КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1 2-((R)-2-МЕТИЛПИРРОЛИДИН-2-ИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИДА Российский патент 2013 года по МПК C07D487/04 A61K31/4184 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, в настоящем документе, также называемом ABT-888, способам ее получения, композициям, ее содержащим и изготовленным с ее использованием, и способам лечения пациентов, имеющих заболевание, с ее использованием.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Поли(ADP-рибозо)полимераза (PARP) играет существенную роль в улучшении репарации ДНК, в контроле транскрипции РНК, в опосредовании клеточной смерти и в регуляции иммунного ответа. Ингибиторы PARP продемонстрировали свою эффективность в ряде моделей заболеваний, как например, 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид (ABT-888), который, как было показано, ограничивает рост опухоли у животных.

Кристалличность ABT-888 может определять, среди других физических и механических свойств, его стабильность, растворимость, скорость растворения, твердость, сжимаемость и точку плавления. Поскольку легкость изготовления ABT-888 и его препаратов зависит от некоторых, если не от всех, этих свойств, в химической и терапевтической областях имеется необходимость в идентификации кристаллических форм АВТ-888 и воспроизводимых способах их получения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг. 1 показывает теоретический спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD) кристаллической формы 1 ABT-888.

Фиг. 2 показывает экспериментальный спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD) кристаллической формы 1 ABT-888.

Фиг. 3 показывает спектрограмму дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы 1 АВТ-888.

Фиг. 4 показывает инфракрасный спектр (FT/IR) кристаллической формы 1 АВТ-888.

Фиг. 5 показывает рамановский спектр кристаллической формы 1 АВТ-888.

Фиг. 6 показывает теоретический спектр PXRD кристаллической формы 2 АВТ-888.

Фиг. 7 показывает экспериментальный спектр PXRD кристаллической формы 2 АВТ-888.

Фиг. 8 показывает инфракрасный спектр (FT/IR) кристаллической формы 2 АВТ-888.

Фиг. 9 показывает рамановский спектр кристаллической формы 2 АВТ-888.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к кристаллической форме 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно -100°C в отношении тетрагональной кристаллографической системы и пространственной группы P4₃2₁2 под действием излучения при 0,7107 Å, характеризуется соответствующими значениями параметров решетки a, b и c, равными 8,218 Å ± 0,002 Å, 8,218 Å ± 0,002 Å и 36,06 Å ± 0,01 Å, и значениями α, β и γ, равными 90°.

Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно 25°C под действием излучения при 1,54178 Å, характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей соответствующие значения 2θ, равные примерно 9,9°, 11,0° и 11,8°, и не менее одного дополнительного пика, имеющего соответствующие значения 2θ, равные примерно 14,6°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 20,3°, 21,3°, 22,5°, 22,8°, 24,7°, 28,5° и 29,1°.

Еще один вариант осуществления относится к композициям, содержащим эксципиент и кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно -100°C в отношении тетрагональной кристаллической системы и пространственной группы P4₃2₁2 под действием излучения при 0,7107 Å, характеризуется соответствующими значениями параметров решетки a, b и c, равными 8,218 Å ± 0,002 Å, 8,218 Å ± 0,002 Å и 36,06 Å ± 0,01 Å, и значениями α, β и γ, равными 90°.

Другой вариант осуществления относится к композициям, содержащим эксципиент и кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно 25°C под действием излучения при 1,54178 Å, характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей соответствующие значения 2θ, равные примерно 9,9°, 11,0° и 11,8°, и не менее одного дополнительного пика, имеющего соответствующие значения 2θ, равные примерно 14,6°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 20,3°, 21,3°, 22,5°, 22,8°, 24,7°, 28,5° и 29,1°.

Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения рака у млекопитающего, включающим введение млекопитающему в сочетании с одним или более дополнительных противораковых лекарственных средств или без них, терапевтически эффективного количества кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно -100°C в отношении тетрагональной кристаллографической системы и пространственной группы P4₃2₁2 под действием излучения при 0,7107 Å, характеризуется соответствующими значениями параметров решетки a, b и c, равными 8,218 Å ± 0,002 Å, 8,218 Å ± 0,002 Å и 36,06 Å ± 0,01 Å, и значениями α, β и γ, равными 90°.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака у млекопитающего, включающим введение млекопитающему, в сочетании с одним или более дополнительных противораковых лекарственных средств или без них, терапевтически эффективного количества кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно 25°C под действием излучения при 1,54178 Å, характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей соответствующие значения 2θ, равные примерно 9,9°, 11,0° и 11,8°, и не менее одного дополнительного пика, имеющего соответствующие значения 2θ, равные примерно 14,6°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 20,3°, 21,3°, 22,5°, 22,8°, 24,7°, 28,5° и 29,1°.

Еще один вариант осуществления относится к способу получения кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, включающему:

получение 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида;

предоставление смеси, содержащей 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид и растворитель, где 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид полностью растворен в данном растворителе;

инициирование появления кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида в смеси, причем данная кристаллическая форма 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, при ее выделении и исследовании при примерно -100°C в отношении тетрагональной кристаллографической системы и пространственной группы P4₃2₁2 под действием излучения при 0,7107 Å, характеризуется соответствующими значениями параметров решетки a, b и c, равными 8,218 Å ± 0,002 Å, 8,218 Å ± 0,002 Å и 36,06 Å ± 0,01 Å, и значениями α, β и γ, равными 90°; и

выделение кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.

Еще один вариант осуществления включает кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, полученную способом согласно предыдущему варианту осуществления.

Еще один вариант осуществления включает способ получения кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, включающий:

получение 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида;

предоставление смеси, содержащей 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид и 2-пропанол при примерно 82°C, где 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид полностью растворен в 2-пропаноле;

инициирование появления кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида в смеси посредством понижения температуры, где кристаллическая форма 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, когда при ее выделении и исследовании при примерно -100°C в отношении тетрагональной кристаллографической системы и пространственной группы P4₃2₁2 под действием излучения при 0,7107 Å, характеризуется соответствующими значениями параметров решетки a, b и c, равными 8,218 Å ± 0,002 Å, 8,218 Å ± 0,002 Å и 36,06 Å ± 0,01 Å, и значениями α, β и γ, равными 90°; и

выделение кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.

Еще один вариант осуществления включает кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, полученную способом согласно предыдущему варианту осуществления.

В способе получения кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, включающем взаимодействие кислотной или двухкислотной соли 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида с основанием и кристаллизацию или перекристаллизацию 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида до кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает кристаллизацию или перекристаллизацию кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида из твердой, полутвердой, воскообразной или масляной формы 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которую смешивают с одним или более растворителями из реакции депротонирования.

Еще один вариант осуществления включает кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, полученную способом согласно предыдущему варианту осуществления.

В способе получения кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, включающем взаимодействие дигидрохлорида 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида с бикарбонатом натрия в воде и н-бутаноле и последующую кристаллизацию кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида из 2-пропанола, еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает кристаллизацию кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида из твердой, полутвердой, воскообразной или масляной формы 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которую смешивают с водой или н-бутанолом.

Еще один вариант осуществления включает кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, полученную способом согласно предыдущему варианту осуществления.

Еще один вариант осуществления включает однокислотную или двухкислотную соль 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида для применения при получении кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.

Еще один вариант осуществления включает дигидрохлорид 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида для применения при получении кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.

Еще один вариант осуществления включает аморфный 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид для применения при получении кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.

Еще один вариант осуществления включает кристаллическую форму 2 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида для применения при получении кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к обнаружению кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, в настоящем документе также называемого АВТ-888, способов ее получения, способов ее характеризации, композиций, содержащих эту форму и полученных из нее, и способов лечения рака с ее применением. Термины «2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид» и «ABT-888» используются взаимозаменяемо.

Термин «ABT-888» без каких-либо признаков кристалличности или некристалличности, связанных с ним, используемый в настоящем документе, означает аморфный АВТ-888, кристаллический АВТ-888, такой как кристаллическая форма 1 АВТ-888 или кристаллическая форма 2 АВТ-888, микрокристаллический АВТ-888, АВТ-888 в растворе, полутвердую, воскообразную или масляную форму АВТ-888, их смеси и т.п.

Термины «кристаллический» и «микрокристаллический», используемые в настоящем документе, означают «имеющие повторяющееся расположение молекул, которое сохраняется на длинном диапазоне или на плоскостях внешней поверхности».

Термин «кристаллический АВТ-888», используемый в настоящем документе, означает конкретный кристаллический АВТ-888, включая кристаллический АВТ-888 согласно настоящему изобретению, т.е. кристаллическую форму 1 АВТ-888.

Термин «кристаллический АВТ-888 согласно настоящему изобретению», используемый в настоящем документе, означает кристаллическую форму АВТ-888, термодинамически наиболее стабильную при 25°С, т.е. кристаллическую форму 1 АВТ-888, которая, когда ее исследуют при примерно -100°C в отношении тетрагональной кристаллографической системы и пространственной группы P4₃2₁2 под действием излучения при 0,7107 Å, характеризуется соответствующими значениями параметров решетки a, b и c, равными 8,218 Å ± 0,002 Å, 8,218 Å ± 0,002 Å и 36,06 Å ± 0,01 Å и значениями α, β и γ, равными 90°, или которая, когда ее исследуют при примерно 25°C под действием излучения при 1,54178 Å, характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей соответствующие значения 2θ, равные примерно 9,9°, 11,0° (1,0,1) и 11,8° (1,0,2), и не менее одного дополнительного пика, имеющего соответствующие значения 2θ, равные примерно 14,6° (1,0,4), 15,2° (1,1,0), 18,2° (1,1,4), 19,6° (1,1,5), 20,3° (1,0,7), 21,3° (1,1,6), 22,5° (1,0,8), 22,8° (2,0,3), 24,7° (1,0,9), 28,5° (2,1,6) и 29,1° (1,1,10), где большинство абсорбций показаны с их соответствующими значениями индекса Миллера (h,k,l).

Термин «аморфный», используемый в настоящем документе, означает переохлажденное жидкое вещество или вязкую жидкость, которая выглядит как твердое вещество, но не имеет регулярно повторяющегося расположения молекул, которое сохраняется на длинном диапазоне. Аморфные вещества не имеют точки плавления, но они размягчаются или текут выше определенной температуры, известной как температура стеклования.

Термин «полутвердый АВТ-888», используемый в настоящем документе, означает комбинацию АВТ-888 и растворителя в состоянии, достаточно гелеобразном, чтобы предотвращать проникновение через полупроницаемую мембрану или фильтр.

Считается понятным, что в тех случаях, когда положения пиков дополнительно используют для того, чтобы идентифицировать конкретную кристаллическую форму некоторого соединения, когда с ними вместе используют параметры элементарной ячейки данного соединения, любое положение пика или комбинация положений пиков могут быть использованы для того, чтобы дополнительно идентифицировать конкретную кристаллическую форму.

Если не указано иначе, в настоящем документе процентное содержание представлено как процентное отношение масс (масса/масса).

Термин «растворитель», используемый в настоящем документе, означает жидкость, в которой некоторое соединение является растворимым или достаточно частично растворимым при данной концентрации для того, чтобы растворять или частично растворять данное соединение.

Термин «антирастворитель», используемый в настоящем документе, означает жидкость, в которой некоторое соединение при данной концентрации является достаточно нерастворимым для того, чтобы быть эффективным средством для осаждения этого соединения из раствора.

Растворители и антирастворители можно смешивать с разделением или без разделения фаз.

Считается понятным, что, поскольку многие растворители и антирастворители содержат загрязнения, уровень загрязнений, если они присутствуют, в растворителях и антирастворителях для практического применения настоящего изобретения находится при концентрации, достаточно низкой для того, чтобы не мешать предполагаемому применению того растворителя, в котором они присутствуют.

Термин «кислота», используемый в настоящем документе, означает соединение, имеющее по меньшей мере один кислотный протон. Примеры кислот, подходящих для практического применения настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.

Термин «основание», используемый в настоящем документе, означает соединение, способное принимать протон. Примеры оснований, подходящих для практического применения настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.

Инициирование появления кристаллической формы 1 АВТ-888 в смеси, содержащей АВТ-888 и растворитель, в котором АВТ-888 является полностью растворенным, известно как нуклеация (образование ядер кристаллизации).

Для практического применения настоящего изобретения нуклеацию можно вызывать такими средствами, как удаление растворителя, изменение температуры, добавление антирастворителя, смешивающегося с растворителем, добавление антирастворителя, несмешивающегося с растворителем, добавление затравочных кристаллов кристаллической формы 1 АВТ-888, трение или царапание внутренних частей емкости, предпочтительно, стеклянной емкости, в которой предполагают вызывать нуклеацию, применяя такие средства, как стеклянный стержень или стеклянный шарик или шарики или комбинация вышеуказанного.

Для практического применения настоящего изобретения за нуклеацией может следовать рост кристаллов, нуклеация может сопровождаться ростом кристаллов или рост кристаллов может следовать за нуклеацией и сопровождать ее; в процессе этого и в результате этого увеличивается процентное содержание кристаллической формы 1 АВТ-888.

Предполагается понятным, что переносимая по воздуху затравка (затравочные кристаллы) кристаллической формы 1 АВТ-888 может также вызывать нуклеацию в смеси кристаллической формы АВТ-888 и растворителя, в котором АВТ-888 является полностью растворенным.

Термин «затравочный кристалл», используемый в настоящем документе, означает конкретную кристаллическую форму вещества, обладающего массой. Предполагается понятным, что такой кристалл может быть достаточно малым для того, чтобы быть переносимым по воздуху или быть невидимым для невооруженного глаза.

Термин «выделение», используемый в настоящем документе, означает отделение кристаллической формы 1 АВТ-888 от растворителя, антирастворителя или смеси растворителя и антирастворителя. Обычно это осуществляют такими средствами, как центрифугирование, фильтрование с вакуумом или без него, фильтрование при положительном давлении, перегонка (отгонка, дистилляция), выпаривание (испарение) или их комбинация.

Терапевтически приемлемые количества кристаллической формы 1 АВТ-888 зависят от субъекта, принимающего лечение, расстройства, подвергаемого лечению, и его тяжести, композиции, ее содержащей, времени введения, пути введения, продолжительности лечения, ее силы, скорости ее клиренса и от того, вводят или нет совместно с ней другое лекарственное средство. Количество кристаллической формы 1 АВТ-888, применяемое для изготовления композиции для ежедневного введения пациенту в одной дозе или в разделенных дозах, составляет от примерно 0,03 до примерно 200 мг/кг массы тела. Однодозовые композиции содержат эти количества или комбинации их дольных единиц.

Кристаллическую форму 1 АВТ-888 можно вводить с эксципиентом или без него. Эксципиенты включают, но не ограничиваются ими, например, инкапсулирующие материалы и добавки, такие как ускорители всасывания, антиоксиданты, связующие, буферы, покрывающие средства, окрашивающие средства, разбавители, дезинтегрирующие средства, эмульгаторы, экстендеры, наполнители, отдушки, увлажнители, смазывающие средства, ароматизаторы, консерванты, пропелленты, высвобождающие средства, стерилизующие средства, подсластители, солюбилизаторы, смачивающие средства, их смеси и т.п.

Эксципиенты для получения композиций, содержащих кристаллическую форму 1 АВТ-888 или изготовленных с ней, для введения перорально в твердой лекарственной форме включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кроссповидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло зародышей, глюкозу, глицерин, масло земляных орехов, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический раствор соли, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, калий-фосфатные соли, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-фосфатные соли, лаурилсульфат натрия, натрий-сорбит, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду, их смеси и т.п.

Эксципиенты для получения композиций, содержащих кристаллическую форму 1 АВТ-888 или изготовленных с ней, для глазного или перорального введения в жидких лекарственных формах, включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, сложные эфиры жирных кислот сорбитана, масло зародышей, масло земляных орехов, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду, их смеси и т.п.

Эксципиенты для получения композиций, содержащих кристаллическую форму 1 АВТ-888 или изготовленных с ней, для осмотического введения включают, например, хлор-фтор-содержащие углеводороды, этанол, воду, их смеси и т.п.

Эксципиенты для получения композиций, содержащих кристаллическую форму 1 АВТ-888 или изготовленных с ней, для парентерального введения включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло зародышей, масло земляных орехов, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, фармакопейный (США) или изотонический раствор хлорида натрия, воду, их смеси и т.п.

Эксципиенты для получения композиций, содержащих кристаллическую форму 1 АВТ-888 или изготовленных с ней, для ректального или интравагинального введения включают, но не ограничиваются ими, масло какао, полиэтиленгликоль, воск, их смеси и т.п.

Получение АВТ-888 и его применимость в качестве ингибитора PARP описаны в находящейся в общественной собственности публикации патентной заявки США № 2006/0229289.

Гидрохлоридная соль АВТ-888 раскрыта в находящейся в общественной собственности публикации патентной заявки США № 2006/0229289.

Кристаллическая форма 1 АВТ-888 применима для введения в сочетании с противораковыми лекарственными средствами, такими как алкилирующие средства, ингибиторы ангиогенеза, антитела, антиметаболиты, антимитотические средства, антипролиферативные средства, ингибиторы авроракиназы, ингибиторы киназы Bcr-Ab1, средства, модифицирующие биологическую реакцию, ингибиторы циклин-зависимой киназы, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы циклооксигеназы-2, ингибиторы рецептора гомолога лейкозного вирусного онкогена (ErbB2), ингибиторы факторов роста, ингибиторы белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторы гистон-деацетилазы (HDAC), средства гормональной терапии, иммунологические средства, интеркалирющие антибиотики, ингибиторы киназ, ингибиторы мишени рапомицина млекопитающих, ингибиторы митоген-активируемой киназы, регулируемой внеклеточным сигналом, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID's), платиновые химиотерапевтические средства, ингибиторы поло-подобных киназ, протеосомные ингибиторы, аналоги пуринов, аналоги пиримидинов, ингибиторы рецептора тирозинкиназы, ретиноидно-дельтоидные растительные алкалоиды, ингибиторы топоизомеразы и т.п.

Алкилирующие агенты включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, Клоретазин™ (VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, мехлорэтамин-N-оксид, ранимустин, темозоломид, препарат тиотепа, треосульфан, трофосфамид и т.п.

Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы тирозинкиназы специфического эндотелиального рецептора (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулинового ростового фактора-2 (IGFR-2), ингибиторы металлопротеиназы-2 матрикса (MMP-2), ингибиторы металлопротеиназы-9 матрикса (MMP-9), ингибиторы рецептора тромбоцитарного ростового фактора (PDGFR), ингибиторы тирозинкиназы рецептора тромбоспондиновых аналогов ростового фактора сосудистого эндотелия (VEGFR) и т.п.

Ингибиторы авроракиназы включают AZD-1152, MLN-8054, VX-680 и т.п.

Ингибиторы киназы Bcr-Ab1 включают ДАЗАТИНИБ^® (BMS-354825), ГЛИВЕК^® (иматиниб) и т.п.

Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и т.п.

Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, АРКОКСИА^® (эторикоксиб), БЕКСТРА^® (вальдекоксиб), BMS347070, ЦЕЛЕБРЕКС™ (целекоксиб), COX-189 (люмиракоксиб), CT-3, ДЕРАМАКС^® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, ВИОКС^® (рофекоксиб) и т.п.

Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFr-иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ЭРБИТУКС^® (цетуксимаб), HR3, IgA-антитела, ИРЕССА^® (гефитиниб), ТАРЦЕВА^® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, гибридный белок EGFR, ТАЙКЕРБ^® (лапатиниб) и т.п.

Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), Герцептин^® (трастузумаб), ТАЙКЕРБ^® (лапатиниб), ОМНИТАРГ^® (2C4, пертузумаб), TAK-165, GW-572016 (лонафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2-вакцину), APC-8024 (HER-2-вакцину), анти-HER/2neu биспецифические антитела, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и т.п.

Ингибиторы гистон-деацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и т.п.

Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, МИКОГРАБ^®, NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и т.п.

Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и т.п.

Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус и т.п.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают АМИГЕСИК^® (салсалат), ДОЛОБИД^® (дифлунисал), МОТРИН^® (ибупрофен), ОРУДИС^® (кетопрофен), РЕЛАФЕН^® (набуметон), ФЕЛДЕН^® (пироксикам), крем с ибупрофеном, АЛИВ^® и НАПРОСИН^® (напроксен), ВОЛЬТАРЕН^® (диклофенак), ИНДОЦИН^® (индометацин), КЛИНОРИЛ^® (сулиндак), ТОЛЕКТИН^® (толметин), ЛОДИН^® (этодолак), ТОРАДОЛ^® (кеторолак), ДАЙПРО^® (оксапрозин) и т.п.

Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и т.п.

Платиновые химиотерапевтические средства включают цисплатин, ЭЛОКСАТИН^® (оксалиплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, ПАРАПЛАТИН^® (карбоплатин), сатраплатин и т.п.

Ингибиторы поло-подобных киназ включают BI-2536 и т.п.

Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и т.п.

Ингибиторы VEGFR включают АВАСТИН^® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, АНГИОЗИМ™, акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, Макуген (пегаптаниб), НЕКСАВАР^® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), (PTK-787, ZK-222584), СУТЕНТ^® (сунитиниб, SU-11248), VEGF-trap, ваталаниб, ЗАКТИМА™ (вандетаниб, ZD-6474) и т.п.

Антиметаболиты включают препарат АЛИМТА^® (динатрий-пеметрексед, LY231514, MTA), 5-азацитидин, препарат КСЕЛОДА^® (капецитабин), кармофур, ЛЕУСТАТ^® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин-окфосфат, цитозинарабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR, эноцитабин, этинилцитидин, флударабин, гидроксимочевину, 5-фторурацил (5-FU) отдельно или в комбинации с лейковорином, ГЕМЗАР^® (гемцитабин), гидроксимочевину, АЛКЕРАН^® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопуринрибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, Рибаварин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и т.п.

Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, БЛЕНОКСАН^® (блеомицин), даунорубицин, КЕЛИКС^® или МИОЦЕТ^® (доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ЗАВЕДОС^® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, ВАЛЬСТАР^® (вальрубицин), зиностатин и т.п.

Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, КАМПТОЗАР^® (гидрохлорид иринотекана), камптотецин, КАРДИОКСАН^® (дексразоксан), дифломотекан, эдотекарин, ЭЛЛЕНС^® или ФАРМОРУБИЦИН^® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и т.п.

Антитела включают АВАСТИН^® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, денозумаб, ЭРБИТУКС^® (цетуксимаб), HUMAX-CD4^® (занолимумаб), IGFlR-специфические антитела, линтузумаб, ПАНОРЕКС^® (эдреколомаб), РЕНКАРЕКС^® (WX G250), РИТУКСАН^® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузумаб и т.п.

Средства гормональной терапии включают АРИМИДЕКС^® (анастрозол), АРОМАЗИН^® (экземестан), арзоксифен, КАСОДЕКС^® (бикалутамид), ЦЕТРОТИД^® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, ДЕСОПАН^® (трилостан), дексаметазон, ДРОГЕНИЛ^®, (флутамид), препарат ЭВИСТА^® (ралоксифен), фадрозол, ФАРЕСТОН^® (торемифен), ФАЗЛОДЕКС^® (фулвестрант), ФЕМАРА^®, (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, ГЕКТОРОЛ^® или РЕНАГЕЛЬ^® (доксеркальциферол), лазофоксифен, ацетат леупролида, МЕГЕЙС^® (мегестерол), МИФЕПРЕКС^® (мифепристон), НИЛАНДРОН^™ (нилутамид), НОЛВАДЕКС^® (цитрат тамоксифена), ПЛЕНАКСИС^™ (абареликс), преднизон, ПРОПЕЦИЯ^® (финастерид), трилостан, СУПРЕФАКТ^® (бусерелин), ТРЕЛСТАР^® (рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (LHRH)), вантас, ВЕТОРИЛ^®, (трилостан или модрастан), ЗОЛАДЕКС^® (фосрелин, гозерелин) и т.п.

Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, ПАНРЕТИН^® (алитретиноин), АТРАГЕН^® (липосомальный третиноин), ТАРГРЕТИН^® (бексаротен), LGD-1550 и т.п.

Растительные алкалоиды включают, но не ограничиваются ими, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и т.п.

Протеосомные ингибиторы включают Велкейд^® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и т.п.

Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие средства, повышающие иммунитет. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1а, АКТИММУН^® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и т.п. Другие средства включают АЛЬФАФЕРОН^®, ВАМ-002, БЕРОМУН^® (тазонермин), БЕКСАР^® (тозитумомаб), КамПат^® (алемтузумаб), CTLA4 (антиген-4 цитотоксических лимфоцитов), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, ГРАНОЦИТ^® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа-интерферон, имихимод, MDX-010, меланомную вакцину, митумомаб, молграмостим, МИЛОТАРГ^™ (гемтузумаб озогамицин), НЕЙПОГЕН^® (филграстим), OncoVac-CL, ОваРекс^® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), ПРОВЕНДЖ^®, сарграмостим, сизофилан, тецелейкин, ТераЦис^®, убенимекс, ВИРУЛИЗИН^®, Z-100, WF-10, ПРОЛЕЙКИН^® (альдеслейкин), ЗАДАКСИН^® (тималфазин), ЗЕНАПАКС^® (даклизумаб), ЗЕВАЛИН^® (⁹⁰Y-Ибритумомаб тиуксетан) и т.п.

Средства, модифицирующие биологическую реакцию, представляют собой вещества, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические реакции, такие как выживание, рост или дифференцировка тканевых клеток, направляя их так, чтобы они обладали противоопухолевой активностью; они включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и т.п.

Аналоги пиримидинов включают цитарабин (ара С или Арабинозид С), цитозинарабинозид, доксифлуридин, препарат ФЛУДАРА^® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, ГЕМЗАР^® (гемцитабин), ТОМУДЕКС^® (ралтитрексед), ТРОКСАТИЛ^™ (триацетилуридин троксацитабин) и т.п.

Аналоги пуринов включают ЛАНВИС^® (тиогуанин) и ПУРИ-НЕТОЛ^® (меркаптопурин).

Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, ТАКСОТЕР^® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881, винфлюнин, ZK-EPO и т.п.

Соединения согласно настоящему изобретению также предназначены для применения в качестве радиосенсибилизаторов, которые повышают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают, но не ограничиваются ими, наружную лучевую терапию, дистанционную лучевую терапию (телетерапию), близкофокусную лучевую терапию (брахитерапию) и лучевую терапию с закрытыми и открытыми источниками.

Кроме того, кристаллическую форму 1 АВТ-888 можно сочетать с другими химиотерапевтическими средствами, такими как АБРАКСАН^™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), АДВЕКСИН^®, АЛТОКОР^® или МЕВАКОР^® (ловастатин), АМПЛИГЕН^® (поли-I:поли-Cl2U, синтетическая РНК), АПТОЗИН^™ (эксисулинд), АРЕДИЯ^® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспаригиназа, атаместан (1-метил-3,17-дионандроста-1,4-диен), ЭЙВИДЖ^® (тазаротен), AVE-8062, BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухолей), канваксин (вакцина), CeaVac^™ (вакцина против рака), ЦЕЛЕЙК^® (целмолейкин), ЦЕПЛЕН^® (дигидрохлорид гистамина), ЦЕРВАРИКС^™ (вакцина против вируса папилломы человека), CHOP^® (C: ЦИТОКСАН^® (циклофосфамид); H: АДРИАМИЦИН^® (гидроксидоксорубицин); O: Винкристин (ОНКОВИН^®); P: преднизон), CyPat^™, комбрестатин A4P, DAB(389)EGF или TransMID-107R^™ (дифтеротоксины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксуская кислота (DMXAA), энилурацил, ЭВИЗОН^™ (лактат скваламина), ДИМЕРИЦИН^® (T4N5 липосомальный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (мезилат эксатекана), энзастаурин, EPO906, ГАРДАСИЛ^® (четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16, 18)), гастриммун, генасенс, GMK (ганглиозид-конъюгатная вакцина), GVAX^® (вакцина против рака простаты), галофугинон, гистрелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекина бесудотокс), IL-13-псевдомонадный экзотоксин, интерферон-α, интерферон-γ, ДЖУНОВАН^™ или МЕПАКТ^™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), НЕОВАСТАТ^® (AE-941), НЕУТРЕКСИН^® (глюкуронат триметрексата), НИПЕНТ^® (пентостатин), ОНКОНАЗА^® (фермент рибонуклеаза), ОНКОФАГ^® (вакцинотерапия меланомы), ОнкоВакс (вакцина IL-2), ОРАТЕЦИН^™ (рубитекан), ОСИДЕМ^® (клеточное лекарственное средство на основе антител), ОваРекс^® MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, ПАНДИМЕКС^™ (агликоновые сапонины из женьшеня, содержащие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, ПАНВАК^®-VF (исследовательская противораковая вакцина), пегаспаргаза, ПЭГ-Интерферон А, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, РЕМОВАБ^® (катумаксомаб), РЕВЛИМИД^® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), СОМАТУЛИН^® LA (ланреотид), СОРИАТАН^® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), ТАРГРЕТИН^® (бексаротен), Таксопрексин^® (DHA-паклитаксел), ТЕЛЦИТА™ (TLK286), темилифен, ТЕМОДАР^® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, ТЕРАТОП^® (STn-KLH), тимитак (дигидрохлорид 2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолина), TNFerade^™ (аденовектор: ДНК-носитель, содержащий ген фактора некроза опухолей α), ТРАКЛИР^® или ЗАВЕСКА^® (бозентан), третиноин (Ретин-Е), тетрандрин, ТРИЗЕНОКС^® (триоксид мышьяка), ВИРУЛИЗИН^®, украин (производное алкалоидов из растения чистотела большого), витаксин (анти-альфа-V-бета-3 антитело), ЭКСЦИТРИН ^® (мотексафин-гадолиний), КСИНЛЕЙ^™ (атрасентан), КСИОТАКС^™ (паклитаксел полиглумекс), ИОНДЕЛИС^™ (трабектедин), ZD-6126, ЗИНЕКАРД^® (дексразоксан), зомета (золедроновая кислота), зорубицин и т.п.

Ожидают, что кристаллическая форма 1 АВТ-888 могла бы ингибировать рост клеток, происходящих из рака или новообразования у детей, включая эмбриональную рабдомиосаркому, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелогенный лейкоз у детей, альвеолярную рабдомиосаркому у детей, анапластическую эпендимому у детей, анапластическую крупноклеточную лимфому у детей, анапластическую медуллобластому у детей, атипичную тератоид/рабдоидную опухоль центральной нервной системы у детей, бифенотипный острый лейкоз у детей, лимфому Беркитта у детей, формы детского рака из семейства опухолей Юинга, такие как примитивные нейроэктодермальные опухоли, диффузную анапластическую опухоль Вильма у детей, опухоль Вильма с благоприятной гистологией у детей, глиобластому у детей, медуллобластому у детей, нейробластому у детей, миелоцитоматоз нейробластомного происхождения у детей, пре-В-клеточные формы рака (такие как лейкоз) у детей, остеосаркому у детей, рабдоидную опухоль почки у детей, рабдомиосаркому у детей и Т-клеточные формы рака у детей, такие как лимфома и рак кожи, и т.п.

Следующие примеры приведены для предоставления того, что считают наиболее применимым и легко понятным описанием процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1

Получение кристаллической формы 1 АВТ-888

Смесь дигидрохлорида АВТ-888 (10 г) перемешивали в насыщенном бикарбонате калия (50 мл) и н-бутаноле (50 мл) до полного растворения дигидрохлорида АВТ-888. Водный слой экстрагировали второй порцией н-бутанола, затем отделяли. Экстракты объединяли, промывали 15%-ным раствором хлорида натрия (50 мл) и концентрировали. Концентрат трижды отгоняли с гептаном (50 мл), растворяли в 2-пропаноле (45 мл) при кипячении с обратным холодильником и фильтровали в горячем состоянии. Фильтрат охлаждали до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 18 часов, охлаждали до 0-5°С, перемешивали в течение 1 часа и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 2-пропанолом и сушили в вакуумной печи при 45-50°С в слабом потоке азота.

ПРИМЕР 2

Получение кристаллической формы 2 АВТ-888

Смесь АВТ-888 в метаноле, в котором АВТ-888 был полностью растворенным, концентрировали при примерно 35°С и концентрат сушили до постоянной массы.

ПРИМЕР 3

Получение кристаллической формы 1 АВТ-888

Стадия 1: 2-(2-метил-2-пирролидино)-бензимидазол-4-карбоксамид∙2HCl (соединение 15) растворяют в воде (3,5 кг на кг соединения 15) при 20±5°C. Растворение соединения 15 в воде дает в результате раствор с рН 0-1.

Стадия 2: Реакцию проводят при 20-25°C. Добавляют один эквивалент гидроксида натрия, повышая рН до 2-3 со слабым выделением тепла (при быстром добавлении 1,0 эквивалента наблюдали 10°С). Это дает раствор, который остается прозрачным в течение нескольких дней, даже когда в него добавляют в качестве затравки кристаллы свободного основания. Добавляют 3 н NaOH (1,0 эквив., 1,25 кг на кг соединения 15) и раствор фильтруют в кристаллизатор/реактор.

Стадия 3: Затем в течение 2 часов в кристаллизаторе фильтруют 5%-ный Na₂CO₃ (1,5 эквив., 10,08 кг на кг соединения 15). Нуклеация появляется после добавления приблизительно 1/6 части раствора Na₂CO₃ (~0,25 эквив.).

Стадия 4: Перед отбором проб густую суспензию перемешивают в течение не менее 15 мин (обычно 1-4 часа (2,5 мг/мл продукта в надосадочной жидкости)). Суспензию фильтруют при 20°С и промывают 6 порциями воды (каждая по 1,0 кг на кг соединения 15). Каждую порцию промывной воды наносили на верхнюю часть слоя осадка на фильтре и затем продавливали сквозь него. Влажный слой осадка не перемешивали.

Стадия 5: Затем сушат твердые вещества. Сушку проводили при 50°С, поддерживая вакуум в аппарате Cogeim при слабом потоке азота. Для улучшения теплопереноса к слою осадка в нем оставляли лопасть мешалки. Для ускорения процесса сушки один раз в час ее поднимали из слоя и поворачивали, минимизируя возможное истирание кристаллов, которое происходит при постоянном применении мешалки.

В одном варианте осуществления Стадии 1 объем воды для растворения дигидрохлорида (соединения 15) составляет примерно 1,3 г воды на г соединения 15. В другом варианте осуществления Стадии 1 объем воды для растворения составляет от примерно 1,3 г до примерно 4 г воды на г соединения 15. В другом варианте осуществления Стадии 1 объем воды для растворения составляет от 1,3 г до 3,5 г воды на г соединения 15. В другом варианте осуществления Стадии 1 объем воды для растворения составляет 3,5 г воды на г соединения 15.

В одном варианте осуществления Стадии 2 после добавления раствора NaOH рН находится между примерно рН 11 и рН 10. В другом варианте осуществления рН находится непосредственно ниже 10. В другом варианте осуществления стадии 2 для нейтрализации проводили последовательные добавления NaOH и Na₂CO₃. Карбонат натрия обладает свойством забуферивать систему в диапазоне от 9,4 до 9,6, если добавлено 2,0 эквивалента (всего) основания (предполагая стехиометрическое преобразование Na₂CO₃ в NaHCO₃). В другом варианте осуществления Стадии 2 в преобразовании применяют 6 н раствор NaOH (21%). В другом варианте осуществления Стадии 2 в преобразовании применяют растворы Na₂CO₃ с концентрацией 15%.

В одном варианте осуществления Стадии 3 добавляют 1,1 эквивалента основания (1 эквив. NaOH и 0,1 эквив. Na₂CO₃). В другом варианте осуществления Стадии 3 добавляют от примерно 1,1 до примерно 1,34 эквивалента основания. В другом варианте осуществления Стадии 3 добавляют более 1,34 эквивалента основания. В другом варианте осуществления добавляют 2,5 эквивалента основания (1,0 эквив. NaOH плюс 1,5 эквив. Na₂CO₃).

В другом варианте осуществления Стадии 4 при промывке применяют 3 порции по 1 кг воды на кг соединения 15. В другом варианте осуществления Стадии 4 для увеличения времени контакта промывную воду перемешивают со слоем осадка.

В другом варианте осуществления на размер и прочность кристаллов можно влиять, инициируя кристаллизацию посредством добавления затравки прежде добавления первой порции (0,1 эквивалента) карбоната натрия. В другом варианте осуществления до проведения кристаллизации партию охлаждают. В другом варианте осуществления к реакции добавляют смешивающийся растворитель, такой как этанол или изопропанол.

Порошковую дифракцию рентгеновских лучей проводили, применяя рентгеновский дифрактометр XDS-2000, оборудованный рентгеновской трубкой 2 кВт с нормальным фокусом и твердотельным германиевым детектором, охлаждаемым посредством эффекта Пельтье (Scintag Inc., Sunnyvale, CA). Данные обрабатывали, применяя компьютерную программу DMSNT (версия 1.37). Источник рентгеновского излучения представлял собой медный филамент (Cu-Kα при 1,54178 Å), работавший при 45 кВ и 40 мА. Настройку гониометра проверяли ежедневно, применяя корундовый стандарт. Образец помещали тонким слоем (без предварительного растирания) на нулевую пластину подложки и непрерывно сканировали при скорости 2° 2θ в минуту в диапазоне 2°-40° 2θ.

Предполагается понятным, что относительные интенсивности высот пиков на картине PXRD могут изменяться в зависимости от таких переменных, как температура, размер или морфология кристаллов, способ получения образца или высота образца в аналитической ячейке рентгеновского дифрактометра.

Предполагается понятным, что положения пиков, когда их измеряют с различными источниками излучения, могут быть различными. Например, излучения Cu-Kα₁, Mo-Kα, Co-Kα и Fe-Kα, имеющие длины волн, равные 1,54060 Å, 0,7107 Å, 1,7902 Å и 1,9373 Å, соответственно, могут давать положения пиков, которые отличаются от тех, которые измеряют с излучением Cu-Kα, которое имеет длину волны, равную 1,5478 Å.

Термин «примерно», предшествующий ряду положений пиков, означает, что все пики группы, которой он предшествует, указаны в терминах угловых положений (два тета) с допустимой дисперсией, равной ±0,1°, как указано Фармакопеей США, стр. 1843-1884 (1995). Дисперсия, равная ±0,1°, предназначена для применения в тех случаях, когда сравнивают две картины рентгеновской дифракции. На практике, если дифракционному пику одной картины приписывают диапазон угловых положений (два тета), который равен измеренному положению пика ±0,1°, и если эти диапазоны положений пиков перекрываются, тогда два пика считают имеющими одно и то же угловое положение. Например, если пик из одной картины определен в положении 11,0°, то для целей сравнения допустимая дисперсия позволяет приписать этому пику положение в диапазоне 10,9°-11,1°.

Согласно этому, например, выражение «примерно 9,9°, 11,0° и 11,8° и один или более чем один дополнительных пиков, имеющих соответствующие значения 2θ, равные примерно 14,6°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 20,3°, 21,3°, 22,5°, 22,8°, 24,7°, 28,5° и 29,1°», использованное в настоящем документе, означает «примерно 9,9°, примерно 11,0° и примерно 11,8° и один или более чем один дополнительных пиков, имеющих соответствующие значения 2θ, равные примерно 14,6°, примерно 15,2°, примерно 18,2°, примерно 19,6°, примерно 20,3°, примерно 21,3°, примерно 22,5°, примерно 22,8°, примерно 24,7°, примерно 28,5° и примерно 29,1°», и также означает «9,9°±0,1°, 11,0°±0,1° и 11,8°±0,1° и один или более чем один дополнительных пиков, имеющих соответствующие значения 2θ, равные примерно 14,6°±0,1°, 15,2°±0,1°, 18,2°±0,1°, 19,6°±0,1°, 20,3°±0,1°, 21,3°±0,1°, 22,5°±0,1°, 22,8°±0,1°, 24,7°±0,1°, 28,5°±0,1°и 29,1°±0,1°».

Термин «примерно», предшествующий значению температуры, означает данную температуру ±2°C. Например, примерно 25°C означает 25°C±2°C или 23°C-27°C.

Тепловой поток измеряли, применяя дифференциальный сканирующий калориметр (модель 2920) с рабочей программой Thermal Advantage версии 1.1А (TA Instruments, New Castle, DE). Образец (1-4 мг) взвешивали на алюминиевой чашке, чашку закрывали алюминиевой крышкой, имевшей прокол для выхода пара. Частично закупоренную чашку помещали в печь и нагревали на открытой плите со скоростью 10°С/мин. Для калибровки температуры и теплоты плавления применяли индиевые стандарты. Анализ данных проводили, применяя отдельную программу (Universal Analysis для Windows 2000/XP, версия 4,2E, TA Instruments, New Castle, DE).

Как показано на Фиг. 3, кристаллическая форма 1 АВТ-888, когда ее нагревали при 10°С/мин, демонстрирует единственное эндотермическое явление, соответствующее плавлению при 188,3°С. Многократные определения показали точку плавления 188,6±0,8°С.

Рамановские спектры измеряли, применяя лазерный рамановский спектрометр (RamanRxnl HTS-785, 785-нм лазер ближнего инфракрасного спектра и микрозонд модели HLS-L с программой Holograms^™ версии 4.004.0.0230 и Holomap^™ версии 2.3.4, Kaiser Optical Systems, Inc., Ann Arbor, MI).

Инфракрасные спектры пропускания твердых веществ получали, применяя Фурье-трансформационный инфракрасный спектрометр (Nicolet Magna 750 FT-IR Spectrometer, Nicolet Instrument Corporation, Madison, WI), оснащенный микроскопом Nicolet NIC-PLAN и детектором, охлаждаемым жидким азотом. Образец помещали на дисковый держатель образцов размером 13 мм × 1 мм из BaF₂ и собирали результаты 64 сканирований при разрешении 4 см^-1.

Предшествующее изложение иллюстрирует настоящее изобретение и не имеет целью ограничить его раскрытыми вариантами осуществления. Предполагается, что варианты и изменения, очевидные специалисту в данной области, входят в объем и сущность настоящего изобретения, как определено в пунктах формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, к композиции на ее основе, применению указанной кристаллической формы 1, способам ее получения. Технический результат: получена новая кристаллическая форма 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, полезная при лечении рака. 7 н. и 3 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 пр.

1. Кристаллическая форма 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно -100°C в отношении тетрагональной кристаллографической системы и пространственной группы Р4₃2₁2 под действием излучения при 0,7107 Ǻ характеризуется соответствующими значениями параметров решетки a, b и с, равными 8,218 Ǻ ± 0,002 Ǻ, 8,218 Ǻ ± 0,002 Ǻ и 36,06 Ǻ ± 0,01 Ǻ, и значениями α, β и γ, равными 90°.

2. Кристаллическая форма 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно 25°C под действием излучения при 1,54178 Ǻ характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей соответствующие значения 2θ, равные примерно 9,9°, 11,0° и 11,8°, и один или более чем один дополнительных пиков, имеющих соответствующие значения 2θ, равные примерно 14,6°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 20,3°, 21,3°, 22,5°, 22,8°, 24,7°, 28,5° и 29,1°.

3. Композиция для лечения рака у млекопитающего, содержащая один или несколько эксципиентов и кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида по п.1.

4. Композиция для лечения рака у млекопитающего, содержащая один или несколько эксципиентов и кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида по п.2.

5. Композиция по п.3 или 4, предназначенная для перорального введения, содержащая наполнители и смазывающие средства.

6. Применение кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида по п.1 или 2 для производства лекарственного средства для лечения рака.

7. Способ получения 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида в твердой кристаллической форме, представляющей собой форму 1 по п.1 или 2, включающий:
a) предоставление смеси, содержащей 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид и 2-пропанол, где 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид полностью растворен в 2-пропаноле; и
b) инициирование появления формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида в смеси при температуре от 0°C до температуры окружающей среды.

8. Способ по п.7, дополнительно включающий выделение 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма представляет собой форму 1.

9. Способ получения 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида в твердой кристаллической форме, представляющей собой форму 1 по п.1 или 2, включающий
a) предоставление смеси, содержащей кислотную или двухкислотную соль 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида и воду, причем кислотная или двухкислотная соль 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида полностью растворена в воде;
b) взаимодействие смеси с 2 эквивалентами гидроксида натрия и
c) инициирование появления формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида в смеси при температуре от 20 до 25°C путем добавления раствора Na₂CO₃.

10. Способ по п.9, дополнительно включающий выделение 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма представляет собой форму 1.