ИМПЛАНТИРУЕМОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ НАЛТРЕКСОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ, ЗАВИСИМЫХ ОТ АЛКОГОЛЯ ИЛИ ОПИАТОВ Российский патент 2013 года по МПК A61K9/22 A61K9/20 A61K31/79 A61K31/44 A61K31/395 A61K31/122 A61K31/05 A61K31/15 A61P25/36 A61P25/32 A61P25/30 

Область техники

Изобретение относится к наркологии и может быть использовано для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов. Имплантация лекарственного средства пролонгированного действия в соответствии с изобретением позволяет повысить эффективность лечения и снизить выраженность побочных эффектов за счет устранения дневных пиков налтрексона, уменьшения образования его метаболитов при парентеральном введении особенно в случае возникновения воспалительного ответа.

Сведения об известном уровне техники

Алкогольная зависимость (алкоголизм) является хроническим заболеванием, которое представляет существенную угрозу здоровью и благополучию населения. По оценкам специалистов, в настоящее время в России до 10 миллионов человек зависимы от алкоголя и до 30 миллионов человек злоупотребляют им систематически.

Опиоидная наркомания также распространена в России. По официальным данным, зарегистрировано около 2,5 миллионов человек, зависимых от природных и синтетических наркотиков, причем доля опиатов составляет до 80%. По причине преимущественно внутривенного пути введения наркотиков это заболевание характеризуется высокой смертностью как вследствие острой интоксикации (передозировки), так и сопутствующих заболеваний (тяжелые вирусные и бактериальные инфекции, эмболия, тромбоз, абсцессы, гангрена и т.д.). Реконвалесценция в среде наркоманов, принимающих опиаты, не превышает 10%, тем не менее, им требуется помощь, особенно - при возникновении угрозы их жизни.

Лечение алкогольной и наркотической зависимостей включает фазы детоксикации и реабилитации. Детоксикация, особенно при степенях опьянения, угрожающих жизни и здоровью, устраняет действие алкоголя или наркотика и его метаболитов, а также облегчает течение последующего абстинентного синдрома. Реабилитация направлена на возможно более полное восстановление нормальной работы систем организма, а также психо-эмоциональной и поведенческой сфер пациента.

Традиционно в целях реабилитации используют психологические воздействия, например, гипно-суггестивную терапию, социотерапию, аутотренинг и т.д. Однако в последнее время получены достоверные свидетельства, что для реабилитации пациентов могут также успешно применяться и терапевтические средства.

Достаточно высокую эффективность для облегчения состояния пациентов, зависимых от алкоголя, наркотических и токсических веществ получили препараты, содержащие налтрексон в качестве активного вещества.

В заявке WO 1998/030171 (опубл. 16.07.1998) заявлен имплант, содержащий смесь опиатного антагониста и фармацевтически приемлемого носителя, спрессованную в пеллеты, для подкожной имплантации, где указанные пеллеты способны высвобождать указанный опиатный антагонист в течение длительного периода времени. В предпочтительных вариантах период времени составляет приблизительно 30 дней, опиатный антагонист является налтрексоном, фармацевтически приемлемый носитель представлен стеаратом магния, пеллеты имеют форму цилиндров длиной приблизительно 8 мм и диаметром приблизительно 13 мм, и содержание опиатного антагониста в них составляет от 0,01 до 99,0 вес.%. Из описания изобретения не следует возможность и необходимость применения иных вспомогательных средств, кроме стеарата магния.

В заявке WO 2010/039821 (опубл. 08.04.2010) заявлено устройство для контролируемого высвобождения налтрексона в течение продолжительного периода времени для достижения местного или системного фармакологического действия, включающее полимер на основе полиуретана, сформованный так, чтобы ограничивать полое пространство, и твердый лекарственный состав, включающий соединение налтрексона и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых носителей, где указанный твердый лекарственный состав заключен в полом пространстве и где устройство обеспечивает требуемую скорость высвобождения налтрексона после имплантации. В предпочтительных вариантах налтрексон высвобождается из устройства со скоростью приблизительно от 5,5 до 883 мкг/(см²·день).

В патенте RU 2147879 (опубл. 27.04.2000) раскрыто лекарственное средство для лечения пациентов с опийной наркоманией, содержащее 50-100 вес.ч. налтрексона и 4-8 вес.ч. кортикостероида, например триамцинолона, которое может быть представлено в имплантируемой форме. В патенте RU 2147880 (опубл. 27.04.2000) раскрыто такое же лекарственное средство для лечения пациентов с хроническим алкоголизмом. Описания изобретений к указанным патентам не раскрывают природу компонентов, составляющих остальную часть имплантируемой лекарственной формы, т.е. не дают оснований предполагать, что введение полилактидных и/или полилактидполигиликолидных полимеров будет способствовать достижению заявленного технического результата. Кроме того, довольно высокие уровни содержания кортикостероидов способны вызывать типичные для этих препаратов долговременные побочные эффекты, вероятность проявления которых усугубляется поражениями органов (почки, печень, поджелудочная железа), обычно наличествующими у больных наркоманией и алкоголизмом.

В заявке US 20010036469 (опубл. 01.11.2001) раскрыт имплант, включающий смесь опиатного антагониста и фармацевтически приемлемого носителя, указанная смесь спрессована в пеллеты, имплантируемые подкожно, а указанные пеллеты способны высвобождать опиатный антагонист в течение всего времени нахождения импланта в организме пациента. В предпочтительных воплощениях опиатный антагонист представлен налтрексоном в виде гидрохлорида, который составляет 95% от массы цилиндрических пеллет длиной около 8 мм и диаметром около 13 мм. Фармацевтически приемлемым носителем является стеарат магния, а время высвобождения эффективного количества гидрохлорида налтрексона из импланта составляет порядка 30 дней. Описанное средство не содержит противовоспалительных компонентов, что может вызывать нежелательные эффекты, в частности - плохую переносимость в случае развития воспаления.

Таким образом, существует потребность в расширении арсенала имплантируемых средств для лечения пациентов, зависимых от алкоголя и опиатов.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и неожиданно установили, что указанные выше недостатки известного уровня техники могут быть преодолены созданием имплантируемого лекарственного средства на основе налтрексона, дополнительно содержащего кортикостероид, а также композицию азотсодержащих полимеров и магния стеарат или стеариновую кислоту в качестве вспомогательных компонентов.

Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, страдающих зависимостью от алкоголя или опиатов, дополнительно содержащее кортикостероид, отличающееся тем, что оно содержит 97,0-59,5 мас.% налтрексона в виде основания, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, выбранного из триамцинолона, бетаметазона, беклометазона или дексаметазона, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния, где композиция азотсодержащих полимеров содержит от 5 до 10 мас.% сополимера на основе N-винилпирролидона со средневязкостной молекулярной массой 46-90 кДа, представленного общей формулой (I):

где мономерное звено M представляет фрагмент 2-метил-5-винилпиридина (МВП):

а содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.% и 95-90 мас.% поливинилпирролидона или 0,5-2,5 мас.% разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина формулы (II) в форме их гидрохлоридных, фосфатных или сукцинатных солей со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100 со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100

где R представляет или ,

a n₁, n₂ и n₃ равны 1-3, a z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением M_w/M_n от 5,4 до 9,3 и 99,5-97,5 мас.% поливинилпирролидона.

Технический результат изобретения, заключающийся в пролонгированном и равномерном высвобождении налтрексона при снижении вероятности отторжения импланта вследствие воспалительного ответа, достигается за счет применения налтрексона в виде основания, а также введения в состав кортикостероида или его синтетического аналога. Предпочтительными кортикостероидами являются триамцинолон, бетаметазон, беклометазон или дексаметазон. Более предпочтительны триамцинолон или дексаметазон, наиболее предпочтителен триамцинолон в количестве от 1,0 до 2,5 мас.%.

Достижению технического результата также способствует введение в состав импланта разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина формулы (II), описанных выше, которые обладают умеренным антибактериальным действием в отношении широкого круга патогенных бактерий, что снижает риск развития воспаления в месте имплантации.

Альтернативно, введение сополимера формулы (I) на основе N-винилпирролидона, являющегося иммуномодулятором и активатором фагоцитоза также способствует снижению риска воспалительного ответа.

Импланты в соответствии с настоящим изобретением могут быть спрессованы в таблетки, имеющие подходящий размер и содержащие от 100 до 1500 мг основания налтрексона, например 100, 200, 300, 500, 1000 или 1500 мг основания налтрексона. Размер таблеток может составлять от 7 до 13 мм. Таким образом, в зависимости от анамнеза пациента нарколог получает возможность выбора таблеток с различным содержанием налтрексона для имплантации наиболее подходящей для лечения комбинации.

Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами изготовления и применения имплантов.

Примеры 1-3. Общая методика получения имплантов в виде двояковыпуклых таблеток

Просеянные основание налтрексона, кортикостероид, стеариновую кислоту или стеарат магния смешивают в высокоскоростном миксере с поливинилпирролидоном, сополимером на основе N-винилпирролидона или разветвленными олигомерами гексаметилендиамина и гуанидина в форме их гидрохлоридных, фосфатных или сукцинатных солей со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100. Полученную однородную массу принудительно подают в таблетировочный пресс, где производят прессование 100 имплантов в виде двояковыпуклых таблеток.

В нижеследующей таблице 1 приведены составы имплантов (массы компонентов указаны в расчете на 100 таблеток).

Таблица 1 Компонент Содержание Пример (Доза налтрексона, мг) 1 (500) 2 (200) 3 (1000) Налтрексона основание Масса, г 50,000 20,00 100,000 В мас.% 97,00 59,50 77,90 Кортикостероид Название Триамцинолон Триамцинолон Дексаметазон Масса, г 0,26 1,00 1,93 В мас.% 0,50 3,00 1,50 Полимер Название N-ВП N-ВП ПГМГ Масса, г 0,10 0,64 0,13 В мас.% 0,20 1,90 0,10 ПВП Масса, г 0,93 11,9 25,68 В мас.% 1,80 35,40 20,00 Магния стеарат Масса, г - 0,06 0,65 В мас.% - 0,50 0,50 Стеариновая кислота Масса, г 0,26 - - В мас.% 0,20 - - Масса одной таблетки, мг 515 335 1285 ПВП - поливинилпирролидон; N-ВП - сополимер на основе N-винилпирролидона; ПГМГ - разветвленные олигомеры гексаметилендиамина и гуанидина.

Пример 4. Испытания имплантов in vivo

Испытания импланта в соответствии с примером 1 проводили на взрослых особях пушных животных (норка) обоего пола, разделенных на 3 группы по 4 животных. Каждому животному под общей анестезией через надрез в коже спины имплантируют две таблетки подкожно ниже места надреза. Рану обрабатывают антисептиком и покрывают хирургическим клеем.

Эффективность имплантов оценивают по содержанию налтрексона в крови, определяемому методом ВЭЖХ, на 1, 7, 14, 20, 45, 60, 80, 100 и 120 сутки наблюдения. Параллельно оценивают общее состояние животных, а также состояние кожи и мягких тканей в области имплантации.

Результаты определения содержания налтрексона в крови норок в различные моменты времени после введения импланта, а также общий процент высвободившегося налтрексона приведены в таблице 2.

Таблица 2 Время, сутки Процент высвободившегося налтрексона в сутки Среднее значение Общий процент высвободившегося налтрексона Группа 1 Группа 2 Группа 3 1 1,50 2,02 1,75 1,76 1,76 7 8,51 9,80 11,0 9,77 11,53 14 7,48 9,01 8,26 8,25 19,78 20 5,49 6,53 7,51 6,51 26,29 45 4,50 5,52 5,03 5,02 31,30 60 4,09 5,11 4,47 4,56 35,86 80 4,06 4,82 4,42 4,43 40,29 100 4,03 4,58 4,31 4,31 44,60 120 3,87 4,60 4,22 4,23 48,83

Из приведенных данных следует, что имплантация лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением позволяет уже к концу первой недели лечения достичь максимальной концентрации налтрексона. Возможно, это обусловлено ускоренной десорбцией активного вещества из верхнего слоя импланта, имеющего наибольшую площадь поверхности в этот период времени. В дальнейшем размеры импланта уменьшаются во времени, что связано с его растворением, что уменьшает скорость высвобождения налтрексона. Тем не менее, концентрация налтрексона в крови животных снижается в 2 раза по сравнению с максимальной лишь через 60 суток. Терапевтически эффективная концентрация налтрексона в крови поддерживается в течение 120 дней.

За все время наблюдения изменений поведения животных, внешнего вида экскрементов, а также состояния кожи и подкожного жирового слоя в месте имплантации лекарственного средства обнаружено не было. Морфологических изменений почек, печени, желудка, селезенки, легких после вскрытия умерщвленных животных по окончании наблюдений также не отмечено.

Таким образом, выводы, сделанные на основании анализа полученных данных, подтверждают достижение технического результата и иллюстрируют преимущества настоящего изобретения по сравнению с известным уровнем техники.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство, содержащее 97,0-59,5 мас.% основания налтрексона, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, выбранного из триамцинолона, бетаметазона, беклометазона или дексаметазона, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния. Композиция азотсодержащих полимеров включает сополимер N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина или соли разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина и поливинилпирролидон. Лекарственное средство может применяться в наркологии для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов. Изобретение обеспечивает пролонгированное и равномерное высвобождение налтрексона при снижении вероятности отторжения импланта вследствие воспалительного ответа. 1 з.п. ф-лы, 3 пр., 2 табл.

1. Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, страдающих зависимостью от алкоголя или опиатов, дополнительно содержащее кортикостероид, отличающееся тем, что оно содержит 97,0-59,5 мас.% налтрексона в виде основания, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, выбранного из триамцинолона, бетаметазона, беклометазона или дексаметазона, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния, где композиция азотсодержащих полимеров содержит от 5 до 10 мас.% сополимера на основе N-винилпирролидона со средневязкостной молекулярной массой 46-90 кДа, представленного общей формулой (I)

где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилпиридина (МВП)

а содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.% и 95-90 мас.% поливинилпирролидона или 0,5-2,5 мас.% разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина формулы (II) в форме их гидрохлоридных, фосфатных или сукцинатных солей со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100

где R представляет или ,
а n₁, n₂ и n₃ равны 1-3, a z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением M_w/M_n от 5,4 до 9,3 и 99,5-97,5 мас.% поливинилпирролидона.

2. Имплантируемое лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что кортикостероид выбран из триамцинолона или дексаметазона.