ЛЕЧЕНИЕ ФИБРОЗИРУЮЩИХ НАРУШЕНИЙ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/436 A61P1/16 A61P37/02 

Настоящее изобретение относится к лечению фиброзирующих нарушений, связанных с печенью, и волчанки, которая является связанным с почками фиброзирующим нарушением, более подробно, к применению соединения формулы I, как определено в данном контексте, для лечения фиброзирующих нарушений, связанных с печенью, или волчанки.

Фиброз или фиброплазия, при котором нормальная паренхиматозная ткань заменяется соединительными тканями, является патологическим процессом, который развивается в результате нарушенного заживления при повреждениях ткани или органа, вызванных инфекциями, аутоиммунными реакциями, химической интоксикацией или механическими травмами.

Фиброзирующие нарушения могут развиваться в основных органах или тканях, таких как печень. Волчаночный нефрит является фиброзирующим нарушением, связанным с почками, а именно воспалением почек, вызванным системной красной волчанкой (СКВ). Связанный с печенью фиброз, такой как фиброз печени и цирроз, развивается в результате хронического повреждения различной этиологии. В результате различных поражений печени, включая инфекцию (например, вирус гепатита B, вирус гепатита C), алкоголь, аутоиммунные заболевания или генетические нарушения, гепатоциты продуцируют рубцовую ткань (фиброз), или развиваются серьезные фиброзные нарушения и разрушение нормальной структуры печени (цирроз). Фиброз печени или цирроз в некоторых случаях приводит к полной печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени.

Связанные с печенью фиброзирующие нарушения включают, например, вызванный инфекцией фиброз печени или цирроз, такой как цирроз (фиброз печени) в результате гепатита С или гепатита В, фиброз или цирроз печени, вызванный лекарственными средствами, фиброз или цирроз печени, вызванный химическими реагентами (например, алкогольный цирроз), аутоиммунный фиброз или цирроз печени, генетический гемохроматоз.

Использованный в данном контексте термин «нарушения» включает заболевания.

Рапамицин является известным макролидным антибиотиком, продуцируемым штаммом Streptomyces hygroscopicus. Соединения, которые используются в настоящем изобретении, включают соединение формулы

,

где

R₁ означает CH₃ или C₃-C₆алкинил,

R₂ означает H, -CH₂-CH₂-OH, -CH₂-СН₂-O-СН₂-СН₃,

X означает =O, (H, H) или (H, OH),

при условии, что R₂ не означает Y, если X означает =O, a R₁ означает CH₃.

В соединении формулы I каждый указанный индивидуальный заместитель означает предпочтительный заместитель, независимо от любого другого указанного заместителя.

Примеры типичных соединений формулы I включают, например, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S или R)дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S или R)дигидро-40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин и 40-О-(2-этокси)этилрапамицин, например,

40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин и/или

32-дезоксорапамицин и/или

16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин и/или

16-пент-2-инилокси-32(S или R)дигидрорапамицин и/или

16-пент-2-инилокси-32(S или R)дигидро-40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин и/или

40-O-(2-этокси)этилрапамицин.

Предпочтительно, соединение формулы I означает

40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин (эверолимус).

В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что соединения формулы I пригодны для лечения фиброзирующих нарушений, связанных с печенью и волчанки, например, соединения формулы I подавляют или снижают фиброзные процессы, например, по одному или более следующих механизмов:

- подавление эпителиально-мезенхимального перехода,

- снижение экспрессии профиброзных факторов роста,

- снижение продуцирования внеклеточного матрикса.

В настоящем изобретении, прежде всего, предлагаются следующие объекты.

1.1. Способ лечения связанных с печенью фиброзирующих нарушений или волчанки, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

Использованный в данном контексте термин «волчанка» включает волчаночный нефрит и (системную) красную волчанку (СКВ), предпочтительно волчаночный нефрит.

1.2 Способ подавления эпителиально-мезенхимального перехода, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

1.3 Способ снижения экспрессии профиброзных факторов роста, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

1.4 Способ снижения продуцирования внеклеточного матрикса, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

1.5 Способ лечения фиброза печени, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

1.6 Способ лечения цирроза печени, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

1.7 Способ лечения волчанки, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

1.8 Способ лечения волчаночного нефрита, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается также следующий способ.

1.9 Способ лечения заболевания, связанного с любым патологическим состоянием, как указано в п.п.1.1-1.8 выше, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

Использованный в данном контексте термин «лечение» включает лечение или профилактику, предпочтительно лечение.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается следующий способ.

1.10 Способ, как указано в п.п.1.1-1.9 выше, где соединение формулы I выбирают, например, из группы, включающей 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S или R)дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S или R)дигидро-40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин и 40-O-(2-этокси)этилрапамицин,

например, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин (эверолимус).

В других объектах настоящего изобретения предлагаются следующие варианты.

2. Соединение формулы I для применения в любом способе по п.п.1.1-1.10.

3. Соединение формулы I для получения лекарственного средства, например, фармацевтической композиции, предназначенной для применения в любом способе по п.п.1.1-1.10.

4. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в любом способе по п.п.1.1-1.10, включающая соединение формулы I в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей.

Соединение формулы I можно использовать в любом способе или для применения, предложенного в настоящем изобретении, в виде активного ингредиента (агента) в отдельности или в комбинации со вторым лекарственным средством, которое является химиотерапевтическим агентом.

Термин «химиотерапевтический агент» означает, прежде всего, любой химиотерапевтический агент, в отличие от соединения формулы I, который оказывает благоприятное действие при комбинированном лечении по сравнению с лечением только одним лекарственным средством, например, в способе или для применения, предложенного в настоящем лечении. Предпочтительно, указанный химиотерапевтический агент является агентом, который оказывает благоприятное действие при лечении фиброза, такой как противофиброзный агент, например, включая агент, который проявляет синергетическое действие при велении в комбинации с соединением формулы I.

Пригодные противофиброзные агенты включают, например:

- ингибиторы системы ангиотензин-ренин, такие как ингибиторы ренина, например, включая алискирен, SPP630, SPP635, SPP800, Ro 42-5892, антагонисты рецептора ангиотензина, такие как лозартан, валсартан, ирбесартан, эпросартан, кандесартан, олмесартан (медоксомил), телмизартан, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, перинодоприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл,

- антагонисты фактора роста соединительной ткани (CTGF), такие как антитела против фактора роста соединительной ткани, или статины, такие как аторвастатин, симвастатин, церивастатин, питавастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин,

- антагонисты тромбоцитарного фактора роста (PDGF), такие как Trapidil®, антитела против тромбоцитарного фактора роста, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы PDGF, например, SU9518, иматиниб, сунитиниб (малат), AMN107, BMS354825,

- антагонисты фактора роста фибропластов (FGF), например, антитела против фактора роста фибропластов, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы FGF, например, сурамин (натриевая соль),

- антагонисты фактора некроза опухоли-α (TNF-α), такие как антитела против TNF-α, например, инфликсимаб, конструкты Ig-рецептор TNF-α,

- интерферон-γ, релаксин,

- антагонисты рецептора эндотелина, например, BQ-123, бозентан, клазозентан, SPP301,

- антагонисты трансформирующего фактора роста β (TGF-β), например, батимастат, или антитела против TGF-З, ингибиторы активин-рецепторноподобной киназы, такие как SB-431542,

- антагонисты эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), например, антитела против VEGF, такие как бевацизумаб, ранибизумаб, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы VEGF, например, PTK787/ZK 222584, ZD6474, SU5416, АВТ-869, АЕЕ788,

- антагонист интерлейкина 13, антагонист интерлейкина 33.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается следующий вариант.

5.1 Фармацевтическая комбинация, например, фармацевтическая композиция, например, предназначенная для применения, как указано в п.п.1.1-1.10 выше, включающая:

а) первый агент, которым является соединение формулы I, и

б) второе лекарственное средство в качестве совместного агента, котором является химиотерапевтический агент, например, противофиброзный агент, как определено в данном контексте.

Фармацевтические комбинации включают фиксированные комбинации, в которых два или более фармацевтически активных агента, таких как соединение формулы I и химиотерапевтический агент, представлены в одном составе; наборы, в которых два или более фармацевтически активных агента, таких как соединение формулы I и химиотерапевтический агент, представлены в отдельных составах и выпускаются в одной упаковке, например, с инструкциями по совместному введению; и свободные комбинации, в которых фармацевтически активные агенты, такие как соединение формулы I и химиотерапевтический агент, упакованы каждый в отдельности, но прилагаются инструкции по одновременному или последовательному введению.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается следующие варианты.

5.2 Фармацевтическая упаковка, включающая первое лекарственное средство, которым является соединение формулы I, и, по крайней мере, одно второе лекарственное средство, при этом указанным вторым лекарственным средством является химиотерапевтический агент, например, как определено в данном контексте, а также инструкции по комбинированному введению.

5.3 Фармацевтическая упаковка, включающая первое лекарственное средство, которым является соединение формулы I, а также инструкции по комбинированному введению, по крайней мере, с одним вторым лекарственным средством, при этом указанным вторым лекарственным средством является химиотерапевтический агент, например, как определено в данном контексте.

5.4 Фармацевтическая упаковка, включающая, по крайней мере, один химиотерапевтический агент, например, как определено в данном контексте, а также инструкции по комбинированному введению с соединением формулы I, например, для применения или в любом способе, предложенном в настоящем изобретении.

6. Любой способ, как определено выше, который заключается в том, что терапевтически эффективное количество соединения формулы I и второго лекарственного средства, которым является химиотерапевтический агент, например, как определено в данном контексте, вводят совместно, например, одновременно или последовательно.

При лечении комбинациями по настоящему изобретению наблюдается улучшенное действие, например, благоприятное действие, по сравнению с лечением при введении только одного лекарственного средства (в режиме монотерапии).

В другом объекте настоящего изобретения предлагается:

- фармацевтическая комбинация, включающая количество соединения формулы I и количество химиотерапевтического агента, например, такого, как определено в данном контексте, при этом указанные количества оказывают благоприятное действие по сравнению с лечением при введении только одного лекарственного средства, например, по сравнению с лечением в режиме монотерапии, такое как синергетический терапевтический эффект,

- способ усиления терапевтического действия соединения формулы I, который заключается в том, что терапевтически эффективное количество соединения формулы I и химиотерапевтического агента, например, такого, как определено в данном контексте, вводят совместно, например, одновременно или последовательно,

- способ усиления терапевтического действия химиотерапевтического агента, например такого, как определено в данном контексте, который заключается в том, что соединение формулы I и химиотерапевтический агент, например, такой, как определено в данном контексте, вводят совместно, например, одновременно или последовательно,

например, для применения в любом способе или для любого применения, как предлагается в настоящем изобретении.

Термин «лечение» включает лечение и профилактику.

В ходе указанного лечения соответствующую дозу изменяют в зависимости, например, от химической природы и фармакокинетических данных активного ингредиента, такого как соединение формулы I и/или химиотерапевтический агент, конкретного субъекта, способа введения, а также природы и степени тяжести состояний, подлежащих лечению. Однако, в основном, для удовлетворительных результатов при лечении крупных млекопитающих, например, человека, требуемая суточная доза составляет величину в диапазоне

- от приблизительно 0,0001 г до приблизительно 1,5 г, например, от 0,0001 г до 1,5 г,

- от приблизительно 0,01 мг/кг массы тела до приблизительно 20 мг/кг массы тела, например, от 0,01 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела, которую вводят, например, разделенными дозами вплоть до четырех раз в сут.

Например, эверолимус можно вводить в дозе от (приблизительно) 0,1 мг вплоть до (приблизительно) 15 мг, например, от 0,1 мг до 10 мг, например, 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1,0 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, например, в недельной дозе от (приблизительно) 1 мг вплоть до 70 мг.

Можно использовать другие соединения формулы I, например, в аналогичных дозах, как указано для эверолимуса.

Химиотерапевтические агенты, как описано в данном контексте, используют в соответствующих дозах, например, аналогично тому, как описано для их введения в режиме монотерапии, например, в случае синергизма с соединением формулы I и даже ниже указанных доз.

Соединение формулы I, или химиотерапевтический агент, как описано в данном контексте, можно вводить любым стандартным способом, например, энтеральным способом, например, включая назальное, буккальное, ректальное, пероральное введение, парентеральным способом, например, включая внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, внутрисердечное, подкожное введение, внутрикостное вливание, чрескожное (диффузия через неповрежденную кожу), чресслизистое (диффузия через слизистую оболочку), ингаляционное введение, местным способом, например, включая интраназальное, интратрахеальное введение, внутрибрюшинным способом (вливание или инъекция в брюшную полость), эпидуральным (перидуральным) способом (инъекция или вливание в эпидуральное пространство), интратекальным способом (инъекция или вливание в спинномозговую жидкость), введение в стекловидное тело (введение в глаз), или с использованием медицинских устройств, например, для местной доставки, например, с использованием стентов,

например, в форме таблеток с покрытием или без покрытия, капсул, растворов (для инъекций), растворов для вливаний, твердых растворов, суспензий, дисперсий, твердых дисперсий, например, в форме ампул, флаконов, в форме порошков для ингаляций, пен, в форме суппозиториев.

В каждом случае, если в настоящем описании указаны активные агенты, такие как соединение формулы I или другой химиотерапевтический агент, например, как указано в данном контексте, любое указанное соединение включает соединение, его фармацевтически приемлемые соли, соответствующие изомерные формы, такие как рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, например, в чистой форме или в форме изомерных смесей, а также соответствующие кристаллические модификации, например, сольваты, гидраты и полиморфные формы. Соединения, используемые в качестве активных ингредиентов в комбинациях по настоящему изобретению, получают и вводят, как описано в прилагаемых инструкциях. В объем настоящего изобретения включена также комбинация более двух отдельных активных ингредиентов, как указано выше, а именно, фармацевтическая комбинация, включенная в объем настоящего изобретения, может включать три активных ингредиента или более. Кроме того, первый агент и совместный агент не являются идентичными ингредиентами.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают, например, аналогично стандартному способу, например, при смешивании, грануляции, нанесении покрытия, растворении или лиофилизации. Стандартные лекарственные формы содержат, например, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1500 мг, например, от 1 мг до приблизительно 1000 мг.

Фармацевтические композиции, указанные в настоящем описании, включают соединение формулы I, химиотерапевтический агент, например, как описано в данном контексте, или комбинацию по настоящему изобретению (предложенную в настоящем изобретении) получают, например, аналогично стандартному способу, или как указано в настоящем описании.

Соответствующие модели и анализы in vitro и in vivo для связанных с печенью фиброзирующих нарушений, таких как фиброз печени и цирроз печени, известны или предложены в качестве соответствующих моделей, см., например, статьи Zhu J. и др., Gastroenterology, 117, 5, сс.1198-1204 (ноябрь 1999), Shibata N. и др., Cell transplant, 12, 5, сс.499-507 (2003).

Соответствующие модели и анализы in vivo для волчанки известны или предложены в качестве соответствующих моделей, см., например, статьи Gavalchin J. и др., The Journal of Immunology, т.138, выпуск 1, сс.128-137 (1987), Alan D. Salama, Drug Discovery Today: Disease Models, т.1, выпуск 4, сс.457-463 (декабрь 2004), Stoll M.L., Gavalchin J., Rheumatology (Оксфорд), т.39, выпуск 1, сс.18-27 (январь 2000).

Соединения формулы I, необязательно в комбинации с одним или более химиотерапевтических агентов, например таких, как описано в данном контексте, проявляют активность в указанных моделях/анализах.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения фиброзирующих нарушений. Для этого вводят 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина или фармацевтичевкую композицию на его основе в эффективном количестве. Введение этого соединения обеспечивает замедление прогрессирования фиброза печени, в том числе после пересадки этого органа на фоне лечения иммунодепрессантами. 2 н. и 1 з.п. ф-лы.

1. Применение 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина для лечения фиброзирующих нарушений, связанных с печенью.

2. Применение 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина по п.1, где фиброзирующим нарушением, связанным с печенью, является фиброз печени.

3. Фармацевтическая композиция, включающая 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, предназначенный для применения по любому из пп.1 и 2, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.