СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВА ТЕРМОРЕГУЛЯЦИИ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/137 A61P5/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от расстройства терморегуляции, в особенности от приступов жара и приливов, связанных с гормональными изменениями из-за наступлении естественной менопаузы (либо мужской, либо женской), или из-за менопаузы, индуцированной химическим или хирургическим образом. Способ также применим для лечения приступов жара, приливов или ночной потливости, связанных с болезненными состояниями, которые нарушают нормальную гормональную регуляциютемпературы тела. Изобретение, кроме того, относится к применению пароксетина или его соли.

Уровень техники

Приступы жара или приливы в основном, как правило, наблюдаются у женщин, которые находятся в климактерическом периоде, а также наблюдаются у женщин, которые перенесли менопаузу, индуцированную химическим или хирургическим образом. Эти расстройства также наблюдаются (но реже) у мужчин, которые испытывают так называемую "мужскую менопаузу" или которые подверглись гормональной абляционной терапии. Приступы жара и приливы связаны с нарушение гормонального контроля терморегуляции. Кроме того, болезненные состояния, которые нарушают нормальный гормональный контроль за терморегуляцией, также приводят к таким приступообразным ощущениям жара и приливам крови.

В прошлом, первичное лечение для женщин в пери- и постклимактерическом состоянии, у которых наблюдаются такие нарушения терморегуляции, состояло в проведении гормональной заместительной терапии, главным образом, из-за известных существенных колебаний уровня эстрогена. Однако многие женщины, особенно перенесшие рак молочной железы, или имеющие высокий риск развития данной болезни, противятся или не приемлют заместительную гормональную терапию. Совсем недавно, в некоторой степени были исследованы серотонинергические соединения (например, ингибиторы рецептора обратного захвата серотонина) и соединения типа норэпинефрина (в частности, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина) на предмет лечения приступообразных ощущений жара и приливов крови как у мужчин, так и женщин. Berendsen в работе Hypothesis, The role of Serotonin in hot flushes; Maturitas 36 (2000) 155-164 обсуждает роль нейромедиаторов, эстрогенов и таких лекарств, каксертралин и венлафаксин.

[Публикация заявки на патент США №] 2006/0100263 относится к комбинациям бицифадина и другого лекарства для лечения приступов жара. Пароксетин является одним из "других" лекарств, упоминаемых в качестве подходящих средств для проведения комбинаторной терапии. В [публикации заявки на патент США №] 2006/0020015 заявляется об использовании ингибиторов обратного захвата норэпинефрина в комбинации с ингибиторами обратного захвата серотонина. В заявке '015 также упоминается, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина клинически оцениваются на предмет лечения ощущений жара, и в частности говорится о том, что в [международной публикации] WO 1999/044601 в данном контексте упоминается флуоксетин. [Публикации] заявок на патент США №№2006/0020014 и 2004/0130987 имеют схожие раскрытия. В [публикации] заявки на патент США №2004/1052710 упоминается об использовании ингибиторов обратного захвата серотонина в сочетании с ингибиторами обратного захвата норэпинефрина для лечения симптомов нарушения сосудодвигательной функции (класс симптомов, к которым относятся приступы жара и приливы) пароксетином, который в частности упоминается как один из возможных ингибиторов обратного захвата серотонина. В [публикации] заявки на патент США №2002/0042432 (теперь патент США №6369051) заявлены комбинации эстрогенных веществ с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (SSRI) и пароксетина в частности упоминается как один из потенциальных SSRI ингибиторов для использования в заявленном изобретении.

Кроме того, в [статье] Trott et al "An Open Tial of Sertraline for Menopausal Hot Flushes: Potential Involvement of Serotonin in Vasomotor Instability" Del. Med. Jrl, September 1997, 69(9):481-2 и в [статье] Roth et al, "Sertraline Relieves Hot Flashes Secondary to Medical Castration as Treatment of Advanced Prostate Cancer" Psycho-Oncology, 1998, 7:129-132 было обнаружено, что сертралин (другой SSRI) в некоторой степени эффективен при автономном лечении ощущения жара. В патенте США №6498184 обсуждается роль веществ, обладающих селективным сродством к 5-НТ2 с (подтип рецептора серотонина), для лечения приступообразных ощущений жара. [Публикация] заявки на патент США №2004/0092519 относится к использованию ребоксетина (селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, т.е. NARI) для лечения для лечения приступообразных ощущений жара. Наконец, [статья] Stearns et al "A pilot trial assessing the efficacy of paroxetine hydrochloride (Paxif^®) in controlling hot flashes in breast cancer survivors" Annals of Oncology, 2000, 11:17-22 сообщает об изучении на женском организме монотерапии гидрохлоридом пароксетина в дозах 10 мг и 20 мг в день с целью регуляции приливов.

Тогда как во всех вышеупомянутых раскрытиях упоминается об использовании SSRI в комбинации с другими лекарствами для лечения приливов крови, или пароксетина, в частности в комбинации с другими лекарствами или даже пароксетина в качестве монотерапевтического средства для лечения приливов крови, во всех этих ссылках упоминается только о дозировках пароксетина в количестве 10 мг на день или выше, и, как правило, в диапазоне 20-50 мг на день. Единственным исключением является патент США №6369051, в котором упоминается широкий диапазон дозирования для SSRI компоненты из комбинации SSRI и эстрогенного вещества, в котором доза SSRI составляет 0,1-500 мг/день, предпочтительно 1-200 мг/день, более предпочтительно 20-50 мг/день. Однако такое использование проводится в комбинации с эстрогенами. Таким образом, в общем можно заметить, что, как правило, указывается антидепрессивная лечебная доза SSRI или указанный диапазон настолько широк, что фактически не дается пояснение о какой-либо частной дозе.

Общепризнано, что при типичной антидепрессивной лечебной дозе SSRI-ов (включая пароксетин) возникают значительные побочные эффекты, которые пациент может и не выдержать. Женщины с климактерическим ощущениями жара могут быть не готовы к приему антидепрессивных доз тимолептических средств как по причине побочных эффектов, так и из-за нежелания лечиться, которое характерно при депрессии. Кроме того, больные, над которыми проводятся несколько других лекарственных терапий, в частности терапия рака или у которых сохраняется рак, как правило, не желают иметь дело с другими лечебными проблемами. Простые побочные эффекты для большинства пациентов, которые готовы выдержать побочные эффекты в других ситуациях, могут быть непреодолимыми препятствиями для больных, имеющих дело с несколькими видами лекарственной терапии при других условиях. Таким образом, остается необходимость в средствах для борьбы с расстройствами терморегуляции, выражающимися в приливах и ощущении жара, а также с другими сосудодвигательными нарушениями терморегуляции при минимизации побочных эффектов и рисков, связанных с использованием терапевтических агентов, упомянутых выше.

Пароксетин представляет собой молекулу, хорошо охарактеризованную в фармацевтической и патентной литературе. Химические способы его изготовления подробно раскрыты в патентах США №№4861893, 6172233, 6326496, 6433179, 6541637, 6686473, 6716985, 6881845, 6900327 и 6956121, среди прочего. Известно, что он существует в различных сольватных и полиморфных формах, включая различные гидраты, безводные формы, изопропилаты, этилаты и т.д., аморфные формы, а также различные кристаллические формы, например те, что раскрыты в патентах США №№4721723, 5039803, 5672612, 5872132, 5900423, 6080759, 6133277, 6436956, 6440459 и 6638948, среди прочего. Различные фармацевтические формы дозирования известны из вышеуказанных патентов, а также, например, из патентов США №№5955475, 6113944, 6645523, 6660298 и 6699882 и др. Некоторые производные пароксетина раскрываются в патентах США №6063927. В патенте США №6440459 и [публикации] заявки на патент США №2004/0143120 раскрывается малеат пароксетина и способ изготовления гидрохлорида пароксетина из малеата. В [публикациях] заявок на патент США №№2002/0193406, 2002/0035130 и 2001/0023253, в частности, раскрывается мезилатная соль, а также много других солей. В US 2002/0090394 раскрываются композиции пароксетина с контролируемым выделением. Также было указано, что пароксетин может использоваться в широком диапазоне способов лечения, начиная от его использования в качестве антидепрессанта (патент США №4007196) до неврологических и психических расстройств (патент США №5470846), расстройств ЦНС (патент США №5985322) и до лечения с целью выведения никотина, предменструальных симптомов, посттравматического стрессового расстройства, пристрастия к героину и т.д. Каждое из раскрытий вышеуказанных патентов включается в данный документ (в его общем виде) по ссылке.

Раскрытие изобретения

Таким образом, целью изобретения является обеспечение пациента, страдающего от расстройства терморегуляции, лекарственной формой пароксетина, подходящей для введения в количестве от 0,1 мг/день и до дозы, не превышающей антидепрессивную эффективную дозу пароксетина на день.

Другой целью изобретения является обеспечение пациента, страдающего от расстройства терморегуляции, лекарственной формой пароксетина, пригодной для введения в количестве от 0,1 мг/день и до дозы не более 10 мг/день.

Еще одной целью изобретения является обеспечение пациента, страдающего от расстройства терморегуляции, лечением с помощью пароксетина, при котором бы существенно предотвращались и/или снижались побочные эффекты, которые, как правило, возникают от антидепрессивного эффективного количества пароксетина.

Кроме того, дополнительные цели изобретения будут очевидны обычному специалисту в данной области техники.

Вышеуказанные цели достигаются тем, что предложен способ лечения нарушения терморегуляции с использованием пароксетина в виде свободного основаня или его фармацевтически приемлемой соли в безводной, гидратированной или сольватированной форме, в некристаллической форме или в какой-либо из вышеуказанных кристаллических полиморфных форм, в количестве от 0,1 мг/день и до дозы, не превышающей антидепрессивное терапевтически эффективное количество пароксетина.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение предлагает способ лечения нарушения терморегуляции с использованием пароксетина в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли в безводной, гидратированной или сольватированной форме, в некристаллической форме или в какой-либо из вышеуказанных кристаллических полиморфных форм, в количестве от 0,1 мг/день и до дозы, не превышающей антидепрессивное терапевтически эффективное количество пароксетина. Изобретение также предлагает лекарственную форму пароксетина в виде дозы, которая не превышает эффективное количество при его использовании в качестве антидепрессанта.

В настоящем изобретении пароксетин может находиться в виде свободного основания или в виде любой его фармацевтически приемлемой соли. К фармацевтически приемлемым солям относятся (но перечень этим не ограничивается) гидрогалогениды (такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид), сульфаты (такие как сульфат, гидросульфат), фосфаты (такие как моно-, двух- и трехосновные фосфаты), оксалат, мезилат, тозилат, памоат, цитрат, карбонат, гидрокарбонат, малеат, малат, фумарат, а также многие другие соли, упомянутые в ссылках на патенты, указанные выше. Предпочтительно, пароксетин находится в виде свободного основания, в виде гидрохлоридной или мезилатной соли или в виде их смесей. Наиболее предпочтительно, когда пароксетин находится в виде гидрохлоридной соли или в виде мезилатной соли. Пароксетин для использования в настоящем изобретении может находиться в безводной форме, в виде полугидрата, моногидрата или в более гидратированной форме. Пароксетин для использования в настоящем изобретении может также быть аморфным или кристаллическим, при этом выбор совершается разработчиком рецептур в зависимости от желаемого состава и растворимости. Кристаллические формы обладают лучшей устойчивостью, но аморфные формы имеют более быстрый профиль растворимости.

Дозировка составляет примерно от 0,1 мг/день и вплоть до дозы, не превышающей антидепрессивное эффективное количество пароксетина (в расчете на свободное основание, безводную форму), предпочтительно, вплоть до 9,5 мг/день. Предпочтительно, пароксетин может вводиться с целью осуществления изобретения в количествах, по меньшей мере, 0,5 мг/день, более предпочтительно, по меньшей мере, 1 мг/день, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 2 мг/день, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 4 мг/день и, предпочтительно, до дозы не более 9 мг/день, более предпочтительно, не более 8,5 мг/день, еще более предпочтительно не более 8 мг/день. Другие неограничительные дозировки, которые в частности пригодные для настоящего изобретения, включают 2 мг/день, 2,5 мг/день, 3 мг/день, 3,5 мг/день, 4 мг/день, 4,5 мг/день, 5 мг/день, 5,5 мг/день, 6 мг/день, 6,5 мг/день, 7 мг/день, 7,5 мг/день, 8 мг/день и 8,5 мг/день.

Настоящее изобретение применимо для лечения нарушения терморегуляции и в частности для таких состояний (без ограничения), как приливы, приступы жара, ночная потливость и т.д., которые могут быть связаны с менопаузой (женской или мужской), перименопаузой, гормональной абляционной терапией (включая, но не ограничиваясь этим, антиэстрогенную и антиадрогенную терапию), способами лечения другими химическими или терапевтическими агентами, которые являются антиэстрогенными или антиадрогенными или влияют на терморегуляцию, хирургичскими процедурами (такими как кастрация, удаления матки, яичника и т.д., без ограничений) и болезненными состояниями, влияющими на нормальную терморегуляцию. Наиболее предпочтительно, настоящее изобретение направлено на лечение периклимактерических и постклимактерических ощущений жара, приливов и ночной потливости у женщин, вследствие старения, терапевтически вызванной менопаузы или менопаузы, вызванной хирургическим образом. Изобретение также направлено, предпочтительно, на приступы жара или приливы, или на ночную потливость у мужчин, у которых такие симптомы возникают из-за старения, химической кастрации, гормональной абляционной терапии или хирургической кастрации.

Примеры

Следующие неограничивающие примеры представлены только с целью иллюстрации различных вариантов осуществления изобретения и не ограничивают его каким-либо образом.

Пример 1

Женщинам с приступами жара, связанными с менопаузой, вводят пароксетин (в расчете на свободное основание, несольватированную безводную форму) следующим образом:

Таблица 1 Форма Доза Форма Доза пароксетина   пароксетина   Гидрохлорид 1,0 Мезилат 1,0 Гидрохлорид 2,0 Мезилат 2,0 Гидрохлорид 3,0 Мезилат 3,0 Гидрохлорид 4,0 Мезилат 4,0 Гидрохлорид 5,0 Мезилат 5,0 Гидрохлорид 6,0 Мезилат 6,0 Гидрохлорид 7,0 Мезилат 7,0 Гидрохлорид 8,0 Мезилат 8,0 Гидрохлорид 9,0 Мезилат 9,0 Гидрохлорид 9,5 Мезилат 9,5

После нескольких дней-недель симптомы улучшаются.

Пример 2

Женщинам с приступами жара, связанными с менопаузой, вводят пароксетин (в расчете на свободное основание, несольватированную безводную форму) следующим образом:

Таблица 2 Форма гидрохлорида пароксетина Доза Форма гидрохлорида пароксетина Доза Форма гидрохлорида пароксетина Доза Безводная 1,0 Полугидрат 1,0 Моногидрат 1,0 Безводная 2,0 Полугидрат 2,0 Моногидрат 2,0 Безводная 3,0 Полугидрат 3,0 Моногидрат 3,0 Безводная 4,0 Полугидрат 4,0 Моногидрат 4,0 Безводная 5,0 Полугидрат 5,0 Моногидрат 5,0 Безводная 6,0 Полугидрат 6,0 Моногидрат 6,0 Безводная 7,0 Полугидрат 7,0 Моногидрат 7,0 Безводная 8,0 Полугидрат 8,0 Моногидрат 8,0 Безводная 9,0 Полугидрат 9,0 Моногидрат 9,0 Безводная 9,5 Полугидрат 9,5 Моногидрат 9,5

После нескольких дней-недель симптомы улучшаются.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для лечения пациента, страдающего от расстройства терморегуляции, в частности от приступов жара и приливов, ночной потливости и их комбинаций, а также состояний, выбранных из женских и мужских гормональных изменений, связанных с менопаузой, гормональных изменений, вызванных химическим образом, гормональных изменений, вызванных хирургическим образом, болезненных состояний, вызывающих гормональное расстройство, и любых комбинаций этих состояний. Для этого вводят указанному пациенту пароксетин в количестве, в расчете на пароксетиновую компоненту, 7,5 мг/день. Способ обеспечивает эффективное лечение таких состояний за счет оптимальной дозы. 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

1. Способ лечения пациента, страдающего от расстройства терморегуляции, включающий в себя введение указанному пациенту пароксетина в количестве, в расчете на пароксетиновую компоненту, 7,5 мг/день.

2. Способ по п.1, в котором указанное расстройство терморегуляции вызвано состоянием, выбранным из женских гормональных изменений, связанных с менопаузой, мужских гормональных изменений, связанных с менопаузой, гормональных изменений, вызванных химическим образом, гормональных изменений, вызванных хирургическим образом, болезненных состояний, вызывающих гормональное расстройство, и любых комбинаций этих состояний.

3. Способ по п.1, в котором указанное расстройство терморегуляции представляет собой состояние, выбранное из приступов жара, приливов, ночной потливости и их комбинаций.

4. Способ по п.1, в котором пароксетин вводят в виде свободного основания.

5. Способ по п.1, в котором пароксетин вводят в виде фармацевтически приемлемой соли пароксетина.

6. Способ по п.5, в котором указанная фармацевтически приемлемая соль пароксетина является гидрохлоридом пароксетина.

7. Способ по п.5, в котором указанная фармацевтически приемлемая соль пароксетина является мезилатом пароксетина.

8. Способ по п.1, в котором пароксетин вводят в кристаллической форме.

9. Способ по п.1, в котором пароксетин вводят в аморфной форме.