ПРИМЕНЕНИЕ ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДНОГО ОКСИМНОГО ПРОИЗВОДНОГО 3,5-СЕКО-4-НОРХОЛЕСТАНА В КАЧЕСТВЕ АНТИОКСИДАНТОВ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/575 A61K31/58 A61P39/06 A61P17/00 A61K8/63 A61Q19/08 A23L1/30 

Описание патента на изобретение RU2476225C2

Настоящее изобретение касается применения по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана из-за их противоокислительного свойства. В частности, настоящее изобретение касается применения по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана в качестве антиоксидантов в косметической и пищевой областях и в качестве противоокислительных консервантов, используемых, в частности, в косметических, пищевых и фармацевтических продуктах.

Окислительный стресс является одним из биологических последствий утилизации кислорода организмом. Оно выражается в образовании в клетках свободных радикалов. Свободные радикалы, если они не контролируются, могут быстро взаимодействовать с молекулами в их окружении, порождая токсичные соединения, которые могут воздействовать на нормальные физиологические процессы. Указанные соединения могут приводить к клеточным повреждениям, если противорадикальные средства защиты являются недостаточными. Все больше и больше работ показывают, что реакционноспособные соединения кислорода играют важную роль в многочисленных биологических процессах и, в частности, в развитии многочисленных человеческих патологий и в старении.

Кумулятивный эффект указанных реакций может нарушить нормальные механизмы клеточной репарации.

Роль клеточного окисления на старение, в частности, на старение кожи, будь то внутреннее или внешнее старение, в частности, фотоиндуцированное старение, известна. Старение кожи выражается различными клиническими симптомами, в частности, появлением морщинок и глубоких морщин, которое увеличивается с возрастом. Кроме того, портится внешний вид кожи или скальпа. Цвет кожи обычно изменяется, и на некоторых участках кожи могут существовать диффузные раздражения и иногда телеангиэктазии.

Другим клиническим симптомом старения является сухой и шершавый внешний вид кожи, который возникает, главным образом, в результате более значительного шелушения. Наконец, констатируют потерю упругости и тонуса кожи, которая, как морщины и морщинки, объясняется, по меньшей мере частично, дермальной и эпидермальной атрофией, а также подавленностью образования. Таким образом, констатируют, что клинические симптомы старения кожи возникают, главным образом, в результате нарушения основных биологических механизмов, задействованных на уровне кожи.

Предотвратить или вылечить старение кожи, будь то внутреннее или внешнее старение, и клинические симптомы, описанные выше, -это сводится к тому, чтобы сохранить или улучшить внешний вид кожи или скальпа.

В известном уровне техники описаны различные антиоксиданты, способные предотвратить или вылечить старение кожи.

Антиоксиданты представляют собой вещества, которые нейтрализуют свободные радикалы или их воздействия. Таким образом, они помогают в защите клеток от повреждений свободными радикалами.

Среди природных молекул, обладающих противоокислительными свойствами, можно назвать, например, витамины (в частности, А, Е и С), каротиноиды (как бэта-каротин), полифенолы и олиго-элементы (как селен, медь и цинк).

Благоприятное действие экзогенного введения антиоксиданта, для того чтобы лимитировать окислительный стресс и усилить противоокислительную защиту путем приема внутрь, известно. Новые научные данные показали, что у некоторых видов животных введение антиоксидантов эффективно тормозило процесс старения и увеличивало продолжительность жизни животного.

Таким образом, иногда благоприятно, чтобы дать возможность организму нормально функционировать, вводить соединения, обладающие противоокислительным действием, в достаточном количестве.

Антиоксиданты оказывают также благоприятное воздействие, когда их наносят на кожу, в самом деле, их используют в косметике.

Применение антиоксидантов в качестве консервантов в различных видах продуктов, чувствительных к окислению, тоже известно.

Однако соединения, используемые в качестве антиоксидантов, иногда являются неадекватными или обладают недостаточным действием. Известно, например, что токоферол, который является в данной области эталонным продуктом, чувствителен к свету и нуждается в особых консервирующих средствах.

Таким образом, продолжает существовать реальная потребность в соединениях с противоокислительными свойствами, и будет интересно иметь в распоряжении новые антиоксиданты, обладающие высокой противооокислительной активностью и которые оказывали бы благоприятное воздействие в косметической области, в пищевой области, а также воздействие на хранение продуктов.

Настоящее изобретение отвечает указанной потребности в соединениях с высокой противоокислительной способностью, так как оно касается применения по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана в качестве антиоксиданта, которые являются мощными антиоксидантами.

В самом деле, авторы показали мощное противоокислительное действие по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана, в частности 3,5-секо-4-норхолестаноксима, по отношению к перокислению липидов, а также по отношению к веществам, способным подвергаться термо- или фотоиндуцированным реакциям окисления (таким как белки, сахара, пигменты, витамины, полимеры).

Вот почему объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана в качестве антиоксиданта.

Согласно изобретению, термин “антиоксидант” относится к способности соединения уменьшать повреждения, вызываемые свободными радикалами:

- в организме - в качестве действующего начала в косметической области и пищевой области, и

- в любого типа продукте, нуждающемся в нем для того, чтобы лучше сохраниться, в качестве консерванта.

Любое использование соединений в качестве действующих начал для терапевтического применения исключено.

Кроме их превосходных противоокислительных свойств, эти соединения обладают следующими преимуществами:

- их синтез может быть реализован в масштабе нескольких килограммов без промышленной проблемы;

- благодаря тому, что они являются мощными антиоксидантами, необходимая доза является очень маленькой;

- эти соединения не поглощают в УФ/видимой области, следовательно, они не взаимодействуют с классическими солнцезащитными продуктами, которые поглощают УФ-лучи и не представляют опасности химической нестабильности в указанной области длин волн;

- эти соединения находятся в форме кристаллического порошка и очень хорошо сохраняются при комнатной температуре без какого-либо разложения в течение по меньшей мере 12 месяцев;

- они обладают хорошей растворимостью в жирах;

- они являются бесцветными, безвкусными и не имеют запаха, что является преимуществом для применения в пищевой и косметической областях, в частности;

- они являются биологически эффективными, что делает их соединениями, от которых можно ожидать, что они проявляют системную активность при пероральном приеме.

Противоокислительные свойства соединений согласно изобретению делают целесообразным их применение в косметической области.

Итак, первым аспектом изобретения является применение по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана для защиты кожи.

Кожа является, в частности, местом агрессии внешних и внутренних токсических факторов. Внешние факторы включают в себя, например, ультрафиолетовые излучения, ветер, низкую влажность, абразивы и сильные поверхностно-активные вещества. Внутренние факторы включают в себя возрастное старение и биохимические изменения кожи.

Существует причинная взаимосвязь между повторяющимся УФ-облучением и преждевременным старением кожи. Избыточное солнечное облучение вносит вклад в преждевременное снижение качества и количества эластина и коллагена в коже, и в гипертрофию эпидермиса. Указанные изменения проявляются в типичных сипмптомах старения, таких как морщины, потеря упругости, сухость кожи и более значительная частота пятен, и доброкачественные или злокачественные новообразования.

Соединения согласно настоящему изобретению способны обеспечить эффективную защиту от факторов, которые провоцируют появление морщин и других гистологических изменений, связанных со старением кожи.

Таким образом, одним из объектов изобретения является также применение противоокислительных свойств соединений согласно изобретению к симптомам старения, вызванным УФ-облучением, то есть к повреждениям кожи, которые появляются как результат повторяющегося солнечного облучения, для того, чтобы предотвратить, устранить и вылечить морщины и морщинки кожи; и/или бороться против дряблости кожи и/или подкожного слоя; и/или улучшить текстуру кожи и оживить блеск кожи; и/или уменьшить размер пор кожи.

Интересные свойства соединений согласно изобретению, их нулевое поглощение в УФ-А и УФ-В областях спектра, оправдывают также их применение в креме для защиты от солнечного излучения без какого-либо риска нарушить действие компонентов, специально выбранных из-за их поглощения УФ-излучения. Соединения по изобретению способны захватывать активированную солнечным излучением форму кислорода. Эта активированная форма кислорода, называемая синглетным кислородом, представляет собой реакционноспособную частицу, приводящую к возникновению клеточных нарушений.

Другой аспект изобретения заключается в применении соединений согласно изобретению в средствах для очищения и/или удаления макияжа, а также в средствах для защиты кожи и/или волос от побочных воздействий УФ-излучения.

Противоокислительные свойства по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана делают также целесообразным их применение в пищевой области в форме пищевой добавки. Следовательно, в объем патентной охраны изобретения входит применение соединений согласно изобретению в качестве антиоксидантов в пищевой области.

В настоящем изобретении под антиоксидантом в пищевой области подразумевают соединение, которое, в форме чистого вещества или в смеси с различными носителями и/или другими допустимыми пищевыми добавками, может находиться в порошкообразной форме, в форме желатиновых капсул, таблетки или другой твердой форме, которая, в известных случаях, может содержать липидную, водную фазу, или быть в растворе или в суспензии, пригодных для питья.

Предпочтительно, соединение может потребляться индивидуально, между едой или во время еды.

Предпочтительно, оно может быть потреблено во время еды, как пищевая добавка, ассоциированная с другими пищевыми продуктами. Предпочтительно, его вводят в пищевой продукт или посыпают на пищевой продукт. На практике пищевые продукты могут быть простыми или сложными и могут находиться во всех обычных формах, известных в питании человека. Под пищевым продуктом, с точки зрения настоящего изобретения, подразумевают любой продукт, который может быть употреблен, один или в сочетании, сырой или жареный, приготовленный или нет каким бы то ни было способом, как, например, мясо и продукты на основе мяса, продукты моря и пресной воды, молоко и молочные продукты, включая детское молоко, яйца и яйцепродукты, фрукты и овощи, хлебопродукты и продукты на основе злаков, крахмалистые продукты, как мучные изделия и рис, масла, уксусы и специи, съедобные соусы и жиры, сахаросодержащие продукты, варенья, желе, компоты, масса для приготовления бутерброда, кондитерские изделия, консервы и пресервы, супы, кофе, чай, напитки, пирожное, какао, шоколад, мороженое, заменители пищи, готовые блюда и свежие, охлажденные или стерилизованные блюда на заказ, хлеб и продукты хлебопечения.

Таким образом, соединение может сопутствовать любой пище, не изменяя ее вкуса и не создавая стеснения для потребителя. Его включение приравнено к кулинарному акту. Оно не напоминает прием лекарств или заменителей пищи. Соединения согласно изобретению могут быть охлаждены или, напротив, нагреты без потери их свойств.

Изобретение распространяется также на применение соединений согласно изобретению в качестве противоокислительных консервантов в различных продуктах, в частности, косметических, пищевых и фармацевтических продуктах.

Под консервантом подразумевают соединение, которое предохраняет продукт от любого физико-химического изменения.

Известно, что жиры и некоторые активные вещества, используемые в композициях, в частности косметических, дерматологических, фармацевтических или в моющих, имеют тенденцию окисляться даже при комнатной температуре, и что указанное окисление заставляет их приобретать новые свойства, в частности, обонятельные которые являются нежелательными. Известно, например, что некоторые мыла приобретают затхлые, резкие и фруктовые запахи после только нескольких недель хранения на воздухе. Однако упомянутые скверные запахи могут быть предотвращены или, самое меньшее, их можно избежать в течение значительно более продолжительного периода хранения, если в них добавить одно из соединений согласно изобретению. Подобные эффекты наблюдали с шампунями или гелями для душа или ванны, косметическими кремами и молочками, косметическими средствами или для очистки кожи, или для ухода за волосами, содержащими продукты, которые могут окисляться на воздухе и/или на свету. В объем патентной охраны изобретения входит применение соединений согласно изобретению в качестве антиоксидантов для сохранения косметических, дерматологических, фармацевтических, моющих и парфюмерных продуктов.

Также пищевые продукты разрушаются под действием окисления на воздухе, что вызывает изменения текстуры, цвета и запаха, и может сделать пищевой продукт непригодным для потребления.

Авторы обнаружили, что соединения согласно изобретению позволяют обеспечить лучшую сохранность косметических или дерматологических композиций, содержащих жирную фазу, избегая прогорклости ненасыщенных липидов, которые в них содержатся, и что они, равным образом, дают возможность избежать окислительного разрушения активных веществ, содержащихся в данных композициях, таких как витамин А или каротиноиды.

Таким образом, в объем патентной охраны этого изобретения входит применение соединений согласно изобретению в качестве консервантов, в частности, для сохранения органолептических и питательных свойств пищевых продуктов и напитков, в частности фруктовых соков.

Так как соединения согласно изобретению обладают сильными противоокислительными способностями, они могут быть использованы в качестве противоокислительных консервантов в любых составах на основе липидов, в том числе пищевых, косметических, дерматологических, парфюмерных, моющих продуктах или фармацевтических продуктах.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению в качестве консервантов в продуктах, в частности, косметических или дерматологических, и пищевых.

Поэтому объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана или одной из его солей присоединения с приемлемыми кислотами, или одного из его сложных эфиров, или одной из его солей присоединения с указанными сложными эфирами приемлемых кислот, в качестве антиоксидантов.

Предпочтительно, согласно изобретению, используют по меньшей мере одно соединение, отвечающее формуле I

в которой:

- X и Y вместе образуют оксимную группу (=NOH);

- В обозначает гидроксил, и С и D, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

- или В и С вместе обозначают кетогруппу, и D обозначает метил, гидроксил или метиламиногруппу;

- или В и С обозначают атом водорода, и D обозначает метиламиногруппу;

- или В и С вместе обозначают оксимную группу, и D обозначает метил;

- и R обозначает алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;

- или одну из его солей присоединения c фармацевтически приемлемыми кислотами, или один из его сложных эфиров, или одну из его солей присоединения с указанными сложными эфирами фармацевтически приемлемых кислот;

- в качестве антиоксиданта.

Соединения формулы (I), такие как определенные выше, описаны в международной заявке, опубликованной 16 марта 2006 под номером WO 2006/027454.

Как это понимает специалист в данной области, определенное число соединений формулы I, которые содержат одну или несколько гидроксильных групп, могут быть этерифицированы. Эти сложные эфиры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами, сами по себе, обычно не являются непосредственно активными, но образуют пролекарства для соответствующих гидроксилированных аналогов. Эти сложные эфиры, которые метаболизируют в человеческом организме, приводят к активным соединениям. Эти сложные эфиры, равным образом, являются объектом настоящего изобретения. Можно назвать сложные эфиры, содержащие химические функциональные группы, такие как сульфаты, фосфаты, кислоты и основные цепочки, которые увеличивают растворимость в воде и биологическую эффективность. Предпочтительны сложные эфиры соединений, несущих функциональную группу основного характера, таких как аналоги диалкилглицина с алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, в частности, диметилглицин и диэтилглицин, а также метилпиперазин. Можно назвать сложные эфиры жирных кислот или сложные эфиры с цепочкой полиэтиленгликоля, которые увеличивают сродство к липофильным фазам. Предпочтительны цепочки насыщенных жирных кислот, содержащие от 3 до 18 атомов углерода.

В настоящей заявке и в том, что следует ниже, термин “алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 4 атомов углерода”, означает, например, метил, этил, пропил, изопропил, предпочтительно, метил или этил, в частности, метил.

Термин “алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 10 атомов углерода”, означает, например, 2-метил-3-этилгептильный, 3-этилгептильный, 3-метилгептильный радикал, предпочтительно, 2-этилгептильный и, в частности, 2-метилгептильный радикал холестана, представленный ниже

Таким образом, заявляют, в частности, соединения формулы

в которой B, C, D, X и Y имеют уже указанное значение.

Среди соединений формулы I, описанных выше, можно назвать, в частности, соединения формулы I, для которых X вместе с Y обозначают оксимную группу, а также их сложные эфиры и их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот.

В частности, можно назвать описанные выше соединения, для которых:

- В обозначает гидроксил, и С и D обозначают атом водорода, или C и D обозначают 2 алкильных радикала, линейных или разветвленных, содержащих от 1 до 4 атомов углерода;

- В вместе с С представляют собой кетогруппу, и D обозначает метил, гидроксил, метиламин;

- В обозначает гидроксильную группу, и С и D обозначают атом водорода, или С и D обозначают 2 алкильных радикала, линейных или разветвленных, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, или С обозначает атом водорода, и D обозначает алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

- В и С обозначают атом водорода, и D обозначает метиламиногруппу;

- В вместе с С представляют собой оксимную группу, и D обозначает метил;

- а также их сложные эфиры и их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот.

В частности, можно назвать:

- 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ол;

- 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-метиловый спирт;

- 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-диметиловый спирт;

- или одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами, или один из его сложных эфиров, или одну из его солей присоединения с указанными сложными эфирами фармацевтически приемлемых кислот.

Согласно изобретению, солями присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами могут быть, например, соли, образованные с соляной, бромистоводородной, азотной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной, пропионовой, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксалевой, аспартовой кислотами, алкансульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая или этансульфоновая кислоты, арилсульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота, или карбоновыми кислотами.

Согласно изобретению, подразумевается, что оксимная группа представляет собой два изомера - син- и анти-, в смеси или выделенные.

Разумеется, согласно изобретению, можно использовать оксимное производное 3,5-секо-4-норхолестана одно или в смеси с по меньшей мере одним другим оксимным производным 3,5-секо-4-норхолестана.

Равным образом можно использовать оксимные производные 3,5-секо-4-норхолестана одни или в смеси, такой как описанная перед этим, в комбинации с одним или несколькими другими соединениями, известными из-за их противоокислительных свойств.

Можно назвать в качестве примеров других соединений, известных своими противоокислительными свойствами, соединения из семейств тиолов и фенолов и полифенолов, как, например, флавоноиды (весьма распространенные в растениях), феноловые кислоты (в злаках, фруктах и овощах), танины (в какао, кофе, чае, винограде и.т.д.), антоцианы (в частности, в красных фруктах); β-каротин (провитамины А); токоферолы (витамин Е) или их сложные эфиры, как альфа-токоферол, гамма-токоферол, дельта-токоферол; некоторые агенты, образующие внутрикомплексные соединения с металлами, или аскорбиновая кислота и ее сложные эфиры, как аскорбат натрия или кальция; 5-6-1-диацетиласкорбиновая кислота, 6-1-пальмитиласкорбиновая кислота, лимонная кислота и цитраты, такие как цитраты натрия, калия и кальция; винная кислота и тартраты, такие как тартраты натрия, калия; бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол; октил- или додецилгаллаты; лактаты натрия, калия или кальция; лецитины; глутатион или ферменты, такие как каталаза, супероксиддисмутазы и некоторые пероксидазы.

Антиоксиданты, применяемые в композиции согласно изобретению, могут быть природными или синтетическими.

Таким образом, один из аспектов изобретения заключается в том, чтобы предложить противоокислительную косметическую композицию, содержащую по меньшей мере в одной косметически приемлемой среде эффективное количество по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана.

Равным образом, объектом изобретения является косметическая композиция, предназначенная для борьбы против возрастного и/или фотоиндуцированного старения, содержащая в косметически приемлемой среде эффективное количество по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана.

Под косметически приемлемой средой подразумевают среду, совместимую с кожей, кожей волосистой части, слизистыми оболочками, ногтями и волосами.

Количество оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана или одного из его производных, используемых согласно изобретению, зависит, совершенно очевидно, от желаемого воздействия и должно быть количеством, эффективным для осуществления желаемого противоокислительного действия.

В качестве примера, количество по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана или одного из его производных, используемых согласно изобретению, может составлять, например, от 0,01% до 30%, предпочтительно, от 0,1% до 10% от общей массы композиции.

Композиция согласно изобретению содержит, совершенно очевидно, косметически приемлемый носитель и может находиться во всех обычно используемых галеновых формах, в частности, для топического нанесения. Так, композиция может находиться, в частности, в форме водного, водно-спиртового или масляного раствора, эмульсии «масло в воде» или «вода в масле» или сложной эмульсии, водного или масляного геля, жидкого, пастообразного или твердого безводного продукта, дисперсии масла в водной фазе, полученной при помощи сферических коллоидных частиц, причем упомянутые сферические коллоидные частицы могут представлять собой полимерные наночастицы, такие как наносферы и нанокапсулы, или, лучше, липидные везикулы ионного и/или неионного типа.

Эта композиция может быть более или менее жидкой и иметь внешний вид белого или цветного крема, мази, молочка, лосьона, сыворотки, пасты, пены. В некоторых случаях она может быть нанесена на кожу в форме аэрозоля. Равным образом, она может находиться в твердой форме, например в форме палочки.

Композиция согласно изобретению может быть использована в качестве средства для ухода, в качестве очищающего средства, в качестве средства для макияжа или в качестве простого дезодорирующего средства.

Композиция согласно изобретению может также содержать добавки, обычные в косметической и дерматологической областях, такие как гидрофильные или липофильные гелеобразующие компоненты, гидрофильные или липофильные активные вещества, консерванты, растворители, отдушки, наполнители, фильтры, пигменты, хелатирующие агенты, поглотители запаха и красители. Количества указанных различных добавок такие, как обычно используемые в рассматриваемых областях, например, от 0,01% до 20% от общей массы композиции. Указанные добавки, в соответствии с их природой, могут быть введены в жирную фазу, в водную фазу, в липидные везикулы и/или в наночастицы.

Когда композиция согласно изобретению представляет собой эмульсию, содержание жирной фазы может составлять от 5% до 80% масс., предпочтительно, от 5% до 50% от общей массы композиции. Масла, эмульгаторы и соэмульгаторы, используемые в композиции в форме эмульсии, выбирают среди масел, эмульгаторов и соэмульгаторов, обычно используемых в рассматриваемой области. Эмульгатор и соэмульгатор присутствуют в композиции в количестве от 0,3% до 30% масс., предпочтительно, от 0,5% до 20% от общей массы композиции.

В качестве масел, используемых в изобретении, можно назвать минеральные масла, масла растительного происхождения (абрикосовое масло, подсолнечное масло, масло сального дерева), масла животного происхождения, синтетические масла, силиконовые масла и фторированные масла (перфторполиэфиры). В качестве жирных продуктов можно также использовать жирные спирты (цетиловый спирт), жирные кислоты, воски (пчелиный воск).

В качестве эмульгаторов и соэмульгаторов, используемых в изобретении, можно назвать, например, сложные эфиры жирной кислоты и полиэтиленгликоля, такие как стеарат ПЭГ-40 (PEG-40), стеарат ПЭГ-100 (PEG-100), сложные эфиры жирной кислоты и многоатомного спирта, такие как глицерилстеарат и сорбитантристеарат.

В качестве гидрофильных гелеобразующих веществ можно назвать, в частности, карбоксивиниловые полимеры (карбомер), акриловые сополимеры, такие как сополимеры акрилатов/алкилакрилатов, полиакриламиды, полисахариды, натуральные смолы и глины, и, в качестве липофильных гелеобразующих веществ, можно назвать модифицированные глины, как бентониты, металлические соли жирных кислот, гидрофобный диоксид кремния и полиэтилены.

Композиция может содержать другие гидрофильные активные вещества, как белки или продукты гидролиза белков, аминокислоты, многоатомные спирты, карбамид, аллантоин, сахара и производные сахара, водорастворимые витамины, растительные экстракты и гидроксикислоты.

В качестве липофильных активных веществ можно использовать ретинол (витамин А) и его производные, токоферол (витамин Е) и его производные, эфирные жирные кислоты, керамиды, эфирные масла, салициловую кислоту и ее производные.

Согласно изобретению, в комбинации с по меньшей мере одним оксимным производным 3,5-секо-4-норхолестана или одним из его производных, можно также использовать соединения, выбранные среди:

- растительных гормонов (ауксины);

- антибактериальных средств, таких как макролиды, пиранозиды и тетрациклины, в частности, эритромицин;

- антагонистов кальция, как верапамил и дилтиазем;

- ловушек радикалов ОН, таких как диметилсульфоксид;

- растительных экстрактов, таких как экстракты касатиковых или сои, которые могут в таком случае содержать или не содержать изофлавоны;

- экстрактов микроорганизмов, в том числе, в частности, бактериальных экстрактов, как экстракты филаментозных нефотосинтетических бактерий.

В приведенный выше список, равным образом, могут быть добавлены, например, вещества, раскрывающие калиевые каналы, а именно такие как диазоксид и миноксидил, спироксазон, фосфолипиды, как лецитин, линолевая и линоленовая кислоты, салициловая кислота и ее производные, описанные во французском патенте FR 2581542, как производные салициловой кислоты, несущие алканоильную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода в положении 5 бензольного цикла, гидроксикарбоновые или кетокарбоновые кислоты и их сложные эфиры, лактоны и их соответствующие соли, антралин, каротиноиды, эйкозатетраеновая и эйкозатриеновая кислоты или их сложные эфиры и амиды, витамин D и его производные.

Согласно изобретению, можно, между прочим, комбинировать оксимное производное 3,5-секо-4-норхолестана или одно из его производных с другими активными веществами, предназначенными, в частности, для профилактики и/или лечения кожных заболеваний. Среди указанных активных веществ можно назвать в качестве примера:

- вещества, изменяющие дифференцировку и/или пролиферацию и/или пигментацию кожи, такие как ретиноевая кислота и ее изомеры, ретинол и его сложные эфиры, витамин D и его производные, эстрогены, такие как эстрадиол, койевая кислота или гидрохинон;

- вещества, изменяющие бактериальную адгезию на коже и/или слизистых оболочках, такие как мед, в частности мед акаций, и некоторые производные сахаров;

- противопаразитные средства, в частности, метронидазол, кротамитон или пиретриноиды;

- противогрибковые средства, в частности, соединения, принадлежащие к классу имидазолов, такие как эконазол, кетоконазол или миконазол или их соли, полиеновые соединения, такие как амфотерицин В, соединения семейства аллиламинов, такие как тербинафин или октопирокс;

- противовирусные средства, такие как ацикловир;

- стероидные противовоспалительные средства, такие как гидрокортизон, бетаметазонвалерат или клобетазолпропионат, или нестероидные противовоспалительные средства, такие как ибупрофен и его соли, диклофенак и его соли, ацетилсалициловая кислота, п-ацетаминофенол или глицирретиновая кислота;

- обезболивающие средства, хлоргидрат лидокаина и его производные;

- противозудные средства, как теналдин, тримепразин или ципрогептадин;

- кератолитические средства, такие как альфа- и бэта-гидроксикарбоновые кислоты или бэта-кетокарбоновые кислоты, их соли, амиды или сложные эфиры и, в частности, гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота, молочная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота и, вообще, фруктовые кислоты и н-октаноил-5-салициловая кислота;

- противосеборейные средства, такие как прогестерон;

- противоперхотные средства, как октопирокс или пиритион цинка;

- противоугревые средства, как ретиноевая кислота или бензоилпероксид;

- вещества, такие как антагонисты вещества Р, CGRP или брадикинина или ингибиторы NO-синтазы, соединения, описанные как активные при уходе за чувствительными кожами и как проявляющие анти-раздражающие воздействия, в частности, по отношению к раздражающим соединениям, в известных случаях, присутствующих в композициях.

Таким образом, другой объект изобретения касается композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного 3,5-секо-4-норхолестаноксима и по меньшей мере одного средства, выбранного среди антибактериальных, противопаразитных, противогрибковых, противовирусных, противовоспалительных, противозудных, обезболивающих, кератолитических, противосеборейных, противоперхотных и противоугревых средств, веществ, изменяющих дифференцировку и/или пролиферацию и/или пигментацию кожи, антагонистов вещества Р, CGRP или брадикинина или ингибиторов NO-синтазы.

В качестве активных веществ можно использовать, в частности, увлажняющие средства, такие как многоатомные спирты (например, глицерин), витамины (например, D-пантенол), противовоспалительные средства, успокоительные средства (аллантоин, васильковая вода), УФА- и УФВ-фильтры, матирующие средства (например, частично сшитые полидиметилорганосилоксаны, продаваемые под названием KSG® фирмой Shin Etsu) и их смеси.

Можно также добавить активные средства против морщин, в частности, подтягивающие средства, такие как растительные белки и продукты их гидролиза, в частности, экстракт белков сои, продаваемые под названием Eleseryl® фирмой LSN, или производное овса, продаваемое под названием Reductine® фирмой Silab.

Другие характеристики и преимущества изобретения будут лучше видны из примеров и прилагаемой фигуры, следующих ниже, приведенных для сведения, а не в качестве ограничительных. В том, что следует ниже, или в том, что предшествует, содержания даны в массовых процентах, если не указано противоположное.

Чертеж показывает определение количества продуктов присоединения DMPO-OH, возникающих в результате захвата гидроксильного радикала нитроном DMPO (50 мМ), детектированных в коронарных эфлюентах ишемизированных сердец после 3 минут реперфузии.

Примеры, следующие ниже, иллюстрируют настоящую заявку, однако, никак ее не ограничивая.

Пример 1: Конкуренция 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола с 5,5-диметил-1-пирролин-1-оксидом в присутствии свободных радикалов.

Антирадикальные свойства заявляемых продуктов доказывали, осуществляя изучение конкуренции с эталонным продуктом, принадлежащим к семейству нитронов. Нитроны, такие как DMPO (5,5-диметил-1-пирролин-1-оксид), широко описаны в качестве соединений, обладающих очень высокой реакционноспособностью по отношению к свободным радикалам (Novelli G.P. and al. Free Radical Res. Commun. 1986, 1, 321). Нитроны захватывают радикальные частицы (R· ; RO·) и дают возможность их наблюдения методом электронного парамагнитного резонанса ЭПР (RPE) (Degray J. and al. Electron Spin Resonance, Ed N.M. Atherton, Atheaeum Press Ltd; Cambridge, 1994, 14, 246).

Инкубация DMPO (Interchim-U2469) (20 мМ) в обескилороженном толуоле (Sigma-Aldrich) в присутствии радикала tBuO (трет-бутоксил), генерируемого фотолизом, позволяет идентифицировать и количественно определить методом ЭПР сигнал радикала DMPO-tBuO. Этот сигнал подавлен в присутствии эквимолярного количества 3,5-секо-4-норхолестаноксима.

Сигнал ЭПР допускает интегрирование в форме площади сигнала аддукта DMPO-tBuO и, следовательно, относительное определение количества данной радикальной частицы.

Все эксперименты осуществляли на приборе Bruker ESP300 в Х диапазоне (9,5 ГГц) при комнатной температуре. Растворы исследовали в кварцевой трубочке для ЭПР.

Вычисленные данные представлены в таблице, следующей ниже.

t-BuO:(t-BuO)2 20 мМ фотолиз при 350 нм Площадь сигнала DMPO-tBuO при 200 с в относительных единицах Площадь сигнала DMPO-t-BuO при 400 с в относительных единицах DMPO (20 мМ) один 6,0 9 DMPO(20 мМ)+3,5-секо-4-норхолестан-5-он- оксим-3-ол
(20 мМ)
3 4
% подавления 50% 66% Радикала

Заключение

3,5-Секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ол подавляет уровень сигнала DMPO-tBuO приблизительно на 60%, и это при быстрой кинетике меньше 10 мин. Интенсивность захвата радикала tBuO и его кинетика доказывают антирадикальное свойство и, следовательно, противоокислительное свойство заявляемых соединений.

Пример 2. Противоокислительное действие 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола в модели окисления кумола активированным кислородом.

Чтобы доказать зависимость противоокислительного действия от 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола, было изучено ингибирование окисления кумола в гидропероксикумол. Это исследование представляет интерес с точки зрения введения в реакцию окислителя, биологически наиболее релевантного, то есть газообразного кислорода. Окисление кумола кислородом в присутствии свободнорадикального инициатора AIBN (азобисизобутиронитрила) при атмосферном давлении и при 37°С известно и описано (Blanchard H.S., J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4548). В недавней публикации данная реакция использована для оценки противоокислительного потенциала известных продуктов, как витамин Е (который является универсальным стандартом), БГТ (BHT) (бутилгидрокситолуол) и другие продукты.

В следующем эксперименте авторы воспроизвели те же самые экспериментальные условия, что и условия, описанные в публикации Беккера (Becker D.A.) с соавторами (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4678-4684). Метод жидкостной хроматографии при высоком давлении в сочетании с УФ-детектором использовали для детектирования гидропероксида кумола. Используемая колонка представляла собой колонку Agilent Zorbax Eclipse XDB RPC8 (150 x 4,6 мм), соединенную с УФ-детектором, фиксированным на 254 нм. Использовавшийся градиент детализирован в следующей таблице.

Время (мин) % Воды % Ацетонитрила Расход мл/мин 0 35 65 1,5 5 35 65 1,5 5,5 0 100 1,5 10 0 100 1,5

Экспериментальные условия:

смешивали 2 мл кумола (AcrosOrganic) и 0,5 мл метанола, добавляли (2 эквивалента) азобисизобутиронитрила (AcrosOrganic) и раствор доводили до 45°С, чтобы ускорить химическую реакцию. Гидропероксид кумола появлялся с течением времени и его количественно определяли методом ВЭЖХ (HPLC). Для того, чтобы доказать, что определение количества появляющегося гидропероксида кумола возможно, устанавливали прямую линейной регрессии. Результаты представлены в следующей таблице.

Концентрация гидропероксида кумола (мМ) Время (мин) 0,25 0 1 15 1,5 30 2,2 45 3 60 3,7 75

Полученная прямая линейной регрессии отвечала следующей формуле:

y=0,0444x+0,2694 c R2=0,994

Использованная методика позволяла сравнивать появление гидропероксида кумола в присутствии антиоксиданта, такого как заявляемые продукты, и витамина Е, использованного в качестве эталонного продукта.

Экспериментальные данные и результаты в процентах окисления кумола представлены в таблице, следующей ниже.

Экспериментальные условия Инкубирование Площадь сигнала, в
относительных единицах, гидропе-роксида кумола
% уменьшения
окисления
кумола
Кумол-Метанол + 50 мМ 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола и 2 эквивалента AIBN 2 часа
45°С
300 25%
Кумол-Метанол + 200 мМ 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола и 2 эквивалента AIBN 2 часа
45°С
200 50%
Кумол-Метанол + 100 мМ витамина Е и 2 эквивалента AIBN 2 часа
45°С
245 39%
Кумол-Метанол и
2 эквивалента AIBN
2 часа 400 0% (контроль
45°С положительный)

В заключение, 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ол уменьшает окисление кумола кислородом приблизительно на 40% и показывает активность того же порядка величины, что и витамин Е, в данных условиях при одинаковых концентрациях.

Пример 3. Изучение фармакокинетики 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола у крысы.

Изучение фармакокинетики при введении оральным путем суспензии в кукурузном масле и внутривенным путем раствора в смеси кремофор/этанол/вода (5%, 10%, 85%) позволило вычислить биологическую эффективность продукта. Количественное определение продукта в плазме осуществляли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии при высоком давлении в сочетании с масс-спектрометрией.

Итак, при дозе 500 мг/кг, введенной оральным путем, была вычислена биологическая эффективность 6%. Содержание циркулирующего 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола является, таким образом, количественно определяемым и доказывает реальное поглощение продукта.

Пример 4. Химическая устойчивость 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола.

Изучение химической устойчивости в условиях хранения, описанных в стандартах ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use), продукта, сохраняемого в порошкообразном состоянии, показало очень высокую химическую устойчивость. Эти анализы осуществляли, используя метод газовой хроматографии с ПИ (FID) детектором. Этот метод позволял определять количества примесей при содержании 0,2%. Результаты (Суммарные количества примесей в каждое время) представлены в следующей таблице.

Условия хранения ТО Т6 месяцев Т12 месяцев 25°С при 60% относительной влажности 0,2% - 0,2% 40°С при 75% относительной влажности 0,2% 0,2% -

Никакого изменения количества продукта не засвидельствовано после 6 месяцев хранения при 40°С и после 1 года хранения при 25°С.

Пример 5. Противоокислительная активность 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола (А) на экспериментальной модели изолированного перфузируемого сердца крысы.

Используемые животные представляли собой самцов крыс штамма Sprague Dawley (Harlan et CERJ, France) с массой 250-300 г, откормленных ad libitum. Крыс анестезировали интраперитонеальной инъекцией пентобарбитала натрия (50 мг/кг массы тела). Грудную полость в таком случае вскрывали и сердце быстро извлекали и погружали в жидкость для перфузии (Krebs-Henseleit) при 4°С, чтобы совсем остановить сокращение.

Сердце, освобожденное от жировых тканей, затем подвергали перфузии, согласно методике Лангендорфа (Langendorff), ретроградным аортальным путем при постоянном давлении 90 см Н2О. Небольшой разрез в легочной артерии давал возможность истечения и измерения коронарного истечения в зависимости от времени (коронарный кровоток). Время, требуемое для того чтобы операция была полностью завершена, составляло от двух до трех минут. После отсечения левого предсердия в левый желудочек помещали баллончик из латекса, который заполняли объемом дистиллированной воды (50-60 мкл), который оставался постоянным во время экспериментального протокола, связанный с датчиком давления (GOULD) и дифференцирующим регистрирующим прибором, дающим возможность измерения следующих гемодинамических параметров:

- внутрижелудочковое диастолическое давление (Рдиа) (Pdia),

- давление, развиваемое левым желудочком Рраз=Рсистолическое - Рдиа (Pdev=Psystolique - Pdia),

- dP/dt (первая производная развиваемого давления, индекс сердечной сократительной способности в данной модели),

- частота сердечных сокращений (F),

- работа сердца, рассчитанная по соотношению W=Рраз х F.

Коронарный кровоток, а также совокупность гемодинамических параметров измеряли все 5 минут.

Перфузионная среда представляла собой буферный ионный раствор Кребса-Хензелейта (Krebs-Henseleit) c рН 7,35, насыщенный газообразной смесью (95% О2 / 5% CO2), содержащий NaCl (119 мМ), NaHCO3 (25мМ), KCl (5,9 мМ), MgSO4 (1,2 мМ), EDTA (0,5 мМ), глюкозу (11 мМ, сердечный субстрат) и CaCl2 (2,5 мМ). Соединение 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ол (А) разбавляли в упомянутом буфере Кребса (Krebs) до 1 мкМ 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола (А), исходя из 1000Х раствора в 30% -ном растворе гидроксипропил-бета-циклодекстрина в PBS. Контрольную среду Кребса (Krebs) получали, исходя из 1000Х раствора в 30% -ном растворе гидроксипропил-бета-циклодекстрина в PBS без соединения 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ол (А) (CD 0,03%).

Перфузируемые сердца крыс подвергали следующему протоколу:

- начальный период уравновешивания 30 мин (CTR);

- ишемия с уменьшенным кровотоком (30% от контрольного коронарного кровотока) 10 мин (IDR);

- полная ишемия 30 мин (IT) при 37°С;

- реперфузия 60 мин (REP).

Все тестируемые соединения или смеси перфузировали, начиная с двадцатой минуты CTR, целиком IDR. Их выдерживали в условиях IT при 37°С, создавая таким образом “инкубационную” жидкость для ишемического миокарда, и затем вновь перфузировали в течение всей реперфузии.

Для ЭПР-экспериментов по захвату свободных радикалов сердца перфузировали согласно тому же самому протоколу, что и сердца, описанные перед этим, в течение периодов контроля и ишемии.

Нитрон DMPO (50 мМ) перфузировали с момента начала реперфузии на уровне входа аорты таким образом, чтобы захватить свободные радикалы, возникшие в коронарных эфлюентах.

Указанные эфлюенты собирали прямым отбором в венечном синусе через 3 минуты реперфузии, затем хранили в жидком азоте до анализа методом ЭПР аддуктов, образовавшихся с этим нитроном.

Спиновый захват на DMPO в коронарных эфлюентах

Характеристические сигналы ЭПР аддукта DMPO-OH детектировали в эфлюентах на третьей минуте реперфузии в присутствии DMPO (50 мМ).

При перфузии соединения 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола (А) замечали важное и значительное уменьшение (р<0,05) внутриклеточного образования аддуктов в результате захвата свободных радикалов, возникающих в миокарде и улавливаемых на DMPO. Данные аддукты являются достаточно долгоживущими для того, чтобы быть детектированными методом ЭПР.

Статистический анализ результатов, полученных на двух группах из 6 сердец, показывает, что перфузия с соединением 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола (А) 1 мкМ дает значительную защиту по отношению к носителю (Фиг.1).

В заключение, соединение 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола (А) уменьшает возникновение кислородсодержащих радикальных частиц.

Похожие патенты RU2476225C2

название год авторы номер документа
ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3,5-ВТОР-4-НОРХОЛЕСТАНА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА - ЦИТОПРОТЕКТОРА 2007
  • Прюсс Ребекка
  • Бюиссон Брюно
  • Борде Тьерри
RU2434635C2
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3,5-СЕКО-4-НОРХОЛЕСТАНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2005
  • Борде Тьерри
  • Друо Сирилль
RU2398764C2
ПРИМЕНЕНИЕ ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДНОГО ПРОИЗВОДНОГО ОКСИМА ХОЛЕСТ-4-ЕН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИОКСИДАНТА 2008
  • Прюсс Ребекка
  • Друо Сирилль
RU2475052C2
АНАЛОГИ ВИТАМИНА D, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И КОСМЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 2002
  • Бернардон Жан-Мишель
RU2266274C2
ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОГЕКСАНОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТИМИКРОБНЫХ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ 2012
  • Рудольф Томас
  • Мюллер Татьяна
RU2642987C2
АНТИОКСИДАНТЫ 2007
  • Рудольф Томас
  • Буххольц Хервиг
RU2454394C2
АНТИОКСИДАНТНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2014
  • Дреер Фрэнк
RU2654804C2
КОСМЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ПРОЗРАЧНОГО ПЕНООБРАЗУЮЩЕГО ГЕЛЯ 1997
  • Вероник Морен
RU2138246C1
КОСМЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ТОПИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ, В ЧАСТНОСТИ ДЛЯ ФОТОЗАЩИТЫ КОЖИ И ВОЛОС 1995
  • Жан-Марк Ассион
  • Дельфин Аллар
  • Изабель Ансенн
RU2130769C1
КОМПОЗИЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ СТИЛЬБЕНОВЫХ ПОЛИФЕНОЛОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ БОРЬБЫ С ПАТОЛОГИЯМИ И СО СТАРЕНИЕМ ЖИВЫХ ОРГАНИЗМОВ 2008
  • Веркотерен Жозеф
RU2491063C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 476 225 C2

Реферат патента 2013 года ПРИМЕНЕНИЕ ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДНОГО ОКСИМНОГО ПРОИЗВОДНОГО 3,5-СЕКО-4-НОРХОЛЕСТАНА В КАЧЕСТВЕ АНТИОКСИДАНТОВ

Предложено применение 3,5-секо-4-норхолестан-5-он оксим-3-ола, или одной из его солей присоединения с приемлемыми кислотами, или одного из его сложных эфиров, или одной из его солей присоединения с указанными сложными эфирами приемлемых кислот, в качестве антиоксиданта. Показано, что соединение проявляет системную активность при пероральном приеме, не поглощает УФ-лучи видимой области и не взаимодействует с классическими солнцезащитными продуктами, находится в форме кристаллического порошка и хорошо сохраняется при комнатной температуре в течение по меньшей мере 12 месяцев, является бесцветным, безвкусным, не имеет запаха. Последние свойства дают преимущества соединению при применении в косметической и пищевой областях и в качестве противоокислительных консервантов, используемых, в частности, в косметических, пищевых и фармацевтических продуктах. 8 з.п. ф-лы, 1 ил.

Формула изобретения RU 2 476 225 C2

1. Применение 3,5-секо-4-норхолестан-5-он оксим-3-ола, или одной из его солей присоединения с приемлемыми кислотами, или одного из его сложных эфиров, или одной из его солей присоединения с указанными сложными эфирами приемлемых кислот в качестве антиоксиданта.

2. Применение по п.1 в качестве антиоксидантов в косметической области.

3. Применение по п.2 для борьбы с окислительным стрессом.

4. Применение по п.2 для лечения старения, в частности кожного старения.

5. Применение по п.4 для лечения морщинок и глубоких морщин, изменений цвета кожи, сухого и шершавого вида кожи, потери упругости и/или тонуса кожи.

6. Применение по п.1 в качестве антиоксидантов в пищевой области.

7. Применение по п.6 в качестве пищевой добавки.

8. Применение по п.1 в качестве противоокислительных консервантов, в частности, в косметических, пищевых и фармацевтических продуктах.

9. Применение по п.1, причем 3,5-секо-4-норхолестан-5-он оксим-3-ол используют индивидуально или в смеси, в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими соединениями, известными своими противоокислительными свойствами.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2476225C2

Плазменный газовый паяльник 1973
  • Мартынюк Сергей Павлович
  • Моторненко Александр Петрович
  • Усиков Александр Яковлевич
SU546127A1
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2007A1
FR 2874923 A1, 10.03.2006
RU 2002130724 А, 27.03.2004
RU 94035673 А1, 27.07.1996
RU 93013516/14 А, 20.04.1996
ПИЩЕВОЙ ПРОДУКТ С БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМИ ДОБАВКАМИ 2000
  • Борц М.С.
  • Николаева Е.Г.
  • Петров Л.Н.
  • Вербицкая Н.Б.
  • Субботина Т.И.
RU2178975C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И КОСМЕТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ПРОТИВ СТАРЕНИЯ КОЖИ 2002
  • Ди Пьерро Франческо
RU2290921C2
KRSTIC N.M
et al
Synthesis of some steroidal oximes, lactams, thiolactams and their antitumor activities
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2007A1

RU 2 476 225 C2

Авторы

Прюсс Ребекка

Друо Сирилль

Даты

2013-02-27Публикация

2008-07-24Подача