СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АДАМАНТИЛГИДРОПЕРОКСИДА Российский патент 2013 года по МПК C07C407/00 C07C409/06 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 1-адамантилгидропероксида формулы

который представляет собой полупродукт в тонком органическом синтезе и может быть исходным соединением в синтезе некоторых биологически активных веществ [New Adamantane-Based Spiro 1,2,4-Trioxanes Orally Effective against Rodent and Simian Malaria / Chandan Singh, Rani Kanchan, Upasana Sharma, Sunil K. Puri // J. Med. Chem. 2007, 50, 521-527; J.L.Vennerstrom, S.Arbe-Barnes, R.Brun, и др., Nature, 430, 900 (2004); Two-Step Synthesis of Achiral Dispiro-1,2,4,5-tetraoxanes with Outstanding Antimalarial Activity, Low Toxicity, and High-Stability Profiles / Gemma L.Ellis, Richard Amewu, Sunil Sabbani и др. // J. Med. Chem. 2008, 51, 2170-2177].

Известен способ получения 1-адамантилгидропероксида окислением адамантана кислородом в ацетонитриле при УФ-облучении в присутствии вольфраматов щелочных металлов [Ermolenko, Ludmila P., Giannotti, Charles, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999); nb.6; (1996); p.1205-1210].

Недостатком данного метода является то, что по данной реакции образуется смесь адамантанона-2, 1- и 2-адамантилгидропероксидов, а также сложные условия реакции.

Известен способ получения 1-адамантилгидропероксида окислением адамантана кислородом в ацетонитриле при УФ-облучении в присутствии 1,2,5,6-тетрацианобензола [Mella Mariella, Freccero Mauro, Albini Angelo, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications; nb.1; (1995); p.41-42].

Недостатком данного метода является то, что по данной реакции образуется смесь адамантанона-2, 1-адамантанола, 1-адамантилгидропероксида и 1-адамант-1-ил-2,4,5-трицианобензола, что затрудняет выделение целевого продукта, а также сложные условия реакции.

Наиболее близким к предполагаемому изобретению является синтез 1-адамантилгидропероксида по реакции 1,3-дегидроадамантана с 30%-ным водным раствором пероксида водорода, протекающий в течение 5 часов в диэтиловом эфире при повышенной температуре [Son, V.V.; Ivashchenko, S.P.; Son, Т.V.; J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.); vol.60; nb. 3.2; (1990); p.710-712, 624-625].

Недостатком данного метода является использование 30%-ного пероксида водорода, что приводит к трудноразделимой смеси 1-адамантилгидропероксида и 1-гидроксиадамантана, как продукта побочной реакции 1,3-дегидроадамантана с водой.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного и селективного метода синтеза 1-адамантилгидропероксида.

Техническим результатом является повышение выхода и упрощение способа синтеза соединения заявляемой структурной формулы.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 1-адамантилгидропероксида формулы

путем взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с пероксидом водорода в диэтиловом эфире с последующим выделением, отличающимся тем, что используют раствор пероксида водорода в диэтиловом эфире, предварительно получаемый экстракцией диэтиловым эфиром пероксида водорода из водного 30%-ного его раствора с последующей осушкой эфирного экстракта над безводным сульфатом магния, и процесс протекает при мольных соотношениях реагентов, равном 1:1,5-4, при температуре 34-35°С в течение 2-3 часов.

Сущностью метода является реакция получения 1-адамантилгидропероксида по реакции присоединения к 1,3-дегидроадамантану пероксида водорода.

Высокая нуклеофильность 1,3-дегидроадамантана позволяет получать 1-адамантилгидропероксид с высокими (98-99%) выходами в достаточно мягких условиях.

Способ осуществляется следующим образом.

К расчетному объему 30%-ного пероксида водорода прибавляют 30 мл диэтилового эфира, смесь многократно встряхивают, после чего разделяют на делительной воронке, эфирный слой сушат над безводным сульфатом магния в течение 10-15 минут. Раствор расчетного количества 1,3-дегидроадамантана прибавляют к приготовленному эфирному раствору пероксида водорода, при этом в зависимости от количеств взятых веществ может наблюдаться экзотермический эффект. Смесь нагревают и выдерживают при слабом кипении эфира в течение 2-3 часов, после чего охлаждают и удаляют избыток пероксида водорода двукратным встряхиванием реакционной массы с равными объемами воды. Эфирный слой сушат над небольшим количеством сульфата магния, эфир отгоняют досуха при температуре 50-60°C, полученный белый кристаллический порошок представляет собой практически чистый 1-адамантилгидропероксид (выход 98-99%). Полученное вещество очищают перекристаллизацией из н-гексана.

Как показали проведенные исследования, оптимальным и технологичным условием проведения реакции присоединения пероксида водорода к 1,3-дегидроадамантану является ее осуществление в среде диэтилового эфира при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантан:пероксид водорода 1:1,5-4. Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевого продукта за счет протекания побочной реакции пероксида водорода и 1,3-дегидроадамантана, приводящей к образованию 1,1'-диадамантилпероксида. Дальнейшее увеличение избытка пероксида водорода не влияло на выход целевого продукта и являлось нецелесообразным. Оптимальной температурой реакции является температура кипения диэтилового эфира, то есть 34-35°C. Снижение температуры до комнатной приводит к значительному увеличению продолжительности данного взаимодействия, в то время как ее дальнейшее повышение наряду с ускорением реакции приводит к возрастанию содержания побочных продуктов в целевом продукте.

Строение синтезированных соединений подтверждено ИК- и ПМР-спектроскопией, свойства 1-адамантигидропероксида соответствуют литературным данным.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

1-Адамантилгидропероксид

К 20 мл 30%-ного пероксида водорода прибавляют 20 мл диэтилового эфира и встряхивают смесь, при этом пероксид водорода частично экстрагируется из воды. Смесь разделяют на делительной воронке, эфирный раствор сушат 10 минут над 2 г безводного MgSO₄. Полученный раствор пероксида водорода в эфире при комнатной температуре прибавляют к раствору 2 г (0.015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 10 мл абсолютного диэтилового эфира (мольное соотношение 1,3-дегидроадамантан:пероксид водорода 1:3). После прибавления всего раствора и перемешивания смесь выдерживают при слабом кипении эфира в течение 2 часов, после чего растворитель отгоняют (температура не выше 60°C), получают неочищенный 2,5 г (0,0148 моль, 99%) 1-адамантилгидропероксида. Продукт очищают перекристаллизацией из н-гексана, получают 2,2 г (0,013 моль, 87%) 1-адамантилгидропероксида. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.65-1.85 м (12Н, 6СН₂, Ad); 2.20 с (3H, 3CH, Ad); 7.5 уш.с. (1Н, OOH). Найдено, %: О_акт 9.39; С 71,83; Н 9.97. C₁₀H₁₆O₂. Вычислено, %: О_акт 9.51; C 71.38; H 9.51.

Пример 2.

1-Адамантилгидропероксид.

К 20 мл 30%-ного пероксида водорода прибавляют 26 мл диэтилового эфира и встряхивают смесь, при этом пероксид водорода частично экстрагируется из воды. Смесь разделяют на делительной воронке, эфирный раствор сушат 10 минут над 2 г безводного MgSO₄. Полученный раствор пероксида водорода в эфире при комнатной температуре прибавляют к раствору 2 г (0.015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 10 мл абсолютного диэтилового эфира (мольное соотношение 1,3-дегидроадамантан:пероксид водорода 1:4). После прибавления всего раствора и перемешивания смесь выдерживают при слабом кипении эфира в течение 2 часов, после чего растворитель отгоняют (температура не выше 60°C), получают неочищенный 2,5 г (0,0148 моль, 99%) 1-адамантилгидропероксида. Продукт очищают перекристаллизацией из 25 мл н-гексана, получают 2,25 г (0.0134 моль, 89%) 1-адамантилгидропероксида. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.64-1.85 м (12Н, 6CH₂, Ad); 2.19 с (3H, 3CH, Ad); 7.5 уш. с. (1H, OOH). Найдено, %: О_акт 9.43; C 71,67; H 9.76. C₁₀H₁₆O₂. Вычислено, %: О_акт 9.51; C 71.38; H 9.51.

Пример 3.

1-Адамантилгидропероксид.

К 20 мл 30%-ного пероксида водорода прибавляют 10 мл диэтилового эфира и встряхивают смесь, при этом пероксид водорода частично экстрагируется из воды. Смесь разделяют на делительной воронке, эфирный раствор сушат 10 минут над 2 г безводного MgSO₄. Полученный раствор пероксида водорода в эфире при комнатной температуре прибавляют к раствору 2 г (0.015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 10 мл абсолютного диэтилового эфира (мольное соотношение 1,3-дегидроадамантан:пероксид водорода 1:1.5). После прибавления всего раствора и перемешивания смесь выдерживают при слабом кипении эфира в течение 3 часов, после чего растворитель отгоняют (температура не выше 60°C), получают неочищенный 2,47 г (0,0147 моль, 98%) 1-адамантилгидропероксида. Продукт очищают перекристаллизацией из 20 мл н-гексана, получают 2,17 г (0.0129 моль, 86%) 1-адамантилгидропероксида. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.66-1.86 м (12Н, 6CH₂, Ad); 2.21 с (3H, 3CH, Ad); 7.5 уш. с. (1H, OOH). Найдено, %: О_акт 9.36; C 71,85; H 9.88. C₁₀H₁₆O₂. Вычислено, %: О_акт 9.51; C 71.38; H 9.51.

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризованно в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Выводы

Разработан технологичный малостадийный метод синтеза 1-адамантилгидропероксида, позволяющий получать данное соединение с высоким выходом и селективностью. Структура соединения подтверждена ПМР-спектроскопией и элементным анализом.

Способ получения 1-адамантилгидропероксида формулы, приведенной ниже. Данное соединение представляет собой полупродукт в тонком органическом синтезе и в синтезе некоторых биологически активных веществ. Предложенный способ получения 1-адамантилгидропероксида заключается во взаимодействии 1,3-дегидроадамантана с раствором пероксида водорода в диэтиловом эфире, полученным предварительно экстрагированием диэтиловым эфиром пероксида водорода из водного 30%-го его раствора с последующей осушкой эфирного экстракта над безводным сульфатом магния, и процесс протекает при мольных соотношениях реагентов, равном 1:1,5-4, при температуре 34-35°С в течение 2-3 часов с последующим выделением целевого соединения. Техническим результатом является повышение выхода и упрощение способа синтеза соединения заявляемой структурной формулы. 3 пр.

Способ получения 1-адамантилгидропероксида формулы

путем взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с пероксидом водорода в диэтиловом эфире с последующим выделением, отличающийся тем, что используют раствор пероксида водорода в диэтиловом эфире, предварительно получаемый экстракцией диэтиловым эфиром пероксида водорода из водного 30%-ного его раствора с последующей осушкой эфирного экстракта над безводным сульфатом магния, и процесс протекает при мольном соотношении реагентов, равном 1:1,5-4, при температуре 34-35°С в течение 2-3 ч.