СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ АЛИФАТИЧЕСКИХ И ЖИРНОАРОМАТИЧЕСКИХ КЕТОНОВ Российский патент 2002 года по МПК C07C49/115 C07C49/76 C07C45/45 C07C45/61 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения карбонилсодержащих производных адамантана общей формулы

где R² = H; R¹ = Н; R = СН₃, t-C₄H₉, С₆Н₅; R² = H; R¹ = СН₃; R = СН₃, С₂Н₅; R² = CH₃; R¹ = CH₃; R = i-C₃H₇,
которые являются полупродуктами для синтеза биологически активных веществ.

Известен способ получения адамантил-1-ацетона, состоящий в взаимодействии адамантилуксусной кислоты с хлористым тионилом с получением хлорангидрида адамантилуксусной кислоты и последующей обработке его реактивом Гриньяра (из диэтилмалоната и магния в присутствии четырехлористого углерода и этилового спирта), гидролизом и декарбоксилированием полученного адамантоилдиэтилмалонового эфира. [Lunn William Henoy, Szinai Stephen Slomo. Патент Великобритании. 1207954, опубл. 7.10.70.]
Недостатками данного метода являются прежде всего низкий выход конечного продукта (общий выход в пересчете на исходный адамантан составляет 17-20%), сопровождающийся значительными потерями дорогих исходных реагентов, многостадийность синтеза. В процессе получения адамантил-1-ацетона используется диэтилмагниймалонат, вещество весьма пожароопасное, к тому же получаемое из таких дорогостоящих соединений, как малоновый эфир и металлический магний. К недостаткам данного метода можно отнести также сложность и низкую технологичность отдельных стадий, в частности стадии магнийорганического синтеза, представляющей опасность в пожарном отношении и предъявляющей высокие требования к чистоте исходных реагентов.

Существует способ получения адамантил-1-ацетона, состоящий во взаимодействии адамантанола и диэтилмалоната в среде гексана в токе трехфтористого бора с последующим извлечением диэтилового эфира адамантилмалоновой кислоты и дальнейшем его взаимодействии с реактивом Гриньяра и хлорангидридом адамантилуксусной кислоты. [Szinai Stephen Slomo, Lunn William H.W. Патент Франции, 7474М, опубл. 12.01.70.]
К недостаткам данного метода можно отнести низкий выход конечного продукта (общий выход в пересчете на исходный адамантан составляет 17-20%), многостадийность синтеза и технологическую сложность.

Известен также усовершенствованный вышеописанный способ по которому синтез адамантил-1-ацетона осуществляется ацилированием диэтилмалонового эфира хлорангидридом 1-адамантанкарбоновой кислоты в присутствии твердого гидроксида натрия и каталитических количеств этилового спирта как промотирующей добавки в среде толуола с последующим гидролизом и декарбоксилированием адамантоилдиэтилмалонового эфира. [Перспективы организации производства антигриппового препарата "ремантадин" в России. Моисеев И.K., Климочкин Ю.Н., Зимичев А. В. , Стулин Н.В. //Тез. докл. VII научно-практической конференции стран СНГ "Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений", Волгоград, 1995, - С. 22-23.]
Недостатками данного метода являются сравнительно низкий выход конечного продукта (в пересчете на исходный адамантан 60%), также приводящий к потерям дорогого сырья, многостадийность процесса.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ, по которому синтез адамантил-1 -ацетона осуществляется реакцией производного адамантана (1-адамантанола) с 2-хлорпропеном в среде 90-100%-ной серной кислоты при их молярном соотношении 1: (0,5-1,2): (7-15) и 0-30^oС в присутствии растворителя - уксусной кислоты, хлороформа или хлористого метилена при массовом соотношении производного адамантана (1-адамантанола) и растворителя 1: (1,5-5). Выход адамантил-1-аиетона в зависимости от молярного соотношения реагентов и концентрации серной кислоты составил 44-73% (в пересчете на исходный адамантан - 36-61%). [А.С. СССР, 1512963, МКП С 07 С 49/115, опубл. 07.10.89.]
Недостатками данного метода является проведение процесса в сильнокислой среде и сравнительно низкий выход конечного продукта.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза α-адамантилсодержащих алифатических и жирноароматических кетонов, в том числе и изостроения (в частности адамантил-1-ацетона и его гомологов), протекающего с высоким выходом по исходному адамантану.

Техническим результатом является повышение выхода заявляемых соединений, а также упрощение способа получения.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения α-адамантилсодержащих алифатических и жирноароматических кетонов общей формулы

где R² = H; R¹= Н; R = СН₃, t-C₄H₉, С₆Н₅; R² = H; R¹ = СН₃; R = СН₃, C₂H₅; R² = CH₃; R¹ = СН₃; R =i-С₃Н₇,
заключающийся в присоединении к 1,3-дегидроадамантану кетонов из ряда: ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, днизопропилкетон, метилтретбутилкетон, ацетофенон при мольных соотношениях реагентов, равных 1:(2-6), в среде инертного растворителя или в среде исходного кетона при температуре кипения кетонов 56-120^oС в течение 6-12 часов.

Сущностью метода является реакция присоединения к 1,3-дегидроадамантану кетонов по их α -углеродному атому:

Высокая нуклеофильность 1,3-дегидроадамантана позволяет получать продукты присоединения данных кетонов с высокими выходами в достаточно мягких условиях.

Преимуществом данного метода является высокий (60-65% в пересчете на исходный адамантан) выход, а также возможность получения практически любых гомологов данного ряда, многие из которых также являются полупродуктами для синтеза биологически активных веществ.

Обнаружено, что на выход целевых кетонов влияют следующие факторы: температура реакции, продолжительность реакции, строение исходного кетона. Так, при неизменных остальных условиях увеличение температуры взаимодействия с 50^oС до 120^oС увеличивает выход продуктов с 20 до 75%. Увеличение продолжительности реакции с 6 до 12 часов в случае взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с метилэтилкетоном повышает выход с 40 до 72%. Влияние строения исходного кетона на выход целевых продуктов состоит в наличии или отсутствии метиленовых α-углеродных атомов, более активных в реакции присоединения к 1,3-дегидроадамантану по сравнению с метильными. Так, в случае взаимодействия метилэтилкетона с 1,3-дегидроадамантаном основным продуктом реакции (79^oС, 12 часов) является 3-адамантил бутанон-2, продукт присоединения по метиленовой, а не метильной группе.

Таким образом, найдено, что оптимальным и технологичным условием проведения реакции присоединения кетонов к 1,3-дегидроадамантану является ее осуществление в среде самих исходных кетонов при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантан: кетон 1:2-6. Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов за счет плохой растворимости 1,3-дегидроадамантана в кетонах, а также за счет его возможной гомополимеризации. Дальнейшее увеличение содержания кетонов не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным. Оптимальной температурой реакции является температура кипения кетонов. Снижение температуры приводит к сильному увеличению продолжительности данного взаимодействия и снижению выхода целевых продуктов. Протекание данной реакции чрезвычайно чувствительно к полярности растворителя. Не рекомендуется использовать в качестве растворителя такие соединения, как пентан, гексан и другие неполярные вещества, так как протекание реакции в их среде крайне осложняется. Не допускается также применение таких растворителей, как спирты, карбоновые кислоты, амины, содержащие реакционноспособные по отношению к дегидроадамантану группы.

Способ осуществляется следующим образом.

К 2-6-кратному мольному избытку кетона приливают раствор 1,3-дегидроадамантана в легкокипящем инертном растворителе, который затем удаляется из реакционной смеси отгонкой. Смесь 1,3-дегидроадамантана и кетона нагревают в течение 6-12 часов при температуре кипения кетона, после чего избыток кетона отгоняют. Регенерированный кетон не содержит каких-либо примесей и пригоден для повторного использования в аналогичном синтезе. Таким образом, в промышленности можно организовать рецикл кетона с добавлением рассчитанного количества свежего кетона. Синтезированные α-адамантилсодержащие кетоны после отгонки исходных кетонов направляются на стадию очистки. Выход данных продуктов составляет до 90% (исходя из дегидроадамантана).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Синтез 1-(адамант-1-ил)ацетона

К 10 г (0,17 моль) ацетона в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 4 г (0,03 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, доводя температуру реакционной смеси до 56^oС, после чего ее выдерживают 12 часов до исчезновения нерастворимого в кетоне 1,3-ДГА.

По окончании реакции избыток ацетона удаляют перегонкой, остаток вакуумируют для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, после чего продукт перегоняют и получают 3,42 г (0,018 моль, 60%) адамант-1-илацетона, представляющего собой белое кристаллическое вещество. Свойства кетона соответствуют литературным данным.

Пример 2.

Синтез 3-(адамант-1-ил) бутанона-2

К 15 г (0,17 моль) метилэтилкетона в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 4 г (0,03 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (мольное соотношение 1,3 ДГА: кетон = 1:5) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, доводя температуру реакционной смеси до температуры кипения кетона 79,6^oС, после чего ее выдерживают 12 часов до исчезновения нерастворимого в кетоне 1,3-ДГА.

По окончании реакции избыток кетона удаляют перегонкой, остаток вакуумируют для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, после чего продукт перегоняют (Ткип. = 155^oС/10 мм рт.ст.) и получают 4,4 г (0,021 моль, 72%) 3-(адамант-1-ил) бутанон-2, представляющего собой белое легкоплавкое вещество, Тпл.= 41^oС.

ИК-спектр ν, см^-1: 2896, 2844, 1704, 1455, 1416, 1352, 1064, 1028.

ПМР-спектр δ м.д.: 0,94 м (СН₃, 3Н); 1,46, 1,63, 1,98 3c (Ad, 15Н); 2,1 м (СН₃, 3Н); 2,32 м (СН, Н).

Найдено, %: С 81,04; Н 11,72; O 7,24;
C₁₅H₂₆O
Вычислено, %: С 81,02; Н 11,79; O 7,2.

Пример 3.

Синтез 2-(адамант-1-ил) пентанона-3

К 11 г (0,128 моль) диэтилкетона в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 4 г (0,03 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (мольное соотношение 1,3-ДГА: кетон = 1:5) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, доводя температуру реакционной смеси до температуры кипения кетона 79,6^oС, после чего ее выдерживают 12 часов до исчезновения нерастворимого в кетоне 1,3-ДГА.

По окончании реакции избыток кетона удаляют перегонкой, остаток вакуумируют для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, после чего продукт перегоняют (Ткип = 129^oC/4 мм рт.ст.) и получают 4,5 г (0,020 моль, 69,2%) 2-(адамант-1-ил) пентанона-3, представляющего собой бесцветную прозрачную жидкость, n_D=1,5052.

ИК-спектр ν, см^-1: 2904, 2844, 1712, 1456, 1120.

Найдено, %; С 81,22; H 12,03; O 6,75;
C₁₆H₂₈O
Вычислено, %: С 81,29; Н 11,94; O 6,77.

Пример 4.

Синтез 2,4-диметил-4-(адамант-1-ил) пентанона-3

К 7 г (0,061 моль) диизопропилкетона в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 4 г (0,03 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (мольное соотношение 1,3 ДГА:кетон = 1:2) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, доводя температуру реакционной смеси до температуры кипения кетона, после чего ее выдерживают 6 часов до исчезновения нерастворимого в кетоне 1,3-ДГА.

По окончании реакции избыток кетона удаляют перегонкой, остаток вакуумируют для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, после чего продукт перегоняют (Ткип. = 127^oС/1 мм рт.ст.) и получают 8,2 г (0,033 моль, 74,5%) 2,4-диметил-4-(адамант-1-ил) пентанона-3, представляющего собой белое вещество, кристализующееся сразу после перегонки, Тпл.=25^oС.

ИК-спектр ν, см^-1: 2936, 2880, 1732, 1484.

ПМР-спектр δ м. д. : 0,94-1,10 м (4СН₃, 12Н); 1,42, 1,55, 1,95 3c (Ad, 15Н); 2,48 м (СН, Н).

Найдено, %: С 81,76; Н 12,16; O 6,08;
C₁₈H₃₂O
Вычислено, %: С 81,75; Н 12,2; O 6,05.

Пример 5.

Синтез 1-(адамант-1-ил) 3,3-диметил бутанона-2

К 18 г (0,18 моль) метилтретбутилкетона в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 4 г (0,03 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (мольное соотношение 1,3 ДГА: кетон = 1:6) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, доводя температуру реакционной смеси до температуры кипения кетона 114^oС, после чего ее выдерживают 6 часов до исчезновения нерастворимого в кетоне 1,3-ДГА.

По окончании реакции избыток кетона удаляют перегонкой, остаток вакуумируют для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, после чего продукт перегоняют (Ткип. = 181-183^oС/8 мм рт. ст.) и получают 2,93 г (0,012 моль, 42%) 1-(адамант-1-ил) 3,3-диметил бутанон-2.

ИК-спектр ν, см^-1: 2952, 2884, 1748, 1496.

ПМР-спектр δ м.д.: 0,88 м (С(СН₃)₃, 9Н); 1,62, 1,90, 2,08 3c (Ad, 15Н); 2,22 м (СН₂С(O), 2Н).

Найдено, %: С 81,52; H 12,11; O 6,37;
С₁₇Н₃₀О
Вычислено, %: С 81,54; Н 12,08; O 6,39.

Пример 6.

Синтез (адамант-1-илметил) фенилкетон.

К 5 г (0,042 моль) безводного ацетофенона прибавляют раствор 2 г (0,015 моль) 1,3-ДГА (мольное соотношение 1,3 ДГА:кетон = 1:2,5) в 20 мл абсолютного эфира. Из полученной смеси медленно отгоняют эфир и реакционную смесь выдерживают 3 часа при 80-100^oС, после чего избыток ацетофенона отгоняют в вакууме, остаток выдерживают при 3 мм рт.ст. и 100^oС 1 час и после перекристаллизации из этанола получают 3,15 г (0,0124 моль, 84%) (адамант-1-илметил)фенилкетона. Свойства кетона соответствовали литературным данным. [ Broxton T. J. , Caper G., Deady L..W. Electronic effect of bridgehead alkyl substituents: adaniantan-1-yl and bicycio [2,2,2] octan-1-yl. "J. Chem. Soc. Perkin Trans.", 1972, Part 2, N 9, 1237-1240.]
Выводы.

Разработан технологически малостадийный метод синтеза α-адамантилсодержащих алифатических и жирноароматических кетонов, в том числе и изостроения (в частности, адамантил-1-ацетона и его гомологов), протекающий с высоким выходом по исходному адамантану.

Структура описанных соединений подтверждена ИК-, ПМР-спектрами и элементным анализом.

Изобретение относится к производным адамантана, а именно к новому способу получения карбонилсодержащих производных адамантана общей формулы

где R² = H; R¹ = Н; R = СН₃, t-C₄H₉, С₆Н₅; R² = H; R¹ = СН₃; R = СН₃, C₂H₅ ; R² = CH₃; R¹ = СН₃; R= i-С₃Н₇, которые являются полупродуктами для синтеза биологически активных веществ. Способ заключается в присоединении к 1,3-дегидроадамантану соответствующих кетонов алифатического и жирноароматического ряда при мольном соотношении реагентов, равном 1:(2-6), в среде инертного растворителя или в среде исходного кетона при температуре кипения кетонов (56-120^oС) в течение 6-12 ч. Способ обеспечивает получение целевых продуктов с выходом 60-80%.

Способ получения α-адамантилсодержащих алифатических и жирноароматических кетонов общей формулы

где R² = H; R¹ = Н; R = СН₃, t-C₄H₉, С₆Н₅; R² = H; R¹ = СН₃; R = СН₃, C₂H₅; R² = CH₃; R¹ = СН₃; R = i-С₃Н₇,
с использованием производного адамантана, отличающийся тем, что способ заключается в присоединении к производному адамантана соответствующего карбонилсодержащего соединения, причем в качестве производного адамантана используют 1,3-дегидроадамантан, а в качестве карбонилсодержащих соединений кетоны из ряда: ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, диизопропилкетон, метилтретбутилкетон, ацетофенон и процесс проводят при мольном соотношении реагентов, равном 1:2-6 соответственно, в среде инертного растворителя или в среде исходного кетона при температуре кипения кетонов 56-120^oС в течение 6-12 ч.