/z) 247,2 (M+H⁺).

[0373]

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]{1-[(2S)-1-феноксипропан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}метанон

Перемешиваемый раствор 1-[(2S)-1-феноксипропан-2-ил]-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (130 мг, 0,5300 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,45 мл, 2,64 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (300,9 мг, 0,7900 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (114,4 мг, 0,5300 ммоль) с получением коричневого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенное вещство очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (51,22 мг, 0,1254 ммоль, 23,752% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 409,3 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,33 (с, 6 H) 1,47 (уш. с, 1 H) 1,64 (д, J=7,03 Гц, 3 H) 2,00-2,15 (м, 2 H) 2,72 (с, 2 H) 3,53-3,67 (м, 1 H) 3,92 (уш. д, J=8,53 Гц, 1 H) 4,10 (уш. д, J=12,30 Гц, 1 H) 4,15-4,28 (м, 2 H) 4,37 (уш. д, J=10,79 Гц, 1 H) 4,75 (уш. дд, J=11,04, 6,78 Гц, 1 H) 6,88 (уш. д, J=8,03 Гц, 2 H) 6,92 (уш. т, J=7,53 Гц, 1 H) 7,24 (уш. т, J=7,65 Гц, 2 H) 7,82 (уш. д, J=6,78 Гц, 2 H)

[0374]

Пример 32 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(пентан-3-ил)-1H-имидазол-4-ил]метанон

этил 1-(пентан-3-ил)-1H-имидазол-4-карбоксилат

Смесь пентан-3-амина (1,73 мл, 14,86 ммоль) и этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (500 мг, 2,97 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE: EA=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 2,3779 ммоль, 79,988% выход) в виде коричневого масла.

[0375]

1-(пентан-3-ил)-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К раствору этил 1-(пентан-3-ил)-1H-имидазол-4-карбоксилата в THF (15 мл) и H₂O (5 мл) добавляли LiOH·H₂O (0,41 мл, 7,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов с получением желтой смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления большей части THF. Остаток разбавляли H₂O (5 мл) и подкисляли 0,5 М водным раствором HCl до pH=6. Затем раствор лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

[0376]

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(пентан-3-ил)-1H-имидазол-4-ил]метанон

К раствору 1-(пентан-3-ил)-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,2700 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли HATU (157,35 мг, 0,4100 ммоль) и Et₃N (0,14 мл, 1,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 25°C. Затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (49,46 мг, 0,2700 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 25°C с получением коричневого раствора, и затем концентрировали в вакууме для удаления большей части DMF с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 345,3 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,61 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,80 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,20 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=4,0, 11,8 Гц, 1H), 3,74 (тт, J=4,8, 9,5 Гц, 1H), 3,62 (дд, J=4,3, 12,3 Гц, 1H), 2,65 (с, 2H), 2,13-2,05 (м, 1H), 2,02-1,95 (м, 1H), 1,91-1,79 (м, 2H), 1,78-1,69 (м, 2H), 1,48 (т, J=3,4 Гц, 1H), 1,38 (с, 6H), 0,82 (т, J=7,3 Гц, 6H)

[0377]

Пример 33 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил]метанон

этил 1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-карбоксилат

К раствору этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (469,02 мг, 2,79 ммоль) в 1-бутаноле (5,5 мл) добавляли 1-метилциклопропанамин (300 мг, 2,79 ммоль) и Et₃N (0,54 мл, 4,18 ммоль). Полученную смесь подвергали реакции в микроволновом реакторе (время: 1 ч, темп.: 130°C). TLC (PE:EtOAc=0:1) показала, что реакция завершена (Rf=0,5). Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 40% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 0,6075 ммоль, 21,786% выход) в виде коричневого масла.

LC-MS Способ 1: 0,568 мин, MS (m/z) 194,9 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,71-7,69 (м, 1H), 7,60 (с, 1H), 4,36 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,58 (с, 3H), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,17-1,12 (м, 2H), 0,96-0,91 (м, 2H)

[0378]

1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К раствору этил 1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-карбоксилата (118 мг, 0,61 ммоль) в THF (1,5 мл) и H₂O (0,50 мл) добавляли LiOH·H₂O (0,05 мл, 0,79 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток подкисляли 1 М водным раствором HCl до pH=6 и затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,6018 ммоль, 99,05% выход) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=7,81 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 1,55-1,47 (м, 3H), 1,13-1,07 (м, 2H), 0,91-0,85 (м, 2H)

[0379]

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил]метанон

К раствору 1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,60 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (276,06 мг, 0,72 ммоль) и Et₃N (0,39 мл, 3,01 ммоль). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 0,5 ч. К смеси добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (108,47 мг, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 1 ч. LCMS показала желаемую МС (в виде основного пика). Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (60,45 мг, 0,1841 ммоль, 30,589% выход) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,68 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,52 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,70 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,18 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,92 (дд, J=4,0, 12,0 Гц, 1H), 3,60 (дд, J=4,1, 12,4 Гц, 1H), 2,63 (с, 2H), 2,07 (уш. дд, J=3,5, 7,0 Гц, 1H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,57 (с, 3H), 1,45 (т, J=3,4 Гц, 1H), 1,37 (с, 6H), 1,16-1,10 (м, 2H), 0,95-0,89 (м, 2H)

LC-MS Способ 1 0,606 мин, MS (m/z) 329,0 [M+H⁺]

[0380]

Пример 34 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(1-метилциклобутил)-1H-имидазол-4-ил]метанон

этил 1-(1-метилциклобутил)-1H-имидазол-4-карбоксилат

К смеси этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (200 мг, 1,19 ммоль) в 1-бутаноле (0,50 мл) добавляли 1-метилциклобутанамин (583,25 мг, 4,76 ммоль) и Et₃N (1,15 мл, 8,92 ммоль). Полученную смесь нагревали при 76°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл × 3). Объединенные органические слои разделяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной TLC (100% EA) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,2401 ммоль, 20,19% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,665 мин, MS (m/z) 209,2 (M+H⁺).

[0381]

1-(1-метилциклобутил)-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К смеси этил 1-(1-метилциклобутил)-1H-имидазол-4-карбоксилата (50 мг, 0,2400 ммоль) в H₂O (0,4952 мл) и MeOH (0,3961 мл) добавляли LiOH·H₂O (0,04 мл, 0,7200 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч. Водную фазу промывали DCM (3 мл × 2) и подкисляли 1 н. HCl до pH=2. Водный раствор лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,2775 ммоль, 115,57% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.

[0382]

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(1-метилциклобутил)-1H-имидазол-4-ил]метанон

К смеси 1-(1-метилциклобутил)-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (48,08 мг, 0,2200 ммоль) в DMF (0,40 мл) добавляли HATU (137,86 мг, 0,3600 ммоль), DIPEA (0,18 мл, 1,11 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (40 мг, 0,2200 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл × 2), затем промывали насыщенным солевым раствором (8 мл). Объединенные органические слои разделяли, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, 0,0088 ммоль, 3,9478% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=7,74 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 4,41 (уш. д, J=12,0 Гц, 1H), 4,09 (уш. д, J=12,3 Гц, 1H), 3,93 (уш. дд, J=3,8, 11,8 Гц, 1H), 3,59 (уш. дд, J=3,9, 12,4 Гц, 1H), 2,71 (с, 2H), 2,63-2,52 (м, 2H), 2,30 (тт, J=3,0, 8,9 Гц, 2H), 2,14-2,08 (м, 1H), 2,07-1,92 (м, 3H), 1,68 (с, 3H), 1,48 (т, J=3,4 Гц, 1H), 1,32 (с, 6H).

[0383]

Пример 35 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-пропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

этил 1-пропил-1H-имидазол-4-карбоксилат

К раствору этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (500 мг, 2,97 ммоль) в 1-бутаноле (0,5 м, 64,98 ммоль) добавляли пропан-1-амин (2,97 мл, 1,78 ммоль, 1,0 экв.) и Et₃N (0,25 мл, 1,78 ммоль, 0,6 экв.). Смесь перемешивали при 130°C в течение 6 ч и затем концентрировали с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан/EtOAc=60/40-0/100 и затем MeOH/EtOAc=5/95) с получением указанного в заголовке соединения (214 мг, 1,17 ммоль, 39,5% выход) в виде коричневого масла.

LC-MS Способ 1 0,662 мин, MS (m/z) 183,0 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,60 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,93 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,90-1,80 (м, 2H), 1,39 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,94 (т, J=9,6 Гц, 3H).

[0384]

1-пропил-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору этил 1-пропил-1H-имидазол-4-карбоксилата (214 мг, 1,17 ммоль) в THF (1,7 мл, 660 мМ) добавляли раствор LiOH (70,3 мг, 2,94 ммоль, 2,5 экв.) в H₂O (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O и экстрагировали DCM. Водную фазу подкисляли 1 н. HCl (водн) до pH=5. Полученную водную фазу сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 0,86 ммоль, 73,4% выход) (неочищенное) в виде бежевого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,94 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,80-1,60 (м, 2H), 0,78 (т, J=7,5 Гц, 3H).

[0385]

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-пропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

К перемешиваемому раствору 1-пропил-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (45,0 мг, 0,14 ммоль) и HATU (53,2 мг, 0,14 ммоль, 1,0 экв.) в THF (0,7 мл, 200 мМ) добавляли DIPEA (0,12 мл, 0,7 ммоль, 5,0 экв.). После перемешивания при 50°C в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (33,4 мг, 0,154 ммоль, 1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O и экстрагировали DCM. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/DCM=99/1-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 0,072 ммоль, 51,9% выход) в виде бежевого порошка.

LC-MS Способ 1 0,757 мин, MS (m/z) 317,0 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,59 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,39 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,73 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,18 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,00-3,85 (м, 1H), 3,91 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,65-3,55 (м, 1H), 2,64 (с, 2H), 2,10-2,05 (м, 1H), 2,05-1,90 (м, 1H), 1,90-1,70 (м, 2H), 1,50-1,45 (м, 1H), 1,37 (с, 6H), 0,91 (т, 3H, J=7,2 Гц, 3H).

[0386]

Пример 36 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изобутил-1H-имидазол-4-ил)метанон

этил 1-изобутил-1H-имидазол-4-карбоксилат

К раствору этил (2Z)-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (1,50 г, 8,92 ммоль) в 1-бутаноле (17,8 мл, 0,5 M) добавляли 2-метилпропан-1-амин (1,0 мл, 9,8 ммоль, 1,1 экв.) и Et₃N (0,74 мл, 5,35 ммоль, 0,6 экв.). Смесь перемешивали при 130°C. в течение 6 ч и затем концентрировали с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан/EtOAc=60/40-0/100 и затем MeOH/EtOAc=5/95) с получением указанного в заголовке соединения (455 мг, 2,3 ммоль, 26,0% выход) в виде коричневого масла.

LC-MS Способ 1 0,743 мин, MS (m/z) 197,0 (M+H⁺).

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,58 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,75 (д, J=7,8 Гц, 2H), 2,15-1,95 (м, 1H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 6H).

[0387]

1-изобутил-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору этил 1-изобутил-1H-имидазол-4-карбоксилата (450 мг, 2,3 ммоль) в THF (3,5 мл, 660 мМ) добавляли раствор LiOH (137 мг, 5,7 ммоль, 2,5 экв.) в H₂O (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 12 ч, и затем разбавляли H₂O и экстрагировали DCM. Водную фазу подкисляли 1 н. HCl (водн) до pH=5. Полученную водную фазу сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (440 мг, 2,15 ммоль, 93,8% выход) (неочищенное) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 9,50 brs, 1H), 8,10 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,91 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,15-1,95 (м, 1H), 0,82 (д, J=6,6 Гц, 6H).

[0388]

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изобутил-1H-имидазол-4-ил)метанон

К перемешиваемому раствору 1-изобутил-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (65,0 мг, 0,15 ммоль) и HATU (56,8 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.) в THF (0,7 мл, 200 мМ) добавляли DIPEA (0,13 мл, 0,75 ммоль, 5,0 экв.). После перемешивания при 50°C в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (35,6 мг, 0,164 ммоль, 1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O и экстрагировали DCM. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/DCM=99/1-80/20) с получением указанного в заголовке соединения (36,2 мг, 0,11 ммоль, 73,4% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1 0,800 мин, MS (m/z) 331,1 (M+H⁺).

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,57 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,74 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,18 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=12,3, 4,2 Гц, 1H), 3,73 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,61 (дд, J=12,3, 4,2 Гц, 1H), 2,64 (с, 2H), 2,15-1,95 (м, 3H), 1,50-1,40 (м, 1H), 1,37 (с, 6H), 0,92 (д, J=6,6 Гц, 6H).

[0389]

Пример 37 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (200 мг, 0,77 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли проп-1-ен (4,6 мл, 2,3 ммоль) и Et₃N (0,38 мл, 2,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением бледно-желтой смеси. Реакционную смесь разбавляли H₂O (10 мл), затем экстрагировали EtOAc (10 мл ×2). Объединенные органические слои разделяли, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, неочищенное) в виде бледно-желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,825 мин, MS (m/z) 267,0 (M+H⁺).

[0390]

(1R,5S,6r)-6-(5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид

К трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилату (130 мг, 0,49 ммоль) добавляли HCl/диоксан (3. мл, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин с получением бледно-желтой смеси. Реакционную смесь сразу концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, неочищенное).

[0391]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси (1R,5S,6r)-6-(5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорида (50 мг, 0,30 ммоль) в DMF (0,50 мл) добавляли DIPEA (0,2 мл, 1,2 ммоль), 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (46,38 мг, 0,30 ммоль) и HATU (148,6 мг, 0,39 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. TLC (PE/EtOAc=0/1) показала серию новых пятен и 1-изопропилимидазол-4-карбоновая кислота (46,38 мг, 0,30 ммоль) была полностью израсходована. LCMS определила желаемый МС. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×2), затем промывали H₂O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл×2). Объединенные органические слои разделяли, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 0,0165 ммоль, 5,4972% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOH) δ=7,69 (уш. д, J=14,6 Гц, 2H), 4,76-4,73 (м, 1H), 4,74-4,73 (м, 1H), 4,42 (тд, J=6,6, 13,4 Гц, 1H), 4,26 (уш. д, J=11,4 Гц, 1H), 4,08-3,98 (м, 1H), 3,86 (уш. дд, J=3,6, 11,6 Гц, 1H), 3,54 (уш. д, J=9,9 Гц, 1H), 3,02-2,89 (м, 1H), 2,44 (дд, J=8,1, 16,9 Гц, 1H), 2,13-1,95 (м, 2H), 1,42 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,18 (д, J=6,3 Гц, 3H)

[0392]

Пример 38 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (0,24 мл, 24,32 ммоль) добавляли метиленциклопропан (300 мг, 1,22 ммоль) в THF (15 мл) и Et₃N (0,51 мл, 3,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. LCMS показала, что новый пик дает желаемую мс. Реакционную смесь разбавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 0,9341 ммоль, 76,809% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,845 мин, MS (m/z) 279 (M+H⁺).

[0393]

6-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (260 мг, 0,93 ммоль) в DCM (16,25 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,07 мл, 0,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 3 ч с получением желтого раствора. LCMS показала, что новый пик дает желаемую мс. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (272 мг, 0,9307 ммоль, 99,64% выход) в виде желтого масла. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 0,178 мин, MS (m/z) 179,1 (M+H⁺).

[0394]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

В круглодонную колбу 100 мл загружали 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (143,49 мг, 0,93 ммоль), HATU (426,97 мг, 1,12 ммоль), DMF (4,5916 мл) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,48 мл, 2,79 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли 6-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен TFA соль (272 мг, 0,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. LCMS показала, что реагент был полностью израсходован, и желаемую МС. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (FA). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (14,67 мг, 0,0467 ммоль, 5,0137% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 315,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,67 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 4,73 (уш. д, J=12,0 Гц, 1H), 4,41-4,27 (м, 1H), 4,20 (уш. д, J=12,4 Гц, 1H), 3,95 (уш. дд, J=4,0, 12,0 Гц, 1H), 3,62 (уш. дд, J=4,0, 12,0 Гц, 1H), 2,96 (с, 2H), 2,80 (с, 1H), 2,12 (уш. д, J=3,0 Гц, 1H), 2,03 (уш. д, J=3,5 Гц, 1H), 1,50 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,14-1,08 (м, 2H), 0,73-0,67 (м, 2H)

[0395]

Пример 39 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-окса-6-азаспиро[3,4]окт-6-ен-7-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-окса-6-азаспиро[3,4]окт-6-ен-7-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(E)-(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата в DMF (1,5 мл) добавляли метиленциклобутан (78,4 мг, 1,15 ммоль). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили H₂O (10 мл). Остаток разбавляли EtOAc (20 мл × 3), промывали насыщенным NaCl (5 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, неочищенное) в виде желтого порошка.

LC-MS Способ 1: 0,818 мин, MS (m/z): 237,0 (M-56+H⁺).

[0396]

7-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-окса-6-азаспиро[3,4]окт-6-ен TFA соль

К смеси трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-окса-6-азаспиро[3,4]окт-6-ен-7-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (46,0 мг, 0,16 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (17,9 мг, 0,16 ммоль). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

LC-MS Способ 1: 0,822 мин, MS (m/z): 193,0 (M+H⁺).

[0397]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-окса-6-азаспиро[3,4]окт-6-ен-7-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси 7-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-окса-6-азаспиро[3,4]окт-6-ен TFA соли (30,0 мг, 0,16 ммоль) в пиридине (0,5 мл) добавляли EDCI (29,9 мг, 0,16 ммоль) и 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (24,1 мг, 0,16 ммоль). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили H₂O (10 мл). Остаток разбавляли EtOAc (20 мл × 3), промывали насыщенным NaCl (5 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (6,49 мг, 12,7% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 2,386 мин, MS (m/z): 329,2 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,69 (д, J=1,51 Гц, 1 H), 7,49 (д, J=1,51 Гц, 1 H), 4,75 (д, J=12,05 Гц, 1 H), 4,37 (дт, J=13,43, 6,84 Гц, 1 H), 4,20 (д, J=12,80 Гц, 1 H), 3,93-3,99 (м, 1 H), 3,63 (дд, J=12,92, 3,89 Гц, 1 H), 2,96 (с, 2 H), 2,48 (дт, J=12,55, 9,66 Гц, 2 H), 2,07-2,18 (м, 4 H), 2,02 (уш. д, J=9,03 Гц, 1 H), 1,76-1,85 (м, 1 H), 1,52 (д, J=6,78 Гц, 7 H), 1,49 (т, J=3,51 Гц, 1 H).

[0398]

Пример 40 {(1R,5S,6r)-6-[5-(дифторметил)-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5-(дигидроксиметил)-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (200 мг, 0,77 ммоль) и метакрилового альдегида (0,32 мл, 3,84 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли Et₃N (0,22 мл, 1,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением бледно-желтого раствора. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (15 мл), перемешивали с насыщенным NaHCO₃ (10 мл) в течение 5 мин. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл x 2). Объединенный слой DCM сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 0,7683 ммоль, неочищенное) в виде бледно-коричневого масла.

[0399]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5-(дифторметил)-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5-(дигидроксиметил)-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (240 мг, 0,77 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DAST (371,11 мг, 2,31 ммоль) при -78°C. Реакционной смеси давали нагреться до 20°C и перемешивали еще 12 ч с получением бледно-коричневого раствора. Реакционную смесь повторно охлаждали до -78°C, дополнительно обрабатывали DAST (300 мг) и затем давали нагреться до 20°C и перемешивали еще 12 ч с получением бледно-коричневого раствора. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, разбавляли DCM (20 мл), и гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (8 мл). Органический слой собирали, сушили над Na₂SO₄, и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl). Полученный элюент обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2 мл) и концентрировали для удаления MeCN. Остаток экстрагировали EtOAC (10 мл x 2). Объединенный слой EtOAc сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 0,1739 ммоль, 22,628% выход) в виде бледно-коричневой смолы.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=5,58 (т, J=56 Гц, 1H), 3,65 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,56 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,36-3,32 (м, 2H), 3,04 (дд, J=17,2, 6,0 Гц, 1H), 2,60 (д, J=17,2 Гц, 1H), 2,00-1,85 (м, 3H), 1,37 (с, 9H), 1,37 (с, 3H).

[0400]

{(1R,5S,6r)-6-[5-(дифторметил)-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5-(дифторметил)-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (55 мг, 0,17 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли MeSO₃H (33,38 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч с получением бледно-желтого раствора. DMF (1 мл) добавляли, затем 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (32,17 мг, 0,21 ммоль), HATU (66,47 мг, 0,17 ммоль) и Et₃N (0,12 мл, 0,87 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением желтой смеси. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученный элюент концентрировали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (7,01 мг, 0,0199 ммоль, 11,442% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 353,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,60 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,4 Гц, 1H), 5,78-5,37 (м, 1H), 4,70 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,28 (квин, J=6,7 Гц, 1H), 4,13 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,87 (уш. д, J=10,0 Гц, 1H), 3,54 (дд, J=3,9, 12,4 Гц, 1H), 3,05 (д, J=17,4 Гц, 1H), 2,61 (уш. дд, J=7,8, 17,6 Гц, 1H), 2,04 (уш. с, 1H), 1,99-1,89 (м, 1H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,38 (м, 3H)

[0401]

Пример 41 [(1R,5S,6r)-6-(5-этил-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-этил-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата в DMF (1,5 мл) добавляли 2-метилбут-1-ен (403,48 мг, 5,75 ммоль), Et₃N (116,4 мг, 1,15 ммоль, 0,16 мл). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили H₂O (10 мл). Остаток экстрагировали EtOAc (20 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным NaCl (5 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE:EtOAc=2:1, Rf=0,5) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, неочищенное) в виде желтого порошка.

LC-MS Способ 1: 0,833 мин, MS (m/z): 239,0 (M - 56+H⁺).

[0402]

(1R,5S,6r)-6-(5-этил-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

Смесь соединения трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-этил-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (76,0 мг, 0,26 ммоль), 2,2,2-трифторуксусной кислоты (29,4 мг, 0,16 ммоль) в DCM (1 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

LC-MS Способ 1: 0,357мин, MS (m/z): 195,0 (M+H⁺).

[0403]

[(1R,5S,6r)-6-(5-этил-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

К раствору (1R,5S,6r)-6-(5-этил-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана TFA соли (50,0 мг, 0,26 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли EDCI (49,3 мг, 0,26 ммоль), 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (39,7 мг, 0,26 ммоль). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили H₂O (10 мл). Остаток экстрагировали EtOAc (20 мл x 3), промывали насыщенным NaCl (5 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (5,77 мг, 6,8% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 2,693 мин, MS (m/z): 331,2 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,59 (с, 1 H), 7,40 (с, 1 H), 4,64 (с, 1 H), 4,28 (с, 1 H), 4,12 (уш. д, J=12,63 Гц, 1 H), 3,86 (уш. д, J=12,38 Гц, 1 H), 3,51-3,57 (м, 1 H), 2,59-2,65 (м, 1 H), 2,44-2,51 (м, 1 H), 2,00 (уш. с, 1 H), 1,90 (уш. с, 1 H), 1,54-1,61 (м, 3 H), 1,46-1,50 (м, 7 H), 1,43 (д, J=6,63 Гц, 7 H), 1,38 (т, J=3,25 Гц, 1 H), 1,25 (с, 4 H), 1,18 (с, 3 H), 0,85 (т, J=7,44 Гц, 4 H).

[0404]

Пример 42 {(1R,5S,6r)-6-[(5R)-5-этил-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

Пример 43 {(1R,5S,6r)-6-[(5S)-5-этил-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

Соединения в Примерах 42 и 43 получали в ходе получения в Примере 41, соответственно. Соединения выделяли на последней стадии примера 41 очисткой SFC, которые представляют собой {(1R,5S,6r)-6-[(5R)-5-этил-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон (63,41 мг, 0,19 ммоль, 9,3% выход) и {(1R,5S,6r)-6-[(5S)-5-этил-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон (69,78 мг, 0,21 ммоль, 10,2% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,66 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 4,74 (уш. д, J=11,8 Гц, 1H), 4,36 (спт, J=6,7 Гц, 1H), 4,19 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=4,0, 12,0 Гц, 1H), 3,61 (дд, J=4,1, 12,4 Гц, 1H), 2,74-2,63 (м, 1H), 2,60-2,48 (м, 1H), 2,15-2,02 (м, 1H), 2,01-1,90 (м, 1H), 1,66-1,58 (м, 2H), 1,50 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,45 (т, J=3,4 Гц, 1H), 1,32 (с, 3H), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H)

[0405]

Пример 44 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат гидрохлорид

К 6-этил 3-(трет-бутил) (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилату (3,5 г, 13,71 ммоль) добавляли HCl/диоксан (50. мл, 3 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 2 ч с получением коричневого раствора. TLC (PE:EtOAc=5:1) показала новое пятно. Реакционную смесь концентрировали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 13,044 ммоль, 95,15% выход) в виде черного твердого вещества.

6-этил 3-[2-(триметилсилил)этил] (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилат

К раствору этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат гидрохлорида (2,5 г, 13,04 ммоль) в DCM (20,27 мл) добавляли DIPEA (10,78 мл, 65,22 ммоль) при 0°C. Затем к смеси добавляли 2,5-диоксопирролидин-1-ил (2-(триметилсилил)этил) карбонат (4,06 г, 15,65 ммоль) в DCM (20,27 мл), которую перемешивали при 30°C в течение 12 ч с получением коричневой суспензии. TLC (PE:EtOAc=3:1) показала новое пятно. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 20% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 11,688 ммоль, 89,609% выход) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,20-4,10 (м, 4H), 3,73 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,65 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,49 (т, J=11,2 Гц, 2H), 2,12 (с, 2 H), 1,48 (д, J=3,2 Гц, 1H), 1,28 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,00-0,90 (, 2H), 0,03 (с, 9H).

[0406]

2-(триметилсилил)этил (1R,5S,6r)-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору 6-этил 3-[2-(триметилсилил)этил] (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилата (3,5 г, 11,69 ммоль) в THF (40 мл) добавляли LiAlH₄ (0,67 г, 17,53 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин с получением белой суспензии. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь выливали в H₂O (0,6 мл), 1н водн. NaOH (0,6 мл), H₂O (1,8 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 40% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 4,662 ммоль, 39,885% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,15 (дд, J=8,8, 7,6 Гц, 2H), 3,67 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,60 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,60-3,45 (м, 2H), 3,41 (дт, J=8,0, 4,0 Гц, 2H), 1,50-1,40 (м, 3H), 1,00-0,85 (м, 3H), 0,03 (с, 9H).

[0407]

2-(триметилсилил)этил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору 2-(триметилсилил)этил (1R,5S,6r)-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (1,2 г, 4,66 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли DMP (2,97 г, 6,99 ммоль), NaHCO₃ (979,14 мг, 11,66 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 30°C в течение 2 ч. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь выливали в H₂O (40 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 4). Объединенные органические слои промывали водн. NaHCO₃ (50 мл) и водн. Na₂SO₃ (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 30% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (0,8200 г, 3,2108 ммоль, 68,871% выход) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=9,46 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=7,6, 4,0 Гц, 2H), 3,80 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,60 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,54 (т, J=11,6 Гц, 2H), 2,24 S, 2H), 1,83 (дд, J=6,4, 3,2 Гц, 1H), 0,99 (дд, J=7,6, 4,0 Гц, 2H), 0,03 (с, 9H).

[0408]

2-(триметилсилил)этил (1R,5S,6r)-6-[(E)-(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору 2-(триметилсилил)этил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (820 мг, 3,21 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли KOAc (315,11 мг, 3,21 ммоль), HOAc (0,18 мл, 3,21 ммоль), NH₂OH·HCl (0,17 мл, 4,17 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч с получением белой суспензии. TLC (PE:EtOAc=2:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь удаляли при пониженном давлении. H₂O (40 мл) добавляли к остатку и смесь экстрагировали EtOAc (30 мл x 4). Объединенные органические фазы промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия (30 мл x 2) и насыщенным солевым раствором (40 мл × 2) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (850 мг, 3,1435 ммоль, 97,904% выход) в виде коричневого масла.

[0409]

2-(триметилсилил)этил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору 2-(триметилсилил)этил (1R,5S,6r)-6-[(E)-(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (850 мг, 3,14 ммоль) в DMF (9 мл) добавляли NCS (503,7 мг, 3,77 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч с получением коричневого раствора. TLC (PE:EtOAc=2:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь выливали в H₂O (40 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 30% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (750 мг, 2,4602 ммоль, 78,264% выход) в виде бесцветного масла.

[0410]

2-(триметилсилил)этил (1R,5S,6r)-6-[5-(хлорметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору 2-(триметилсилил)этил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (400 мг, 1,31 ммоль) в DMF (5,3333 мл) добавляли 3-хлорпроп-1-ен (0,54 мл, 6,56 ммоль) и Et₃N (0,51 мл, 3,94 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. TLC (PE:EtOAc=3:1) показала, что реакция завершена. H₂O (40 мл) добавляли к смеси, которую экстрагировали EtOAc (30 мл × 4). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (40 мл × 2) и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 20% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 0,4639 ммоль, 35,354% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,85-4,75 (м, 1H), 4,16 (дд, J=9,2, 7,2 Гц, 2H), 3,76 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,70 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,61 (дд, J=7,2, 4,0 Гц, 1H), 3,55-3,40 (м, 3H), 3,15-3,05 (м, 1H), 2,95-2,80 (м, 1H), 52,00 (уш. с, 2H), 1,50 (уш. с, 1H), 1,00 (дд, J=9,2, 7,2 Гц, 2H), 0,05 (с, 9H).

[0411]

4-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен

К раствору 2-(триметилсилил)этил (1R,5S,6r)-6-[5-(хлорметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (20 мг, 0,06 ммоль) в DMSO (1 мл) добавляли t-BuOK (13,01 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 30 мин с получением коричневого раствора. Реакционную смесь лиофилизировали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 0,0487 ммоль, 84,022% выход) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,90-4,80 (м, 1H), 4,04 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,80-3,60 (м, 2H), 3,40-3,30 (м, 1H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,20-1,90 (м, 2H), 1,60-1,50 (м, 1H), 1,00-0,85 (м, 2H), 0,40-0,30 (м, 1H).

[0412]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 4-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена (30 мг, 0,18 ммоль) и 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (27,75 мг, 0,18 ммоль) в пиридине (2,9557 мл) добавляли EDCI (44,86 мг, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч с получением желтого раствора. LCMS показала желаемую МС в виде основного пика. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (7,58 мг, 0,0252 ммоль, 14,02% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 301,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,68 (1 H, д, J=1,51 Гц), 7,48 (1 H, д, J=1,25 Гц), 4,85 (1 H, тд, J=5,33, 2,13 Гц), 4,78 (1 H, уш. д, J=10,79 Гц), 4,36 (1 H, м, J=13,49, 6,68 Гц), 4,23 (1 H, уш. д, J=11,80 Гц), 3,98 (1 H, уш.дд, J=12,05, 4,52 Гц), 3,60-3,70 (1 H, м), 2,36 (1 H, дт, J=8,85, 4,49 Гц), 1,98-2,15 (2 H, м), 1,66 (1 H, уш. д, J=3,51 Гц), 1,51 (6 H, д, J=6,78 Гц), 0,85-0,89 (1 H, м), 0,31 (1 H, уш. с)

[0413]

Пример 45 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(1-метил-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

2-(триметилсилил)этил (1R,5S,6r)-6-[5-(хлорметил)-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору 2-(триметилсилил)этил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (150 мг, 0,49 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 3-хлор-2-метилпроп-1-ен (0,24 мл, 2,46 ммоль) и Et₃N (0,19 мл, 1,48 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч с получением коричневой смеси. Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 0,4179 ммоль, 84,931% выход) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,25-4,10 (м, 2H), 3,80-3,60 (м, 2H), 3,55-3,45 (м, 4H), 3,05 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,65 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,55-1,45 (м, 2H), 1,05 (с, 3H), 1,50-1,40 (м, 1H), 0,99 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,04 (с, 9H).

[0414]

4-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-1-метил-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен

К раствору 2-(триметилсилил)этил (1R,5S,6r)-6-[5-(хлорметил)-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (130 мг, 0,36 ммоль) в DMSO (4 мл) добавляли t-BuOK (81,28 мг, 0,72 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 30 мин с получением коричневого раствора. Реакционную смесь лиофилизировали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,3366 ммоль, 92,95% выход) в виде коричневого твердого вещества.

[0415]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(1-метил-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 4-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-1-метил-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена (60 мг, 0,34 ммоль) и 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (51,9 мг, 0,34 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли EDCI (129,07 мг, 0,67 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч с получением желтого раствора. Смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученное твердое вещество очищали препаративной TLC (DCM:MeOH =15:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,96 мг, 0,0380 ммоль, 11,301% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 315,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,67 (1 H, с), 7,48 (1 H, с), 4,75 (1 H, уш. д, J=12,05 Гц), 4,36 (1 H, м, J=13,43, 6,84 Гц), 4,22 (1 H, уш. д, J=12,30 Гц), 3,97 (1 H, уш. д, J=12,05 Гц), 3,64 (1 H, уш. д, J=12,30 Гц), 2,08 (2 H, уш. д, J=3,76 Гц), 2,01 (1 H, уш. с), 1,67 (3 H, с), 1,51 (6 H, д, J=6,78 Гц), 0,90 (1 H, дд, J=9,41, 5,14 Гц), 0,33-0,43 (1 H, м)

[0416]

Пример 46 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору Et₃N (0,36 мл, 2,18 ммоль) и 2-метилбут-2-ена (1,16 мл, 10,92 ммоль) в THF добавляли трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (200 мг, 0,73 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл x 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке (PE:EtOAc=1:0-0:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,3397 ммоль, 46,663% выход) в виде желтого масла.

[0417]

(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

Смесь трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (160 мг, 0,54 ммоль) в TFA (0,5 мл, 0,54 ммоль) и DCM (2 мл) перемешивали при 20°C в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, неочищенный продукт) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,60-3,40 (м, 4H), 2,30-2,20 (м, 2H), 2,00-1,70 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 0,95 (д, J=7,6 Гц, 3H).

[0418]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (39,68 мг, 0,26 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (127,91 мг, 0,33 ммоль) и DIPEA (0,21 мл, 1,29 ммоль). Смесь нагревали при 50°C в течение 30 мин. (1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (50 мг, 0,26 ммоль) добавляли к смеси. Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×2), затем промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Объединенные органические слои разделяли, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 0,0182 ммоль, 7,0554% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ=7,98 (д, J=2,8 Гц, 2H), 4,79 (уш. д, J=12,5 Гц, 1H), 4,65 (тд, J=6,8, 13,2 Гц, 1H), 4,17-4,10 (м, 1H), 4,01 (уш. д, J=13,1 Гц, 1H), 3,65 (уш. с, 1H), 3,02 (уш. д, J=6,5 Гц, 1H), 2,30-2,07 (м, 2H), 1,60 (д, J=6,5 Гц, 6H), 1,47 (уш. с, 1H), 1,48-1,45 (м, 1H), 1,40 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,22 (д, J=7,5 Гц, 3H)

[0419]

Пример 47 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(4S)-4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

Пример 48 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(4R)-4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (476,15 мг, 3,09 ммоль) в пиридине (8 мл) добавляли EDCI (592,06 мг, 3,09 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан (400 мг, 2,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 2 ч. LCMS показала желаемую МС (в виде основного пика). Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали. Продукт подвергали хиральному разделению с помощью SFC и лиофилизировали с получением (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(4S)-4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанона (48,84 мг, 0,15 ммоль, 7,2% выход) и (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(4R)-4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанона (52,66 мг, 0,1594 ммоль, 7,7403% выход) оба в виде желтой смолы.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,68 (уш. с, 1H), 7,49 (с, 1H), 4,85-4,64 (м, 1H), 4,48-4,29 (м, 1H), 4,27-4,12 (м, 1H), 4,03-3,88 (м, 1H), 3,71-3,54 (м, 1H), 2,78 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 2,30-1,95 (м, 2H), 1,65 (уш. с, 3H), 1,52 (с, 6H), 1,31 (д, J=2,8 Гц, 3H), 1,28-1,18 (м, 4H), 1,10 (уш. д, J=7,3 Гц, 3H)

[0420]

Пример 49 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6s)-6-этинил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (2000 мг, 9,47 ммоль) в MeOH (8 мл) добавляли K₂CO₃ (2616,87 мг, 18,93 ммоль) и 1-диазо-1-диметоксифосфорил-пропан-2-она (1818,71 мг, 9,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением светло-желтой смеси. TLC (PE/EtOAc=3:1) показала новое пятно. Реакционную смесь разбавляли H₂O (300 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл x 2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл x 2) и сушили над безводным сульфатом натрия с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1800 мг, 8,6843 ммоль, 91,733% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,35 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,57 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,36-3,30 (м, 2H), 1,88 (с, 1H), 1,84-1,80 (м, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,12-1,09 (м, 1H).

[0421]

трет-бутил (1R,5S,6s)-6-(3-гидрокси-3-метил-1-бутин-1-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6s)-6-этинил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (1800 мг, 8,68 ммоль) в THF (90 мл) добавляли n-BuLi (0,2 мл, 9,55 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивалив течение 30 мин при -78°C. Ацетон (1109,65 мг, 19,11 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. Реакционную смесь гасили H₂O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл x 2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc=3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,63 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,55 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,40-3,10 (м, 2H), 1,83 (с, 1H), 1,78-1,60 (м, 2H), 1,47 (с, 6H), 1,42 (с, 9H), 1,10-1,09 (м, 1H).

[0422]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-2-оксидо-4-оксо-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6s)-6-(3-гидрокси-3-метил-1-бутин-1-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (900 мг, 3,39 ммоль) в MeCN (36 мл) добавляли t-BuONO (699,11 мг, 6,78 ммоль) и Pd(OAc)₂ (152,3 мг, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. TLC (PE/EtOAc=3:1) показала новое пятно. Реакционную смесь разбавляли H₂O (200 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл x 2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), фильтровали и сушили над безводным сульфатом натрия с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 1,9333 ммоль, 57% выход) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,72 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,65 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,47-3,40 (м, 2H), 2,40-2,20 (м, 2H), 1,60 (с, 1H), 1,49 (с, 6H), 1,44 (с, 9H).

[0423]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-гидрокси-5,5-диметил-2-оксидо-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-2-оксидо-4-оксо-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (650 мг, 2,09 ммоль) в THF (10 мл) добавляли раствор NaBH₄ (87,15 мг, 2,3 ммоль) в MeOH (3 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч с получением белой смеси. Реакционную смесь гасили H₂O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл x 2). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия с получением указанного в заголовке соединения (570 мг, 1,8248 ммоль, 87,128% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,25 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,20 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,70-3,50 (м, 2H), 3,50-3,40 (м, 2H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,70 (д, J=3,2 Гц, 1H), 1,43 (с, 9H), 1,43 (с, 3H), 1,35 (с, 3H).

[0424]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-метокси-5,5-диметил-2-оксидо-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-гидрокси-5,5-диметил-2-оксидо-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (400 мг, 1,28 ммоль) в THF (20 мл) добавляли NaH (36,88 мг, 1,54 ммоль) при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. MeI (0,11 мл, 1,79 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением светло-желтой смеси. TLC (PE/EtOAc=1:1) показала новое пятно. Реакционную смесь гасили H₂O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл x 3). Органический слой концентрировали с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, 1,1643 ммоль, 90,916% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,02 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,80-3,60 (м, 2H), 3,50-3,35 (м, 2H), 3,41 (с, 3H), 2,15-2,00 (м, 2H), 1,69 (с, 1H), 1,43 (с, 9H), 1,39 (с, 3H), 1,37 (с, 3H).

[0425]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

Раствор трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-метокси-5,5-диметил-2-оксидо-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (380 мг, 1,16 ммоль) в P(MeO)₃ (1. мл, 1,16 ммоль) перемешивали при 110°C в течение 16 ч с получением желтой смеси. TLC (PE/EtOAc=1:1) показала новое пятно. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали H2O (100 мл x 3). Органический слой концентрировали с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 1,031 ммоль, 88,551% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,01 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,80-3,60 (м, 2H), 3,46 (с, 3H), 3,46-3,30 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 2H), 1,64 (с, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,35 (с, 3H), 1,29 (с, 3H).

[0426]

(1R,5S,6r)-6-(4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (200 мг, 0,64 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (0,8 мл, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч с получением бесцветной смеси. Из реакционной смеси удаляли растворитель с получением остатка. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 0,323 мин, MS (m/z) 211,0 (M+H⁺).

[0427]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (49,12 мг, 0,32 ммоль), HATU (91,62 мг, 0,48 ммоль) в DMF (2,393 мл) добавляли DIPEA (0,16 мл, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем (1R,5S,6r)-6-(4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (67 мг, 0,32 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (65,26 мг, 0,1884 ммоль, 59,122% выход) в виде белого порошка

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,67 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 4,75 (дд, J=12,0, 16,8 Гц, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,05-3,92 (м, 2H), 3,66-3,58 (м, 1H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,50 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,47 (м, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,28 (д, J=4,4 Гц, 3H)

[0428]

Пример 50 [(1R,5S,6r)-6-(4-изобутил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-изобутил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (200 мг, 0,77 ммоль) и Et₃N (0,3 мл, 2,3 ммоль) в DMF (2,8571 мл) добавляли 2,5-диметилгекс-2-ен (258,23 мг, 2,3 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. LCMS показала, что обнаружена желаемая масса. Реакционную смесь выливали в H₂O (50 мл), экстрагировали EtOAc (40 мл x 3). Органическую фазу промывали H₂O (30 мл x 3) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 58,1% выход) в виде бесцветного масла.

[0429]

(1R,5S,6r)-6-(4-изобутил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

Раствор трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-изобутил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (150 мг, 0,45 ммоль) в HCl/диоксане (10. мл, 0,45 ммоль) перемешивали при 15°C в течение 1 ч. TLC (PE:EtOAc=3:1) показала, что исходный материал (Rf=0,3) полностью израсходован и найдено новое пятно (Rf=0). LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (105 мг,0,3110 ммоль, 69,757% выход, неочищенное) в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 0,725, MS (m/z) 237,1 (M+H⁺).

[0430]

[(1R,5S,6r)-6-(4-изобутил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

К раствору (1R,5S,6r)-6-(4-изобутил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана TFA соли (105 мг, 0,44 ммоль) и DIPEA (0,22 мл, 1,33 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (202,58 мг, 0,53 ммоль) и 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (68,49 мг, 0,44 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. LCMS показала, что обнаружена желаемая масса. Реакционную смесь выливали в H₂O (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл x 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (4,86 мг, 0,0130 ммоль, 2,9368% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 372,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ=9,11 (с, 1H), 8,21 (уш. с, 1H), 4,77-4,69 (м, 2H), 4,13-4,00 (м, 3H), 3,72 (уш. дд, J=4,4, 12,4 Гц, 1H), 3,01-2,92 (м, 1H), 2,36-2,25 (м, 1H), 2,20-2,06 (м, 1H), 1,79-1,71 (м, 1H), 1,63 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,36 (д, J=2,4 Гц, 3H), 1,21 (с, 3H), 0,97 (уш. д, J=6,5 Гц, 6H), 0,90-0,87 (м, 3H)

[0431]

Пример 51 (1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси 6-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен гидрохлорида (49,0 мг, 0,27 ммоль) в пиридине (1,5 мл) добавляли EDCI (52,7 мг, 0,27 ммоль) и 1-циклопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (41,83 мг, 0,27 ммоль). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (6,79 мг, 7,9% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 2,058 мин, MS (m/z): 313,2 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,56 (д, J=1,38 Гц, 1 H) 7,43 (д, J=1,25 Гц, 1 H) 4,63 (д, J=12,01 Гц, 1 H) 4,12 (д, J=12,38 Гц, 1 H) 3,87 (дд, J=11,82, 3,94 Гц, 1 H) 3,55 (дд, J=12,88, 4,38 Гц, 1 H) 3,26-3,33 (м, 1 H) 2,89 (с, 2 H) 2,05 (уш. д, J=3,50 Гц, 1 H) 1,93-1,99 (м, 1 H) 1,45 (уш. д, J=3,63 Гц, 1 H) 1,18 (с, 3 H) 1,02-1,07 (м, 2 H) 0,95-0,99 (м, 3 H) 0,90-0,94 (м, 2 H) 0,61-0,66 (м, 2 H)

[0432]

Пример 52 [1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил][(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

[1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил][(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (37,3 мг, 0,22 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли HATU (110,87 мг, 0,29 ммоль) и Et₃N (0,09 мл, 0,67 ммоль). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 0,5 ч. К смеси добавляли 6-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен гидрохлорид (40 мг, 0,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (11,21 мг, 0,0343 ммоль, 15,303% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 327,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,69 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,53 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,73 (уш. д, J=12,0 Гц, 1H), 4,21 (уш. д, J=12,3 Гц, 1H), 3,95 (уш. дд, J=4,0, 12,0 Гц, 1H), 3,62 (уш. дд, J=4,0, 12,5 Гц, 1H), 2,97 (с, 2H), 2,13 (уш. д, J=3,5 Гц, 1H), 2,07-2,01 (м, 1H), 1,58 (с, 3H), 1,53 (т, J=3,4 Гц, 1H), 1,18-1,08 (м, 4H), 0,98-0,89 (м, 2H), 0,75-0,68 (м, 2H)

[0433]

Пример 53 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-1-метил-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

Пример 54 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(1R,5R)-1-метил-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

Соединение, полученное в примере 45, применяли для хирального разделения SFC с получением (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-1-метил-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанона (22,30 мг) и (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(1R,5R)-1-метил-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанона (21,47 мг) в виде белого твердого вещества.

[0434]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-1-метил-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

LC-MS Способ 1: 315,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,67 (1 H, с), 7,48 (1 H, с), 4,75 (1 H, уш. д, J=12,05 Гц), 4,36 (1 H, м, J=13,43, 6,84 Гц), 4,22 (1 H, уш. д, J=12,30 Гц), 3,97 (1 H, уш. д, J=12,05 Гц), 3,64 (1 H, уш. д, J=12,30 Гц), 2,08 (2 H, уш. д, J=3,76 Гц), 2,01 (1 H, уш. с), 1,67 (3 H, с), 1,51 (6 H, д, J=6,78 Гц), 0,90 (1 H, дд, J=9,41, 5,14 Гц), 0,33-0,43 (1 H, м)

[0435]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(1R,5R)-1-метил-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

LS-MS Способ 1: 315,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,67 (1 H, с), 7,48 (1 H, с), 4,75 (1 H, уш. д, J=12,05 Гц), 4,36 (1 H, м, J=13,43, 6,84 Гц), 4,22 (1 H, уш. д, J=12,30 Гц), 3,97 (1 H, уш. д, J=12,05 Гц), 3,64 (1 H, уш. д, J=12,30 Гц), 2,08 (2 H, уш. д, J=3,76 Гц), 2,01 (1 H, уш. с), 1,67 (3 H, с), 1,51 (6 H, д, J=6,78 Гц), 0,90 (1 H, дд, J=9,41, 5,14 Гц), 0,33-0,43 (1 H, м)

[0436]

Пример 55 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-4-фенил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-бром-5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (2,46 г, 9,31 ммоль, из примера 56) в DMF (25 мл) добавляли NBS (1,66 г, 9,31 ммоль) при 0-5°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 5 часов с получением желтого раствора. LCMS показала, что реакция завершена. Реакционную смесь разбавляли H₂O (150 мл) и экстрагировали EA (40 мл x 3). Объединенные органические слои промывали вод. NH₄Cl (40 мл x2), водн. NaHCO₃ (40 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, 90,786% выход) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 3,75-3,60 (м, 2H), 3,55-3,40 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,20-2,00 (м, 2H), 1,70-1,65 (м, 1H), 1,46 (с, 9H).

[0437]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-метил-4-фенил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

Смесь трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-бром-5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,29 ммоль), фенилборной кислоты (42,63 мг, 0,35 ммоль) и NaHCO₃ (73,43 мг, 0,87 ммоль) в DMF (1,5 мл) и H₂O (0,2 мл) продували N₂. Затем добавляли Pd(dppf)Cl₂ (21,32 мг, 0,03 ммоль) и смесь продували N₂ и нагревали при 90°C в атмосфере N₂ в течение 12 ч с получением черной смеси. Смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и H₂O (10 мл). Твердое вещество отфильтровывали. Органический слой промывали H₂O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Коричневое масло очищали препаративной TLC (PE/EtOAc=6/1) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,1469 ммоль, 50,411% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,943 мин, MS (m/z) 340,9 (M+H⁺).

[0438]

(1R,5S,6r)-6-(5-метил-4-фенил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид

Смесь трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-метил-4-фенил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (50 мг, 0,15 ммоль) в 4M HCl/диоксане (5. мл, 0,15 ммоль) перемешивали при 0°С в течение 50 мин с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,1807 ммоль, 123% выход) в виде бледно-желтой смолы, которую использовали непосредственно на следующей стадии.

[0439]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-4-фенил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (36,21 мг, 0,23 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (82,88 мг, 0,22 ммоль), Et₃N (0,06 мл, 0,45 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(5-метил-4-фенил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (50 мг, 0,18 ммоль) при 20°C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч с получением бледно-коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением бледно-коричневой смолы, которую очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Флюент концентрировали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (32,53 мг, 0,0864 ммоль, 47,831% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 377,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,57 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,40-7,33 (м, 3H), 7,28 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,25-7,21 (м, 2H), 4,59 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,26 (спт, J=6,8 Гц, 1H), 4,07 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=4,4, 11,9 Гц, 1H), 3,62 (дд, J=4,2, 12,6 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,32-2,28 (м, 1H), 2,13-2,06 (м, 1H), 1,53-1,53 (м, 1H), 1,41 (д, J=6,6 Гц, 6H)

[0440]

Пример 56 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (0,5 г, 1,92 ммоль) и проп-1-ен-2-ил ацетата (1,04 мл, 9,59 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли Et₃N (0,8 мл, 5,75 ммоль) по каплям при 0°C. Реакционную смесь затем перемешивали при 20°С в течение 12 ч с получением бледно-желтого раствора. LCMS показала желаемую МС. Раствор разбавляли DCM (30 мл) и промывали H₂O (15 мл x 2), насыщенным NaHCO₃ (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (460 мг, 1,7403 ммоль, 90,747% выход) в виде бледно-желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

[0441]

(1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (235 мг, 0,89 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1. мл, 13,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч с получением желтого раствора. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 0,9345 ммоль, 105,11% выход) в виде желтого масла. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.

[0442]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

В круглодонную колбу 100 мл загружали 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (70 мг, 0,45 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,24 мл, 1,41 ммоль), HATU (190,94 мг, 0,50 ммоль) и DMF (3 мл). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (126,33 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (13,06 мг, 0,0383 ммоль, 8,4313% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 301,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,22 (уш. с, 1H), 8,35 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 4,66 (тд, J=6,64, 13,35 Гц, 1H), 4,11 (уш. д, J=10,76 Гц, 1H), 4,02 (уш. д, J=12,63 Гц, 1H), 3,98 (уш. дд, J=4,06, 10,82 Гц, 1H), 3,63 (уш. дд, J=4,19, 12,57 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,14-2,20 (м, 1H), 2,05-2,10 (м, 1H), 1,84 (т, J=3,38 Гц, 1H), 1,51 (д, J=6,63 Гц, 6H)

[0443]

Пример 57 [(1R,5S,6r)-6-(1,2-бензоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

N-феноксиацетамид

К раствору (аминоокси)бензола (200 мг, 1,37 ммоль) в THF (3 мл) добавляли Ac₂O (280,49 мг, 2,75 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч с получением коричневой суспензии. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 20% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 1,1246 ммоль, 81,868% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=11,67 (уш. с, 1H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 3H), 1,92 (с, 3H).

[0444]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(1,2-бензоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору N-феноксиацетамида (50 мг, 0,33 ммоль) в трет-амиловом спирте (1,5 мл, 0,33 ммоль) добавляли Pd(TFA)₂ (9,92 мг, 0,03 ммоль), трет-бутил 6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (139,76 мг, 0,66 ммоль) и TBHP (0,17 мл, 0,83 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в атмосфере N₂ в течение 12 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь выливали в водн. NaHSO₃ (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE:EtOAc=6:1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,0666 ммоль, 20,131% выход) в виде белой смолы.

[0445]

3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-1,2-бензоксазол гидрохлорид

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(1,2-бензоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (20 мг, 0,07 ммоль) добавляли HCl/диоксан (2,0 мл, 8 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч с получением бесцветного раствора. TLC (PE:EtOAc=5:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрировали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 0,0634 ммоль, 95,168% выход) в виде коричневой смолы.

[0446]

[(1R,5S,6r)-6-(1,2-бензоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (22,08 мг, 0,14 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли HATU (43,79 мг, 0,11 ммоль), IEA (0,06 мл, 0,38 ммоль) и 3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-1,2-бензоксазол гидрохлорид (30 мг, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч с получением коричневого раствора. LCMS показала желаемую МС и осталась часть 3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-1,2-бензоксазол гидрохлорида. Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. LCMS показала желаемую МС как главный пик. Смесь выливали в H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл x 5). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (MeOH:EtOAc=1:11) и полученное твердое вещество растирали с MTBE (2 мл) и сушили на воздухе с получением в виде коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH3CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 0,0297 ммоль, 31,14% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 336,9 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,73 (1 H, д, J=1,25 Гц), 7,68 (1 H, д, J=8,03 Гц), 7,47-7,57 (3 H, м), 7,31 (1 H, дд, J=7,91, 3,89 Гц), 4,91 (1 H, уш. д, J=12,05 Гц), 4,34-4,40 (2 H, м), 4,08 (1 H, уш.дд, J=12,05, 3,76 Гц), 3,74 (1 H, уш.дд, J=12,55, 4,02 Гц), 2,45-2,53 (1 H, м), 2,31-2,41 (1 H, м), 2,07 (1 H, т, J=3,26 Гц), 1,53 (6 H, д, J=6,53 Гц)

[0447]

Пример 58 [(1R,5S,6r)-6-(4-циклопропил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

N-циклопропил-2-пропанимин

К раствору циклопропиламина (0,24 мл, 3,5 ммоль) и ацетона (1017,34 мг, 17,52 ммоль) в DMF (2,5 мл) добавляли 4A MS (2000 мг, 3,5 ммоль). Смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч без мониторинга. Смесь фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (2000 мг, 2,0585 ммоль, 58,759% выход). Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

[0448]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-циклопропил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору Et₃N (0,36 мл, 2,18 ммоль) и N-циклопропил-2-пропанимина (5000 мг, 5,15 ммоль) добавляли трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (200 мг, 0,73 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. LCMS показала желаемую массу. Смесь разбавляли H₂O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке (PE:EtOAc=1:0-0:1) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг,0,2489 ммоль, 34,192% выход) в виде желтого масла

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=11,67 (уш. с, 1H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 3H), 1,92 (с, 3H).

[0449]

(1R,5S,6r)-6-(4-циклопропил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-циклопропил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (80 мг, 0,25 ммоль) в DCM (4,4444 мл) добавляли TFA (0,44 мл, 5,98 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что обнаружено новое пятно (Rf=0). Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 0,2485 ммоль, 99,851% выход) в виде желтого масла. Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии.

[0450]

[(1R,5S,6r)-6-(4-циклопропил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

К раствору (1R,5S,6r)-6-(4-циклопропил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соли (55 мг, 0,25 ммоль), 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (42,15 мг, 0,27 ммоль) и DIPEA (0,14 мл, 0,87 ммоль) в DMF (2,4444 мл) добавляли HATU (142,52 мг, 0,37 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч с получением коричневой смеси. LCMS показала, что исходный материал израсходован, и обнаружен желаемый пик. Реакционную смесь разбавляли H₂O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (25 мл x 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл x 3), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (7,32 мг, 0,0205 ммоль, 8,2398% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 358,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,68 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,75 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,35 (спт, J=6,7 Гц, 1H), 4,16 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=4,3, 11,9 Гц, 1H), 3,64 (дд, J=4,4, 12,8 Гц, 1H), 2,32-2,26 (м, 1H), 2,23 (тд, J=3,8, 7,3 Гц, 1H), 2,03 (тд, J=3,8, 7,4 Гц, 1H), 1,50 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,46 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,43 (т, J=3,6 Гц, 1H), 0,75-0,68 (м, 4H)

[0451]

Пример 59 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

N-метил-2-пропанимин

К раствору метиламина (1,3 мл, 32,2 ммоль) и ацетона (9349,65 мг, 160,98 ммоль) в DMF (22,976 мл) добавляли 4A MS (3000 мг, 32,2 ммоль). Смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. Смесь фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (2000 мг, 2,8121 ммоль, 8,7345% выход). Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

[0452]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору Et₃N (0,36 мл, 2,18 ммоль) и N-метил-2-пропанимина (258,86 мг, 3,64 ммоль) добавляли трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (200 мг, 0,73 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. LCMS показала желаемую массу. Смесь разбавляли H₂O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке (PE:EtOAc=1:0-0:1) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 0,4740 ммоль, 65,109% выход) (PE:EtOAc=1:1, Rf=0,3) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,70 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,60 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,10-2,00 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,41 (с, 6H), 1,16-1,14 (м, 1H).

[0453]

(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (140 мг, 0,47 ммоль) в DCM (2,8 мл) добавляли TFA (0,56 мл, 7,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. LCMS показала, что исходный материал израсходован. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 0,214 мин, MS (m/z) 195,9 (M+H⁺).

[0454]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (72,64 мг, 0,47 ммоль) в DMF (3,5385 мл) добавляли HATU (135,48 мг, 0,71 ммоль) и DIPEA (182,7 мг, 1,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем (1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (92 мг, 0,47 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (18,72 мг, 0,0565 ммоль, 11,989% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1: 331,9 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,67 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,75 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,35 (спт, J=6,7 Гц, 1H), 4,19 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=4,3, 12,0 Гц, 1H), 3,62 (дд, J=4,4, 12,8 Гц, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,20 (тд, J=3,7, 7,3 Гц, 1H), 2,06-2,00 (м, 1H), 1,50 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,40 (д, J=4,0 Гц, 6H), 1,15 (т, J=3,4 Гц, 1H)

[0455]

Пример 60 [(1R,5S,6r)-6-(4-этил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-этил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору Et₃N (0,36 мл, 2,18 ммоль) и N-этилпропан-2-имина (309,93 мг, 3,64 ммоль) добавляли трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (200 мг, 0,73 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. LCMS показала желаемую массу. Смесь разбавляли H₂O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке (PE:EtOAc=1:0-0:1) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 0,4525 ммоль, 62,158% выход) (PE:EtOAc=1:1, Rf=0,3) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,68 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,58 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,45-3,30 (м, 2H), 3,18 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,42 (с, 3H), 1,21 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,14-1,13 (м, 1H).

[0456]

(1R,5S,6r)-6-(4-этил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-этил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (140 мг, 0,45 ммоль) в DCM (2,6731 мл) добавляли TFA (0,53 мл, 7,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. LCMS показала, что исходный материал израсходован. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 0,785 мин, MS (m/z) 309,9 (M+H⁺).

[0457]

[(1R,5S,6r)-6-(4-этил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (69,24 мг, 0,45 ммоль) в DMF (3,373 мл) добавляли HATU (129,15 мг, 0,67 ммоль) и DIPEA (0,22 мл, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли (1R,5S,6r)-6-(4-этил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (94 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (9,9 мг, 0,0287 ммоль, 6,3809% выход) в виде совсем белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 346,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,67 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,73 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,17 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=4,0, 12,0 Гц, 1H), 3,64 (дд, J=4,0, 12,6 Гц, 1H), 3,16 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,50 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,42 (д, J=5,6 Гц, 6H), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,14 (т, J=3,4 Гц, 1H)

[0458]

Пример 61 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-([1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{[2-(2-пиридинил)гидразино]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси (1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (300 мг, 1,32 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2-гидразинилпиридин (144,06 мг, 1,32 ммоль), Et₃N (0,2 мл,1,45 ммоль) и HATU (555,13 мг, 1,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=6:1-0:1) с получением указанного в заголовке соединения (418 мг, 1,3129 ммоль, 99,459% выход) в виде желтой смолы.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,55 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=9,2, 1,2 Гц, 1H), 8,03 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,57 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,4, 4,4 Гц, 1H), 6,80-6,70 (м, 1H), 3,60-3,50 (м, 2H), 3,40-3,30 (м, 3H), 2,10-2,00 (м, 2H), 1,47-1,46 (м, 1H), 1,35 (с, 9H).

[0459]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-([1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{[2-(2-пиридинил)гидразино]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (200 мг, 0,63 ммоль) в MeCN (4 мл) добавляли реагент Бургесса (149,7 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч с получением желтой смеси. TLC (DCM/MeOH=10/1) показала, что исходный материал полностью израсходован и обнаружено новое пятно. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (DCM/MeOH=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 0,2131 ммоль, 33,919% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,668, MS (m/z) 300,9 (M+H⁺).

[0460]

3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-([1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (66,2 мг, 0,22 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (0,2 мл, 2,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч с получением желтой смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

[0461]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-([1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси 3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридина TFA соли (40 мг, 0,20 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (30,8 мг, 0,20 ммоль), Et₃N (0,11 мл, 0,80 ммоль) и HATU (114,55 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч с получением желтой смеси. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (8,6 мг, 12,8% выход) в виде желтой смолы.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=7,97 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,68-7,62 (м, 2H), 7,44 (с, 1H), 7,18-7,14 (м, 1H), 6,79 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,90 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,40-4,19 (м, 2H), 4,00 (дд, J=4,1, 12,1 Гц, 1H), 3,69 (дд, J=4,1, 12,5 Гц, 1H), 2,50 (тд, J=3,7, 7,3 Гц, 1H), 2,31 (тд, J=3,7, 7,2 Гц, 1H), 1,88 (т, J=3,3 Гц, 1H), 1,45 (д, J=6,8 Гц, 6H).

[0462]

Пример 62 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-([1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[гидрокси(2-пиридинил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (0,61 мл, 1,42 ммоль) в THF (6 мл) добавляли бром(2-пиридил)магний (3,2 мл, 2,13 ммоль) при 15°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч с получением коричневой смеси. LCMS показала желаемую МС. TLC (PE/EtOAc=1:2) показала новое пятно. Реакционную смесь гасили H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл x 2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,6888 ммоль, 48,505% выход) в виде светло-желтой смолы.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75-7,65 (м, 1H), 7,40-7,30 (м, 1H), 7,25-7,20 (м, 1H), 4,60-4,25 (м, 2H), 3,60-3,45 (м, 2H), 3,40-3,30 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,00-0,90 (м, 1H).

[0463]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[гидрокси(2-пиридинил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (200 мг, 0,69 ммоль) в DCM (4,1931 мл) добавляли DMP (292,15 мг, 0,69 ммоль) при 15°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 20 мин с получением белой смеси. TLC (PE/EtOAc=1:1) показала новое пятно. Реакционную смесь гасили NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали DCM (30 мл x 2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл x 2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,6936 ммоль, 100,7% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,77 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,10-7,90 (м, 2H), 7,70 (дд, J=4,8, 3,6 Гц, 1H), 3,57 (д, J=11,2 Гц, 2H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,24 (с, 1H), 2,23 (с, 2H), 1,41 (с, 3H).

[0464]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-([1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (100 мг, 0,35 ммоль) в EtOH (2,0973 мл) добавляли гидразингидрат (26,04 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч с получением бесцветной смеси. Затем к реакционной смеси добавляли ацетат меди (3,45 мг, 0,02 ммоль), этилацетат (10 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч с получением бесцветной смеси. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE/EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,0666 ммоль, 19,2% выход) в виде бесцветного масла

LC-MS Способ 1 0,832 мин, MS (m/z) 301,2 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,65 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,0, 5,6 Гц, 1H), 6,95 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,84 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,75 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,60-3,50 (м, 2H), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,95-1,90 (м, 1H), 1,48 (с, 9H).

[0465]

3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил][1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-([1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (30 мг, 0,10 ммоль) в DCM (3,14 мл) добавляли TFA (0,01 мл, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением бесцветной смеси. TLC (PE/EtOAc=1:1) показала новое пятно. Из реакционной смеси удаляли растворитель с получением указанного в заголовке соединения. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 0,289 мин, MS (m/z) 200,9 (M+H⁺).

[0466]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-([1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (23,1 мг, 0,15 ммоль) в DMF (1,1251 мл) добавляли HATU (43,08 мг, 0,22 ммоль) и DIPEA (0,07 мл, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил][1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин TFA соль (30 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (FA) с получением указанного в заголовке соединения (14,4 мг, 0,0428 ммоль, 28,573% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1: 337,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=8,94 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,12-7,73 (м, 3H), 7,35-7,22 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 4,77-4,41 (м, 2H), 4,22-3,85 (м, 2H), 3,60 (уш. с, 1H), 2,35-2,24 (м, 1H), 2,20-2,08 (м, 2H), 1,44 (уш. д, J=5,6 Гц, 6H)

[0467]

Пример 63 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-карбамоил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

Раствор (1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (1000 мг, 4,4 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (713,47 мг, 5,28 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,91 мл, 5,28 ммоль) и EDCI (1012,23 мг, 5,28 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при 10°C в течение 30 мин. Затем охлаждали до 0°C и NH₃/EtOH (5 мл, 40 ммоль) добавляли по каплям, перемешивали в течение 16 часов с получением белой суспензии. TLC (DCM/MeOH =10/1 Rf =0,1) показала, что обнаружено новое пятно. H₂O (10 мл) добавляли и экстрагировали EtOAc (10 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1050 мг, 4,6405 ммоль, 105,46% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=5,59 (уш. с, 1H), 5,29 (уш. с, 1H), 3,61 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,59 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,45-3,35 (м, 2H), 2,27 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,01 (уш. с, 2H), 1,37 (с, 9H).

[0468]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-карбамоил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (620 мг, 2,74 ммоль) в DMF (12,4 мл) добавляли 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (0,57 мл, 5,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. TLC (PE/EA =3/1 Rf =0,2) показала, что обнаружено новое пятно. H₂O(30 мл) добавляли и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA= 10/1-3/1) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, 1,8246 ммоль, 66,591% выход) в виде бесцветного масла.

[0469]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

Смесь трет-бутил (1R,5S,6r)-6-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (330 мг, 1,58 ммоль), гидрохлорида аммиака (169,52 мг, 3,17 ммоль) и NaN₃ (206,02 мг, 3,17 ммоль) в DMF (7,3333 мл) перемешивали при 120°C в течение 24 ч с получением желтого раствора. TLC (EA, Rf =0,1) показала, что обнаружено новое пятно. H₂O (10 мл) добавляли и экстрагировали EtOAc (15 мл × 3). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, 1,5123 ммоль, 95,437% выход) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7,95 (уш. с, 1H), 3,70-3,40 (м, 4H), 2,15 (уш. с, 2H), 1,96 (т, J=3,2 Гц, 1H), 1,40 (с, 9H).

[0470]

(1R,5S,6r)-6-(1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (120 мг, 0,4800 ммоль) растворяли в HCl/диоксане (2 мл, 0,4800 ммоль) и перемешивали при 15°C в течение 2 ч с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Соединение непосредственно использовали на следующей стадии.

[0471]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

В круглодонную колбу 100 мл загружали 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (60 мг, 0,39 ммоль), HATU (163,66 мг, 0,43 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,27 мл, 1,56 ммоль) и DMF (3 мл). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-(1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (103,21 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. H₂O (10 мл) добавляли и экстрагировали EtOAc (10 мл x 2). Слой H₂O очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (37,35 мг, 0,13 ммоль, 33,402% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 288,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,14 (уш. с, 1H), 8,32 (с, 1H), 4,65 (тд, J=6,64, 13,35 Гц, 1H), 4,17 (уш. д, J=10,88 Гц, 1H), 3,98-4,08 (м, 2H), 2,42 (уш. д, J=3,25 Гц, 1H), 2,32 (уш. д, J=3,75 Гц, 1H), 2,13 (т, J=3,31 Гц, 1H), 1,50 (д, J=6,63 Гц, 6H)

[0472]

Пример 64 (1R,5S,6r)-N-(пропан-2-ил)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(изопропилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору (1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,44 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли HATU (201,87 мг, 0,5300 ммоль), Et₃N (0,22 мл, 1,32 ммоль) и пропан-2-амин (52,02 мг, 0,8800 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением желтого раствора. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала новое пятно (Rf=0, 0,7). Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 0,4099 ммоль, 93,157% выход) (неочищенное) в виде белого твердого вещества.

[0473]

(1R,5S,6r)-N-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль

К раствору (1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (110 мг, 0,4100 ммоль) в DCM (2,8947 мл) добавляли TFA (0,58 мл, 7,79 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 30 мин с получением желтого раствора. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала новое пятно (Rf=0, 0,4). Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 0,3897 ммоль, 95,072% выход) (неочищенное) в виде желтого масла.

[0474]

(1R,5S,6r)-N-(пропан-2-ил)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (120,16 мг, 0,78 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (193,68 мг, 0,51 ммоль), Et₃N (0,19 мл, 1,17 ммоль) и (1R,5S,6r)-N-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль (110 мг, 0,39 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 12 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл x 4). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли и концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (50,32 мг, 0,1653 ммоль, 42,42% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 305,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,65 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,41 (уш. д, J=7,8 Гц, 1H), 4,74 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,35 (спт, J=6,7 Гц, 1H), 4,17-4,02 (м, 2H), 3,90 (дд, J=4,0, 12,0 Гц, 1H), 3,61 (дд, J=4,0, 12,5 Гц, 1H), 2,19 (тд, J=3,7, 7,2 Гц, 1H), 2,10 (тд, J=3,4, 7,3 Гц, 1H), 1,50 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,16-1,13 (м, 6H)

[0475]

Пример 65 (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(трет-бутил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору (1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (200 мг, 0,88 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли 2-метилпропан-2-амин (0,11 мл, 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч с получением смеси. Затем EDCI (337,41 мг, 1,76 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч с получением коричневой смеси. TLC (PE/EtOAc=1:1) показала новое пятно. Реакционную смесь разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 2). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE/EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,7083 ммоль, 80,48% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=5,43 (уш. с, 1H), 3,64 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,55 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,45-3,35 (м, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,34 (с, 9H), 1,10-1,05 (м, 1H).

[0476]

(1R,5S,6r)-N-(трет-бутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(трет-бутил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,35 ммоль) в DCM (1,3333 мл) добавляли TFA (0,01 мл, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением бесцветной смеси. LCMS показала желаемую МС. Из реакционной смеси удаляли растворитель с получением указанного в заголовке соединения. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 0,293 мин, MS (m/z) 182,9 (M+H⁺).

[0477]

(1R,5S,6r)-N-трет-бутил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (54,14 мг, 0,35 ммоль) в пиридине (2,6371 мл) добавляли EDCI (134,63 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли (1R,5S,6r)-N-(трет-бутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль (64 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. Реакционную смесь гасили H₂O и полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (37,57 мг, 0,1180 ммоль, 33,602% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 319,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,63 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,44 (с, 1H), 4,72 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,34 (спт, J=6,7 Гц, 1H), 4,11 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=3,6, 11,8 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=4,4, 12,8 Гц, 1H), 2,16-2,09 (м, 1H), 2,04 (тд, J=3,5, 7,3 Гц, 1H), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,33 (с, 9H), 1,10 (т, J=3,1 Гц, 1H)

[0478]

Пример 66 (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-N-метил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[метил(трет-бутил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(трет-бутил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (50 мг, 0,18 ммоль) в DMF (2,4909 мл) добавляли NaH (8,5 мг, 0,35 ммоль) при 20°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Затем добавляли MeI (0,04 мл, 0,71 ммоль) в DMF (2,4909 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч с получением светло-желтой смеси. TLC (PE/EtOAc=1:1) показала новое пятно. Реакционную смесь гасили H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 0,1754 ммоль, 99,077% выход) в виде коричневого масла

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,66 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,60 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,10-2,00 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,50-1,40 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,38 (с, 9H),

[0479]

(1R,5S,6r)-N-метил-N-(трет-бутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[метил(трет-бутил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (52 мг, 0,18 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (0,1 мл, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. TLC (PE/EtOAc=1:1) показала новое пятно. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлениис получением указанного в заголовке соединения и использовали непосредственно на следующей стадии.

[0480]

(1R,5S,6r)-N-трет-бутил-N-метил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (78,54 мг, 0,51 ммоль) в пиридине (3,826 мл) добавляли EDCI (195,32 мг, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли (1R,5S,6r)-N-метил-N-(трет-бутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль (100 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (16,42 мг, 0,0494 ммоль, 9,6952% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 333,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,66 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,66 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,40-4,31 (м, 1H), 4,11 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=4,3, 12,0 Гц, 1H), 3,65 (дд, J=4,3, 12,8 Гц, 1H), 3,00 (с, 3H), 2,20 (тд, J=3,8, 7,5 Гц, 1H), 2,05 (тд, J=3,8, 7,4 Гц, 1H), 1,50 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,38 (с, 9H)

[0481]

Пример 67 (1R,5S,6r)-N-метил-N-(1-метилциклопропил)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(1-метилциклопропил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси (1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (500 мг, 2,2 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли Et₃N (0,73 мл, 4,4 ммоль) и HATU (1,26 г, 3,3 ммоль). Через 10 мин, добавляли 1-метилциклопропанамин гидрохлорид (236,69 мг, 2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 6 часов с получением коричневой смеси. LCMS показала, что желаемый пик обнаружен. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 3). Объединенные органические слои разделяли, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной TLC (PE/EtOAc=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (590 мг, 2,1044 ммоль, 95,651% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 227,0 [M+H⁺].

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,15-5,95 (м, 1H), 3,70-3,59 (м, 1H), 3,58-3,48 (м, 1H), 3,45-3,25 (м, 2H), 2,07-1,96 (м, 2H), 1,46-1,40 (м, 9H), 1,36 (с, 3H), 1,13-1,04 (м, 1H), 0,78-0,70 (м, 2H), 0,65-0,57 (м, 2H)

[0482]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[метил(1-метилциклопропил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(1-метилциклопропил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,4000 ммоль) в THF (5 мл) добавляли NaH (23,78 мг, 0,5900 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Затем добавляли MeI (0,03 мл, 0,4800 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч. TLC (PE/EA=1/1) показала новое пятно (Rf=0,5) и реакция завершилась. Смесь разбавляли H₂O (20 мл), экстрагировали EA (10 мл ×2), и затем промывали H₂O (10 мл) и NH₄Cl (10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной TLC (PE/EA=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,3755 ммоль, 94,732% выход) в виде совсем белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,825 мин, MS (m/z) 295 (M+H⁺).

[0483]

(1R,5S,6r)-N-метил-N-(1-метилциклопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[метил(1-метилциклопропил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,34 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (0,15 мл, 2,04 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. LCMS показала, что желаемый пик обнаружен. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, неочищенный продукт) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1: 195,0 [M+H⁺].

[0484]

(1R,5S,6r)-N-метил-N-(1-метилциклопропил)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К смеси 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (75 мг, 0,49 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли HATU (278,97 мг, 0,73 ммоль) и Et₃N (0,16 мл, 0,97 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 10 мин в атмосфере N₂. Затем добавляли (1R,5S,6r)-N-метил-N-(1-метилциклопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль (94,51 мг, 0,49 ммоль) в DCM (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. LCMS показала, что желаемый пик обнаружен. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали DCM (20 мл). Объединенные органические слои разделяли, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Коричневое масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (FA). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN, добавляли NH₃H₂O (0,5 мл) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,0605 ммоль, 12,442% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 331,1 [M+H⁺].

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=7,80 (уш. с, 2H), 4,66-4,37 (м, 2H), 4,00-3,78 (м, 2H), 3,50 (уш. д, J=5,1 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,13-1,92 (м, 2H), 1,91-1,83 (м, 1H), 1,40 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,28 (с, 3H), 1,09-0,54 (м, 4H)

[0485]

Пример 68 (1R,5S,6r)-N-(1-цианоциклопропил)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат TFA соль

К смеси 6-этил 3-(трет-бутил) (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилата (600 мг, 2,35 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1 мл, 13,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч с получением коричневой смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, неочищенное).

[0486]

этил (1R,5S,6r)-3-[(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

К раствору этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата TFA соли (300 мг, 1,18 ммоль) в THF (4 мл) добавляли Et₃N (0,81 мл, 5,88 ммоль), 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (181,16 мг, 1,18 ммоль) и HATU (583,98 мг, 1,53 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением желтой смеси. Реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, неочищенное) в виде светло-желтой смолы.

LC-MS Способ 1 0,598 мин, MS (m/z) 291,9 (M+H⁺).

[0487]

(1R,5S,6r)-3-[(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота

К смеси этил (1R,5S,6r)-3-[(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (170 мг, 0,58 ммоль) в THF/H₂O (4 мл, 3/1) добавляли гидроксилития гидрат (31,83 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч с получением желтой смеси. TLC показала, что исходный материал израсходован. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (153 мг, неочищенное) в виде светло-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,218 мин, MS (m/z) 263,9 (M+H⁺).

[0488]

(1R,5S,6r)-N-(1-цианоциклопропил)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К раствору (1R,5S,6r)-3-[(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (153 мг, 0,58 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (244,37 мг, 0,64 ммоль), Et₃N (0,3 мл, 2,32 ммоль) и 1-аминоциклопропанкарбонитрил гидрохлорид (82,68 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч с получением желтой смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (5,98 мг) в виде белого твердого вещества

LC-MS Способ 1: 328,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=7,56 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,63 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,37-4,23 (м, 1H), 4,02 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=3,9, 11,9 Гц, 1H), 3,52 (дд, J=4,1, 12,6 Гц, 1H), 2,22-2,15 (м, 1H), 2,11-2,03 (м, 1H), 1,46 (уш. д, J=2,5 Гц, 2H), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,18 (уш. д, J=4,1 Гц, 2H), 1,13 (т, J=3,1 Гц, 1H)

[0489]

Пример 69 (1R,5S,6r)-N-(1-цианоциклопропил)-N-метил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

(1R,5S,6r)-N-(1-цианоциклопропил)-N-метил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К смеси (1R,5S,6r)-N-(1-цианоциклопропил)-3-[(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида (15 мг, 0,05 ммоль) в DMF (0,50 мл)/THF (0,50 мл) добавляли NaH (2,75 мг, 0,07 ммоль) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,3 ч. Затем добавляли MeI (19,51 мг, 0,14 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 мг, 0,0176 ммоль, 38,356% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 341,9 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,63 (уш. с, 1H), 7,41 (с, 1H), 4,64 (уш. с, 1H), 4,34-4,22 (м, 1H), 4,11-3,92 (м, 2H), 3,66 (уш. с, 1H), 3,00-2,85 (м, 3H), 2,28 (уш. с, 1H), 2,12 (уш. с, 1H), 1,84 (уш. с, 1H), 1,44 (д, J=6,8 Гц, 7H), 1,18 (с, 4H)

[0490]

Пример 70 (1R,5S,6r)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-N-[1-(трифторметил)циклопропил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбамоил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору (1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (200 мг, 0,88 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (370,09 мг, 0,97 ммоль), Et₃N (0,34 мл, 2,64 ммоль) и 1-(трифторметил)циклопропанамин гидрохлорид (170,61 мг, 1,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на флэш-колонке (PE до 40% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (328 мг, 0,9811 ммоль, 111,48% выход, неочищенный продукт) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,47 (с, 1H), 3,68-3,53 (м, 2H), 3,41 (уш. д, J=11,3 Гц, 2H), 2,12-2,03 (м, 2H), 1,48-1,46 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,31 (уш. с, 2H), 1,19 (т, J=3,1 Гц, 1H), 1,10 (уш. д, J=5,5 Гц, 2H)

[0491]

(1R,5S,6r)-N-[1-(трифторметил)циклопропил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбамоил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (50 мг, 0,15 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,3 мл, 3,92 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25 °C в течение 2 ч. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что реакция завершена. Смесь концентрировали, продувая N₂, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,1281 ммоль, 85,645% выход) в виде белого твердого вещества.

[0492]

(1R,5S,6r)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-N-[1-(трифторметил)циклопропил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (19,75 мг, 0,13 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли Et₃N (0,08 мл, 0,64 ммоль), HATU (58,76 мг, 0,15 ммоль) и (1R,5S,6r)-N-[1-(трифторметил)циклопропил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль (30 мг, 0,13 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (3,97 мг, 0,0107 ммоль, 8,3687% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 371,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,67 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 6,13 (уш. с, 1H), 4,77 (уш. д, J=12,0 Гц, 1H), 4,43-4,31 (м, 1H), 4,16 (уш. д, J=12,8 Гц, 1H), 3,90 (дд, J=3,9, 12,3 Гц, 1H), 3,62 (дд, J=3,5, 13,3 Гц, 1H), 2,23 (уш. д, J=3,8 Гц, 1H), 2,15 (уш. д, J=3,3 Гц, 1H), 1,52 (д, J=6,6 Гц, 7H), 1,37-1,32 (м, 2H), 1,27 (с, 2H), 1,21 (уш. с, 2H), 1,13 (уш. д, J=7,6 Гц, 2H)

[0493]

Пример 71 (1R,5S,6r)-N-метил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-N-[1-(трифторметил)циклопропил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{метил[1-(трифторметил)циклопропил]карбамоил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбамоил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (180 мг, 0,54 ммоль) в DMF (2,52 мл) добавляли NaH (19,38 мг, 0,81 ммоль) при охлаждении льдом после перемешивания в течение 0,5 ч. Затем добавляли MeI (382,1 мг, 2,69 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 3 ч. TLC (PE:EtOAc=5:1) показала, что реакция завершена (Rf=0,2). Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. (10 мл x 4), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 0,5167 ммоль, 95,973% выход) в виде желтого масла.

[0494]

(1R,5S,6r)-N-метил-N-[1-(трифторметил)циклопропил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{метил[1-(трифторметил)циклопропил]карбамоил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (220 мг, 0,63 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,3 мл, 3,92 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 2 ч. TLC (PE:EtOAc=5:1) показала, что реакция завершена. Смесь концентрировали, продувая N₂, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 0,6043 ммоль, 95,681% выход) в виде коричневого твердого вещества.

[0495]

(1R,5S,6r)-N-метил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-N-[1-(трифторметил)циклопропил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (93,16 мг, 0,60 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (277,21 мг, 0,73 ммоль) и Et₃N (0,39 мл, 3,02 ммоль). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 0,5 ч. Добавляли (1R,5S,6r)-N-метил-N-[1-(трифторметил)циклопропил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль (150 мг, 0,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (36,84 мг, 0,0958 ммоль, 15,86% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 385,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=7,79 (уш. д, J=8,3 Гц, 2H), 4,59-4,39 (м, 2H), 3,94-3,74 (м, 2H), 3,52 (уш. д, J=12,0 Гц, 1H), 3,15 (с, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,17 (уш. с, 1H), 2,06 (уш. с, 1H), 1,95 (уш. с, 1H), 1,80 (уш. с, 1H), 1,72-1,51 (м, 2H), 1,40 (д, J=6,8 Гц, 7H)

[0496]

Пример 72 (1R,5S,6r)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-N-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору (1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,44 ммоль) и HATU (126,53 мг, 0,66 ммоль) в DMF (3,3046 мл) добавляли DIPEA (0,22 мл, 1,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем добавляли 1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-амин (55,93 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. LCMS показала желаемую МС. TLC (PE/EtOAc=1:1) показала новое пятно. Реакционную смесь разбавляли H₂O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 2). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 0,2676 ммоль, 60,81% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=5,75 (с, 1H), 3,65 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,57 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,45-3,35 (м, 2H), 2,02 (уш. с, 2H), 1,59 (с, 6H), 1,45 (с, 9H).

[0497]

(1R,5S,6r)-N-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (90 мг, 0,27 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (9,53 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч с получением бесцветной смеси. TLC (PE/EtOAc=1:1) показала новое пятно. Растворитель удаляли выпариванием с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

[0498]

(1R,5S,6r)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-N-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (41,12 мг, 0,27 ммоль) и HATU (76,69 мг, 0,40 ммоль) в DMF (2,0028 мл) добавляли DIPEA (0,13 мл, 0,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли (1R,5S,6r)-N-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль (63 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (37,38 мг, 0,1004 ммоль, 37,639% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 373,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,64 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,70 (с, 1H), 4,74 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,14 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=3,9, 11,9 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=3,9, 12,4 Гц, 1H), 2,19-2,01 (м, 2H), 1,57 (д, J=5,5 Гц, 6H), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,20 (т, J=3,0 Гц, 1H)

[0499]

Пример 73 (1R,5S,6r)-N-метил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-N-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[метил(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (160 мг, 0,48 ммоль) в THF (7,4294 мл) добавляли NaH (13,7 мг, 0,57 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. MeI (0,04 мл, 0,67 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением светло-желтой смеси. TLC (PE/EtOAc=1:1) показала новое пятно. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь гасили H₂O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл x 3). Органический слой концентрировали с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 0,4281 ммоль, 89,996% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,66 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,55 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,15 (с, 3H), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,66 (с, 6H), 1,60-1,50 (м, 1H), 1,44 (с, 9H).

[0500]

(1R,5S,6r)-N-метил-N-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[метил(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,29 ммоль) в DCM (2,1332 мл) добавляли TFA (10,16 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч с получением бесцветной смеси. TLC (PE/EtOAc=1:1) показала новое пятно. Из реакционной смеси удаляли растворитель с получением указанного в заголовке соединения. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.

[0501]

(1R,5S,6r)-N-метил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-N-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (43,74 мг, 0,28 ммоль), HATU (81,58 мг, 0,43 ммоль) в DMF (2,1306 мл) добавляли DIPEA (0,14 мл, 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли (1R,5S,6r)-N-метил-N-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль (71 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (72,14 мг, 0,1867 ммоль, 65,805% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1: 387,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,67 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,71 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,13 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=4,4, 12,2 Гц, 1H), 3,65 (дд, J=4,4, 12,7 Гц, 1H), 3,12 (с, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,65 (с, 6H), 1,56 (т, J=3,1 Гц, 1H), 1,50 (д, J=6,8 Гц, 6H)

[0502]

Пример 74 [(1R,5S,6r)-6-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1H-индол-1-карбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил][1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-ил]метанон

2,2-диметилиндолин

К раствору 2,2-диметил-1,2-дигидро-3H-индол-3-она (270 мг, 1,67 ммоль) и трихлоралюмана (223,33 мг, 1,67 ммоль) в THF (5 мл) добавляли LiAlH₄ (95,47 мг, 2,51 ммоль) при 0°C в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в атмосфере N₂ в течение 2 часов. TLC (PE:EtOAc=4:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь подщелачивали водным раствором NaHCO₃ до pH=8, экстрагировали EtOAC (10 мл x 3), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE:EtOAc=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,4076 ммоль, 24,333% выход) (неочищенное) в виде желтого масла.

[0503]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(2,2-диметил-2,3,3a,7a-тетрагидро-1H-индол-1-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору (1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (92,62 мг, 0,41 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли HATU (233,71 мг, 0,61 ммоль) и Et₃N (0,11 мл, 0,82 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 10 минут в атмосфере N₂. Затем добавляли 2,2-диметилиндолин (60 мг, 0,41 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE:EtOAc=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 0,1262 ммоль, 30,975% выход) в виде коричневого масла.

[0504]

(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(2,2-диметил-2,3,3a,7a-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метанон TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(2,2-диметил-2,3,3a,7a-тетрагидро-1H-индол-1-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (45 мг, 0,13 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (1 мл, 13,46 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь продували N₂ для удаления растворителя с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 0,1248 ммоль, 98,884% выход) в виде коричневого масла.

[0505]

[(1R,5S,6r)-6-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1H-индол-1-карбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил][1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-ил]метанон

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (25,02 мг, 0,16 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли HATU (57,27 мг, 0,15 ммоль), Et₃N (0,07 мл, 0,50 ммоль) и (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(2,2-диметил-2,3,3a,7a-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метанон TFA соль (32 мг, 0,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 12 часов с получением зеленого раствора. Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл x 4). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0,0459 ммоль, 36,738% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 393,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,68 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 7,18-7,13 (м, 2H), 7,00-6,95 (м, 1H), 4,78 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,36 (тд, J=6,8, 13,5 Гц, 1H), 4,22 (уш. д, J=12,5 Гц, 1H), 4,07 (дд, J=4,5, 12,3 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=4,2, 13,3 Гц, 1H), 2,97 (уш. с, 2H), 2,46 (дд, J=3,6, 7,2 Гц, 1H), 2,30 (уш. д, J=3,3 Гц, 1H), 1,93 (уш. с, 1H), 1,56 (уш. с, 2H), 1,56-1,52 (м, 4H), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 6H)

[0506]

Пример 75 циклопропил{(1R,5S,6r)-3-[(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[циклопропил(гидрокси)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (500 мг, 2,37 ммоль) в THF (5 мл) добавляли по каплям бром(циклопропил)магний (7,1 мл, 3,55 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин. Смесь медленно выливали в H₂O (40 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 2,36 ммоль) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,75-3,50 (м, 2H), 3,45-3,30 (м, 2H), 2,75-2,55 (м, 2H), 1,57 (с, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,10-0,90 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 1H), 0,60-0,45 (м, 2H), 0,30-0,20 (м, 2H).

[0507]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(циклопропилкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[циклопропил(гидрокси)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (550 мг, 2,17 ммоль) в DCM (11 мл) добавляли DMP (1,01 г, 2,39 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. TLC (PE:EtOAc=3:1) показала, что исходный материал (Rf =0,3) полностью израсходован и обнаружено новое пятно (Rf =0,6). Смесь медленно выливали в H₂O (30 мл), экстрагировали DCM (25 мл x 3). Органическую фазу промывали насыщенным NaHCO₃ (30 мл x 2) и насыщенным солевым раствором (35 мл x 1), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке с SiO₂ (PE:EtOAc=10:1-1:1) с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 1,11 ммоль, 51,3% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,70 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,61 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,45-3,40 (м, 2H), 2,10 (с, 2H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,92 (с, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,10-1,00 (м, 2H), 0,95-0,90 (м, 2H).

[0508]

(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(циклопропил)метанон

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(циклопропилкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (80 мг, 0,32 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (1 мл, 13,4 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. TLC (PE:EtOAc=3:1) показала, что обнаружено новое пятно (Rf=0). Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 0,52 ммоль) в виде желтого масла. Неочищенный продукт использовали непосредственно для следующего.

[0509]

циклопропил{(1R,5S,6r)-3-[(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}метанон

К раствору (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(циклопропил)метанона (75 мг, 0,5 ммоль) и DIPEA (0,41 мл, 2,48 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (189 мг, 0,5 ммоль) и 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (76,4 мг, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли H2O (50 мл), экстрагировали EtOAc (25 мл x 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл x 3), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 0,024 ммоль, 4,91% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 288,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,68 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,48 (д, J=1,4 Гц, 1 H) 4,75 (д, J=12,1 Гц, 1 H) 4,36 (дт, J=13,4, 6,7 Гц, 1 H) 4,17 (д, J=12,8 Гц, 1 H) 3,95 (дд, J=12,2, 3,9 Гц, 1 H) 3,63 (дд, J=12,6, 4,1 Гц, 1 H) 2,26 (дт, J=7,1, 3,5 Гц, 1 H) 2,16 (дт, J=7,2, 3,5 Гц, 1 H) 1,98-2,06 (м, 1 H) 1,93 (т, J=3,0 Гц, 1 H) 1,51 (д, J=6,6 Гц, 6 H) 1,02-1,08 (м, 2 H) 0,88-0,94 (м, 2 H)

[0510]

Пример 76 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(2-тиенилкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(2-тиенилкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси 2-бромтиофена (0,28 мл, 2,84 ммоль) в THF (5 мл) добавляли n-BuLi (1,42 мл, 3,55 ммоль) по каплям при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Затем добавляли трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (500 мг, 2,37 ммоль) при -78°C. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли H₂O (10 мл) и затем экстрагировали EtOAc (10 мл ×2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали на флэш-колонке (0-30%EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,1023 ммоль, 4,3205% выход) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,75 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 3,80-3,50 (м, 2H), 3,50-3,40 (м, 2H), 2,31 (с, 1H), 2,23 (уш. с, 2H), 1,40 (с, 9H).

[0511]

(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(2-тиенил)метанон TFA соль

Смесь трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(2-тиенилкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (30 мг, 0,10 ммоль) в DCM (0,50 мл) и TFA (0,1 мл, 0,10 ммоль) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 0,0983 ммоль, 96,139% выход) в виде желтого масла.

[0512]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(2-тиенилкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(2-тиенил)метанон TFA соли (19 мг, 0,10 ммоль) в пиридине (0,50 мл) добавляли EDCI (22,61 мг, 0,12 ммоль) и 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (15,16 мг, 0,10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл) и затем экстрагировали EtOAc (5 мл ×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (EtOAc/MeOH=20/1, 0,05%NH₃.H₂O) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 0,0152 ммоль, 15,439% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,02 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,77 (уш. д, J=7,5 Гц, 2H), 7,22-7,18 (м, 1H), 4,50 (уш. д, J=8,3 Гц, 2H), 4,14 (уш. д, J=13,1 Гц, 1H), 4,01 (уш. с, 1H), 3,71 (уш. с, 1H), 2,59 (с, 1H), 2,38 (уш. д, J=17,8 Гц, 2H), 1,51 (д, J=6,5 Гц, 6H), 1,46 (с, 1H), 1,44-1,42 (м, 1H).

[0513]

Пример 77 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(4-метил-2-тиенил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[гидрокси(4-метил-2-тиенил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (соединение 1) и трет-бутил(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(4-метил-2-тиенил)метанон (соединение 2)

К раствору 3-метилтиофена (0,24 мл, 2,55 ммоль) в THF (5 мл) по каплям добавляли 2,5 M n-BuLi в н-гексане (1,02 мл, 2,55 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 часа в атмосфере N₂. Затем, добавляли трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (742,43 мг, 3,51 ммоль) при -78°C. Полученный раствор нагревали до 25°C и перемешивали в течение 1 часа с получением коричневого раствора. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и осторожно гасили насыщенным раствором NH₄Cl. Полученную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE:EtOAc=30:1) с получением указанного в заголовке соединения 1 (660 мг, 2,133 ммоль, 83,76% выход) в виде желтого масла и указанного в заголовке соединения 2 (100 мг,0,3253 ммоль, 12,774% выход) в виде желтого твердого вещества.

[0514]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(4-метил-2-тиенил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[гидрокси(4-метил-2-тиенил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (660 мг, 2,13 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли DMP (1357,05 мг, 3,2 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов с получением белой суспензии. Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл x 3). Объединенные органические слои промывали водн. NaHCO₃. (20 мл) и водн. Na₂SO₃ (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (PE:EtOAc=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 1,6265 ммоль, 76,253% выход).

[0515]

(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(4-метил-2-тиенил)метанон TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(4-метил-2-тиенил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,33 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,75 мл, 9,76 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,2894 ммоль, 88,98% выход) в виде желтого масла. Соединение непосредственно использовали на следующей стадии.

[0516]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(4-метил-2-тиенил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

К раствору (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(4-метил-2-тиенил)метанон TFA соли (130 мг, 0,63 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли HATU (359,63 мг, 0,94 ммоль) и Et₃N (0,16 мл, 1,25 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 10 мин в атмосфере N₂. Затем, добавляли 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (193,37 мг, 1,25 ммоль) в DMF (2 мл), полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов с получением желтой смеси. Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,5823 ммоль, 92,857% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 344,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,72 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,59 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 4,79 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,38 (спт, J=6,7 Гц, 1H), 4,23 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=4,0, 12,3 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=3,8, 12,8 Гц, 1H), 2,51-2,41 (м, 1H), 2,37-2,31 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,52 (д, J=6,8 Гц, 6H)

[0517]

Пример 78 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(4-метокси-2-тиенил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[гидрокси(4-метокси-2-тиенил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору 3-метокситиофена (0,18 мл, 2,13 ммоль) в THF (3 мл) добавляли 2,5 M n-BuLi в н-гексане (0,85 мл, 2,13 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 ч в атмосфере N₂. Добавляли трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (300 мг, 1,42 ммоль) при -78°C. Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NH₄Cl (2 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. (10 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 30% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, 1,1677 ммоль, 82,231% выход) в виде желтой смолы.

[0518]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(4-метокси-2-тиенил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[гидрокси(4-метокси-2-тиенил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (380 мг, 1,17 ммоль) в THF (4 мл) добавляли MnO₂ (507,61 мг, 5,84 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. TLC (PE:EtOAc=2:1) показала новые пятна и исходный материал остался. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE:EtOAc=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,1855 ммоль, 15,888% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,43 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,64 (д, J=1,6 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,75 (уш. д, J=11,4 Гц, 1H), 3,65 (уш. д, J=10,9 Гц, 1H), 3,50 (уш. д, J=8,9 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,48 (с, 9H)

[0519]

(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(4-метокси-2-тиенил)метанон TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(4-метокси-2-тиенил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (70 мг, 0,22 ммоль) в DCM (3,5 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,35 мл, 4,57 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 1 ч. TLC (PE:EtOAc=2:1) показала, что реакция завершена (Rf=0). Смесь концентрировали, продувая N₂, с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 0,2150 ммоль, 99,318% выход) в виде фиолетового твердого вещества.

[0520]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(4-метокси-2-тиенил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (33,14 мг, 0,21 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли EDCI (61,81 мг, 0,32 ммоль) и (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(4-метокси-2-тиенил)метанон TFA соль(48 мг, 0,21 ммоль) при 20-25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной TLC (DCM:MeOH=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,73 мг, 0,0159 ммоль, 7,4158% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 360,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,72 (с, 1H), 7,54-7,48 (м, 1H), 7,40 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,79 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,38 (тд, J=6,9, 13,3 Гц, 1H), 4,23 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=4,0, 12,0 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,71 (дд, J=3,8, 12,5 Гц, 1H), 2,46 (уш. д, J=3,3 Гц, 1H), 2,35 (уш. д, J=6,3 Гц, 1H), 2,32-2,27 (м, 1H), 1,52 (д, J=6,5 Гц, 8H)

[0521]

Пример 79 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[гидрокси(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору 2-бром-4-метил-1,3-тиазола (74,48 мкл, 0,71 ммоль) в THF (2 мл) добавляли 2,5 M n-BuLi в н-гексане (0,34 мл, 0,86 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 ч в атмосфере N₂. Затем к реакционной смеси добавляли трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (210,89 мг, 1 ммоль) при -78°C. Полученный раствор нагревали до 25°C и перемешивали в течение 1 ч с получением коричневого раствора. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь выливали в водн. NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 20% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 0,7087 ммоль, 99,396% выход) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,68 (с, 1H), 5,00-4,85 (м, 1H), 4,06 (т, J=10,8 Гц, 2H), 3,90-3,75 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,25-2,00 (м, 2H), 1,84 (с, 9H), 1,70-1,60 (м, 1H), 1,55-1,50 (м, 1H).

[0522]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[гидрокси(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (220 мг, 0,71 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли DMP (450,91 мг, 1,06 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч с получением белой суспензии. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат промывали водн. NaHCO₃ (50 мл x 2) и водн. Na₂SO₃ (50 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 0,7134 ммоль, 100,65% выход) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,27 (с, 1H), 3,78 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,72 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,55-3,45 (м, 2H), 3,15-3,10 (м, 1H), 2,57 (с, 3H), 2,35 (уш. с, 2H), 1,48 (с, 9H).

[0523]

(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метанон TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,32 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (1. мл, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин с получением коричневого раствора. TLC (PE:EtOAc=3:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрировали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,3103 ммоль, 95,687% выход, TFA соль) в виде коричневого масла.

[0524]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил){(1R,5S,6r)-6-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (47,83 мг, 0,31 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (142,34 мг, 0,37 ммоль) и DIPEA (200,5 мг, 1,55 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 20 мин. Затем добавляли (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метанон TFA соль (100 мг, 0,31 ммоль, TFA соль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч с получением коричневого раствора. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (20,22 мг, 0,0587 ммоль, 18,921% выход) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,72 (1 H, д, J=1,51 Гц), 7,48 (1 H, д, J=1,51 Гц), 7,24 (1 H, д, J=0,75 Гц), 4,81 (1 H, д, J=12,30 Гц), 4,33-4,43 (1 H, м), 4,28 (1 H, д, J=13,05 Гц), 4,07 (1 H, дд, J=12,30, 4,02 Гц), 3,72 (1 H, дд, J=12,80, 4,02 Гц), 3,12 (1 H, т, J=3,14 Гц), 2,53 (4 H, д, J=0,75 Гц), 2,40 (1 H, дт, J=7,09, 3,61 Гц), 1,52 (6 H, д, J=6,53 Гц)

[0525]

Пример 80 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

бром(2-пиридинил)магний

К раствору 2-бромпиридина (0,61 мл, 6,33 ммоль) в THF (10 мл) добавляли хлор(изопропил)магний (3,2 мл, 6,33 ммоль) при 15°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси. Реакционную смесь использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.

[0526]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[гидрокси(2-пиридинил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (0,61 мл, 1,42 ммоль) в THF (6 мл) добавляли бром(2-пиридинил)магний (3,2 мл, 2,13 ммоль) при 15°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч с получением коричневой смеси. TLC (PE/EA=1:2) показала новое пятно. Реакционную смесь гасили H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл x2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EA=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (460 мг, 1,5842 ммоль, 111,56% выход) в виде светло-желтой смолы.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,47 (дд, J=4,4, 0,8 Гц, 1H), 7,78 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,20 (м, 1H), 5,41(д, J=4,8 Гц, 1H), 4,27 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,40-3,20 (м, 4H), 1,62 (уш. с, 2H), 1,37 (с, 9H), 1,85-1,75 (м, 1H).

[0527]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(2-пиридинил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[гидрокси(2-пиридинил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (460 мг, 1,58 ммоль) в DCM (9,6442 мл) добавляли DMP (671,94 мг, 1,58 ммоль) при 15°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 20 мин с получением белой смеси. TLC (PE/EA=1:1) показала новое пятно. Реакционную смесь гасили NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали DCM (30 мл × 2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30мл × 2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EA=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 1,1792 ммоль, 74,431% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,77 (дд, J=4,4, 0,8 Гц, 1H), 8,02 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,70-7,60 (м, 1H), 3,57 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,50-3,25 (м, 3H), 3,25-3,20 (м, 1H), 2,22 (уш. с, 2H), 1,41 (с, 9H), 1,85-1,75 (м, 1H).

[0528]

(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(2-пиридинил)метанон TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(2-пиридинил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (58 мг, 0,20 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли TFA (0,02 мл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч с получением бесцветной смеси. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.

LC-MS Способ 1: 0,268 мин, MS (m/z): 189,0 (M+H⁺).

[0529]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(2-пиридинил)метанон TFA соли (37 мг, 0,20 ммоль) в пиридине (1,5 мл) добавляли 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (45,46 мг, 0,29 ммоль) и EDCI (56,52 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (7,52 мг, 11,79% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 0,363 мин, MS (m/z): 325,2 (M+H⁺).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 8,68 (д, J=4,77 Гц, 1 H), 8,02 (д, J=7,78 Гц, 1 H), 7,81-7,86 (м, 1 H), 7,71 (с, 1 H), 7,45-7,49 (м, 2 H), 4,79 (д, J=12,30 Гц, 1 H), 4,37 (дт, J=13,36, 6,74 Гц, 1 H), 4,28 (д, J=12,80 Гц, 1 H), 4,08 (дд, J=12,17, 3,89 Гц, 1 H), 3,73 (дд, J=12,80, 4,02 Гц, 1 H), 3,45 (т, J=3,01 Гц, 1 H), 2,44-2,49 (м, 1 H), 2,36 (дт, J=7,28, 3,64 Гц, 1 H), 1,52 (д, J=6,53 Гц, 6 H)

[0530]

Пример 81 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

этил (2E)-2-гидразонопропаноат

Гидразингидрат (0,86 г, 17,22 ммоль) медленно добавляли к смеси ледяной HOAc (1,4 мл, 24,5 ммоль) и H₂O (1,4 мл, 77,78 ммоль) при 0°C. Затем этил 2-оксопропаноат (0,95 мл, 8,61 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Добавляли MeOH (0,5 мл) для получения гомогенного раствора. Смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч с получением желтого раствора. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли H₂O (40 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (30 мл x 4). Объединенные органические фазы промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия (30 мл x2), насыщенным солевым раствором (40 мл x2) и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (PE до 20% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (930 мг, 7,1456 ммоль, 82,975% выход) в виде бесцветного масла.

LC-MS Способ 1 0,348 мин, MS (m/z) 130,8 [M+H⁺].

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=5,93 (уш. с, 2H), 4,28 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 1,99 (с, 3H), 1,37 (т, J=6,8 Гц, 3H).

[0531]

этил 3-бензил-6-метил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

К раствору этил (2E)-2-гидразонопропаноата (2,5 г, 19,21 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли MnO₂ (10,02 г, 115,25 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1,5 ч и затем фильтровали через слой целита. К фильтрату добавляли 1-бензил-1Н-пиррол-2,5-дион (3,6 г, 19,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и при 100°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. TLC (PE:EtOAc=5:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 10% EtOAc в PE). Полученное твердое вещество растирали с EtOAc/PE (2 мл /20 мл) и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г, 4,4551 ммоль, 23,193% выход) в виде бесцветного твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,827 мин, MS (m/z) 287,9 [M+H⁺].

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,45-7,25 (м, 5H), 4,57 (с, 2H), 4,15 (кв, J= 6,8 Гц, 2H), 2,89 (с, 2H), 1,25 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (с, 3H).

[0532]

этил 3-бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

К раствору этил 3-бензил-6-метил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (2,5 г, 8,7 ммоль) (неочищенное) в THF (25 мл) добавляли комплекс диметилсульфид борана (3,48 мл, 34,81 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч получением бесцветной суспензии. TLC (PE:EtOAc=5:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь добавляли по каплям в MeOH/HCl (12 N) (8:1=5 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь непосредственно концентрировали. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 10% EtOAc в PE) до указанного в заголовке соединения (600 мг, 2,3136 ммоль, 26,588% выход) в виде бесцветного масла.

LC-MS Способ 1 0,781 мин, MS (m/z) 260,1 [M+H⁺].

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,50-7,30 (м, 5H), 4,10 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,05 (с, 2H), 3,36 (дт, J=12,0, 1,2 Гц, 2H), 2,98 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,88 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,45-2,40 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,40 (с, 9H), 1,25 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,70 (с, 1H).

[0533]

[(1R,5S,6r)-3-бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метанол

К раствору этил 3-бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (600 мг, 2,31 ммоль) в THF (8 мл) добавляли LiAlH4 (131,87 мг, 3,47 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин с получением белой суспензии. TLC (PE:EtOAc=5:1) показала, что реакция завершена. К реакционной смеси добавляли H₂O (0,15 мл), 1н водн. NaOH (0,15 мл), H₂O (0,5 мл) непрерывно и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (PE до 30% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 1,2425 ммоль, 53,703% выход) бесцветного масла.

LC-MS Способ 1 1,643 мин, MS (m/z) 218,2 [M+H⁺].

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,55-7,50 (м, 2H), 7,45-7,40 (м, 3H), 4,03 (с, 2H), 3,40-3,25 (м, 2H), 3,30 (с, 2H), 3,00-2,90 (м, 2H), 1,60-1,55 (м, 2H), 1,27 (с, 3H). Относительную конфигурацию определяли с помощью экспериментов NoE.

[0534]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору [(1R,5S,6r)-3-бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метанола (100 мг, 0,4600 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляли Pd(OH)₂ (30 мг, 0,4600 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в атмосфере H₂ (15 фунт/кв. дюйм) в течение 12 ч с получением черного раствора. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли DCM (3 мл) и добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (150,65 мг, 0,6900 ммоль) добавляли в раствор. Смесь перемешивали при 20°C в течение 30 мин с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 30% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 0,1540 ммоль, 33,462% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,710 мин, MS (m/z) 171,8 [M-tBu+H⁺].

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,60-3,45 (м, 2H), 3,45-3,35 (м, 2H), 1,50-1,45 (м, 2H), 1,49 (с, 9H), 1,04 (с, 3H).

[0535]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (70 мг, 0,3100 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DMP (143,68 мг, 0,3400 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч с получением белой суспензии. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь выливали в H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 4). Объединенные органические слои промывали водн. NaHCO₃ (50 мл), водн. Na₂SO (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 0,2752 ммоль, 89,366% выход) в виде желтой смолы.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,96 (с, 1H), 3,70-3,55 (м, 2H), 3,48 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,40 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,72 (с, 3H).

[0536]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(E)-(гидроксиимино)метил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (62 мг, 0,2800 ммоль) в EtOH (1,5 мл) добавляли HOAc (15,73 мкл, 0,2800 ммоль), KOAc (26,97 мг, 0,2800 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (0,01 мл, 0,3300 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч с получением желтой суспензии. TLC (PE:EtOAc=3:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь выливали в H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (65 мг,0,2705 ммоль, 98,286% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,727 мин, MS (m/z) 185,0 [M-tBu+H⁺].

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,03 (с, 1H), 3,65-3,50 (м, 2H), 3,46 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,39 (д, J=11,2 Гц, 1H), 1,80 (д, J=2,4 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,15 (с, 3H).

[0537]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(E)-(гидроксиимино)метил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (65 мг, 0,2700 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли NCS (39,73 мг, 0,3000 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 14 ч с получением коричневого раствора. Смесь выливали в H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл x 5). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 0,2548 ммоль, 94,193% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,802 мин, MS (m/z) 218,9 [M-tBu+H⁺].

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,55 (с, 1H), 3,66-3,55 (м, 2H), 3,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,39 (д, J=9,0 Гц, 1H), 2,15-2,08 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,22 (с, 3H).

[0538]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (70 мг, 0,2500 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли Et₃N (0,13 мл, 0,7600 ммоль) и 2-метилпроп-1-ен (0,48 мл, 0,7600 ммоль, 2,4 M в THF). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. Смесь выливали в H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл x 5). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 0,2378 ммоль, 93,325% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,810 мин, MS (m/z) 295,1 [M+H⁺].

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,60-3,55 (м, 2H), 3,46 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,38 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,64 (с, 2H), 2,00-1,92 (м, 2H) , 1,45 (с, 9H), 1,36 (с, 6H), 1,16 (с, 3H).

[0539]

(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (70 мг, 0,2400 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (1 мл, 13,46 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 30 мин с получением желтого раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения (70 мг неочищенное) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,268 мин, MS (m/z) 194,9 [M+H⁺].

¹H ЯМР (400 МГц, Диметилсульфоксид-d6) δ ppm 9,58 (уш. с, 1H), 8,85 (уш. с, 1H), 3,65-3,50 (м, 2H), 3,20-3,10 (м, 2H), 2,68 (с, 2H), 2,25 (м, 2H), 1,25 (с, 6H), 1,18 (с, 3H).

[0540]

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (61,11 мг, 0,4000 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (179,08 мг, 0,4700 ммоль), Et₃N (0,2 мл, 1,44 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (70 мг, 0,3600 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (11,6 мг, 0,0351 ммоль, 9,7431% выход) в виде коричневого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,610 мин, MS (m/z) 331,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,69 (1 H, с), 7,48 (1 H, с), 4,17-4,44 (3 H, м), 3,79-3,95 (2 H, м), 2,66 (2 H, д, J=1,63 Гц), 2,12-2,19 (1 H, м), 1,99-2,05 (1 H, м), 1,51 (6 H, дд, J=6,69, 1,56 Гц), 1,38 (6 H, с), 1,19 (3 H, д, J=1,75 Гц)

[0541]

Пример 82 (1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 1-циклопропил-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (14,81 мг, 0,10 ммоль) в пиридине (0,75 мл) добавляли EDCI (27,98 мг, 0,15 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 минут. Затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль; (30 мг, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (9,93 мг, 0,0302 ммоль, 31,073% выход) в виде желтой смолы.

LC-MS Способ 2 3,650 мин, MS (m/z) 329,2 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,66 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,32-4,19 (м, 2H), 3,91-3,78 (м, 2H), 3,37 (тт, J=3,8, 7,2 Гц, 1H), 2,66 (с, 2H), 2,14 (дд, J=4,9, 8,2 Гц, 1H), 2,06-1,96 (м, 1H), 1,38 (с, 7H), 1,18 (с, 3H), 1,09-0,96 (м, 4H)

[0542]

Пример 83 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил]метанон

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил]метанон

К раствору 1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты (42,77 мг, 0,2600 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли HATU (127,14 мг, 0,3300 ммоль) и DIPEA (0,21 мл, 1,29 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (50 мг, 0,2600 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (33,31 мг, 0,0973 ммоль, 37,794% выход) в виде коричневого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 343,3 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=7,71 (с, 1H), 7,53 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,32-4,20 (м, 2H), 3,89-3,80 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,16-1,99 (м, 2H), 1,57 (с, 3H), 1,37 (с, 6H), 1,17 (с, 3H), 1,33-1,31 (м, 2H), 0,94-0,91 (м, 2H).

[0543]

Пример 84 (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (300 мг, 1,09 ммоль) постепенно добавляли к раствору метиленциклопропана (0,24 мл, 9,96 ммоль) в THF (13,469 мл). Затем добавляли Et₃N (0,46 мл, 3,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C. в течение 16 ч с получением желтого раствора. Реакционную смесь разбавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EA=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,6841 ммоль, 62,647% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,65-3,55 (м, 2H), 3,47 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,39 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,96 (с, 2H), 2,10-1,95 (м, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,20 (с, 3H), 1,15-1,05 (м, 2H), 0,75-0,65 (м, 2H).

[0544]

6-[(1R,5S,6r)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (200 мг, 0,6800 ммоль) в DCM (11,901 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,05 мл, 0,6800 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч с получением желтого раствора. TLC (PE/EA=1:1) показала новое пятно. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,6530 ммоль, 95,458% выход) в виде желтого масла.

[0545]

(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

В круглодонную колбу 100 мл загружали 1-изопропилимидазол-4-карбоновую кислоту (50,34 мг, 0,3300 ммоль), HATU (149,78 мг, 0,3900 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,17 мл, 0,9800 ммоль) и DMF (1,6108 мл). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли 6-[(1R,5S,6r)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен TFA соль (100 мг, 0,3300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч с получением желтого раствора. LCMS показала, что реагент полностью израсходован, и желаемую МС. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением остатка в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (52,53 мг, 0,1600 ммоль, 48,99% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 329,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,69 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,39-4,22 (м, 3H), 3,89-3,84 (м, 2H), 2,98 (с, 2H), 2,20 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 1,50 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,22 (с, 3H), 1,16-1,07 (м, 2H), 0,74-0,67 (м, 2H)

[0546]

Пример 85 (1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 1-циклопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (25,12 мг, 0,1700 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (71,11 мг, 0,1900 ммоль) и DIPEA (100,16 мг, 0,7800 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч. Затем к смеси добавляли 6-[(1R,5S,6r)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен TFA соль (50 мг, 0,1600 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. LCMS показала желаемую МС в виде основного пика. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (11,52 мг, 0,0353 ммоль, 20% выход) в виде коричневого твердого вещества.

LC-MS Способ 2 1,763 мин, MS (m/z) 327,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,66 (1 H, д, J=1,25 Гц), 7,51 (1 H, д, J=1,25 Гц), 4,18-4,35 (2 H, м), 3,82-3,92 (2 H, м), 3,37 (1 H, tt, J=7,31, 3,73 Гц), 2,99 (2 H, с), 2,20 (1 H, дд, J=8,16, 5,14 Гц), 2,01-2,12 (1 H, м), 1,19-1,24 (3 H, м), 1,09-1,17 (2 H, м), 0,96-1,08 (4 H, м), 0,67-0,76 (2 H, м)

[0547]

Пример 86 [1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил][(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

[1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил][(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 1-(1-метилциклопропил) имидазол-4-карбоновой кислоты (37,98 мг, 0,2300 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (104,22 мг, 0,2700 ммоль) и DIPEA (0,19 мл, 1,14 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли 6-[(1R,5S,6r)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен TFA соль (70 мг, 0,2300 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (15,64 мг, 0,0459 ммоль, 20,102% выход) в виде коричневого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 341,3 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,65 (2 H, уш. д, J=6,25 Гц) 4,10-4,26 (2 H, м) 3,77-3,92 (2 H, м) 3,00 (2 H, с) 2,20-2,29 (1 H, м) 2,07-2,15 (1 H, м) 1,59 (3 H, с) 1,17-1,23 (3 H, м) 1,08-1,17 (4 H, м) 0,93-1,00 (2 H, м) 0,69-0,76 (2 H, м)

[0548]

Пример 87 (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-6-метил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

(1R,5S,6r)-6-метил-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,44 ммоль) в 1-BuOH (1,7 мл, 0,44 ммоль), THF (1,7 мл), и H₂O (0,60 мл) добавляли 2-метилбут-2-ен (0,94 мл, 8,88 ммоль), NaClO₂ (160,58 мг, 1,78 ммоль) и NaH₂PO₄ (490,02 мг, 3,55 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 16 ч. TLC (PE:EtOAc=2:1) показала, что реакция завершена (Rf=0,5). Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл x 4). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (167 мг, 0,6921 ммоль, 155,93% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,66-3,56 (м, 2H), 3,47-3,34 (м, 2H), 2,26-2,18 (м, 2H), 1,47-1,42 (м, 9H), 1,17 (с, 3H)

[0549]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-метил-6-[(трет-бутил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору (1R,5S,6r)-6-метил-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,41 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли EDCI (119,18 мг, 0,62 ммоль). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 0,5 ч. Затем добавляли 2-метилпропан-2-амин (0,04 мл, 0,41 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 16 ч. TLC (PE:EA=1:1) показала, что реакция завершена. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 30% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,1687 ммоль, 40,7% выход) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=3,67-3,55 (м, 2H), 3,36 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,28 (д, J=11,8 Гц, 1H), 2,15-2,04 (м, 2H), 1,48-1,42 (м, 9H), 1,48-1,42 (м, 1H), 1,39-1,30 (м, 9H), 1,13 (с, 3H)

[0550]

(1R,5S,6r)-6-метил-N-(трет-бутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль

Раствор трет-бутил (1R,5S,6r)-6-метил-6-[(трет-бутил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (50 мг, 0,17 ммоль) в DCM (1 мл) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,1 мл, 1,31 ммоль) перемешивали при 20-25°C в течение 1 ч. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что реакция завершена (Rf=0,3). Реакционную смесь концентрировали, продувая N₂, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,1528 ммоль, 90,604% выход) в виде коричневого масла.

[0551]

(1R,5S,6r)-N-трет-бутил-6-метил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К раствору 1-изопропилимидазол-4-карбоновой кислоты (23,56 мг, 0,15 ммоль) в DMF (0,50 мл) добавляли HATU (75,96 мг, 0,20 ммоль) и Et₃N (0,06 мл, 0,46 ммоль). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 0,5 ч. Затем к смеси добавляли (1R,5S,6r)-6-метил-N-(трет-бутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль (30 мг, 0,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 2 ч. LCMS показала желаемую МС (в виде основного пика). Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (10,28 мг, 0,0309 ммоль, 20,233% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 333,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,69 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 4,36 (тд, J=6,7, 13,4 Гц, 1H), 4,24 (д, J=2,3 Гц, 2H), 3,94-3,85 (м, 1H), 3,74 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,30-2,25 (м, 1H), 2,12 (дд, J=5,4, 8,2 Гц, 1H), 1,51 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,36 (с, 9H), 1,15 (с, 3H)

[0552]

Пример 88 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (21,34 мг, 0,1400 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (63,13 мг, 0,1700 ммоль), DIPEA (0,08 мл, 0,4800 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (30 мг, 0,1400 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. TLC (PE:EtOAc=1:3) показала новое пятно. Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE:EtOAc=1:3) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (18,42 мг, 0,0570 ммоль, 41,171% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1 0,781 мин, MS (m/z) 317,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 6,41 (с, 1 H), 4,13-4,28 (м, 2 H), 3,95 (уш. дд, J=11,17, 4,14 Гц, 1 H), 3,69 (уш. дд, J=12,92, 4,39 Гц, 1 H), 3,06 (квин, J=6,84 Гц, 1 H), 2,66 (с, 2 H), 2,15 (уш. дд, J=7,40, 3,39 Гц, 1 H), 2,02-2,08 (м, 1 H), 1,47 (т, J=3,26 Гц, 1 H), 1,38 (с, 6 H), 1,27-1,31 (м, 6 H)

[0553]

Пример 89 (5-втор-бутил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

этил 5-метил-2,4-диоксогептаноат

К раствору 3-метилпентан-2-она (0,61 мл, 4,99 ммоль) и диэтилоксалата (0,81 мл, 5,99 ммоль) в THF (20 мл) добавляли NaH (239,62 мг, 5,99 ммоль) при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до 20°C и перемешивали еще 6 ч с получением бледно-коричневого раствора. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, обрабатывали H₂O (30 мл), подкисляли 2M HCl до pH=6 и экстрагировали EA (20 мл x 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1000 мг, 4,9943 ммоль) в виде бледно-коричневой жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=14,60 (уш. с, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,26 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 2,55-2,40 (м, 1H), 1,60-1,50 (м, 1H), 1,50-1,35 (м, 1H), 1,38 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,10 (д, J=7,4 Гц, 3H), 0,82 (т, J=6,8 Гц, 3H).

[0554]

этил 5-втор-бутил-1H-пиразол-3-карбоксилат

К раствору этил 5-метил-2,4-диоксогептаноата (1000 мг, 4,99 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли гидразингидрат (275,01 мг, 5,49 ммоль) при 20°C. После перемешивания в течение 20 мин, реакционную смесь нагревали при 60°C еще в течение 4 ч с получением желтой смеси. Смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Масло разбавляли EA (40 мл), промывали H₂O (30 мл x 2) и насыщенным солевым раствором (30 мл), затем, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (950 мг, 4,8408 ммоль, 96,927% выход) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,55 (с, 1H), 4,31 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 2,80-2,35 (м, 1H), 1,70-1,50 (м, 2H), 1,37 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,31 (д, J=7,4 Гц, 3H), 0,82 (т, J=6,8 Гц, 3H).

[0555]

5-втор-бутил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этил 5-втор-бутил-1H-пиразол-3-карбоксилата (950 мг, 4,84 ммоль) в MeOH (15 мл) и H₂O (5 мл) добавляли LiOH·H₂O (0,42 мл, 7,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением желтой смеси. Смесь концентрировали для удаления MeOH. Остаток разбавляли H₂O (5 мл) и промывали DCM (5 мл x 2). Водный слой охлаждали до 0°C и подкисляли 2M HCl до pH=6. Осадок собирали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 2,4972 ммоль, 51,586% выход) в виде белого твердого вещества.

[0556]

(5-втор-бутил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 5-втор-бутил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,3000 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли HATU (125,02 мг, 0,3300 ммоль), (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (70,87 мг, 0,3300 ммоль) и Et₃N (0,1 мл, 0,7400 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением бледно-желтой смеси. Смесь концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ (HCl). Полученный элюент концентрировали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (10,38 мг, 0,0314 ммоль, 10,567% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 331,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=6,51-6,28 (м, 1H), 4,30 (уш. д, J=11,9 Гц, 1H), 3,94 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=4,2, 11,8 Гц, 1H), 2,80-2,71 (м, 1H), 2,65 (с, 2H), 2,08 (тд, J=3,7, 7,4 Гц, 1H), 2,00 (тд, J=3,8, 7,3 Гц, 1H), 1,65-1,51 (м, 2H), 1,47-1,41 (м, 1H), 1,25 (с, 6H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,80 (т, J=7,4 Гц, 3H)

[0557]

Пример 90 [5-(1-циклопропилэтил)-1H-пиразол-3-ил][(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

метил 5-ацетил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-3-карбоксилат

Раствор метил 5-бром-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-3-карбоксилата (1500 мг, 4,47 ммоль, Tetrahedron 2015, 71(39), 7250), трибутил(1-этоксивинил)станнана (1938,94 мг, 5,37 ммоль) и PdCl₂(dppf) (163,68 мг, 0,2200 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) нагревали до 9°C в течение 16 ч, получая желтый раствор. 1M HCl водн. (3 мл) добавляли для перемешивания в течение 10 мин. Затем реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA= 10/1-3/1) с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, 1,9436 ммоль, 43,443% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,972 мин, MS (m/z) 299,0 (M+H⁺).

[0558]

метил 5-{(1E)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]этангидразоноил}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-3-карбоксилат

В круглодонную колбу 100 мл загружали метил 5-ацетил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-3-карбоксилат (810 мг, 2,71 ммоль), 4-метилбензолсульфоногидразид (505,5 мг, 2,71 ммоль), 4-метилбензолсульфоновую кислоту (0,02 мл, 0,1400 ммоль) и MeOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1250 мг, 2,6788 ммоль, 98,688% выход) в виде желтого масла. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 1,012 мин, MS (m/z) 467,1 (M+H⁺).

[0559]

метил 5-(1-циклопропилэтил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-3-карбоксилат

В круглодонную колбу загружали метил 5-{(1E)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]этангидразоноил}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-3-карбоксилат (500 мг, 1,07 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (138,06 мг, 1,61 ммоль), K₂CO₃ (222,14 мг, 1,61 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 2 ч с получением белой суспензии. TLC (PE/EA =10/1, Rf =0,7) показала новое пятно. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA= 10/1-3/1) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 0,6904 ммоль, 64,43% выход) в виде бесцветного масла.

LC-MS Способ 1 1,105 мин, MS (m/z) 325,2 (M+H⁺).

[0560]

метил 5-(1-циклопропилэтил)-1H-пиразол-3-карбоксилат

В круглодонную колбу загружали метил 5-(1-циклопропилэтил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-3-карбоксилат (230 мг, 0,7100 ммоль), 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,05 мл, 0,7100 ммоль) и DCM (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч с получением желтого раствора. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 0,6693 ммоль, 94,428% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,785 мин, MS (m/z) 195,2 (M+H⁺).

[0561]

5-(1-циклопропилэтил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота

В круглодонную колбу 100 мл загружали метил 5-(1-циклопропилэтил)-1H-пиразол-3-карбоксилат (130 мг, 0,6700 ммоль), гидроксилития гидрат (84,25 мг, 2,01 ммоль), H₂O (1,3 мл), THF (1,3 мл) и MeOH (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N₂ в течение 3 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и значение pH доводили до 3 с помощью 1M HCl. Экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,6659 ммоль, 99,495% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,732 мин, MS (m/z) 181,2 (M+H⁺).

[0562]

[5-(1-циклопропилэтил)-1H-пиразол-3-ил][(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 5-(1-циклопропилэтил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0,4400 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (203,67 мг, 0,5300 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,46 мл, 2,66 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (278,26 мг, 0,5300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной TLC (DCM/EA= 3/1) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (16,86 мг, 0,0459 ммоль, 10,346% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 343,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 6,55 (с, 1H), 3,33 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,20 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,95-3,85 (м, 1H), 3,70-3,60 (м, 1H), 2,65 (с, 2H), 2,20-2,10 (м, 2H), 2,05-2,00 (м, 1H), 1,45-1,40 (м, 1H), 1,38 (с, 9H), 0,95-0,85 (м, 1H), 0,58 (д, J=7,6 Гц, 2H), 0,30-0,20 (м, 2H).

[0563]

Пример 91 [5-(1-циклобутилэтил)-1H-пиразол-3-ил][(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

N'-[(1E)-1-циклобутилэтилиден]-4-метилбензолсульфоногидразид

Раствор 1-циклобутилэтанона (350 мг, 3,57 ммоль) и TsNHNH₂ (664,16 мг, 3,57 ммоль) в MeOH (7 мл) перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирали (PE:EtOAc=10:1, 10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (820 мг, 3,0785 ммоль, 86,322% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 7,86 (д, J =8,0 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,10-2,90 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,10-2,00 (м, 6H), 1,68 (с, 3H).

[0564]

3-(1-циклобутилвинил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-5-карбоновая кислота

К раствору метил 3-бром-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-5-карбоксилата (300 мг, 0,89 ммоль), N'-[(1E)-1-циклобутилэтилиден]-4-метилбензолсульфоногидразида (238,34 мг, 0,89 ммоль) и t-BuOLi (214,89 мг, 2,68 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли XPhos (42,66 мг, 0,09 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (40,97 мг, 0,04 ммоль) при 25°C в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч. Смесь выливали в H₂O (10 мл), и затем доводили pH до 4-5 с помощью 1M HCl и экстрагировали EtOAc (10 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), затем сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель удаляли. Остаток очищали колоночной хроматографией с SiO₂ (PE:EtOAc=1:0-5:1, 0,5%FA) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,6202 ммоль, 69,313% выход) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 7,23 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 5,81 (с, 2H), 5,81 (с, 1H), 3,70-3,60 (м, 2H), 3,00-2,80 (м, 2H), 2,30-1,90 (м, 6H), 1,00-0,90 (м, 2H), 0,03 (с, 9Н).

[0565]

3-(1-циклобутилэтил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-5-карбоновая кислота

К раствору 3-(1-циклобутилвинил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,62 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляли Pd/C (100 мг) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 25°C в атмосфере H₂ (15 фунт/кв. дюйм) в течение 12 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,6164 ммоль, 99,377% выход) в виде бесцветного масла. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 6,77 (с, 2H), 5,80-5,70 (м, 2H), 3,60-3,50 (м, 2H), 2,80-2,70 (м, 1H), 2,45-2,30 (м, 1H), 2,20-2,00 (м, 1H), 1,80-1,60 (м, 5H), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,80-0,70 (м, 2H), 0,06 (с, 9H).

[0566]

метил 3-(1-циклобутилэтил)-1H-пиразол-5-карбоксилат

К раствору 3-(1-циклобутилэтил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,310 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляли TFA (175,69 мг, 1,54 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 ч. Смесь перемешивали при 70°C в течение 6 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (100 мг, 0,2881 ммоль, 93,486% выход) в виде желтого масла. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

LC-MS Способ 1: 0,818 мин, MS (m/z) 209,1 (M+H⁺).

[0567]

3-(1-циклобутилэтил)-1H-пиразол-5-карбоновая кислота

К раствору метил 3-(1-циклобутилэтил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (100 мг, 0,480 ммоль) в THF (1 мл) и H₂O (2 мл) добавляли LiOH·H₂O (80,59 мг, 1,92 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли H₂O (10 мл), доводили рН до 4-5 с помощью 1M HCl и экстрагировали EA (10 мл x 3). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 0,4119 ммоль, 85,779% выход) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 0,66 (с, 1H), 2,90-2,70 (м, 1H), 2,50-2,30 (м, 1H), 2,00-1,50 (м, 6H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 3H).

[0568]

[5-(1-циклобутилэтил)-1H-пиразол-3-ил][(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 3-(1-циклобутилэтил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (120 мг, 0,62 ммоль) и EDCI (130 мг, 0,68 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (120 мг, 0,67 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 0,028 ммоль) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 357,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 6,44 (с, 1 H) 4,32 (д, J=11,6 Гц, 1 H) 4,20 (д, J=12,6 Гц, 1 H) 3,92 (дд, J=11,4, 4,3 Гц, 1 H) 3,65 (дд, J=12,6, 4,3 Гц, 1 H) 3,60-3,70 (м, 1 H)2,82- 2,78 (м, 1 H) 2,66 (с, 2 H) 2,35-2,46 (м, 1 H) 1,73-2,17 (м, 8 H) 1,44 (т, J=3,4 Гц, 1 H) 1,38 (с, 6 H) 1,18 (д, J=7,0 Гц, 3 H)

[0569]

Пример 92 (5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К перемешиваемому раствору 5-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (23,0 мг, 0,151 ммоль) и HATU (57,5 мг, 0,151 ммоль) в THF (0,76 мл) добавляли DIPEA (0,13 мл, 0,756 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (36,0 мг, 0,166 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O и экстрагировали DCM. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/DCM=99/1-80/20) с получением указанного в заголовке соединения (14,7 мг, 0,047 ммоль, 47,5% выход) в виде бежевого порошка.

LC-MS Способ 1: 315,0[M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,30 (с, 1H), 4,23 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,18 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,88 (дд, J=11,1, 4,2 Гц, 1H), 3,64 (дд, J=12,9, 4,5 Гц, 1H), 2,65 (с, 2H), 2,15-2,01 (м, 2H), 1,92-1,87 (м, 1H),1,42 (т, J=3,0 Гц, 1H), 1,37 (с, 6H), 0,99-0,94 (м, 2H), 0,77-0,72 (м, 2H)

[0570]

Пример 93 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси (1R,5S,6r)-6-(5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорида (50 мг, 0,3000 ммоль) в DMF (0,50 мл) добавляли DIPEA (0,2 мл, 1,2 ммоль), 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (46,38 мг, 0,3000 ммоль) и HATU (148,6 мг, 0,3900 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. TLC (PE/EA=0/1) показала новые пятна и реагент был израсходован полностью. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл × 2), и затем промывали H₂O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл × 2). Объединенные органические слои разделяли, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (2,11 мг, 0,0070 ммоль, 2,3198% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=6,40 (с, 1H), 4,63-4,56 (м, 1H), 4,23 (уш. д, J=11,3 Гц, 1H), 4,13 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,84 (дд, J=4,3, 11,5 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=4,0, 12,8 Гц, 1H), 2,98-2,88 (м, 2H), 2,47-2,38 (м, 1H), 2,08 (уш. д, J=3,5 Гц, 1H), 1,98 (уш. с, 1H), 1,28-1,20 (м, 12H)

[0571]

Пример 94 {(1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(3-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(3-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (220 мг, 0,8400 ммоль) и 1-метил-3-(2-метил-1-propen-1-ил)бензола (246,78 мг, 1,69 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли триэтиламин (0,23 мл, 1,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. TLC (PE/EA =3/1 Rf =0,7) показала, что обнаружено новое пятно. Добавляли H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA= 1/0-3/1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,3239 ммоль, 38,385% выход) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,40-7,30 (м, 1H), 7,20-7,10 (м, 1H), 6,80-6,70 (м, 2H), 3,62 (с, 1H), 3,55-3,35 (м, 2H), 3,35-3,20 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,70-1,60 (м, 1H), 1,32 (с, 9H), 1,108 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,60-0,50 (м, 2H).

[0572]

(1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(3-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

Раствор трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(3-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (120 мг, 0,3200 ммоль) в HCl/диоксане (2 мл, 0,3200 ммоль) перемешивали при 10°C в течение 3 ч с получением желтого раствора. Выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 0,3585 ммоль, 110,69% выход) в виде желтого масла

[0573]

{(1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(3-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (12 мг, 0,0800 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,04 мл, 0,2300 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (32,73 мг, 0,0900 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(3-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (20,3 мг, 0,0700 ммоль) с перемешиванием в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (FA). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (1,25 мг, 0,0031 ммоль, 3,9505% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 407,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,22 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,11 (уш. д, J=7,38 Гц, 1H), 6,81-6,87 (м, 2H), 6,40 (с, 1H), 4,10-4,20 (м, 1H), 3,98-4,08 (м, 1H), 3,84 (ддд, J=4,44, 11,29, 19,54 Гц, 1H), 3,70 (д, J=3,00 Гц, 1H), 3,57 (тд, J=4,60, 12,57 Гц, 1H), 2,99 (тд, J=6,86, 13,91 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,29 (тд, J=3,86, 7,41 Гц, 1H), 2,13 (тд, J=3,77, 7,35 Гц, 1H), 2,01 (тд, J=3,81, 7,13 Гц, 1H), 1,89 (тд, J=3,85, 7,32 Гц, 1H), 1,39 (с, 3H), 1,27 (д, J=7,00 Гц, 6H), 0,94 (с, 3H)

[0574]

Пример 95 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

В круглодонную колбу 100 мл загружали 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (125 мг, 0,8100 ммоль), HATU (371,96 мг, 0,9700 ммоль), DMF (4 мл), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,42 мл, 2,43 ммоль) и DMF (4 мл). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли 6-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен гидрохлорид (236,95 мг, 0,8100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (FA). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (36,35 мг, 0,1156 ммоль, 14,261% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 315,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6,48 (с, 1H), 4,29-4,34 (м, 1H), 4,21 (д, J=12,55 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=4,52, 11,54 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=4,39, 12,67 Гц, 1H), 3,00-3,06 (м, 1H), 2,98 (с, 2H), 2,19 (тд, J=3,58, 7,40 Гц, 1H), 2,08 (тд, J=3,89, 7,28 Гц, 1H), 1,50 (т, J=3,39 Гц, 1H), 1,30 (д, J=7,03 Гц, 6H), 1,09-1,14 (м, 2H), 0,65-0,74 (м, 2H)

[0575]

Пример 96 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

12 мг (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанона (Пример 97) направляли на хиральное разделение SFC с получением указанного в заголовке соединения (4,95 мг)

LC-MS Способ 1: 301,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,27 (1 H, уш. с), 6,41 (1 H, с), 4,79 (1 H, тд, J=5,33, 2,13 Гц), 4,27 (1 H, уш. д, J=11,04 Гц), 4,16 (1 H, дд, J=12,67, 1,38 Гц), 3,82-3,93 (1 H, м), 3,60 (1 H, уш.дд, J=12,55, 5,02 Гц), 2,95 (1 H, септ, J=6,94 Гц), 2,25-2,36 (1 H, м), 2,13-2,21 (1 H, м), 2,08 (1 H, уш. с), 1,96-2,21 (1 H, м), 1,96-2,03 (1 H, м), 1,57 (1 H, т, J=3,39 Гц), 1,23 (6 H, д, J=7,03 Гц), 0,81 (1 H, дт, J=9,29, 5,52 Гц), 0,24 (1 H, уш. д, J=2,51 Гц)

[0576]

Пример 97 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (25,82 мг, 0,1700 ммоль) в DMF (2,0833 мл) добавляли HATU (75,67 мг, 0,2000 ммоль) и DIPEA (0,08 мл, 0,4600 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли 4-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен (25 мг, 0,1500 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (21,39 мг, 0,0712 ммоль, 46,774% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 301,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,27 (1 H, уш. с), 6,41 (1 H, с), 4,79 (1 H, тд, J=5,33, 2,13 Гц), 4,27 (1 H, уш. д, J=11,04 Гц), 4,16 (1 H, дд, J=12,67, 1,38 Гц), 3,82-3,93 (1 H, м), 3,60 (1 H, уш.дд, J=12,55, 5,02 Гц), 2,95 (1 H, септ, J=6,94 Гц), 2,25-2,36 (1 H, м), 2,13-2,21 (1 H, м), 2,08 (1 H, уш. с), 1,96-2,21 (1 H, м), 1,96-2,03 (1 H, м), 1,57 (1 H, т, J=3,39 Гц), 1,23 (6 H, д, J=7,03 Гц), 0,81 (1 H, дт, J=9,29, 5,52 Гц), 0,24 (1 H, уш. д, J=2,51 Гц)

[0577]

Пример 98 [(1R,5S,6r)-6-(4-изобутил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

[(1R,5S,6r)-6-(4-изобутил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору (1R,5S,6r)-6-(4-изобутил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорида (300 мг, 1,27 ммоль) и DIPEA (1,05 мл, 6,35 ммоль) в DMF (8,5 мл) добавляли HATU (578 мг, 1,52 ммоль) и 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (195 мг, 1,27 ммоль), и смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. LCMS показала, что обнаружена желаемая масса. Реакционную смесь выливали в H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (20мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,03 ммоль, 2,53% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 373,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ ppm 0,93-1,01 (м, 6 H) 1,19 (д, J=1,6 Гц, 3 H) 1,30 (д, J=6,9 Гц, 9 H) 1,35 (д, J=2,1 Гц, 3 H) 1,41-1,49 (м, 2 H) 1,69-1,79 (м, 1 H) 1,98-2,25 (м, 3 H) 2,95 (уш. т, J=7,2 Гц, 1 H) 2,99-3,08 (м, 1 H) 3,57-3,69 (м, 1 H) 3,93 (уш. д, J=12,0 Гц, 1 H) 4,01-4,15 (м, 1 H) 4,37 (уш. дд, J=11,9, 5,4 Гц, 1 H) 6,45 (с, 1 H)

[0578]

Пример 99 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (39,68 мг, 0,2600 ммоль) в DMF (0,4639 мл) добавляли HATU (127,91 мг, 0,3300 ммоль) и DIPEA (0,21 мл, 1,29 ммоль). Смесь нагревали при 50°C в течение 30 мин. Добавляли (1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (50 мг, 0,2600 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×2), и затем промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Объединенные органические слои разделяли, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (4,91 мг, 0,0149 ммоль, 5,7737% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ=6,47 (с, 1H), 4,39 (уш. д, J=12,0 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=5,4, 12,7 Гц, 1H), 3,95 (уш. д, J=12,5 Гц, 1H), 3,64 (уш. д, J=12,8 Гц, 1H), 3,16-3,01 (м, 1H), 2,92 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 2,25-2,00 (м, 2H), 1,37 (уш. с, 1H), 1,36-1,27 (м, 12H), 1,22 (с, 3H)

[0579]

Пример 100 [(1R,5S,6r)-6-(5-этил-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

[(1R,5S,6r)-6-(5-этил-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К смеси 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (23,81 мг, 0,1500 ммоль) в DMF (0,2783 мл) добавляли HATU (76,75 мг, 0,2000 ммоль), DIPEA (0,13 мл, 0,7700 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(5-этил-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (30 мг, 0,1500 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×2), и затем промывали насыщенным солевым раствором (8 мл). Объединенные органические слои разделяли, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (1,82 мг, 0,0055 ммоль, 3,5669% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ=6,47 (уш. с, 1H), 4,37 (уш. с, 1H), 4,12 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=3,8, 12,3 Гц, 1H), 3,64 (дд, J=4,4, 12,4 Гц, 1H), 3,08-3,01 (м, 1H), 2,87-2,74 (м, 1H), 2,73-2,59 (м, 1H), 2,19-2,04 (м, 2H), 1,68-1,60 (м, 2H), 1,52-1,48 (м, 1H), 1,32-1,30 (м, 9H), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H)

[0580]

Пример 101 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (49,12 мг, 0,3200 ммоль) в DMF (2,393 мл) добавляли HATU (91,62 мг, 0,4800 ммоль) и DIPEA (0,16 мл, 0,9600 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли (1R,5S,6r)-6-(4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (67 мг, 0,3200 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (43,85 мг, 0,1266 ммоль, 39,725% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1: 347,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,48 (с, 1H), 4,31 (уш. д, J=11,0 Гц, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,03 (д, J=16,1 Гц, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,45 (с, 3H), 3,02 (м, 1H), 2,30-2,19 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,47-1,42 (м, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,30 (д, J=7,0 Гц, 9H)

[0581]

Пример 102 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[6a-метил-4,5,6,6a-тетрагидро-3aH-циклопента[d][1,2]оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[6a-метил-4,5,6,6a-тетрагидро-3aH-циклопента[d][1,2]оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,3800 ммоль) и 1-метилциклопент-1-ена (0,61 мл, 5,75 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (4 мл) добавляли Et₃N (0,07 мл, 0,3800 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (1 мл) по каплям в течение 1 ч. Смесь перемешивали при 20°C в течение 5 ч. TLC (PE/EA=3/1) показала большое новое пятно (Rf=0,4) и реакция завершилась. Смесь промывали H₂O (10 мл) и затем экстрагировали EtOAc (10 мл×2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной TLC (PE/EA=3/1) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,1305 ммоль, 34,037% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 1,077 мин, MS (m/z) 307,1 (M+H⁺).

[0582]

3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-6a-метил-4,5,6,6a-тетрагидро-3aH-циклопента[d][1,2]оксазол гидрохлорид

Смесь трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[6a-метил-4,5,6,6a-тетрагидро-3aH-циклопента[d][1,2]оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (40 мг, 0,1300 ммоль) в HCl/диоксане (5 мл, 4 M) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь непосредственно концентрировали досуха EA (15 мл) с получением указанного в заголовке соединения (26,9 мг, неочищенный продукт) в виде бледно-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,535 мин, MS (m/z) 207,0 (M+H⁺).

[0583]

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[6a-метил-4,5,6,6a-тетрагидро-3aH-циклопента[d][1,2]оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

К смеси (3aR,6aR)-3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-6a-метил-4,5,6,6a-тетрагидро-3aH-циклопента[d][1,2]оксазол гидрохлорида (26,9 мг, 0,1300 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (20,1 мг, 0,1300 ммоль), DIPEA (0,06 мл, 0,3900 ммоль) и HATU (64,42 мг, 0,1700 ммоль), и смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. TLC (PE/EA=0/1) показала большое новое пятно (Rf=0,6) и реакция завершилась. Смесь разбавляли H₂O (10 мл) и EA (10 мл ×2). Объединенный органический слой разделяли, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной TLC (PE/EA=0/1) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 0,0818 ммоль, 62,702% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=13,05-12,79 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 4,35 (уш. дд, J=4,0, 12,0 Гц, 1H), 4,01-3,91 (м, 1H), 3,82 (уш. д, J=11,8 Гц, 1H), 3,55-3,53 (м, 1H), 3,48 (уш. д, J=12,8 Гц, 1H), 3,12 (уш. д, J=3,3 Гц, 1H), 2,97 (тд, J=7,1, 13,7 Гц, 1H), 2,09-1,94 (м, 1H), 2,07-1,90 (м, 1H), 1,90-1,73 (м, 4H), 1,68-1,49 (м, 3H), 1,42-1,30 (м, 4H), 1,22 (д, J=7,0 Гц, 8H).

[0584]

Пример 103 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

В круглодонную колбу 100 мл загружали 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (70 мг, 0,4500 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,24 мл, 1,41 ммоль), HATU (190,94 мг, 0,5000 ммоль) и DMF (3 мл). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (126,33 мг, 0,4500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. LCMS показала, что новый пик дает желаемую мс. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (FA). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (13,52 мг, 0,0448 ммоль, 9,8741% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 301,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6,48 (уш. с, 1H), 5,75 (с, 1H), 4,21-4,33 (м, 2H), 3,96 (уш. дд, J=3,81, 10,94 Гц, 1H), 3,69 (уш. дд, J=3,69, 12,44 Гц, 1H), 3,04 (тд, J=6,83, 13,73 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,15 (уш. д, J=3,38 Гц, 1H), 2,04-2,09 (м, 1H), 1,75 (т, J=3,06 Гц, 1H), 1,30 (д, J=6,88 Гц, 6H)

[0585]

Пример 104 {(1R,5S,6r)-6-[5-(дифторметил)-4-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[1-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (500 мг, 2,37 ммоль) в THF (10 мл) добавляли бром(этил)магний (1,6 мл, 4,73 ммоль, 3M в Et₂O) по каплям при -78°C. Реакционной смеси давали нагреться до 0°C и перемешивали еще 20 мин с получением бледно-желтой смеси. Реакцию гасили H₂O (15 мл), разбавляли EA (30 мл) и подкисляли 2н HCl до pH=5. Водный слой экстрагировали EA (20 мл x 2). Объединенный слой EA сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (590 мг, 2,4448 ммоль, неочищенное) в виде бледно-желтого масла.

[0586]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-пропионил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[1-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (590 мг, 2,44 ммоль) и NaHCO₃ (410,77 мг, 4,89 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли реактив Десса-Мартина (1555,4 мг, 3,67 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением белой смеси. Смесь разбавляли DCM (30 мл) и H₂O (20 мл) и подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃ до pH=8. Водный слой экстрагировали DCM (20 мл). Объединенный слой DCM сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, которое очищали флэш-колонкой (PE/EA=1/0 to 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 2,0893 ммоль, 85,461% выход) в виде бледно-желтого масла.

[0587]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-этокси-2-метил-3,4-диоксобутаноил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-пропионил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (500 мг, 2,09 ммоль) в THF (10 мл) добавляли LHMDS (2,5 мл, 2,51 ммоль, 1 M в THF) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Затем, раствор диэтилоксалата (0,34 мл, 2,51 ммоль) в THF (2 мл) добавляли при -78°C. Реакционной смеси давали нагреться до 20°C и перемешивали еще 12 ч с получением бледно-желтого раствора. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, разбавляли EA (30 мл), гасили H₂O (15 мл) и подкисляли 2M HCl до pH=6. Водный слой экстрагировали EA (20 мл x 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Неочищенное масло очищали на флэш-колонке (PE/EA=1/0-4/1) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 0,8840 ммоль, 42,308% выход) в виде бледно-желтого масла. Между тем, было извлечено около 160 мг B76-2a.

[0588]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(1E)-4-этокси-N-гидрокси-2-метил-3,4-диоксобутанимидоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору NaOH (42,43 мг, 1,06 ммоль) в H₂O (2 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (0,04 мл, 1,06 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 5 мин, реакционную смесь добавляли к раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-этокси-2-метил-3,4-диоксобутаноил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (300 мг, 0,8800 ммоль) в THF (2 мл) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением бледно-желтой суспензии. Суспензию разбавляли EA (20 мл) и H₂O (10 мл) и доводили с помощью 2M HCl до pH=7. Водный слой экстрагировали EA (15 мл x 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 0,8465 ммоль, 95,762% выход) в виде бледно-желтого масла.

[0589]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5-(этоксикарбонил)-4-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(1E)-4-этокси-N-гидрокси-2-метил-3,4-диоксобутанимидоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (300 мг, 0,8500 ммоль) и Et₃N (0,15 мл, 1,1 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли метансульфонилхлорид (126,06 мг, 1,1 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч с получением бледно-желтого раствора. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и дополнительно обрабатывали MsCl (60 мкл) и Et₃N (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C еще в течение 1 ч с получением бледно-желтого раствора. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE/EA=3/1) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 0,2230 ммоль, 26,339% выход) в виде бледно-желтой смолы.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,36 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,80-3,55 (м, 2H), 3,50-3,40 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,15-2,10 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,60-1,50 (м, 1H), 1,40 (с, 9H), 1,02 (т, J=6,8 Гц, 3H).

[0590]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5-(гидроксиметил)-4-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5-(этоксикарбонил)-4-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,3000 ммоль) в THF (4 мл) добавляли LiALH₄ (20,33 мг, 0,5400 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин с получением белой смеси. Смесь гасили H₂O (3 капли), разбавляли EA (20 мл) и перемешивали с Na₂SO₄ (10 г) в течение 10 мин. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 0,2718 ммоль, 91,423% выход) в виде бледно-желтого масла.

[0591]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-формил-4-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5-(гидроксиметил)-4-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (80 мг, 0,2700 ммоль) и NaHCO₃ (57,08 мг, 0,6800 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли реактив Десса-Мартина (172,91 мг, 0,4100 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением белой смеси. Смесь разбавляли DCM (15 мл) и H₂O (10 мл) и подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃ до pH=8. Органический слой собирали, концентрировали и очищали препаративной TLC (PE/EA=3/1, rf=0,5) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 0,1539 ммоль, 56,639% выход) в виде бесцветного масла.

[0592]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5-(дифторметил)-4-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-формил-4-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (45 мг, 0,1500 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли DAST (74,35 мг, 0,4600 ммоль) по каплям при -78°C. Реакционной смеси давали нагреться до 20°C и перемешивали еще 12 ч с получением бледно-желтого раствора. Реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл), охлаждали до 0°C, обрабатывали H₂O (5 мл) и насыщенным NaHCO₃ (3 мл). Водный слой экстрагировали EA (10 мл x 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 0,1750 ммоль) в виде бледно-желтого масла.

[0593]

(1R,5S,6r)-6-[5-(дифторметил)-4-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

Раствор трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5-(дифторметил)-4-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (55 мг, 0,1700 ммоль) в DCM (2 мл) обрабатывали TFA (0,2 мл, 0,1700 ммоль) и перемешивали при 20°C в течение 10 мин с получением бледно-коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,2801 ммоль, TFA соль) в виде бледно-коричневого масла.

[0594]

{(1R,5S,6r)-6-[5-(дифторметил)-4-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору (1R,5S,6r)-6-[5-(дифторметил)-4-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соли (60 мг, 0,1800 ммоль) и 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (28,2 мг, 0,1800 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (69,93 мг, 0,1800 ммоль) и Et₃N (0,05 мл, 0,3700 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением бледно-желтого раствора. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла, которое очищали препаративной TLC (PE/EA=1/2) дважды с получением желаемого продукта. Продукт лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (21,2 мг, 0,0605 ммоль, 33,078% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 350,9 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=10,05 (с, 1H), 6,78-6,48 (м, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,31 (уш. д, J=10,3 Гц, 1H), 4,21 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,92 (дд, J=4,4, 11,4 Гц, 1H), 3,64 (дд, J=4,3, 12,8 Гц, 1H), 2,96 (тд, J=6,9, 13,8 Гц, 1H), 2,29 (тд, J=3,8, 7,4 Гц, 1H), 2,13 (тд, J=3,7, 7,3 Гц, 1H), 2,06 (т, J=2,0 Гц, 3H), 1,26-1,21 (м, 6H)

[0595]

Пример 105 {(1R,5S,6r)-6-[4-(диметиламино)-5-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[4-(этоксикарбонил)-5-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

В круглодонную колбу загружали трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(E)-(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (600 мг, 2,3 ммоль), метил 3-оксобутаноат (0,5 мл, 4,6 ммоль) и триэтиламин (0,96 мл, 6,9 ммоль) и DMF (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. LCMS показала, что основной пик дает желаемую мс. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (950 мг, 2,947 ммоль, 128,06% выход) в виде желтого масла. Соединение непосредственно использовали на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 0,925, MS (m/z) 308,0 (M - CH₂CH₃+H⁺).

[0596]

5-метил-3-[(1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота

В круглодонную колбу 100 мл загружали трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[4-(этоксикарбонил)-5-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (380 мг, 1,18 ммоль), гидроксилития гидрат (148,39 мг, 3,54 ммоль) и THF (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. Реакционную смесь разбавляли H₂O (15 мл). pH доводили до 3 с помощью 1M водного раствора HCl и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (30 мл x2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 1,0703 ммоль, 90,794% выход) в виде желтого масла.

[0597]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

В круглодонную колбу загружали 5-метил-3-[(1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-1,2-оксазол-4-карбоновую кислоту (300 мг, 0,9700 ммоль), DPPA (401,65 мг, 1,46 ммоль), Et₃N (0,41 мл, 2,92 ммоль) и толуол (2,7273 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч, и затем добавляли фенилметанол (0,4 мл, 3,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 10 мин с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA= 10/1-3/1) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 0,3870 ммоль, 39,771% выход) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,45-7,20 (м, 5H), 5,12 (уш. с, 2H), 3,80-3,25 (м, 4H), 2,25 (уш. с, 3H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,50-1,40 (м, 1H), 1,39 (с, 9H).

[0598]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-амино-5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

В круглодонную колбу загружали трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (1200 мг, 2,9 ммоль), Pd/C (120 мг, 2,9 ммоль) и MeOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере молекулярного водорода (15 фунт/кв. дюйм) с получением черной суспензии. Суспензию фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,765 мин, MS (m/z) 280,1 (M+H⁺).

[0599]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[4-(диметиламино)-5-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-амино-5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,3600 ммоль) в MeOH (2,8571 мл) добавляли формальдегид (1 мл, 2,15 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин, добавляли NaBH₃CN (134,98 мг, 2,15 ммоль) с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, неочищенное) в виде желтого масла. Соединение непосредственно использовали на следующей стадии.

[0600]

3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-N, N,5-триметил-1,2-оксазол-4-амин TFA соль

В круглодонную колбу загружали трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[4-(диметиламино)-5-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (150 мг, 0,4900 ммоль), 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,04 мл, 0,4900 ммоль), DCM (6 мл) и 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,04 мл, 0,4900 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C под защитой N₂ с получением желтого раствора. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 0,5054 ммоль, 103,56% выход) в виде желтого масла. Соединение непосредственно использовали на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 0,443 мин, MS (m/z) 207,9 (M+H⁺).

[0601]

{(1R,5S,6r)-6-[4-(диметиламино)-5-метил-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0,5200 ммоль) и HATU (238,05 мг, 0,6200 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,36 мл, 2,08 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин, добавляли 3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-N, N,5-триметил-1,2-оксазол-4-амин TFA соль (225,89 мг, 0,5200 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (38,86 мг, 0,1132 ммоль, 21,807% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 344,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6,49 (с, 1H), 4,19-4,37 (м, 2H), 3,99 (дд, J=4,39, 11,17 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=4,52, 12,55 Гц, 1H), 3,03 (тд, J=7,00, 13,87 Гц, 1H), 2,71 (с, 6H), 2,32-2,40 (м, 4H), 2,14 (тд, J=3,83, 7,40 Гц, 1H), 1,68 (т, J=3,51 Гц, 1H), 1,30 (д, J=7,03 Гц, 6H)

[0602]

Пример 106 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[5-метил-4-(2-пиридинил)-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5-метил-4-(2-пиридинил)-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-бром-5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,29 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли трибутил(2-пиридил)станнан (214,52 мг, 0,58 ммоль), X-Phos (27,78 мг, 0,0600 ммоль) и X-Phos-Pd-G2 (22,92 мг, 0,0300 ммоль) в атмосфере N₂. Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов с получением черно-коричневого раствора. LCMS показала, что реакция завершена. Реакционную смесь разбавляли EA (15 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и остаток очищали препаративной TLC (EA/PE=1/1, Rf=0,5) с получением указанного в заголовке соединения (71 мг, 71,379% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0603]

(1R,5S,6r)-6-[5-метил-4-(2-пиридинил)-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид

Раствор трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5-метил-4-(2-пиридинил)-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (71 мг, 0,2100 ммоль) в 4M HCl в MeOH (1 мл, 0,2100 ммоль) перемешивали при 15°C в течение 10 мин с получением светло-желтого раствора. TLC показала, что исходный материал израсходован и обнаружено новое пятно. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 123,55% выход) в виде светло-желтой смолы.

[0604]

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[5-метил-4-(2-пиридинил)-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

К раствору (1R,5S,6r)-6-[5-метил-4-(2-пиридинил)-1,2-оксазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорида (62 мг, 0,26 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (39,61 мг, 0,26 ммоль), DIPEA (0,13 мл, 0,77 ммоль) и HATU (146,46 мг, 0,39 ммоль) при 0-5°C. Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 часов с получением светло-коричневого раствора. Реакционную смесь разбавляли H₂O (15 мл) и экстрагировали EA (5 мл x 3). Объединенные органические слои промывали водн. NH₄Cl (5 мл x 2) и насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (EA/MeOH=12/1, Rf=0,6) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 35,057% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 378,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,29 (д, J=6,88 Гц, 6 H) 1,92 (т, J=3,44 Гц, 1 H) 2,18 (дт, J=7,41, 3,86 Гц, 1 H) 2,46 (дт, J=7,44, 3,91 Гц, 1 H) 2,55 (с, 3 H) 2,97-3,08 (м, 1 H) 3,73 (дд, J=12,69, 4,44 Гц, 1 H) 3,99 (дд, J=11,13, 4,38 Гц, 1 H) 4,20 (д, J=12,76 Гц, 1 H) 4,28 (уш. д, J=11,13 Гц, 1 H) 6,44 (с, 1 H) 7,23 (дд, J=7,32, 5,19 Гц, 1 H) 7,38 (д, J=7,88 Гц, 1 H) 7,75 (тд, J=7,75, 1,75 Гц, 1 H) 8,66 (д, J=4,63 Гц, 1 H)

[0605]

Пример 107 [(1R,5S,6r)-6-{4-[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-3-ил]-5-метил-1,2-оксазол-3-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

3-бром-1-(циклопропилметил)-1H-пиразол

К раствору 3-бромпиразола (1. г, 6,8 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (1,88 г, 13,61 ммоль) и (бромметил)циклопропан (0,66 мл, 6,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 3 часов с получением белой суспензии. LCMS показала, что осталось около половины исходного материала и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов с получением белой суспензии. TLC (PE/EA=5/1, Rf=0,7, I₂) показала, что большая часть исходного материала израсходована, и обнаружено новое пятно. Реакционную смесь разбавляли H₂O (90 мл) и экстрагировали EA (10 мл x 3). Объединенные органические слои промывали водн. NH₄Cl (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением смесь указанных в заголовке соединений и их изомеров в виде бесцветного масла (1,36 г, 99,413% выход).

Изомер a: ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,49 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,28 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,03 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,40-1,20 (м, 2H), 0,60-0,50 (м, 1H), 0,45-0,40 (м, 1H).

Изомер b; ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,39 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,26 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,92 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,40-1,20 (м, 2H), 0,70-0,60 (м, 1H), 0,40-0,35 (м, 1H).

[0606]

1-(циклопропилметил)-3-(трибутилстаннил)-1H-пиразол

К раствору смеси 3-бром-1-(циклопропилметил)-1H-пиразола и его изомера (1,39 г, 6,91 ммоль) в THF (15 мл) добавляли n-BuLi (3,04 мл, 7,6 ммоль) по каплям при от -75 до -70°C. После перемешивания в течение 1 часа при от -75 до -70°C, к реакционной смеси добавляли трибутил(хлор)станнан (2,48 г, 7,6 ммоль) в THF (5 мл) при от -75 до -70°C. Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 часов с получением светло-желтого раствора. Реакцию гасили водн. NH₄Cl (5 мл). Смесь разбавляли H₂O (50 мл) и экстрагировали EA (15 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали на флэш-колонке (элюируют 5% EA в PE, EA/PE=1/9) с получением указанного в заголовке соединения (525 мг, Rf=0,45) в виде бесцветного масла.

LC-MS Способ 1 1,060 мин, MS (m/z) 413,0 (M+H⁺).

[0607]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{4-[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-3-ил]-5-метил-1,2-оксазол-3-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-бром-5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (300 мг, 0,87 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1-(циклопропилметил)-3-(трибутилстаннил)-1H-пиразол (431,31 мг, 1,05 ммоль), X-Phos (83,34 мг, 0,17 ммоль) и X-Phos-Pd-G2 (68,77 мг, 0,09 ммоль) в атмосфере N₂. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов с получением черно-коричневого раствора. Реакционную смесь разбавляли EA (30 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и очищали на флэш-колонке (8% EA в PE, PE/EA=3/1, Rf=0,5) с получением указанного в заголовке соединения (205 мг, 16,47% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,00 (д, J=3,2 Гц, 2H), 3,79 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,70 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,11 (м, 2H), 1,70-1,65 (м, 1H), 1,47 (с, 9H),,70-0,60 (м, 1H), 0,55-0,50 (м, 2H), 0,45-0,35 (м, 2H).

[0608]

(1R,5S,6r)-6-{4-[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-3-ил]-5-метил-1,2-оксазол-3-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид

Раствор трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{4-[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-3-ил]-5-метил-1,2-оксазол-3-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (205 мг, 0,5300 ммоль) в 4M HCl в MeOH (3 мл, 0,5300 ммоль) перемешивали при 15°C в течение 15 мин с получением бесцветного раствора. LCMS показала, что исходный материал израсходован и обнаружен один новый пик с желаемой массой. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (77,8 мг, 51,312% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,652 мин, MS (m/z) 284,9 (M+H⁺).

[0609]

[(1R,5S,6r)-6-{4-[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-3-ил]-5-метил-1,2-оксазол-3-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору (1R,5S,6r)-6-{4-[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-3-ил]-5-метил-1,2-оксазол-3-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорида (77,8 мг, 0,27 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (42,18 мг, 0,27 ммоль), DIPEA (0,23 мл, 1,37 ммоль) и HATU (155,95 мг, 0,41 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 часов с получением коричневого раствора. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EA (5 мл x 3). Объединенные органические слои промывали водн. NH₄Cl (8 мл) и насыщенным солевым раствором (8 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (EA/MeOH=10/1) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (21,33 мг, 18,54% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,35 (кв, J=5,02 Гц, 2 H) 0,57-0,66 (м, 2 H) 1,21-1,27 (м, 1 H) 1,30 (д, J=7,03 Гц, 7 H) 2,00 (т, J=3,51 Гц, 1 H) 2,18 (дт, J=7,40, 3,83 Гц, 1 H) 2,41 (дт, J=7,40, 3,83 Гц, 1 H) 2,52 (с, 3 H) 3,02 (дт, J=13,74, 6,81 Гц, 1 H) 3,71 (дд, J=12,67, 4,39 Гц, 1 H) 3,97 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 4,21-4,34 (м, 2 H) 6,31 (д, J=2,26 Гц, 1 H) 6,46 (с, 1 H) 7,53 (д, J=2,26 Гц, 1 H)

[0610]

Пример 108 [(1R,5S,6r)-6-(1,2-бензоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

[(1R,5S,6r)-6-(1,2-бензоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (10,75 мг, 0,0700 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (33,71 мг, 0,0900 ммоль), DIPEA (0,03 мл, 0,1900 ммоль) и 3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-1,2-бензоксазол (15 мг, 0,0600 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением желтого раствора. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь выливали в H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE:EtOAc=1:1) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг, 0,0152 ммоль, 23,924% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12,96 (уш. с, 1 H), 7,99 (уш. д, J=7,78 Гц, 1 H), 7,56-7,75 (м, 2 H), 7,36 (уш. т, J=7,78 Гц, 1 H), 6,42 (с, 1 H), 4,50 (уш. д, J=12,05 Гц, 1 H), 4,10 (уш. д, J=12,30 Гц, 1 H), 3,96 (уш. д, J=11,80 Гц, 1 H), 3,61 (уш. д, J=8,03 Гц, 1 H), 2,93-3,04 (м, 1 H), 2,42 (уш. с, 1 H), 2,22 (уш. с, 1 H), 1,23 (уш. д, J=6,53 Гц, 6 H)

[0611]

Пример 109 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (72,64 мг, 0,4700 ммоль) в DMF (3,5385 мл) добавляли HATU (135,48 мг, 0,7100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(4,5,5-триметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан (92 мг, 0,4700 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (14,45 мг, 0,0436 ммоль, 9,254% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1: 332,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=10,62 (уш. с, 1H), 6,49 (с, 1H), 4,35 (уш. д, J=10,4 Гц, 1H), 4,22 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,99-3,89 (м, 1H), 3,65 (дд, J=4,0, 12,8 Гц, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,33 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,41 (д, J=7,3 Гц, 6H), 1,30 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,14 (т, J=3,5 Гц, 1H)

[0612]

Пример 110 [(1R,5S,6r)-6-(4-этил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

[(1R,5S,6r)-6-(4-этил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (69,24 мг, 0,4500 ммоль) в DMF (3,373 мл) добавляли HATU (129,15 мг, 0,6700 ммоль) и DIPEA (171,4 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(4-этил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (94 мг, 0,4500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (41,23 мг, 0,1194 ммоль, 26,574% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1: 346,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=10,80 (уш. с, 1H), 6,50 (с, 1H), 4,35 (уш. с, 1H), 4,21 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=4,3, 11,6 Гц, 1H), 3,67 (дд, J=4,4, 12,8 Гц, 1H), 3,18 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,02 (тд, J=6,9, 13,8 Гц, 1H), 2,41 (тд, J=3,9, 7,4 Гц, 1H), 2,05 (тд, J=3,6, 7,2 Гц, 1H), 1,43 (д, J=12,8 Гц, 6H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,14 (т, J=3,4 Гц, 1H)

[0613]

Пример 111 [(1R,5S,6r)-6-(4-циклопропил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

[(1R,5S,6r)-6-(4-циклопропил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору (1R,5S,6r)-6-(4-циклопропил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соли (90 мг, 0,41 ммоль), 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (68,9 мг, 0,45 ммоль) и DIPEA (0,34 мл, 2,03 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли HATU (171 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (50 мл) и экстрагировали EA (25 мл x 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл x 3), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,056 ммоль, 13,7% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 358,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,39 (уш. с, 1 H) 6,51 (с, 1 H) 4,14-4,39 (м, 2 H) 3,96 (дд, J=11,4, 4,4 Гц, 1 H) 3,69 (дд, J=12,6, 4,4 Гц, 1 H) 3,03 (спт, J=6,9 Гц, 1 H) 2,28-2,37 (м, 2 H) 2,06 (дт, J=7,2, 3,8 Гц, 1 H) 1,48 (д, J=8,9 Гц, 6 H) 1,43 (т, J=3,5 Гц, 1 H) 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6 H) 0,67-0,77 (м, 4 H)

[0614]

Пример 112 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

N-фенил-2-пропанимин

К раствору анилина (0,2 мл, 2,15 ммоль) в толуоле (4,6 мл) добавляли ацетон (374,19 мг, 6,44 ммоль), после чего 4A MS (200 мг). Затем смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, неочищенное) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.

[0615]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (115,23 мг, неочищенное) в DMF (3 мл) добавляли Et₃N (0,3 мл, 2,34 ммоль), после чего N-фенил-2-пропанимин (186,64 мг, неочищенное) при 20°C и затем смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь выливали в H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл x 5). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (EA в PE от 0% до 50%) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 0,3917 ммоль, 83,849% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,40-7,20 (м, 3H), 7,20-7,10 (м, 2H), 3,50-3,25 (м, 4H), 2,25-2,00 (м, 2H), 1,40 (уш. с, 3H), 1,37 (уш. с, 3H), 1,30 (с, 9H), 0,89 (с, 1H).

[0616]

(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

Раствор трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (70 мг, 0,20 ммоль) в TFA (0,5 мл)/DCM (2,5 мл) перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, неочищенное в виде TFA соли), которое использовали на следующей стадии без очистки.

[0617]

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору 3-изопропил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (39,4 мг, 0,26 ммоль) и Et₃N (0,17 мл, 0,98 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (89,64 мг, 0,24 ммоль) при 15°C и затем смесь перемешивали при 15°C в течение 20 мин. К смеси добавляли (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (73 мг, неочищенное в виде TFA соли) при 15°C и затем полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали для удаления Et₃N и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и затем лиофилизировали в течение 16 ч с получением указанного в заголовке соединения (40,08 мг, 0,1019 ммоль, 51,816% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 394,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=10,32 (уш. с, 1H), 7,44-7,32 (м, 3H), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,43 (с, 1H), 4,30-4,00 (м, 1H), 3,97-3,90 (м, 2H), 3,65 (дд, J=4,4, 12,8 Гц, 1H), 3,05-2,96 (м, 1H), 2,48-2,40 (м, 1H), 2,22-2,15 (м, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,99 (т, J=3,2 Гц, 1H).

[0618]

Пример 113 {(1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(3-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

{(1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(3-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (57,61 мг, 0,3700 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (166,66 мг, 0,4400 ммоль), DIPEA (0,18 мл, 1,09 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(3-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (120 мг, 0,3100 ммоль, TFA соль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением желтого раствора. Смесь выливали в H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл x 5). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (EtOAc) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (65,74 мг, 0,1613 ммоль, 51,808% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 408,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 9,97-10,66 (1 H, м), 7,24-7,27 (1 H, м), 7,13 (1 H, д, J=7,75 Гц), 6,92-7,00 (2 H, м), 6,40 (1 H, с), 4,11 (1 H, уш. д, J=10,88 Гц), 3,87-3,97 (2 H, м), 3,64 (1 H, дд, J=12,69, 4,44 Гц), 2,94-3,06 (1 H, м), 2,38-2,47 (1 H, м), 2,37 (3 H, с), 2,18 (1 H, дт, J=7,35, 3,77 Гц), 1,49 (3 H, с), 1,43 (3 H, с), 1,28 (6 H, д, J=6,88 Гц), 0,97 (1 H, т, J=3,50 Гц)

[0619]

Пример 114 {(1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

N-(4-метилфенил)-2-пропанимин

К раствору 4-аминотолуола (0,18 мл, 1,87 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли ацетон (325,23 мг, 5,6 ммоль), после чего 4A MS (200 мг). Затем смесь перемешивали при 110°C в течение 5 ч. Без мониторинга. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, неочищенное) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,25 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,53 (уш. с, 6H), 2,35 (с, 3H).

[0620]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (115,23 мг, неочищенная реакционная смесь, описанная выше) в DMF (3 мл) добавляли Et₃N (0,3 мл, 2,34 ммоль), после чего N-(4-метилфенил)-2-пропанимин (206,3 мг, неочищенное) при 20°C и затем смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь выливали в H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл x 5). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (EA в PE от 0% до 50%) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 0,4038 ммоль, 86,448% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,50-3,30 (м, 4H), 2,39 (с, 3H), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,47 (с, 6H), 1,38 (с, 9H), 0,95-0,90 (м, 1H).

[0621]

(1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

Раствор трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (120 мг, 0,3200 ммоль) в TFA (1 мл)/DCM (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (124,49 мг, неочищенное), которое использовали на следующей стадии без очистки.

[0622]

{(1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору 3-изопропил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (64,49 мг, 0,420 ммоль) и Et₃N (0,28 мл, 1,61 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (158,95 мг, 0,420 ммоль) при 15°C и затем смесь перемешивали при 15°C в течение 20 мин. К смеси добавляли (1R,5S,6r)-6-[5,5-диметил-4-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (124 мг, 0,320 ммоль, TFA соль) при 15°C и затем полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали для удаления Et₃N (осталось около 3 мл DMF). Твердые выделившиеся фазы собирали фильтрованием и фильтрпрессную лепешку промывали MeCN (0,5 мл x 2) с получением указанного в заголовке соединения (18,1 мг, 0,0444 ммоль, 13,804% выход) в виде белого твердого вещества. Фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (34,44 мг, 0,0845 ммоль, 26,266% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 408,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=10,75-9,95 (м, 1H), 7,20 (уш. д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,62-6,17 (м, 1H), 4,40-3,55 (м, 4H), 3,11-2,93 (м, 1H), 2,49-2,05 (м, 5H), 1,45 (д, J=27,6 Гц, 6H), 1,29 (д, J=7,2 Гц, 6H), 0,96 (т, J=3,2 Гц, 1H).

[0623]

Пример 115 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[4-(4-метоксифенил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

N-(4-метоксифенил)пропан-2-имин

К раствору 4-метоксианилина (0,83 мл, 8,12 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли ацетон (1,41 г, 24,36 ммоль), после чего 4A MS (1.г, 8,12 ммоль). Затем смесь перемешивали при 110°C в течение 5 ч с получением коричневой суспензии. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 9,1901 ммоль, 113,18% выход) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 6,75 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,65 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H), 2,15 (с, 6H).

[0624]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[4-(4-метоксифенил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата в DMF (2 мл) добавляли Et₃N (0,48 мл, 2,88 ммоль), после чего N-(4-метоксифенил)пропан-2-имин (375,62 мг, 2,3 ммоль) при 20°C и затем смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч с получением коричневого раствора. Смесь выливали в H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл x 5). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (EA в PE от 0% до 50%) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 0,3613 ммоль, 62,802% выход) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,11 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,50-3,30 (м, 4H), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,40 (с, 9H), 0,95-0,90 (м, 1H).

[0625]

(1R,5S,6r)-6-[4-(4-метоксифенил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[4-(4-метоксифенил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (140 мг, 0,3600 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (1 мл, 13,46 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч с получением черного раствора. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрировали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 0,3488 ммоль, 96,534% выход, TFA, соль) в виде коричневой смолы.

[0626]

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[4-(4-метоксифенил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (64,53 мг, 0,4200 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (186,68 мг, 0,4900 ммоль), DIPEA (0,2 мл, 1,22 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-[4-(4-метоксифенил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (140 мг, TFA,соль 0,3500 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. Смесь выливали в H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл x 5). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (FA). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (59,06 мг, 0,1395 ммоль, 39,981% выход) в виде коричневого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 404,3 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,11 (2 H, д, J=8,76 Гц), 6,91 (2 H, д, J=8,75 Гц), 6,39 (1 H, с), 4,92 (2 H, уш. с), 3,96-4,06 (1 H, м), 3,84-3,95 (2 H, м), 3,83 (3 H, с), 3,62 (1 H, уш.дд, J=12,63, 4,25 Гц), 3,06 (1 H, дт, J=13,88, 6,94 Гц), 2,35-2,45 (1 H, м), 2,12-2,23 (1 H, м), 1,44 (6 H, д, J=15,01 Гц), 1,30 (6 H, д, J=6,88 Гц), 0,97 (1 H, т, J=3,13 Гц)

[0627]

Пример 116 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[4-(3-метоксифенил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[4-(3-метоксифенил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (64,53 мг, 0,4200 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (186,68 мг, 0,4900 ммоль), DIPEA (0,2 мл, 1,22 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-[4-(3-метоксифенил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (140 мг, 0,3500 ммоль, TFA соль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. Смесь выливали в H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл x 5). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (62,38 мг, 0,1473 ммоль, 42,229% выход) с получением белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 424,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,34 (1 H, уш. с), 7,28-7,33 (1 H, м), 6,86 (1 H, дд, J=8,41, 1,88 Гц), 6,75 (1 H, дд, J=7,91, 1,13 Гц), 6,70 (1 H, т, J=2,13 Гц), 6,45-6,45 (1 H, м), 6,42 (1 H, уш. с), 4,14 (1 H, уш. с), 3,88-3,99 (2 H, м), 3,82 (3 H, с), 3,65 (1 H, дд, J=12,80, 4,27 Гц), 3,00 (1 H, дт, J=13,80, 6,90 Гц), 2,42 (1 H, дт, J=7,47, 3,92 Гц), 2,14-2,21 (1 H, м), 1,42-1,53 (6 H, м), 1,28 (6 H, д, J=6,78 Гц), 1,02 (1 H, т, J=3,39 Гц)

[0628]

Пример 117 [(1R,5S,6r)-6-(4-бензил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

N-бензил-2-пропанимин

К раствору бензиламина (0,5 мл, 4,67 ммоль) и ацетона (1 мл, 14 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 4AMS (3 г), и смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч без мониторинга. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 2,24 ммоль) в виде бесцветного масла. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

[0629]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-бензил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (150 мг, 0,58 ммоль) и Et₃N (0,29 мл, 1,73 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли N-бензил-2-пропанимин (330 мг, 2,24 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 3). Органическую фазу промывали три раза насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали на флэш-колонке (PE:EA=1:0-1:1) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,1346 ммоль, 23,3% выход) (PE:EA=3:1, Rf=0,5) в виде бледно-желтого твердого вещества.

[0630]

(1R,5S,6r)-6-(4-бензил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-бензил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (50 мг, 0,13 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (0,3 мл, 4,04 ммоль), и смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,18 ммоль) в виде желтого масла.

[0631]

[(1R,5S,6r)-6-(4-бензил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору (1R,5S,6r)-6-(4-бензил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соли (50 мг, 0,1800 ммоль), HATU (84,5 мг, 0,22 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,92 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту

(34,0 мг, 0,22 ммоль), и смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EA (20 мл x 2), и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (FA) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 мг) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 357,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 7,28-7,32 (м, 5 H) 6,38 (уш. с, 1 H) 4,29 (с, 2 H) 3,88 (уш. д, J=12,8 Гц, 1 H) 3,78-3,83 (м, 1 H) 3,69-3,76 (м, 1 H) 3,49 (уш. дд, J=12,6, 4,1 Гц, 1 H) 3,04 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 1 H) 2,10-2,16 (м, 1 H) 2,03 (дт, J=7,2, 3,7 Гц, 1 H) 1,44 (д, J=6,3 Гц, 6 H) 1,31 (дд, J=6,8, 2,3 Гц, 6 H) 0,97 (т, J=3,3 Гц, 1 H)

[0632]

Пример 118 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(7a-метил-5,6,7,7a-тетрагидропирроло[1,2-d][1,2,4]оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

5-метил-3,4-дигидро-2H-пиррол

К раствору 4-хлорбутаннитрила (1,83 мл, 19,31 ммоль) в 2-метокси-2-метилпропане (20 мл, 23,18 ммоль) добавляли бром(метил)магний (2763,65 мг, 23,18 ммоль) по каплям при 0°C. Давали достичь комнатной температуры. Через 15 мин, THF (10 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали MTBE (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 9,6235 ммоль, 49,826% выход) в виде желтого масла. Соединение непосредственно использовали на следующей стадии.

[0633]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(7a-метил-5,6,7,7a-тетрагидропирроло[1,2-d][1,2,4]оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

В круглодонную колбу 100 мл загружали трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (250 мг, 0,9600 ммоль), 5-метил-3,4-дигидро-2H-пиррол (500 мг, 6,01 ммоль), триэтиламин (0,4 мл, 2,88 ммоль) и DMF (12,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 0,9760 ммоль, 101,78% выход) в виде желтого масла. Соединение непосредственно использовали на следующей стадии.

LC-MS Способ 1 0,810 мин, MS (m/z) 307,9 (M+H⁺).

[0634]

3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-7a-метил-5,6,7,7a-тетрагидропирроло[1,2-d][1,2,4]оксадиазол TFA соль

В круглодонную колбу 100 мл загружали трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(7a-метил-5,6,7,7a-тетрагидропирроло[1,2-d][1,2,4]оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (250 мг, 0,8100 ммоль), 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1 мл, 13,06 ммоль) и DCM (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч с получением желтого раствора. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 0,8092 ммоль, 99,498% выход) в виде красного масла. Соединение непосредственно использовали на следующей стадии.

[0635]

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(7a-метил-5,6,7,7a-тетрагидропирроло[1,2-d][1,2,4]оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

В круглодонную колбу 100 мл загружали 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (130 мг, 0,8400 ммоль), HATU (354,6 мг, 0,9300 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,58 мл, 3,37 ммоль) и DMF (6,5 мл). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли 3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-7a-метил-5,6,7,7a-тетрагидропирроло[1,2-d][1,2,4]оксадиазол TFA соль (270,93 мг, 0,8400 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (32,74 мг, 0,0950 ммоль, 11,269% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 344,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,36 (уш. с, 1H), 4,20-4,44 (м, 1H), 3,95 (уш. с, 1H), 3,80 (уш. с, 1H), 3,45-3,57 (м, 2H), 2,97 (ддд, J=6,32, 9,01, 11,44 Гц, 2H), 2,03-2,15 (м, 1H), 1,95 (уш. с, 1H), 1,85-1,91 (м, 1H), 1,80-1,85 (м, 1H), 1,69-1,76 (м, 1H), 1,57-1,66 (м, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,22 (д, J=6,88 Гц, 6H)

[0636]

Пример 119 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

этил (1R,5S,6r)-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,69 г, 10,96 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли HATU (5,41 г, 14,24 ммоль), DIPEA (5,43 мл, 32,87 ммоль) и этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (2,1 г, 10,96 ммоль). Смесь перемешивали при 15°C в течение 4 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь выливали в H₂O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 40% EtOAc в PE) с получением коричневого твердого вещества. Полученное твердое вещество растирали с EtOAc/PE (10 мл /20 мл) и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г, 4,9768 ммоль, 45,422% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm=10,58 (уш. с, 1H), 6,47 (с, 1H), 4,35 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,20 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,20 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,95 (д, J=11,6, 4,0 Гц, 1H), 3,68 (д, J=11,6, 4,0 Гц, 1H), 3,02 (квн, J=3,6 Гц, 1H), 2,30-2,15 (м, 2H), 1,50-1,45 (м, 1H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,26 (т, J=6,8 Гц, 3H).

[0637]

(1R,5S,6r)-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбогидразид

К раствору этил (1R,5S,6r)-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (450 мг, 1,54 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляли гидразингидрат (236,69 мг, 4,63 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 13 ч в атмосфере N₂ с получением белой суспензии. LCMS показала желаемую МС и часть исходного материала осталась. Затем к смеси добавляли гидразингидрат (236,69 мг, 4,63 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 13 ч в атмосфере N₂ с получением белой суспензии. LCMS показала желаемую МС и часть исходного материала осталась. Затем к смеси добавляли гидразингидрат (236,69 мг, 4,63 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 13 ч в атмосфере N₂ с получением белой суспензии. LCMS показала желаемую МС и часть исходного материала осталась. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Полученное твердое вещество растирали с PE (15 мл) и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, 1,4063 ммоль, 91,051% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 12,96 (уш. с, 1H), 9,06 (с, 1H), 6,37 (уш. с, 1H), 4,50-3,80 (м, 6H), 3,50-3,40 (м, 1H), 3,00-2,90 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 1H), 1,25 (д, J=7,2 Гц, 6H), 0,90-0,80 (м, 1H).

[0638]

(1R,5S,6r)-N'-ацетил-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбогидразид

К смеси (1R,5S,6r)-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбогидразида (270 мг, 0,9700 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (119,27 мг, 1,17 ммоль) и Et₃N (0,34 мл, 1,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 12 ч с получением белой суспензии. Суспензию фильтровали. Фильтрпрессную лепешку промывали DCM (5 мл × 3) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 0,7828 ммоль, 80,404% выход) в виде белого твердого вещества.

[0639]

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

Раствор (1R,5S,6r)-N'-ацетил-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбогидразид (250 мг, 0,7800 ммоль) в POCl₃ (5 мл, 69,14 ммоль) перемешивали при 90°C в течение 4 ч с получением коричневой смеси. TLC показала, что обнаружено одно новое пятно (Rf=0,3). Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток растворяли DCM (15 мл). Полученную смесь промывали NaHCO₃ (экв., 15 мл×2). Водную фазу экстрагировали DCM (10 мл×3). Объединенную органическую фазу сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (SiO₂, DCM: MeOH=10:1) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,3799 ммоль, 48,535% выход) в виде желтого порошка.

LC-MS Способ 1: 301,9 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 9,99-10,47 (м, 1 H), 6,53 (с, 1 H), 4,45 (уш. д, J=10,6 Гц, 1 H), 4,29 (д, J=12,8 Гц, 1 H), 3,99 (дд, J=11,6, 4,0 Гц, 1 H), 3,72 (дд, J=12,7, 4,1 Гц, 1 H), 2,99-3,09 (м, 1 H), 2,49 (с, 3 H), 2,35-2,43 (м, 1 H), 2,26-2,34 (м, 1 H), 1,96 (т, J=3,4 Гц, 1 H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6 H)

[0640]

Пример 120 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

N'-({(1R,5S,6r)-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}карбонил)-N, N-диметилгидразоноформамид

К раствору (1R,5S,6r)-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбогидразида (390 мг, 1,41 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли 1,1-диметокси-N, N-диметилметанамин (0,2 мл, 1,48 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 15 ч с получением желтого раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 1,3538 ммоль, 96,265% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 12,94 (уш. с, 1H), 10,10 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 6,36 (уш. с, 1H), 4,40-4,30 (м, 1H), 4,00-3,70 (м, 2H), 3,50-3,40 (м, 1H), 3,00-2,90 (м, 1H), 2,80-2,75 (м, 1H), 2,76 (с, 6H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,21 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 1,25-1,20 (м, 1H).

[0641]

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору N'-({(1R,5S,6r)-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}карбонил)-N, N-диметилгидразоноформамида (200 мг, 0,6000 ммоль) в THF (4 мл) добавляли метанамин (0,49 мл, 12,03 ммоль). Затем к смеси добавляли HOAc (2 мл, 0,6000 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 100°C с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl) с получением указанного в заголовке соединения (37,05 мг, 0,1234 ммоль, 20,501% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,39 (уш. с, 1 H), 6,42 (с, 1 H), 4,46 (уш. д, J=11,88 Гц, 1 H), 4,10 (уш. д, J=12,51 Гц, 1 H), 3,95 (уш. дд, J=12,01, 3,88 Гц, 1 H), 3,85 (с, 3 H), 3,60 (уш. дд, J=12,44, 4,06 Гц, 1 H), 2,97 (спт, J=6,90 Гц, 1 H), 2,47 (уш. с, 2 H), 2,16 (т, J=3,25 Гц, 1 H), 1,22 (д, J=6,75 Гц, 6 H)

[0642]

Пример 121 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору (1R,5S,6r)-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбогидразида в MeCN (2 мл) добавляли 1,1-диметокси-N, N-диметилметанамин (21,52 мг, 0,1800 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли анилин (0,03 мл, 0,3600 ммоль), после чего AcOH (2 мл). Смесь перемешивали при 120°C в течение 5 ч с получением бесцветного раствора. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (24,12 мг,0,0666 ммоль, 36,912% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 362,9 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 9,28-9,55 (1 H, м), 7,58-7,70 (5 H, м), 6,34 (1 H, с), 4,26 (1 H, уш. д, J=12,01 Гц), 3,81-3,92 (2 H, м), 3,54 (1 H, дд, J=12,44, 4,19 Гц), 2,93 (1 H, дт, J=13,85, 6,89 Гц), 2,54-2,58 (1 H, м), 2,39 (1 H, дт, J=7,19, 3,66 Гц), 1,68 (1 H, т, J=3,31 Гц), 1,19 (6 H, д, J=7,00 Гц)

[0643]

Пример 122 {(1R,5S,6r)-6-[4-(4-фторфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

{(1R,5S,6r)-6-[4-(4-фторфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору (1R,5S,6r)-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбогидразида в MeCN (2 мл) добавляли 1,1-диметокси-N, N-диметилметанамин (47,96 мг, 0,3600 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 30 мин. Затем добавляли 4-фторанилин (0,07 мл, 0,7200 ммоль) и AcOH (216,36 мг, 3,61 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl) с получением указанного в заголовке соединения (5,67 мг, 0,0149 ммоль, 4,1333% выход) в виде серого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 381,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 12,92 (1 H, уш. с), 8,67 (1 H, с), 7,62 (2 H, уш.дд, J=8,91, 4,89 Гц), 7,35-7,51 (2 H, м), 6,33 (1 H, с), 4,28 (1 H, уш. д, J=12,05 Гц), 3,80-3,94 (2 H, м), 3,52 (1 H, уш. д, J=8,03 Гц), 2,85-3,01 (1 H, м), 2,19 (1 H, уш. с), 1,92-2,04 (1 H, м), 1,51 (1 H, уш. с), 1,13-1,27 (6 H, м)

[0644]

Пример 123 [(1R,5S,6r)-6-(4,5-диметил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

[(1R,5S,6r)-6-(4,5-диметил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанона (30 мг, 0,1000 ммоль) в ксилоле (2 мл, 0,1000 ммоль) добавляли метиламин (0,74 мл, 1,99 ммоль) и TsOH (1,71 мг, 0,0100 ммоль). Смесь перемешивали при 140°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (11,82 мг, 0,0376 ммоль, 37,765% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 314,9 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 6,41 (1 H, с), 4,44 (1 H, уш. д, J=11,80 Гц), 4,09 (1 H, д, J=12,30 Гц), 3,94 (1 H, уш.дд, J=11,92, 4,14 Гц), 3,71 (3 H, с), 3,59 (1 H, уш.дд, J=12,55, 4,27 Гц), 2,96 (1 H, дт, J=13,80, 6,90 Гц), 2,56 (3 H, с), 2,38 (1 H, уш. д, J=3,76 Гц), 2,29-2,35 (1 H, м), 2,28 (1 H, с), 2,14 (1 H, т, J=3,39 Гц), 1,21 (6 H, дд, J=7,03, 1,00 Гц)

[0645]

Пример 124 [(1R,5S,6r)-6-(4-циклобутил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

[(1R,5S,6r)-6-(4-циклобутил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К смеси (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанона (30 мг, 0,1000 ммоль) в o-ксилоле (1 мл) добавляли TsOH (0,17 мг, 0 ммоль) и циклобутанамин (0,02 мл, 0,2000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (10,71 мг, 0,0302 ммоль, 30,351% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 355,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 6,42 (с, 1 H), 4,85-4,98 (м, 1 H), 4,45 (уш. д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,05 (д, J=12,3 Гц, 1 H), 3,93 (уш. дд, J=11,9, 4,1 Гц, 2 H), 3,61 (уш. с, 1 H), 3,58 (уш. с, 1 H), 2,91-3,01 (м, 1 H), 2,63-2,69 (м, 2 H), 2,60 (с, 3 H), 2,42-2,45 (м, 1 H), 2,36 (уш. д, J=3,8 Гц, 1 H), 2,04 (т, J=3,4 Гц, 1 H), 1,84 (тд, J=10,2, 5,0 Гц, 2 H), 1,22 (д, J=7,0 Гц, 6 H)

[0646]

Пример 125 [(1R,5S,6r)-6-(4-циклогексил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(циклогексилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору (1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (500 мг, 2,2 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли HATU (1086,86 мг, 2,86 ммоль), циклогексанамин (0,28 мл, 2,42 ммоль) и Et₃N (0,91 мл, 5,5 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением серой суспензии. TLC (PE:EtOAc=1:1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь выливали в H₂O (15 мл) и фильтровали. Фильтрпрессную лепешку промывали H₂O (15 мл x 2) и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 2,1075 ммоль, 95,791% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 5,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,85-3,70 (м, 1H), 3,67 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,59 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,45-3,35 (м, 2H), 2,04 (уш. с, 2H), 1,91 (уш. д, J=9,6 Гц, 2H), 1,80-1,70 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,50-1,20 (м, 2H), 1,25-1,05 (м, 4H).

[0647]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(циклогексилкарбамотиоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(циклогексилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (600 мг, 1,95 ммоль) в THF (6 мл) добавляли 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан 2,4-дисульфид (802,59 мг, 1,98 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. TLC (PE:EtOAc=5:1) показала новое пятно. Реакционную смесь выливали в H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (PE до 10% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 1,0786 ммоль, 55,446% выход) в виде серого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 7,58 (уш.д, J=7,2 Гц, 1H), 4,50-4,35 (м, 1H), 3,65 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,57 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 2,45-2,35 (м, 2H), 2,15-2,05 (м, 2H), 1,80-1,50 (м, 4H), 1,45 (с, 9H), 1,50-1,40 (м, 2H), 1,30-1,10 (м, 4H).

[0648]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-(циклогексилимино)(метилтио)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(циклогексилкарбамотиоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (300 мг, 0,9200 ммоль), 1-метил-4-(метилсульфонил)бензола (0,12 мл, 0,9300 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли трет-бутоксикалий (124,49 мг, 1,11 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 9 ч с получением желтого раствора. Реакционную смесь выливали в H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл X 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 0,8862 ммоль, 95,855% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,693 мин, MS (m/z) 339,0 (M+H⁺).

[0649]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-циклогексил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(Z)-(циклогексилимино)(метилтио)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (300 мг, 0,8900 ммоль) и ацетогидразида (98,48 мг, 1,33 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,03 мл, 0,4400 ммоль). Смесь перемешивали при 75°C в течение 16 ч с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь выливали в H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на флэш-колонке (EtOAc/MeOH=1/0-5/1) с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 0,8082 ммоль, 91,189% выход) в виде бесцветной смолы.

LC-MS Способ 1 0,718 мин, MS (m/z) 347,1 (M+H+).

[0650]

(1R,5S,6r)-6-(4-циклогексил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид

Раствор трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(4-циклогексил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (130 мг, 0,3800 ммоль) в HCl/диоксане (0,09 мл, 0,3800 ммоль) перемешивали при 20°C в течение 30 мин с получением бесцветного раствора. LCMS показала желаемую МС и, что исходный материал израсходован. Реакционную смесь концентрировали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,3536 ммоль, 94,238% выход) в виде желтой смолы.

[0651]

[(1R,5S,6r)-6-(4-циклогексил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (65,42 мг, 0,4200 ммоль) в DMF (1,7422 мл) добавляли HATU (188,11 мг, 0,5000 ммоль), Et₃N (0,18 мл, 1,06 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(4-циклогексил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорид (100 мг, 0,3500 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением желтого раствора. LCMS показала желаемую МС и, что исходный материал израсходован. Реакционную смесь выливали в H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением желтого твердого вещества (неочищенное). Остаток очищали с помощью препаративной TLC (EtOAc) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,84-11,67 (1 H, м), 6,53 (1 H, с), 4,46 (1 H, уш. д, J=10,76 Гц), 4,26 (1 H, уш. д, J=12,76 Гц), 3,96-4,12 (2 H, м), 3,76 (1 H, уш.дд, J=12,88, 4,25 Гц), 3,02-3,18 (1 H, м), 2,74 (1 H, уш. с), 2,51 (3 H, уш. с), 2,11 (1 H, уш. с), 1,89-2,00 (5 H, м), 1,79 (1 H, уш. д, J=13,76 Гц), 1,67-1,75 (2 H, м), 1,38-1,50 (2 H, м), 1,33 (6 H, дд, J=6,88, 1,63 Гц), 1,25 (1 H, уш. д, J=6,38 Гц)

[0652]

Пример 126 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанона (30 мг, 0,1000 ммоль) в o-ксилоле (1 мл) добавляли анилин (0,02 мл, 0,2000 ммоль) и TsOH (0,17 мг, 0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (18,55 мг, 0,0493 ммоль, 49,496% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1: 377,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7,54-7,79 (м, 5 H), 6,32 (с, 1 H), 4,17 (уш. д, J=12,0 Гц, 1 H), 3,85 (уш. дд, J=11,8, 4,1 Гц, 2 H), 3,74 (уш. д, J=12,4 Гц, 2 H), 2,93 (дт, J=13,9, 7,1 Гц, 1 H), 2,68 (уш. д, J=1,8 Гц, 1 H), 2,35 (с, 3 H), 2,28 (дт, J=7,5, 3,6 Гц, 1 H), 1,45 (т, J=3,3 Гц, 1 H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6 H)

[0653]

Пример 127 {(1R,5S,6r)-6-[4-(4-фторфенил)-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

{(1R,5S,6r)-6-[4-(4-фторфенил)-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанона (25 мг, 0,0800 ммоль) в п-ксилоле (0,50 мл) добавляли 4-фторанилин (0,02 мл, 0,1700 ммоль) и TsOH (0,14 мг, 0 ммоль). Смесь перемешивали при 140°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (13,91 мг, 0,0353 ммоль, 42,506% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 395,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7,76 (1 H, дд, J=8,69, 4,82 Гц), 7,73-7,80 (1 H, м), 7,55 (2 H, т, J=8,63 Гц), 6,30-6,37 (1 H, м), 4,18 (1 H, уш. д, J=12,01 Гц), 3,86 (1 H, уш.дд, J=11,94, 4,06 Гц), 3,75 (1 H, уш. д, J=12,51 Гц), 3,51 (1 H, уш.дд, J=12,44, 4,06 Гц), 2,88-2,99 (1 H, м), 2,39 (3 H, с), 2,31-2,37 (1 H, м), 1,53 (1 H, т, J=3,25 Гц), 1,19 (6 H, д, J=7,00 Гц)

[0654]

Пример 128 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[5-метил-4-(4-метилфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[5-метил-4-(4-метилфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

К смеси (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанона (20 мг, 0,0700 ммоль) в o-ксилоле (1 мл) добавляли п-толуидин (0,01 мл, 0,1300 ммоль) и TsOH (0,11 мг). Реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 12 ч с получением коричневой смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (11,42 мг, 0,0278 ммоль, 41,954% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 391,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7,49-7,53 (м, 2 H), 7,45-7,49 (м, 2 H), 6,33 (с, 1 H), 4,20 (уш. д, J=12,1 Гц, 1 H), 3,86 (уш. дд, J=12,0, 4,3 Гц, 2 H), 3,75 (уш. д, J=12,4 Гц, 1 H), 2,93 (дт, J=13,9, 6,9 Гц, 1 H), 2,46 (уш. д, J=3,1 Гц, 1 H), 2,41 (с, 3 H), 2,34 (с, 3 H), 2,29 (дт, J=7,4, 3,8 Гц, 1 H), 1,46 (т, J=3,4 Гц, 1 H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6 H)

[0655]

Пример 129 {(1R,5S,6r)-6-[4-(4-этилфенил)-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

{(1R,5S,6r)-6-[4-(4-этилфенил)-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К смеси (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанона (20 мг, 0,0700 ммоль) в o-ксилоле (0,9535 мл) добавляли 4-этиланилин (0,02 мл, 0,1300 ммоль) и TsOH (0,11 мг). Реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 12 ч с получением коричневой смеси. LCMS показала, что исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (9,41 мг, 0,0229 ммоль, 34,521% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1: 405,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7,47-7,57 (м, 4 H), 6,25-6,40 (м, 1 H), 4,18 (уш. д, J=11,9 Гц, 1 H), 3,86 (уш. дд, J=11,9, 4,1 Гц, 2 H), 3,75 (уш. д, J=12,5 Гц, 1 H), 3,49 (уш. с, 2 H), 2,87-2,97 (м, 1 H), 2,66-2,76 (м, 2 H), 2,36 (с, 3 H), 2,28-2,33 (м, 2 H), 1,46 (т, J=3,3 Гц, 1 H), 1,16-1,25 (м, 9 H)

[0656]

Пример 130 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(6-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{[2-(5-метил-2-пиридинил)гидразино]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси (1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (300 мг, 1,32 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2-гидразино-5-метилпиридин (162,58 мг, 1,32 ммоль), Et₃N (0,24 мл, 1,45 ммоль) и HATU (551,79 мг, 1,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией. (SiO₂, PE/EA=6/1) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 0,9928 ммоль, 75,206% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,639 мин, MS (m/z) 332,9 (M+H⁺).

[0657]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(6-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{[2-(5-метил-2-пиридинил)гидразино]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (270 мг, 0,8100 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли реагент Бургесса (387,13 мг, 1,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч. TLC показала, что исходный материал полностью израсходован и обнаружено одно новое пятно. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (SiO₂, DCM: MeOH=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 0,4135 ммоль, 50,908% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,693 мин, MS (m/z) 314,9 (M+H⁺).

[0658]

3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-6-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(6-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (130 мг, 0,4100 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (1 мл, 13,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 ч с получением желтой смеси. TLC (DCM:MeOH=10:1) показала, что исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 0,4112 ммоль, 99,446% выход) в виде желтого масла.

[0659]

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(6-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси 3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-6-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин TFA соли (130 мг, 0,4000 ммоль) в DMF (3,0297 мл) добавляли 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (61,05 мг, 0,4000 ммоль), DIPEA (0,2 мл, 1,19 ммоль) и HATU (180,57 мг, 0,4800 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 12 ч с получением коричневой смеси. LCMS показала, что исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (25,34 мг, 0,0698 ммоль, 17,624% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 350,9 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (дд, J=6,9, 1,2 Гц, 6 H), 2,37 (д, J=3,6 Гц, 1 H), 2,40 (с, 3 H), 2,44 (уш. д, J=1,9 Гц, 1 H), 2,47 (дд, J=3,4, 1,6 Гц, 1 H), 2,93-3,03 (м, 1 H), 3,62 (уш. с, 1 H), 3,66 (уш. д, J=3,5 Гц, 1 H), 4,00 (уш. дд, J=11,9, 4,2 Гц, 1 H), 4,21 (д, J=12,4 Гц, 1 H), 4,53 (уш. д, J=11,8 Гц, 1 H), 6,45 (с, 1 H), 7,78 (д, J=9,5 Гц, 1 H), 7,91 (д, J=9,3 Гц, 1 H), 8,86 (с, 1 H).

[0660]

Пример 131 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

2-гидразино-5-метоксипиридин

2-хлор-5-метоксипиридин (1,5. г, 7,98 ммоль) и гидразингидрат (20.г, 379,54 ммоль) объединяли и медленно нагревали до 140°C. Реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 16 часов. LCMS показала, что желаемый пик обнаружен. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением a остатка. Остаток очищали с помощью Combi Flash с силикагелем (MeOH/DCM=1/10) с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 4,6709 ммоль, 58,548% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1 0,192 мин, MS (m/z) 140,0 (M+H⁺).

[0661]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{[2-(5-метокси-2-пиридинил)гидразино]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси (1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (979,85 мг, 4,31 ммоль) и HATU (2,46 г, 6,47 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли Et₃N (1,43 мл, 8,62 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 10 мин. Затем добавляли 2-гидразино-5-метоксипиридин (600 мг, 4,31 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в атмосфере N₂ в течение 16 часов с получением коричневой смеси. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной TLC (PE/EA=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 1,1481 ммоль, 26,628% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 349,1 [M+H⁺].

[0662]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{[2-(5-метокси-2-пиридинил)гидразино]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (380 мг, 1,09 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли реагент Бургесса (649,78 мг, 2,73 ммоль). Смесь перемешивали при 95°C в атмосфере N₂ в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью Combi Flash с силикагелем (EtOAc/PE=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,3133 ммоль, 28,723% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 331,0 [M+H⁺].

[0663]

3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (100 мг, 0,30 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (0,13 мл, 1,82 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,4343 ммоль, 143,48% выход) в виде желтого масла.

LC-MS Способ 1: 230,95 [M+H⁺].

[0664]

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К смеси 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (65 мг, 0,42 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли HATU (241,77 мг, 0,6300 ммоль) и Et₃N (0,14 мл, 0,8400 ммоль), и смесь перемешивали при 20°C в течение 10 мин в атмосфере N₂. Затем добавляли 3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин TFA соль (97,08 мг, 0,4200 ммоль) в DCM (2 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали DCM (20 мл). Объединенные органические слои разделяли, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Коричневое масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (FA) и полученные потоки лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (40,47 мг, 0,1054 ммоль, 24,997% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 367,0 [M+H⁺].

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,11 (с, 1H), 7,65 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,06 (дд, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 4,55 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,44 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,10 (дд, J=3,8, 11,8 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,84-3,73 (м, 1H), 3,07 (тд, J=7,2, 13,8 Гц, 1H), 2,82-2,74 (м, 1H), 2,31-2,29 (м, 1H), 1,89 (уш. с, 1H), 1,33 (д, J=6,8 Гц, 6H)

[0665]

Пример 132 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-([1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-([1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (25,64 мг, 0,1700 ммоль) в DMF (1,2489 мл) добавляли HATU (47,82 мг, 0,2500 ммоль) и DIPEA (64,5 мг, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем добавляли 3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-l[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин TFA соль (33,3 мг, 0,1700 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (18,6 мг, 0,0553 ммоль, 33,249% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1: 336,9 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,64 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=6,8, 8,3 Гц, 1H), 6,94 (дт, J=1,0, 6,9 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 4,42 (уш. д, J=11,3 Гц, 1H), 4,35 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=4,4, 11,1 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=4,4, 12,6 Гц, 1H), 3,09-2,98 (м, 1H), 2,49 (тд, J=3,8, 7,4 Гц, 1H), 2,30 (тд, J=3,8, 7,4 Гц, 1H), 1,96 (т, J=3,4 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6H).

[0666]

Пример 133 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

бром(4-метил-2-пиридинил)магний

К раствору 2-бром-4-метилпиридина (0,67 мл, 6,33 ммоль) в THF (10 мл) добавляли хлор(изопропил)магний (3,2 мл, 6,33 ммоль) при 15°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси. Реакционную смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0667]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[гидрокси(4-метил-2-пиридинил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (300 мг, 1,42 ммоль) в THF (3 мл) добавляли бром(4-метил-2-пиридинил)магний (418,2 мг, 2,13 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч с получением светло-желтой смеси. TLC (EA) показала новое пятно. Реакционную смесь гасили H₂O (30 мл) и экстрагировали EtAOc (30 мл × 2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EA=1:0-1:2) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 1,3141 ммоль, 92,542% выход) в виде светло-желтой смолы.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=8,31 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,08 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,36 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 3,45-3,35 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 1,65-1,50 (м, 2H), 1,34 (с, 9H), 0,85-0,80 (м, 1H).

[0668]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(4-метил-2-пиридинил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[гидрокси(4-метил-2-пиридинил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (300 мг, 0,9900 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли DMP (418,04 мг, 0,9900 ммоль) при 15°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 20 мин с получением белой смеси. TLC (PE/EA=1:1) показала новое пятно. Объединенную реакционную смесь гасили NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (PE/EA=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 0,9922 ммоль, 100,66% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=8,60 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,51 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 3,57 (д, J=11,2 Гц, 2H), 3,45-3,35 (м, 2H), 3,25-3,20 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,20 (уш. с, 2H), 1,40 (с, 9H).

[0669]

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-метил[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(4-метил-2-пиридинил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (150 мг, 0,5000 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли гидразингидрат (37,25 мг, 0,7400 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч с получением бесцветной смеси. Затем добавляли ацетат меди (4,94 мг, 0,0200 ммоль) и этилацетат (14,304 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч с получением бесцветной смеси. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE/EA=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,1590 ммоль, 32,06% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,51 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 6,75 (дд, J=7,2, 1,6 Гц, 1H), 3,84 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,75 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,45-3,35 (м, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,35-2,35 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,95-1,90 (м, 1H), 1,48 (с, 9H).

[0670]

3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-метил[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин TFA соль

К раствору трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(5-метил[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,01 мл, 0,1600 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением бесцветной смеси. LCMS показала желаемую МС. Растворитель удаляли из реакционной смеси с получением указанного в заголовке соединения. Продукт использовали на следующей стадии непосредственно.

LC-MS Способ 1 0,398 мин, MS (m/z) 214,9 (M+H⁺).

[0671]

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5-метил[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (24,46 мг, 0,1600 ммоль) в DMF (1,1917 мл) добавляли HATU (45,63 мг, 0,2400 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем добавляли 3-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-метил[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин TFA соль (34 мг, 0,1600 ммоль) и DIPEA (61,52 мг, 0,476 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч с получением желтой смеси. LCMS показала желаемую МС. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (22,4 мг, 0,0639 ммоль, 40,285% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1: 350,9 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,52 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 6,76 (дд, J=1,6, 7,2 Гц, 1H), 6,51 (с, 1H), 4,40 (уш. д, J=10,8 Гц, 1H), 4,34 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=4,4, 11,2 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=4,4, 12,4 Гц, 1H), 3,04 (спт, J=6,9 Гц, 1H), 2,47-2,44 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,26 (тд, J=3,8, 7,4 Гц, 1H), 1,91 (т, J=3,4 Гц, 1H), 1,31 (д, J=7,2 Гц, 6H)

[0672]

Пример 134 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (90 мг, 0,5800 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,4 мл, 2,34 ммоль) и HATU (266,2 мг, 0,7000 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли (1R,5S,6r)-6-(1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (79,42 мг, 0,5300 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч с получением красного раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (FA) с получением указанного в заголовке соединения (13,3 мг, 0,0463 ммоль, 7,9295% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 288,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,41 (с, 1H), 4,42 (уш. д, J=12,05 Гц, 1H), 4,05 (д, J=12,30 Гц, 1H), 3,90 (дд, J=3,89, 11,92 Гц, 1H), 3,57 (уш. дд, J=4,02, 12,30 Гц, 1H), 2,96 (тд, J=6,96, 13,68 Гц, 1H), 2,26-2,35 (м, 1H), 2,21 (м, 1H), 1,97 (т, J=3,26 Гц, 1H), 1,22 (д, J=7,03 Гц, 7H)

[0673]

Пример 135 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(фенилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

Раствор (1R,5S,6r)-3-{[(трет-бутил)окси]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (500 мг, 2,2 ммоль), HOBt (356,74 мг, 2,64 ммоль), анилина (0,45 мл, 2,64 ммоль) и EDCI (506,12 мг, 2,64 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при 10°C в течение 30 мин. Затем охлаждали до 0°C и анилин (0,3 мл, 3,3 ммоль) добавляли по каплям для перемешивания в течение 16 часов с получением белой суспензии. TLC (DCM/MeOH =10/1 Rf =0,1) показала, что обнаружено новое пятно. H₂O (10 мл) добавляли и экстрагировали EtOAc (10 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA= 10/1-3/1) с получением указанного в заголовке соединения (590 мг, 1,9513 ммоль, 88,688% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,858 мин, MS (m/z) 303,0 (M+H⁺).

[0674]

(1R,5S,6r)-N-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид гидрохлорид

Раствор трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(фенилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (640 мг, 2,12 ммоль) в HCl/дионане (6 мл, 2,12 ммоль) перемешивали при 10°C в течение 3 ч с получением желтого раствора. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 2,0946 ммоль, 98,96% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,285 мин, MS (m/z) 203,0 (M+H⁺).

[0675]

(1R,5S,6r)-3-бензил-N-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К раствору (1R,5S,6r)-N-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид гидрохлорида (500 мг, 2,09 ммоль) и бензальдегида (0,25 мл, 2,51 ммоль) в DCM (15 мл) и MeOH (5 мл) добавляли триэтиламин (0,29 мл, 2,09 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин, добавляли натрия триацетоксигидроборат (887,86 мг, 4,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. TLC (DCM/MeOH=10/1 Rf=0,6) показала, что обнаружено новое пятно. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH=10/1-3/1) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 2,0522 ммоль, 97,976% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,692 мин, MS (m/z) 293,2 (M+H⁺).

[0676]

(1R,5S,6r)-3-бензил-6-(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан

К раствору (1R,5S,6r)-3-бензил-N-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида (330 мг, 1,13 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли Tf₂O (0,39 мл, 2,26 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин, добавляли TMSN₃ (0,59 мл, 4,51 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (298 мг, 0,9389 ммоль, 83,184% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,712 мин, MS (m/z) 318,1 (M+H⁺).

[0677]

(1R,5S,6r)-6-(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан

К раствору (1R,5S,6r)-3-бензил-6-(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (500 мг, 1,58 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли Pd/C (50,0 мг). Перемешивали при 10°C в атмосфере H₂ в течение 3 ч с получением желтого твердого вещества. Фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 1,76 ммоль, 111,72% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1 0,538 мин, MS (m/z) 228,0 (M+H⁺).

[0678]

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

Раствор 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,3200 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,17 мл, 0,9700 ммоль) и HATU (74,61 мг, 0,3900 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при 10°C в течение 30 мин. Затем добавляли (1R,5S,6r)-6-(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан (66,34 мг, 0,2900 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч с получением желтого раствора. Добавляли H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (DCM/EA= 3/1-1/2) с получением указанного в заголовке соединения (21,25 мг, 0,0584 ммоль, 3,5987% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 364,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,94 (уш. с, 1H), 7,64-7,72 (м, 5H), 6,35 (с, 1H), 4,38 (уш. д, J=12,30 Гц, 1H), 3,90-3,98 (м, 2H), 3,58 (уш. дд, J=4,27, 12,55 Гц, 1H), 2,91-2,97 (м, 1H), 2,35 (уш. дд, J=3,76, 7,78 Гц, 1H), 1,79 (уш. с, 1H), 1,20 (д, J=6,78 Гц, 6H)

[0679]

Пример 136 (1R,5S,6r)-N-(пропан-2-ил)-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

(1R,5S,6r)-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота

К раствору этил (1R,5S,6r)-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (400 мг, 1,37 ммоль) в THF (5 мл) и H₂O (1 мл, 1,37 ммоль) добавляли LiOH·H₂O (172,82 мг, 4,12 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч с получением коричневой суспензии. Реакционную смесь выливали в H₂O (20 мл) и подкисляли 1 н HCl до pH=3-4 и экстрагировали EtOAc (100 мл x 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, 1,1774 ммоль, 85,76% выход) в виде белого твердого вещества.

[0680]

(1R,5S,6r)-N-(пропан-2-ил)-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К смеси (1R,5S,6r)-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (50 мг, 0,19 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли изопропиламин (16,55 мг, 0,1900 ммоль), HATU (86,6 мг, 0,2300 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,3800 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч с получением коричневой смеси. LCMS показала, что исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (FA). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (6,83 мг, 0,0205 ммоль, 10,819% выход) в виде белого порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 6,45 (с, 1 H), 4,09-4,19 (м, 2 H), 3,95 (уш. дд, J=11,1, 4,3 Гц, 1 H), 3,69 (уш. дд, J=12,5, 4,3 Гц, 2 H), 3,10 (дт, J=13,9, 7,1 Гц, 1 H), 3,03 (с, 3 H), 2,23-2,31 (м, 1 H), 2,09-2,17 (м, 1 H), 1,60 (уш. с, 1 H), 1,40 (с, 9 H), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 6 H)

[0681]

Пример 137 (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-N-метил-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

(1R,5S,6r)-N-трет-бутил-N-метил-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К смеси (1R,5S,6r)-3-[(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,3800 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли трет-бутил метиламин (22,45 мг, 0,3800 ммоль), HATU (173,19 мг, 0,4600 ммоль) и DIPEA (0,13 мл, 0,7600 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч с получением желтой суспензии. LCMS показала, что исходный материал полностью израсходован. Суспензию фильтровали и фильтрпрессную лепешку промывали EtOAc (3 мл). Фильтрпрессную лепешку сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (72,08 мг, 0,2368 ммоль, 62,347% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,07 (с, 1 H), 12,94 (с, 1 H), 7,87 (д, J=7,5 Гц, 1 H), 6,45-6,52 (м, 1 H), 6,50 (д, J=1,6 Гц, 1 H), 6,35 (д, J=1,9 Гц, 1 H), 4,29 (д, J=12,0 Гц, 1 H), 3,86-3,97 (м, 1 H), 3,72-3,84 (м, 2 H), 3,39-3,49 (м, 1 H), 2,89-3,05 (м, 1 H), 1,90-1,96 (м, 1 H), 1,85 (дт, J=7,4, 3,6 Гц, 1 H), 1,30 (т, J=3,1 Гц, 1 H), 1,18-1,23 (м, 6 H), 1,02 (дд, J=6,5, 4,6 Гц, 6 H)

[0682]

Пример 138 (1R,5S,6r)-N-метил-N-(1-метилциклопропил)-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

(1R,5S,6r)-N-метил-N-(1-метилциклопропил)-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К раствору (1R,5S,6r)-N-метил-N-(1-метилциклопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид гидрохлорида (80 мг, 0,4100 ммоль) в DMF (3,2 мл) добавляли 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (63,49 мг, 0,4100 ммоль), HATU (203,43 мг, 0,5400 ммоль) и Et₃N (0,2 мл, 1,24 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. TLC (PE/EA=0/1) показала новое пятно (rf=0,5) и реакция завершилась. Смесь разбавляли H₂O (10 мл) и экстрагировали EA (10 мл×2). Объединенные органические слои промывали H₂O (5 мл) и NH₄Cl (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной TLC (PE/EA=0/1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (FA) с получением указанного в заголовке соединения (20,8 мг, 0,0630 ммоль, 15,287% выход) в виде белого порошка.

LC-MS Способ 1: 341,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,44 (уш. с, 1H), 4,13 (уш. с, 1H), 4,04 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=4,0, 11,3 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=4,1, 12,8 Гц, 1H), 3,01-2,92 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,03-1,87 (м, 1H), 1,28 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,21-1,14 (м, 1H), 0,98-0,66 (м, 3H), 0,58 (уш. с, 1H)

[0683]

Пример 139 [(1R,5S,6r)-6-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1H-индол-1-карбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил][5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]метанон

[(1R,5S,6r)-6-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1H-индол-1-карбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил][5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты и EDCI (55,95 мг, 0,2900 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(2,2-диметил-2,3,3a,7a-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метанон TFA соль (49,88 мг, 0,1900 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 20°C в атмосфере N₂ в течение 16 часов. LCMS показала, что желаемый пик обнаружен. Реакционную смесь разбавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои разделяли, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Коричневое масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) и полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (36,39 мг, 0,0927 ммоль, 47,647% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 393,1 [M+H⁺].

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,23-6,89 (м, 4H), 6,50 (с, 1H), 4,34 (уш. д, J=11,5 Гц, 1H), 4,29-4,20 (м, 1H), 4,05 (дд, J=4,3, 11,6 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=4,4, 12,9 Гц, 1H), 3,13-2,87 (м, 3H), 2,54 (тд, J=3,7, 7,3 Гц, 1H), 2,32 (тд, J=3,7, 7,2 Гц, 1H), 1,93 (уш. с, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,53 (уш. с, 3H), 1,30 (д, J=7,0 Гц, 6H)

[0684]

Пример 140 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[(4-метил-2-тиенил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил){(1R,5S,6r)-6-[(4-метил-2-тиенил)карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон

К раствору (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил(4-метил-2-тиенил)метанон TFA соли (60 мг, 0,2900 ммоль) в DMF(2 мл) добавляли HATU (165,98 мг, 0,4300 ммоль) и Et₃N (0,07 мл, 0,5800 ммоль), и смесь перемешивали при 20°C в течение 10 мин в атмосфере N₂. Затем, добавляли 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (44,62 мг, 0,2900 ммоль) в DMF (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 часов с получением желтой смеси. Реакционную смесь выливали в H₂O (5 мл) и экстрагировали EA (5 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 0,2621 ммоль, 90,535% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 344,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=10,33 (уш. с, 1H), 7,60 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,53 (с, 1H), 4,37 (уш. д, J=11,5 Гц, 1H), 4,26 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=4,1, 11,7 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=4,1, 12,9 Гц, 1H), 3,04 (тд, J=6,8, 13,7 Гц, 1H), 2,49 (тд, J=3,5, 7,2 Гц, 1H), 2,38 (тд, J=3,6, 7,3 Гц, 1H), 2,34-2,31 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 6H)

[0685]

Пример 141 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (38,5 мг, 0,2500 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли HATU (112,84 мг, 0,3000 ммоль), DIPEA (0,13 мл, 0,7900 ммоль) и (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан TFA соль (70 мг, 0,2300 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч с получением коричневого раствора. Смесь выливали в H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл x 5). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE:EtOAc=1:1) с получением белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (3,63 мг, 0,0110 ммоль, 4,8386% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 331,0 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 6,50 (1 H, с), 4,09-4,18 (1 H, м), 4,01 (1 H, уш. д, J=11,54 Гц), 3,81-3,95 (2 H, м), 3,03 (1 H, дт, J=13,93, 7,09 Гц), 2,68 (2 H, с), 2,22 (1 H, дд, J=8,16, 5,40 Гц), 2,06 (1 H, дд, J=7,91, 4,14 Гц), 1,38 (6 H, д, J=2,26 Гц), 1,31 (6 H, д, J=7,03 Гц), 1,17 (3 H, с)

[0686]

Пример 142 [5-(1-циклопропилэтил)-1H-пиразол-3-ил][(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

[5-(1-циклопропилэтил)-1H-пиразол-3-ил][(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К перемешиваемому раствору (1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексана TFA соли (40 мг, 0,2200 ммоль) и HATU (110,32 мг, 0,2900 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIPEA (0,23 мл, 1,33 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли 5-(1-циклопропилэтил)-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (68,44 мг, 0,2200 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч с получением желтого раствора. LCMS показала, что новый пик дает желаемую мс. Добавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (16,69 мг, 0,0468 ммоль, 21,093% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 357,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6,58 (с, 1H), 4,11-4,17 (м, 1H), 4,00-4,08 (м, 1H), 3,82-3,92 (м, 2H), 2,67 (с, 2H), 2,21 (дд, J=5,40, 7,91 Гц, 1H), 2,13 (дд, J=7,03, 9,03 Гц, 1H), 2,04 (дд, J=5,02, 7,03 Гц, 1H), 1,36-1,40 (м, 9H), 1,17 (д, J=0,75 Гц, 3H), 0,88-0,97 (м, 1H), 0,58 (уш. д, J=7,28 Гц, 2H), 0,20-0,31 (м, 2H)

[0687]

Пример 143 (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

В круглодонную колбу 100 мл загружали 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (50,34 мг, 0,3300 ммоль), HATU (149,78 мг, 0,3900 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,17 мл, 0,9800 ммоль) и DMF (1,6108 мл). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли 6-[(1R,5S,6r)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен TFA соль (100 мг, 0,3300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч с получением желтого раствора. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением остатка в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки концентрировали в вакууме для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (48,63 мг, 0,1481 ммоль, 45,353% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 329,2 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,50 (с, 1H), 4,19-4,10 (м, 1H), 4,03 (уш. д, J=11,9 Гц, 1H), 3,94-3,84 (м, 2H), 3,06-2,98 (м, 3H), 2,26 (м, 1H), 2,16-2,07 (м, 1H), 1,30 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,20 (с, 3H), 1,15-1,10 (м, 2H), 0,74-0,69 (м, 2H)

[0688]

Пример 144 (5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

К раствору 5-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (21,86 мг, 0,1400 ммоль) в пиридине (1,5 мл) добавляли EDCI (62,59 мг, 0,3300 ммоль) и 6-[(1R,5S,6r)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен TFA соль (40 мг, 0,1300 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч с получением желтого раствора. LCMS показала желаемую МС в виде основного пика. Реакционную смесь концентрировали непосредственно. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃) с получением указанного в заголовке соединения (11,2 мг, 0,0343 ммоль, 26,275% выход) в виде желтого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 327,1 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 6,35 (1 H, с), 4,07-4,16 (1 H, м), 3,95-4,02 (1 H, м), 3,83-3,95 (2 H, м), 3,01 (2 H, с), 2,27 (1 H, дд, J=8,16, 5,40 Гц), 2,12 (1 H, дд, J=7,40, 4,64 Гц), 1,88-1,95 (1 H, м), 1,18-1,22 (3 H, м), 1,11-1,17 (2 H, м), 0,95-1,02 (2 H, м), 0,71-0,79 (4 H, м)

[0689]

Пример 145 (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-6-метил-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

(1R,5S,6r)-N-трет-бутил-6-метил-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К раствору 5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (15,71 мг, 0,10 ммоль) в DMF (0,50 мл) добавляли HATU (50,64 мг, 0,13 ммоль) и Et₃N (0,04 мл, 0,31 ммоль). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 0,5 ч. Затем к смеси добавляли (1R,5S,6r)-6-метил-N-(трет-бутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид TFA соль (20 мг, 0,10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 2 ч. LCMS показала желаемую МС (в виде основного пика). Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃). Полученные потоки объединяли, концентрировали для удаления большей части CH₃CN и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (6,94 мг, 0,0209 ммоль, 20,489% выход) в виде белого твердого вещества.

LC-MS Способ 1: 333,3 [M+H⁺]

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,49 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 4,13 (дд, J=5,7, 11,9 Гц, 1H), 3,95-3,86 (м, 2H), 3,79-3,71 (м, 1H), 3,03 (тд, J=6,9, 13,8 Гц, 1H), 2,33 (дд, J=5,4, 8,1 Гц, 1H), 2,18 (дд, J=5,4, 8,0 Гц, 1H), 1,36 (с, 9H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,14 (с, 3H)

[0690]

Биологический пример 1:

Биохимический анализ ингибирования KDM5A

Используя 384-луночный белый планшет Greiner784075 (Greiner), репрезентативные соединения характеризовали в отношении их ингибирования KDM5A с использованием технологии HTRF® (Cisbio Bioassays). Вкратце, исследуемые соединения, эталонные соединения и контроль DMSO (типичный диапазон концентраций соединения 1 пМ-10 мкМ, конечная концентрация для анализа (FAC*) DMSO 0,5%) добавляли в 384-луночный планшет с помощью акустической дозирующей платформы Echo® (Labcyte). Пять (5) мкл белка KDM5A (полученного методом, описанным в Nat Chem Biol 12, 531-538 (2016)). (5-20 нМ FAC*) в буфере для анализа (50 мМ MES, 50 мМ NaCl, 1 мМ TCEP, 0,01% об/об Tween 20, 0,03% BSA, pH 6,5) добавляли в лунки и планшеты инкубировали в течение 10-20 минут при 25 градусах Цельсия. Затем 5 мкл альфа-кетоглутаровой кислоты (100 мкМ FAC*), меченного биотином субстрата H3K4-Me3 (Anaspec Cat #AS-64357-1; 200 нМ FAC*), Fe(II)SO₄ (100 мкМ FAC*) и аскорбиновую кислоту (2 мМ FAC*) в буфере для анализа добавляли в лунки и планшеты инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 10 мкл анти-H3K4-Me2-Eu(K) (Cisbio Bioassays Cat #61KA2KAH; 0,75 нМ FAC**) + стрептавидин XL665 (Cisbio Bioassays Cat #610SAXLB; 25 нМ FAC**) в буфере для обнаружения HTRF (Cisbio Bioassays Cat # 62SDBRDF). Смесь инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре перед возбуждением при 340 нм и измерением двойной эмиссии при 620 нм и 665 нм.

*FAC: конечная концентрация для анализа, рассчитанная на основе 10 мкл буфера для анализа

**FAC: конечная концентрация для анализа, рассчитанная на основе 20 мкл буфера для обнаружения

Анализировали исходные данные (665 нм и 620 нм, считываемые из каждой лунки) для отдельных аналитических планшетов. Коэффициент эмиссий рассчитывали с использованием следующего вычисления:

Коэффициент = (эмиссия при 665 нм/эмиссия при 620 нм) x 10000.

Используя контроль DMSO (максимальный ответ или 0% ингибирования) и 1 мкМ эталонного контрольного соединения (минимальный ответ или 100% ингибирование), вычисляли процентные значения ингибирования для каждой лунки, используя медианные значения минимального и максимального значения контроля лунок и следующее вычисление:

% ингибирования = (знчение лунки -максимальное значение контроля) / (минимальное значение контроля - максимальное значение контроля) x 100.

Значения IC₅₀ соединения рассчитывали из графиков % ингибирования, построенных в зависимости от концентрации соединения, с использованием подбора четырехпараметрической кривой.

[Результаты]

[0691]

Соединения по настоящему изобретению проявляли сильную ингибирующую активность в отношении KDM5. Значения IC₅₀ (мкМ) репрезентативных соединений по настоящему изобретению показаны в таблице ниже. Значения IC₅₀ (мкМ) соединения сравнения, (R)-N-(1-(3-изопропил-1H-пиразол-5-карбонил)пирролидин-3-ил)циклопропан карбоксамида (соединение из примеров 29, описанное в PTL 1 (описание международной публикации No. WO2016057924)) составляли 0,02 мкМ.

Пример No. Значение IC₅₀ (мкМ) Пример 1 0,02 Пример 9 0,4 Пример 12 0,06 Пример 22 0,4 Пример 24 0,2 Пример 27 1,0 Пример 33 0,03 Пример 40 0,2 Пример 51 0,02 Пример 55 0,02 Пример 56 0,2 Пример 59 0,02 Пример 60 0,2 Пример 62 0,01 Пример 63 0,01 Пример 65 0,02 Пример 66 0,03 Пример 69 0,2 Пример 75 0,4 Пример 76 0,06 Пример 77 0,02 Пример 81 0,06 Пример 82 0,03 Пример 84 0,03 Пример 85 0,02 Пример 87 0,04 Пример 88 0,07 Пример 90 0,05 Пример 93 0,2 Пример 96 0,03 Пример 103 0,2 Пример 104 0,04 Пример 106 0,04 Пример 110 0,05 Пример 119 0,3 Пример 121 0,04 Пример 124 0,04 Пример 131 0,01 Пример 132 0,04 Пример 134 0,004 Пример 136 0,05 Пример 138 0,8 Пример 144 0,02 Пример 145 0,09

[0692]

Биологический пример 2:

Метаболическая стабильность в микросомах печени человека

Инкубации микросом печени человека (BD Gentest Corporation, Cat No. # 452161) проводили в двух повторностях в 96-луночных планшетах. Каждая лунка содержит 40 мкл 0,1 М калий-фосфатного буфера (pH 7,4), 4,125 мМ MgCl₂, 0,625 мг/мл микросом печени, и исследуемое соединение (1,25 мкМ). После 5-минутной преинкубации при 37°С для инициации ферментативной реакции добавляли 10 мкл 5,0 мМ NADPH в 0,1 М калий-фосфатном буфере. Конечными концентрациями компонентов являются 0,1 М калий-фосфатный буфер (рН 7,4), 1,0 мМ NADPH, 3,3 мМ MgCl₂, 0,5 мг/мл микросом печени и исследуемое соединение (1,0 мкМ). Реакции останавливали на 0 и 60 мин добавлением 200 мкл ледяного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт.

Анализ LC-MS/MS проводили, как указано ниже.

LC Система ACQUITY UPLC H-Class PLUS System (Waters) Колонка ACQUITY UPLC BEH C18 Колонка 2,1 мм внут.диам. × 50 мм (Waters) Условия элюирования Температура колонки: 25°C
Подвижная фаза:
A: вода (0,1% муравьиная кислота)
B: ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)
Программа градиента: Время (мин) 0 1,20 1,40 1,41 1,50 Подвижная фаза B (%) 10 90 90 10 10 Скорость потока: 0,6 мл/мин MS Система API4000 (AB Sciex) Условие электрораспылительная ионизация, режим детекции положительно заряженных ионов, режим мониторинга множественных реакций

Через 60 мин остаточную долю (%) исследуемого соединения рассчитывали из отношения площадей пиков (исследуемое соединение/внутренний стандарт) образцов, отобранных 0 и через 60 мин после начала реакции, по формуле, описанной ниже.

Остаточная доля через 60 мин (%)=площадь пика образца, собранного через 60 мин/площадь пика образца, собранного в 0 мин × 100

[0693]

[Результаты]

Соединения по настоящему изобретению устойчивы к метаболизму в печени. Метаболическая стабильность репрезентативных соединений по настоящему изобретению в микросомах печени человека показана в таблице ниже.

Пример No. Метаболическая стабильность в микросомах печени человека (% остаточной доли через 60 мин) Пример 1 95 Пример 9 93 Пример 12 100 Пример 24 101 Пример 27 97 Пример 33 103 Пример 40 103 Пример 51 95 Пример 59 100 Пример 60 102 Пример 62 83 Пример 65 93 Пример 66 89 Пример 69 89 Пример 75 102 Пример 81 100 Пример 82 104 Пример 84 92 Пример 85 98 Пример 87 99 Пример 88 95 Пример 90 100 Пример 93 86 Пример 96 83 Пример 110 85 Пример 119 102 Пример 121 114 Пример 124 97 Пример 131 84 Пример 136 97 Пример 144 101 Пример 145 99

[0694]

Биологический пример 3:

Концентрация в головном мозге у мышей

Исследуемые соединения перорально вводили мышам (C57BL/6) в дозе 1 или 3 мг/кг. Образцы головного мозга собирали через 2 часа после введения и гомогенизировали с 3-кратными объемами дистиллированной воды.

Анализ LC-MS/MS проводили, как указано ниже. Стандартные калибровочные образцы получали с использованием той же матрицы и анализировали таким же образом.

Процедура экстракции Смешайте 40 мкл образца с 40 мкл ацетонитрила и 160 мкл ацетонитрила/этанола (7:3), содержащего внутренний стандарт, и перемешайте смесь. Перенести все на фильтровальный планшет для депротеинизации для фильтрования с отсасыванием и ввести фильтрат в систему LC. LC Система Prominence UFLC_XR (Shimadzu Corporation) Колонка Shim-pack XR-ODSII 2,0 мм внутр.диам. × 75 мм (Shimadzu Corporation) Условия элюирования Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза:
A: 0,2% муравьиная кислота 5 мМ водный раствор ацетата аммония
B: ацетонитрил
Программа градиента: Время (мин) 0 1,5 3,0 3,1 4 Подвижная фаза B (%) 10 90 90 10 10 Скорость потока: 0,5 мл/мин MS Система API4000 (AB Sciex) Условие электрораспылительная ионизация, режим детекции положительно заряженных ионов, режим мониторинга множественных реакций

Стандартные калибровочные образцы анализировали для расчета уравнения регрессии по отношению площадей пиков (исследуемое соединение/внутренний стандарт). Отношение площадей пиков определяли для образца измерения и подставляли в уравнение регрессии для расчета результата анализа.

[0695]

[Результаты]

Несвязанная концентрация в мозге соединений по настоящему изобретению была высокой. Несвязанная концентрация в мозге через 2 ч при 1 мг/кг репрезентативных соединений по настоящему изобретению показана в таблице ниже. Значения со знаком * получены путем пропорционального расчета из данных 3 мг/кг. Несвязанная концентрация в мозге через 2 ч соединения сравнения, (R)-N-(1-(3-изопропил-1H-пиразол-5-карбонил)пирролидин-3-ил)циклопропан карбоксамида (соединение из примеров 29, описанное в PTL 1 (описание международной публикации No. WO2016057924)) составляла 2,5 нг/г.

Пример No. Несвязанная концентрация в мозге через 2 ч при 1 мг/кг (нг/г) Пример 1 93,7* Пример 12 10,8 Пример 33 62,1 Пример 51 55,3 Пример 81 21,9 Пример 82 57,4 Пример 85 76,7 Пример 88 39,5*

[0696]

Пример лекарственной формы 1:

Таблетки, содержащие 5 мг [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанона

Перечисленные далее компоненты смешивают и прессуют в таблетки согласно стандартным методам для получения 10000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг активного компонента.

• [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон: 50 г

• Карбоксиметилцеллюлоза кальция (разрыхлитель): 20 г

• Стеарат магния (скользящее вещество): 10 г

• Микрокристаллическая целлюлоза: 920 г

[0697]

Пример лекарственной формы 2:

Таблетки, содержащие 5 мг [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанона

Перечисленные далее компоненты смешивают и прессуют в таблетки согласно стандартным методам для получения 10000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг активного компонента.

• [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон:50 г

• Карбоксиметилцеллюлоза кальция (разрыхлитель): 20 г

• Стеарат магния (скользящее вещество): 10 г

• Микрокристаллическая целлюлоза: 920 г

[0698]

Пример лекарственной формы 3:

Инъекции, содержащие 20 мг [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанона

Перечисленные далее компоненты смешивают согласно стандартному способу, затем раствор стерилизуют согласно стандартному способу, распределяют в ампулы в 5-мл аликвотах и лиофилизируют согласно стандартному способу, и получают 10000 ампул, причем каждая содержит 20 мг активного компонента.

• [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон: 200 г

• Маннит: 20 г

• Дистиллированная вода: 50 л

[Промышленная применимость]

[0699]

Соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении KDM5 и, таким образом, может быть использовано в качестве средства для профилактики и/или терапии рака, болезни Гентингтона, болезни Альцгеймера и тому подобное.

Группа изобретений относится к области органической химии и включает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтическую композицию и применение на его основе, способ профилактики или терапии заболевания, связанного с KDM5, и [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(1-метилциклопропил)-1Н-имидазол-4-ил]метанон. В формуле (I) R¹ представляет собой Cyc1, -CO-Cyc2 или -CONR¹⁰R¹¹; Cyc1 представляет собой 5-9-членное ароматическое гетерокольцо, содержащее 2-4 гетероатома, выбранных из N и O, или 5-членное неароматическое гетерокольцо, содержащее 2-3 гетероатома, выбранных из N и O, каждое из которых может быть замещено 1-3 R¹²; R¹² представляет собой (1) C1-4 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, (3) C1-4 галогеналкил, (4) C1-4 алкокси, (5) фенил, который может быть замещен 1 R¹⁷, (6) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (7) диметиламино, (8) пиридил или (9) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил; несколько R¹² могут быть одинаковыми или разными; два R¹² вместе с атомом, к которому эти R¹² присоединены, могут образовывать C3-5 циклоалкан; R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген; несколько R¹⁷ могут быть одинаковыми или разными; Cyc2 представляет собой C3 моноциклический карбоцикл или 5-9-членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, каждый из которых может быть замещен 1-2 R¹³; R¹³ представляет собой C1-4 алкил или C1-4 алкокси; несколько R¹³ могут быть одинаковыми или разными; R¹⁰ представляет собой , где R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой C1-4 алкил; R¹⁸ и R¹⁹ вместе с атомом углерода, к которому R¹⁸ и R¹⁹ присоединены, могут образовывать C3-5 циклоалкан; R²⁰ представляет собой атом водорода, C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил или нитрил; (в группе стрелка указывает на связывание с атомом азота -CON<); R¹¹ представляет собой атом водорода или C1-4 алкил; R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой атом водорода или C1-4 алкил; R⁹ представляет собой имидазол, который может быть замещен 1 R¹⁴, или пиразол, который может быть замещен 1 R¹⁵; R¹⁴ представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, который может быть замещен C1-4 алкилом, (3) C1-8 галогеналкил, (4) C1-8 алкил, замещенный Cyc3, который может быть замещен 1 R¹⁶, или (5) C1-8 алкил, замещенный фенокси; Cyc3 представляет собой фенил, C3-7 циклоалкил, пиридил, тиазолил или тетрагидропиранил; R¹⁶ представляет собой циано; R¹⁵ представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, (3) C1-8 алкил, замещенный Cyc4; Cyc4 представляет собой C3-7 циклоалкил. При условии, что соединения ((1R,5S,6r)-6-(циклопропанкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон, (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)-[(1R,5S)-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]метанон, (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)-[(1S,5R)-6-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]метанон, [(1S,5R)-6-(2,2-диметилпирролидин-1-карбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон и (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)-[(1S,5R)-6-(5-метил-4-фенил-изоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]метанон исключены. Технический результат: соединения формулы (I), являющиеся ингибиторами KDM5. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 3 табл., 151 пр.

1. Соединение, представленное общей формулой (I):

где R¹ представляет собой Cyc1, -CO-Cyc2 или -CONR¹⁰R¹¹;

Cyc1 представляет собой 5-9-членное ароматическое гетерокольцо, содержащее 2-4 гетероатома, выбранных из N и O, или 5-членное неароматическое гетерокольцо, содержащее 2-3 гетероатома, выбранных из N и O, каждое из которых может быть замещено 1-3 R¹²;

R¹² представляет собой (1) C1-4 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, (3) C1-4 галогеналкил, (4) C1-4 алкокси, (5) фенил, который может быть замещен 1 R¹⁷, (6) C1-4 алкил, замещенный фенилом, (7) диметиламино, (8) пиридил или (9) 1-(циклопропилметил)пиразол-3-ил;

несколько R¹² могут быть одинаковыми или разными;

два R¹² вместе с атомом, к которому эти R¹² присоединены, могут образовывать C3-5 циклоалкан;

R¹⁷ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси или галоген;

несколько R¹⁷ могут быть одинаковыми или разными;

Cyc2 представляет собой C3 моноциклический карбоцикл или 5-9-членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, каждый из которых может быть замещен 1-2 R¹³;

R¹³ представляет собой C1-4 алкил или C1-4 алкокси;

несколько R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

R¹⁰ представляет собой

где R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой C1-4 алкил;

R¹⁸ и R¹⁹ вместе с атомом углерода, к которому R¹⁸ и R¹⁹ присоединены, могут образовывать C3-5 циклоалкан;

R²⁰ представляет собой атом водорода, C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил или нитрил;

(в группе стрелка указывает на связывание с атомом азота -CON<);

R¹¹ представляет собой атом водорода или C1-4 алкил;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой атом водорода или C1-4 алкил;

R⁹ представляет собой имидазол, который может быть замещен 1 R¹⁴, или пиразол, который может быть замещен 1 R¹⁵;

R¹⁴ представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, который может быть замещен C1-4 алкилом, (3) C1-8 галогеналкил, (4) C1-8 алкил, замещенный Cyc3, который может быть замещен 1 R¹⁶, или (5) C1-8 алкил, замещенный фенокси;

Cyc3 представляет собой фенил, C3-7 циклоалкил, пиридил, тиазолил или тетрагидропиранил;

R¹⁶ представляет собой циано;

R¹⁵ представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) C3-7 циклоалкил, (3) C1-8 алкил, замещенный Cyc4;

Cyc4 представляет собой C3-7 циклоалкил;

при условии, что ((1R,5S,6r)-6-(циклопропанкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон, (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)-[(1R,5S)-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]метанон, (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)-[(1S,5R)-6-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]метанон, [(1S,5R)-6-(2,2-диметилпирролидин-1-карбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон и (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)-[(1S,5R)-6-(5-метил-4-фенил-изоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]метанон исключены;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой Cyc1, и Cyc1 представляет собой 5-членное неароматическое гетерокольцо, которое может быть замещено 1-3 R¹², или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 2, где 5-членное неароматическое гетерокольцо представляет собой 4,5-дигидроизоксазол или 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R⁹ представляет собой имидазол, который может быть замещен 1 R¹⁴, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где соединение, представленное общей формулой (I), представлено общей формулой (I-1)

где R^12-1 и R^12-2 независимо представляют собой C1-4 алкил;

R^12-1 и R^12-2 вместе с атомом, с которым R^12-1 и R^12-2 связаны, могут образовывать C3-5 циклоалкан;

R^14-1 представляет собой C1-4 алкил или C3-5 циклоалкил, который может быть замещен C1-4 алкилом;

другие символы имеют такие же значения, как указано в п. 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где соединение представляет собой:

(1) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон;

(2) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил]метанон;

(3) (1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(4) (1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(5) {1-[(2S)-бутан-2-ил]-1H-имидазол-4-ил}[(1R,5S,6S)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(6) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)метанон;

(7) (1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(8) (1-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)[(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон или

(9) [1-(1-метилциклопропил)-1H-имидазол-4-ил][(1R,5S,6r)-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп. 1-3, где R⁹ представляет собой пиразол, который может быть замещен 1 R¹⁵, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по любому из пп. 1-3 и 7, где соединение, представленное общей формулой (I), представлено общей формулой (I-2)

где все символы имеют такие же значения, как указано в п. 1 или 5;

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп. 1-3, 7 и 8, где соединение представляет собой:

(1) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон;

(2) (5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-(2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ен-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(3) [5-(1-циклопропилэтил)-1H-пиразол-3-ил][(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон;

(4) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил](5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанон или

(5) (5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)[(1R,5S,6r)-6-метил-6-(4-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон,

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой -CONR¹⁰R¹¹, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п. 10, где R¹⁰ представляет собой изопропил, трет-бутил, 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил, 1-метилциклопропил, 1-(трифторметил)циклопропил или 1-цианоциклопропил, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п. 10 или 11, где R⁹ представляет собой имидазол, который может быть замещен 1 R¹⁴, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по любому из пп. 1 и 10-12, где соединение, представленное общей формулой (I), представлено общей формулой (I-3)

где R^10-1 представляет собой изопропил, трет-бутил, 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил, 1-метилциклопропил, 1-(трифторметил)циклопропил или 1-цианоциклопропил;

другие символы имеют такие же значения, как указано в п. 1 или 5;

или его соль.

14. Соединение по любому из пп. 1 и 10-13, где соединение представляет собой:

(1) (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-6-метил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид;

(2) (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид;

(3) (1R,5S,6r)-N-(пропан-2-ил)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид или

(4) (1R,5S,6r)-N-(1-цианоциклопропил)-3-[1-(пропан-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п. 10 или 11, где R⁹ представляет собой пиразол, который может быть замещен 1 R¹⁵, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по любому из пп. 1, 10, 11 и 15, где соединение, представленное общей формулой (I), представлено общей формулой (I-4)

где все символы имеют такие же значения, как указано в п. 1 или 13;

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по любому из пп. 1, 10, 11, 15 и 16, где соединение представляет собой:

(1) (1R,5S,6r)-N-(пропан-2-ил)-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид;

(2) (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-6-метил-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид;

(3) (1R,5S,6r)-N-трет-бутил-N-метил-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид или

(4) (1R,5S,6r)-N-метил-N-(1-метилциклопропил)-3-[5-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении KDM5, включающая эффективное количество соединения, представленного общей формулой (I) по п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

19. Фармацевтическая композиция по п. 18, которая представляет собой ингибитор KDM5.

20. Фармацевтическая композиция по п. 18 или 19, которая представляет собой средство для профилактики или терапии заболевания, связанного с KDM5.

21. Фармацевтическая композиция по п. 20, где заболевание, связанное с KDM5, представляет собой рак или болезнь Альцгеймера.

22. Способ профилактики или терапии заболевания, связанного с KDM5, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

23. Соединение, представленное общей формулой (I) по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактике или терапии заболевания, связанного с KDM5.

24. Применение соединения, представленного общей формулой (I) по п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики или терапии заболевания, связанного с KDM5.

25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой [(1R,5S,6r)-6-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил][1-(1-метилциклопропил)-1Н-имидазол-4-ил]метанон: