АДАПТОГЕН СТРЕСС-КОРРЕКТОР И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 2000 года по МПК A61K38/08 

Изобретение относится к области фармакологии, в частности к адаптогенам стресс-корректорам.

Известно применение дибазола в качестве адаптогенного препарата [1]. Недостатком этого средства является то, что он обладает спазмолитическим действием, что может служить ограничением при его использовании в качестве адаптогена стресс-корректора.

Известен препарат, обладающий антистрессовым действием, содержащий D-фенилаланин [2].

Известен способ получения средств, обладающих антистрессовой активностью, которые представляют собой длинноцепочечные полусинтетические продукты, у которых идентифицированы последние 5-12 аминокислот [3]. Эти средства получают достаточно трудоемким путем, структура их действующих начал полностью не установлена.

Известен синтетический олигопептид формулы Arg-Tyr-D-Ala-Phe-GLy [4], который рекомендован для использования в качестве ростстимулирующего средства, увеличивающего массу тела и благоприятно влияющего на рост шерсти животных.

Задачей предлагаемого изобретения является создание эффективного адаптогена стресс-корректора, который можно производить промышленным путем, разработка лекарственной формы, пригодной для парэнтерального применения, не обладающей ксенобиотическим действием.

Поставленная задача решается путем применения пептида формулы Arg-Tyr-D-Ala-Phe-GLy в качестве адаптогена стресс-корректора и создания фармацевтической композиции, которая в качестве активного компонента содержит этот пептид и в качестве растворителя содержит диметилсульфоксид и полиэтиленоксид-400 или диметилсульфоксид и оливковое масло при весовом соотношении пептида, диметилсульфоксида и полиэтиленоксида-400 (или оливкового масла) 1: 1(10):98(89).

Примеры выполнения изобретения, подтверждающие применение пептида и фармацевтической композиции на его основе, приведены ниже.

Оценку адаптогенного стресс-корректирующего действия проводят на лабораторных животных на моделях эмоционально-физической нагрузки, иммобилизации и мединалового наркоза. Дозировки препарата в опытах на лабораторных животных приведены в расчете на активно действующее вещество.

Пример 1. Для получения лекарственной формы пролонгированного действия, пригодной для парэтерального применения, 1 весовую часть пептида формулы Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly растворяют в 1 весовой части диметилсульфоксида. Затем полученный раствор разбавляют 98 весовыми частями полиэтиленоксида-400. Полученный таким образом раствор используют в экспериментах.

Пример 2. Для получения лекарственной формы пролонгированного действия, пригодной для парэнтерального применения, 1 весовую часть пептида формулы Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly растворяют в 10 весовых частях диметилсульфоксида. Затем полученный раствор разбавляют 89 частями оливкового масла. Полученный таким образом раствор используют в экспериментах.

Пример 3. Оценка стресс-корректирующего действия лекарственной формы пептида при 18-часовой иммобилизации.

Опыт проводят в трех сериях экспериментов на 800 белых крысах линии Wistar при температуре 22-24^oC, при влажности 80%. Препарат вводят путем одноразовой инъекции подкожно. Контрольным животным инъецируют в тех же объемах растворитель. Крысы получают пептид до основного кормления в дозировках 10,0 и 100,0 мкг/кг в виде лекарственной формы по примеру 1. Сразу после введения композиции крыс взвешивают и привязывают за конечности на специальных досках в положении лежа на спине на 18 часов. По истечении времени крыс отвязывают, взвешивают, декапитируют. При вскрытии препарируют тимус, надпочечники, селезенку, желудок. В последнем определяют наличие язв на слизистой. Вычисляют коэффициент массы внутренних органов:

Результаты испытаний представлены в таблицах 1,2,3.

Как видно из таблиц 1, 2, 3, препарат препятствует падению массы тела, предотвращает появление язв желудка, предупреждает гипертрофию надпочечников и инволюцию селезенки и тимуса, что говорит о его адаптогенном стресс-корректирующем действии на фоне стресса иммобилизации.

Пример 4. Оценка адаптогенной стресс-корректирующей активности препарата при эмоционально-физической нагрузке.

Опыт проводят на 100 серых мышах линии СПЦ 16 в двух сериях опытов при температуре 22-24^oC, влажности 80%. Препарат вводят инъекционно, подкожно в дозах 1,0; 10,0; 100,0; 1,000 мкг/кг лекарственной формы по примеру 2 однократно. Контрольным животным инъецируют растворитель в тех же объемах. Эмоционально-физической нагрузке (плавание без груза при температуре 20^oC до полного истощения) мышей подвергают через один час после введения препарата. Результаты испытаний представлены в таблице 4.

Из таблицы 4 видно, что применение препарата увеличивает продолжительность плавания от 11 до 50% после первичного плавания в зависимости от дозы. При повторном плавании через три часа после первого также заметен значительный положительный стресс-корректирующий эффект. Через 24 часа после первого плавания продолжительность плавания опытных мышей увеличилась по сравнению с контрольными, не получавшими препарат, от 40 до 206%.

Пример 5. Оценка адаптогенной стресс-корректирующей активности препарата при эмоционально-физической нагрузке проведена, кроме того, и на фоне дополнительных неблагоприятных воздействий. Условия проведения эксперимента отличались от предыдущих тем, что животные были подвергнуты плаванию при температуре воды +15^oC - гипотермия и при +40^oC - гипертермия. Мыши были подвергнуты плаванию через 1 час после введения препарата по схеме, аналогичной примеру 4, затем через 3 часа после первого плавания и через 24 часа после первого плавания. Результаты опыта представлены в таблице 5.

Из таблицы 5 видно, что несмотря на очень малые дозы препарат защищает животных от комплексного эмоционально-физического воздействия более чем на 20%, повышая их выносливость к стресс-факторам в условиях гипотермии. При гипертермии даже через сутки после введения препарата в дозе 100 мкг/кг массы тела животные на 36,9% лучше переносят сложное стресс-воздействие, что говорит о достаточном адаптогенном стресс-корректирующем эффекте заявляемого препарата.

Пример 6. Влияние препарата на развитие наркотического (мединалового) сна у мышей.

Исследование проводят на 36 серых мышах-самках линии СПЦ 16 при температуре воздуха 20-22^oC, влажности 80%. Препарат вводят инъекционно, подкожно, однократно, за 1 час до введения наркотика, в дозах: 1,0; 10,0; 100,0 мкг/кг массы тела в виде 0,01% водного раствора. Контрольным животным вводили воду. Спустя час после введения препарата животным инъецировали подкожно водный раствор диэтилбарбитурата натрия (мединала), с помощью секундомера фиксировали время наступления наркотического сна, продолжительность сна и время пробуждения. Полученные данные сравнивали с контролем, результаты опыта представлены в таблицах 6 и 7.

Из таблиц 6 и 7 видно, что препарат увеличивает время засыпания под влиянием мединала на 10-20% и повышает процент выживаемости животных под действием максимальной дозы мединала от 25 до более чем на 200%.

Из приведенных примеров следует, что пептид формулы Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly является эффективным адаптогеном стресс-корректором, защищающим животных при воздействии на них физических, эмоциональных и химических факторов внешней среды. При однократном введении микрограммовых доз препарата его положительное действие проявляется и через 24 часа после введения.

Препарат является экологически безопасным, может производится промышленным путем и найти широкое применение в ветеринарии.

Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, Торсинг, 1998, изд. 13, т. 1, с. 432.

2. Экономический патент ГДР N 229931, A 61 K 31/195.

3. Экономический патент ГДР N 229593, A 61 K 37/02.

4.Патент РФ N 2110275, A 61 K 38/08, C 07 K 7/06, 10. 05. 98, бюл. N 13.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и касается синтетического пептида формулы Аrg-Тyr-D-Аlа-Рhе-Gly, применяемого в качестве адаптогена стресс-корректора. Фармацевтическая композиция на основе смеси диметилсульфоксида и полиэтиленоксида-400 (или диметилсульфоксида и оливкового масла), содержащая от 1 до 1000 мкг синтетического пептида на 1 кг массы животного, эффективно защищает животных от воздействия физических, эмоциональных и химических факторов внешней среды. Препарат нетоксичен и может применяться парэнтерально. 2 с. ф-лы, 7 табл.

1. Применение пептида формулы Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly в качестве адаптогена, стресс-корректора. 2. Фармацевтическая композиция, обладающая стресс-корректирующим действием, включающая активный компонент и растворитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит пептид по п.1 и в качестве растворителя диметилсульфоксид и полиэтиленоксид-400 или диметилсульфоксид и оливковое масло при весовом соотношении пептида, диметилсульфоксида и полиэтиленоксида-400 (или оливкового масла) 1 : 1(10) : 98(89).