ПРИМЕНЕНИЕ (11β, 17β)-11-(1,3-БЕНЗОДИОКСОЛ-5-ИЛ)-17-ГИДРОКСИ-17-(1-ПРОПИНИЛ) ЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬШОГО ДЕПРЕССИВНОГО РАССТРОЙСТВА Российский патент 2007 года по МПК A61K31/58 A61P25/24 

Настоящее изобретение относится к применению (11β,17β)-11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-она (Org 34517) для получения лекарственного средства для лечения депрессии, а также к фармацевтическим композициям на основе Org 34517 для указанного применения.

Большое депрессивное расстройство является психическим заболеванием, распространенность которого составляет примерно 8%. Одним из наиболее постоянных признаков, обнаруживаемых в психиатрии, является то, что у пациентов с большой депрессией имеются изменения в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники (НРА). У значительной части пациентов с депрессией имеется гиперсекреция глюкокортикостероида кортизола надпочечников, что выражается в повышенном уровне кортизола в плазме крови и спинно-мозговой жидкости и высоком содержании свободного кортизола в моче. Кроме того, у многих пациентов с депрессией проявляется явная неспособность к прекращению высвобождения эндогенного кортизола после экзогенного воздействия сильного синтетического глюкокортикоида дексаметазона (так называемые «несупрессоры» дексаметазона) (Gold P.M. et al., Clinical and biochemical manifestations of depression: relation to neurobiology of stress. New England J. Med. 319, 413-420, 1988). Другими нарушениями в системе НРА, обнаруживаемыми у пациентов с депрессией, являются высокая ответная выработка кортизола на кортикотропин, неадекватная ответная выработка кортикотропина на CRH (высвобождающий кортикотропин гормон), увеличение надпочечников и гипофиза и пониженная регуляция уровня глюкокортикоидов по типу отрицательной обратной связи (см. обзор Holsboer F. and Barden N.: Antidepressants and Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical regulation. Endocrine Reviews 1996, 17, 187-205). Эти наблюдения были интерпретированы как предполагаемая причинная связь между нарушенным функционированием системы НРА и патологией депрессии (Murphy B.E.P.: Steroids and Depression. J. of Steroid Biochem. and Mol. Biol. 1991, 38, 537-559).

Было показано, что терапевтическое действие классических антидепрессантов предшествует восстановлению нарушенной системы НРА при депрессии или совпадает с ним (Holsboer and Barden, 1996, выше). Была высказана посылка, что любое вмешательство, которое может нормализовать данную дисфункцию НРА, одновременно может оказывать потенциальное антидепрессивное действие. Одним из видов подобного вмешательства является введение ингибиторов синтеза глюкокортикоидов, как было показано на пациентах, страдающих синдромом Кушинга, - состоянием, при котором характерен высокий уровень кортизола, как сообщалось, в результате нарушения функций надпочечников (за счет опухоли гипофиза или вторичной опухоли, обе из которых приводят к усилению секреции кортизола под действием АСТН). Симптомы депрессии при болезни Кушинга исчезают довольно быстро после нормализации уровня кортизола. Подобным лечением может быть удаление вызывающей данное состояние опухоли или лечение ингибиторами синтеза кортизола, такими как метирапон, кетоконозол или аминоглутетимид (Murphy B.E.P.: Steroids and Depression. J. of Steroid Biochem. and Mol. Biol., 38, 537-558, 1991). Аналогичным образом, в результате недавно проведенных клинических испытаний было показано, что ингибиторы синтеза кортизола могут использоваться для ослабления депрессивных симптомов при тяжелых, устойчивых к лечению депрессиях, не относящихся к болезни Кушинга (Murphy B.E.P.: Neuroendocrine responses to inhibitors of steroid synthesis in patients with major depression resistant to antidepressant therapy. Can. J. Psych. 43, 279-286, 1998; см. также патент США 4814333 (Ravaris C.L.): Method for treatment of hypercortisolemic, depressed patients). Недостатками применения ингибиторов синтеза кортизола в целях снижения концентрации кортизола в плазме крови является их высокая токсичность и относительно низкая степень избирательности в отношении ингибирования синтеза кортизола по сравнению с синтезом других эндогенно вырабатываемых стероидов (таких как минералокортикоиды и половые стероиды) в сочетании с риском возникновения недостаточности надпочечников. Другим серьезным недостатком является то, что начало терапевтического действия данных ингибиторов синтеза кортизола является таким же длительным, что и у классических антидепрессантов (например, несколько недель).

Другим видом вмешательства является применение прямых антагонистов глюкокортикоидного рецептора (GR), которые оказывают более специфическое фармакологическое действие по сравнению с ингибиторами синтеза и которые могут помочь восстановить функцию НРА. Были проведены в небольшом объеме предварительные клинические испытания с целью исследования антидепрессивной активности неизбирательного антагониста глюкокортикоидного рецептора RU 486 (мифепристон, 17β-гидрокси-11β-(4-диметиламинофенил)-17α-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он; Murphy B.E.P. et al., J.Psychiat. Neurosc. 18, 209-213, 1993). Было показано, что относительно высокие дозы мифепристона, в пределах 8-12 мг/кг/день, в течение относительно короткого периода (4 суток) также эффективны для лечения психоза, связанного с психотической большой депрессией (заявка на международный патент WO 99/17779; Schatzberg and Belanoff). Позднее (Nemerott C., Remeron Scientific Expert Meeting, Budapest, March 29 - April 1, 2001) на стадии IIB данных испытаний было показано, что количество реагирующих на препарат пациентов, а также эффективность лечения психоза повышались с увеличением суточной дозы мифепристона, что оценивали по шкале экспресс-оценки психического состояния (50 мг - изменение на 33%; 600 мг - изменение на 40% и 1200 мг - изменение на 52%). На основании этих данных можно предположить, что более высокая доза антагониста глюкокортикоидного рецептора коррелирует с более высокой клинической эффективностью.

В европейском патенте 763541 В1 (Akzo Nobel N.V.) раскрыты избирательные антагонисты глюкокортикоидного рецептора, которые в структурном отношении близки мифепристону, но у которых отсутствует значительная аффинность в отношении рецепторов минералокортикоидов, эстрогенов и андрогенов, и которые обладают низкой аффинностью к рецептору прогестерона, в качестве потенциально пригодных для профилактики и лечения зависимых от глюкокортикоидов заболеваний или симптомов, таких как синдром Кушинга, диабет, глаукома, нарушения сна, депрессия, тревога, атеросклероз, гипертензия, ожирение, остеопороз и симптомы отмены наркотиков.

Была установлена антиглюкокортикоидная активность (11β,17β)-11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-она, соединения, специально раскрытого в Европейском патенте 763541 В1, и ссылка на которое в дальнейшем будет относиться к Org 34517, в зависимости от дозы, что определяли методом, описанным Kloosterboer et al. (J. Steroid Biochem. 31, 567-571, 1988): было показано, что действие (увеличение массы тела) перорально введенного Org 34517 на массу тела, надпочечники, тимус и селезенку у неполовозрелых обработанных дексаметазоном крыс-самцов повышается при увеличении дозы (от 10 мг/кг до 40 мг/кг).

Было установлено, что Org 34517 менее эффективен (52%) по сравнению с мифепристоном в отношении связывания с глюкокортикоидным рецептором в условиях in vitro. Порог дозы для проявления антиглюкокортикоидного действия в условиях in vivo (на крысах) был значительно выше для Org 34517 (20 мг/кг) по сравнению с мифепристоном (5 мг/кг). В соответствии с относительно более низкой антиглюкокортикоидной активностью в клиническом исследовании, где оценивали антиглюкокортикоидную активность у (здоровых) людей по увеличению кортизола или по выраженности антагонистического действия в отношении дексаметазона, при введении Org 34517, было установлено, что Org 34517 обладает эффективностью, сравнимой с мифепристоном, соответственно 10-25% и 17%.

Эти данные указывали на то, что клинически приемлемых эффектов во время лечения зависимого от глюкокортикоидов заболевания следовало бы ожидать при суточных дозах Org 34517, которые будут намного превышать дозы наиболее эффективного в отношении антиглюкокортикоидного действия препарата мифепристона.

Неожиданно при клинических испытаниях оказалось, что пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством, можно лечить Org 34517 в суточных дозах, не превышающих 300 мг. Введение таких относительно низких доз антиглюкокортикоидного средства Org 34517 приводит к более быстрому началу антидепрессивного действия по сравнению с таковым у пациентов, которым Org 34517 вводили в суточных дозах 450 мг или выше. Предпочтительная суточная доза Org 34517 находится в пределах от 150 до 300 мг.

Преимуществом таких низких доз является то, что потенциальные побочные эффекты, которые могут проявиться в результате остаточной антипрогестагенной активности соединения и которые могут привести к нарушению нормального менструального цикла у женщин, сводятся до минимума.

Глюкокортикоиды являются очень важными гормонами, которые играют ключевую роль в защитных механизмах, с помощью которых животные (включая человека) реагируют на воздействие внутренних и внешних стрессовых факторов. Фармакологически эффективные дозы антагонистов глюкокортикоидного рецептора, таких как Org 34517 и RU 486, «блокируют» физиологическое действие эндогенных глюкокортикоидов и тем самым могут индуцировать возникновение рискованных ситуаций при воздействии на организм стрессовых факторов. Таким образом, схема лечения согласно настоящему изобретению гарантирует минимальное повышение подверженности возникновению риска.

В предпочтительном воплощении изобретение относится к лекарственному средству, содержащему суточную дозу Org 34517, которая не превышает 300 мг, для лечения пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством и у которых имеется высокий уровень кортизола в плазме крови по данным теста определения кортизола после полудня, превышающей 10 мкг/дл. У пациентов с большим депрессивным расстройством, имеющих нарушенную регуляцию системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники (НРА), происходит быстрое начало антидепрессивного действия Org 34517. Низкая доза лекарственного средства согласно изобретению особенно эффективна в отношении начала антидепрессивного действия у пациентов, классифицируемых как «несупрессоры» дексаметазона, т.е. у пациентов с отсутствием супрессии в тесте супрессии дексаметазона.

Org 34517, (11β,17β)-11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он, можно получить, как описано в Европейском патенте Р 763541 В1 (Akzo Nobel N.V.), содержание которого включено в данное описание в качестве ссылки во всей его полноте.

В дополнительном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей разовую суточную дозу (11β,17β)-11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-она, которая не превышает 300 мг, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, для лечения большого депрессивного расстройства.

Фармацевтические композиции для применения согласно изобретению содержат (11β,17β)-11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Термин «приемлемый» означает совместимый с другими ингредиентами композиции и не токсичный для его реципиентов. Композицию можно получить согласно стандартным методикам, таким как описано в руководстве Gennaro A.R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20^TH ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, Part 5: Pharmaceutical Manufacturing). Композиции включают в себя, например, таковые, подходящие для перорального, сублингвального, местного или ректального введения и тому подобное, все в разовых лекарственных формах для введения.

При пероральном введении, которое является предпочтительным путем введения, активный ингредиент может находиться в виде отдельных разовых лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, растворы и суспензии.

Изобретение иллюстрируется последующими примерами:

Пример 1

Лечение пациентов с большой депрессией с помощью Org 34517

Проводили параллельное «слепое», продолжительностью 4 недели, исследование Org 34517, с включением в качестве средства сравнения пароксетина, у пациентов с депрессией. Пароксетин представляет собой избирательный ингибитор захвата серотонина, который является общепризнанным эффективным антидепрессантом при лечении большой депрессии. Были выбраны пациенты с первичным депрессивным расстройством, соответствующим диагностическим критериям большого депрессивного расстройства (MDD), определяемого по DSM-IV, с рецидивирующими (296,3) приступами, и пациенты, у которых степень тяжести депрессии оценивалась общим числом баллов, составляющим по меньшей мере 22 по шкале HAMD-21 (Шкала оценки депрессии HAMilton; см. Hamilton M. «A rating scale for depression». J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1960, 23, 56-62) до начала исследования. У пациентов имелись приступы депрессии продолжительностью по меньшей мере 2 недели.

Пациентов произвольно распределяли в одну из трех групп. Пациенты I группы (группа Org 150: 50 пациентов) получали 2 капсулы с Org 34517 по 75 мг и одну капсулу плацебо (суммарная суточная доза 150 мг) в течение первых 2 недель и 2 капсулы Org 34517 по 75 мг и 1 капсулу по 150 мг (суммарная суточная доза 300 мг) в последующие 2 недели; пациенты II группы (группа Org 450: 46 пациентов) получала 3 капсулы с Org 34517 по 150 мг (суммарная суточная доза 450 мг) в первые 2 недели и 4 капсулы с Org 34517 по 150 мг (суммарная суточная доза 600 мг) в последующие 2 недели; пациенты III группы (группа с пароксетином: 44 пациента) получала 2 капсулы с 10 мг пароксетина и 1 капсулу плацебо (суммарная суточная доза 20 мг) в течение первых 2 недель, затем 2 капсулы с 10 мг и 1 капсулу с 20 мг пароксетина (суммарная суточная доза 40 мг) в последующие 2 недели. Препараты вводили перорально утром. Оценку эффективности проводили на 4, 7, 10, 14, 21, 28 и 35 дни по 21-балльной шкале HAMD.

Концентрацию кортизола в плазме крови после полудня (АСТ = анализ концентрации кортизола после полудня) определяли, как описано у Halbreich et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 54 (6), 1262, 1982).

Результаты по всем пациентам представлены на фигуре 1. Данные свидетельствуют о более быстром начале антидепрессивного действия в группе пациентов, получавших 150 мг препарата, по сравнению с пароксетином, что выражалось в разнице примерно на 2 балла по шкале Hamilton на 10 день.

Результаты по пациентам, у которых уровень кортизола в плазме крови после полудня в начале лечения был выше 10 мкг/дл, представлены на фигуре 2. Данные вновь показывают более быстрое начало антидепрессивного действия в группе пациентов, получавших препарат в дозе 150 мг, по сравнению с пароксетином, что выражалось в разнице примерно на 4 балла по шкале Hamilton на 10 день.

Результаты по пациентам, которых диагностировали в начале лечения как «несупрессоров» дексаметазона (отсутствие супрессии в тесте супрессии дексаметазона), представлены на фигуре 3. Данные свидетельствуют о значительном различии в начале антидепрессивного действия в группе пациентов, получавших препарат в дозе 150 мг, по сравнению с группой, которой вводили пароксетим, что выражалось в разнице примерно на 6 баллов по шкале Hamilton на 10 день.

Предложено применение антагониста глюкокортикоидного рецептора (11β,17β)-11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-она(Org 34517) для получения лекарственного средства в форме для перорального введения для лечения пациента, страдающего большим депрессивным расстройством, а также к соответствующему способу лечения. Org 34517 оказывал более быстрое начало антидепрессивного действия по сравнению с пароксетином. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Применение (11β,17β)-11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-она в качестве активного ингредиента лекарственного средства в форме для перорального введения для лечения пациента, страдающего большим депрессивным расстройством, причем суточная доза лекарственного средства не превышает 300 мг.2. Применение по п.1, где суточная доза заключена в пределах от 150 до 300 мг.3. Применение по любому из пп.1 и 2, где большое депрессивное расстройство характеризуется уровнем кортизола в плазме крови у пациента выше 10 мкг/дл.4. Применение по п.3, где уровень кортизола в плазме крови у пациента свидетельствует об отсутствии супрессии в тесте супрессии дексаметазона.5. Способ лечения пациента, страдающего большим депрессивным расстройством, путем введения пациенту эффективного количества глюкокортико-стероида, отличающийся тем, что включает в себя пероральное введение (11β,17β)-11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-иен-3-она в суточной дозе, не превышающей 300 мг.6. Способ по п.5, где суточная доза заключена в пределах от 150 до 300 мг.