БИОКЕРАМИКА СИЛИКОКАЛЬЦИЙФОСФАТНАЯ ("БКС") И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК A61L27/42 A61L27/12 A61F2/28 

Изобретение относится к медицине, а именно к составу биокомпозиционного материала, способу его изготовления, и может быть использовано для изготовления имплантационных материалов и изделий, предназначенных для замещения и устранения дефектов и деформаций в реконструктивно-восстановительной и костно-пластической хирургии.

В последнее время для клинического применения предложены биоактивные композиционные материалы, которые успешно конкурируют с металлами и сплавами, оксидной керамикой, полимерами и материалами на основе углерода. Особый интерес вызывают пористые остеокондуктивные материалы, в том числе кальцийфосфатные биостеклокерамические материалы, которые способствуют прикреплению, пролиферации и дифференциации костных клеток в остеобласты с последующим аппозиционным формированием новой костной ткани на их поверхности. Характерной особенностью этих материалов является то, что они не подвержены капсулированию со стороны организма. В этом случае костная ткань, врастая в имплантат, способна образовывать с ним биохимическую связь. Такая реакция организма на имплантацию биоактивных неорганических кальцийфосфатных материалов объясняется близостью их минерального состава и поровой структуры к нативной кости [Никитин А.А., Заусова О.В., Титова Н.В., Шаповалов А.Б., Власова Е.Б., Попова Л.А. Использование биосовместимой кальций-фосфатной стеклокерамики «БКС» при хирургическом лечении кист челюстей // Стекло и керамика. - 2007. - №10. - С.37-38].

Клинически доказана возможность применения кальцийфосфатных материалов при замещении дефектов и устранении деформаций различных костных тканей [Солунин В.Л., Шаповалов А.Б., Власова Е.Б., Топилина Л.А., Никитин А.А., Никитин Д.А., Кедров А.В. Новые отечественные имплантационные материалы и их применение в клинической практике // Стекло и керамика. - 2010. - №12. - С.27-30].

Недостатком кальцийфосфатной биостеклокерамики является значительное содержание (более 50 мас.%) стеклофазы, что обуславливает низкую резорбируемость и хрупкость имплантационного материала. Хрупкость материала затрудняет его механическую обточку во время припасовки к костному ложу, а также вызывает трудности крепления имплантата к кости [Косяков М.Н. Клинико-экспериментальное обоснование применения апатитосиликатных имплантатов для замещения дефектов и деформаций костей лицевого черепа: дис. канд.мед.наук. - М., 2002, 121 с.].

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является материал для костных имплантатов на основе медицинского стекла и гидроксиапатита и способ изготовления этого материала (патент RU 2053737 - прототип).

Многочисленные клинические наблюдения позволили установить недостатки этого прототипа, которые заключаются в том, что кость может врасти в поры имплантата лишь на незначительную глубину, образуя недостаточно прочную поверхностную связь с имплантатом. Кроме того, даже при длительном контакте с внутренней средой организма имплантат не подвергается резорбции и замещению костной тканью.

Целью изобретения является создание остеокондуктивной биокерамики силикокальцийфосфатной («БКС»), постепенно замещающейся костной тканью, и способа изготовления на ее основе имплантационных материалов и изделий для устранения дефектов и деформаций в реконструктивно-восстановительной и костно-пластической хирургии.

Поставленная цель решается посредством того, что композиционный материал состоит из биосовместимых биорезистивных и биорезорбируемых компонентов, не оказывающих общетоксического, аллергического, канцерогенного и мутагенного действия на организм человека и хорошо развитой однородной поровой структурой, также обеспечивающей эффективность клинического применения данной разработки в указанных областях медицины.

Состав биокомпозиционного материала «БКС» включает следующие компоненты:

- биорезистивную стекловидную натрийсиликатную матрицу, обеспечивающую равномерное распределение минеральных фаз (биоактивной и упрочняющей), порообразователей и пор разного размера и формы;

- биорезорбируемую биоактивную фазу, состоящую из фосфатов кальция гидроксиапатита (ГА) Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂ и более резорбируемого β-трикальцийфосфата (β-ТКФ) β-Са₃(PO₄)₂, обеспечивающих пролонгированное протекание процесса остеогенеза в имплантационном материале;

- упрочняющую минеральную фазу (волластонит CaSiO₃), образующуюся при кристаллизации стекловидной матрицы в результате ее термообработки;

- порообразователи органического и неорганического происхождения, которые вводят раздельно, а именно: предварительно разведенный в дистиллированной воде крахмал, который смешивают с порошком ГА или β-ТКФ для получения пористых гранул, в то время, как карбонат кальция СаСО₃ смешивают с порошком стекловидной матрицы для образования пористой структуры биокомпозиционного материала;

- взаимопроникающие поры с бимодальным распределением по размеру и форме, а именно сферические диаметром менее 50 до 100 мкм для обеспечения адсорбции протеинов и адгезии остеогенных клеток, а также канальные диаметром от 100 до 200 мкм и более для васкуляризации кровеносными сосудами и колонизации костными клетками всего объема имплантата.

Разработанный способ изготовления имплантационного материала «БКС» с преимущественно открытой ячеисто-канальной поровой структурой позволяет отнести его к числу остеопроводящих, остеокондуктивных, обеспечивающих оптимальные условия для прикрепления, пролиферации и дифференциации клеток в остеобласты с последующим аппозиционным формированием кости на поверхности и в объеме имплантата.

Температурно-временной режим спекания биокерамики «БКС» обеспечивает получение минерального состава и бимодальных пор, распределение которых в структуре материала осуществляется в следующих пределах:

- сферические поры диаметром менее 50 мкм и от 50 до 100 мкм составляют 45-55% и 20-25% соответственно;

- канальные поры диаметром от 100 до 200 мкм и более 200 мкм составляют 10-5% и 8-10% соответственно.

Изменение поровой структуры и свойств материала регулируется соотношениями между минеральными фазами и стекловидной матрицей, содержание которых изменяется в следующих пределах:

- Минеральные фазы не менее 65 мас.% - Стекловидная матрица не более 35 мас.% - Открытая пористость от 60 до 70% - Водопоглощение не менее 65% - Водородный показатель от 6 до 9

В качестве стекловидной натрийсиликатной матрицы в настоящем изобретении применены медицинские стекла. В частности, может быть использовано медицинское тарное стекло марки МТО с содержанием оксидов (мас.%): 73,0±0,50 SiO₂, 2,5±0,20 Al₂O₃, 2,0±0,30 MgO, 8,0±0,30 СаО, 14,5±0,25 Na₂O. Применение стекла МТО обеспечивает образование пористого каркаса, на поверхности и внутри перегородок которого находятся минералы фосфаты и силикаты кальция. Экспериментально доказано, что силанольные группы (≡Si-OH), присутствующие в данной матрице, повышают склонность материала к реминерализации костного ГА после имплантации.

Гидрофильность, характерная для натрийсиликатных стекол, способствует быстрому смачиванию и пропитыванию всего объема имплантата тканевой жидкостью, а также, в случае необходимости, лекарственными средствами (антибиотиками, антисептиками и другими препаратами).

Введение в состав материала порообразователей в количестве от 0,1 до 10 мас.% обеспечивает получение имплантационного материала с хорошо развитой однородной, преимущественно открытой поровой структурой, которая благоприятствует протеканию процесса остеогенеза.

Изменение поровой структуры и свойств материала достигается также за счет подбора фракционного состава биоактивной фазы и стекловидной матрицы, исходя из условия, что их объемное содержание изменяется от 1:1 до 4:1 в зависимости от случая клинического применения.

Процесс изготовления биокерамики «БКС» включает следующие стадии.

Измельчение натрийсиликатного стекла до получения стеклопорошка с удельной поверхностью от 1,2 до 2,4 м²/г. Размер частиц стекловидной матрицы при этом составляет от 2 до 1 мкм. Добавляют карбонатсодержащий порообразователь с удельной поверхностью от 2,5 до 3,0 м²/г, что соответствует размеру частиц от 0,9 до 0,7 мкм, и оба компонента тщательно перемешивают до получения однородной смеси.

Грануляцию биоактивной фазы осуществляют, добавляя связующее вещество, в качестве которого может выступать поливиниловый спирт, коллаген или крахмал. Присутствие одного из этих компонентов обеспечивает получение гранул с удельной поверхностью от 0,01 до 0,2 м²/г, а их размер изменяется от 1000 до 100 мкм.

Рассчитанные в соответствии с заданным составом количества биоактивной фазы и стекловидной матрицы перемешивают в мельнице с корундовыми стаканами, скорость вращения которых составляет 50-100 об/мин, в течение 3-10 минут.

Подготовленную смесь укладывают в секционные металлические формы, которые помещаются в лабораторную электрическую печь. Нагрев печи осуществляется в соответствии с температурно-временным режимом спекания по заданной программе. Скорость подъема и снижения температуры регулируется по зонам, обеспечивая образование преимущественно открытой поровой структуры. Процесс спекания имплантационных материалов включает следующие зоны:

- нагревание в течение 60 минут при температурах до 600°С со скоростью 8-10°С/мин;

- спекание в течение 40 минут при температурах от 600 до 800°С со скоростью 4-6°С/мин;

- вспенивание в течение 10 минут при температурах от 800 до 850°С со скоростью 4-6°С/мин;

- снижение температуры в течение 45 минут до 560°С со скоростью 6°С/мин;

- уменьшение температуры в течение 30 минут от 560 до 480°С со скоростью 2°С/мин;

- медленное охлаждение до 20°С со скоростью 1°С/мин.

Спеченные заготовки биокерамики «БКС» вынимают из форм и распиливают на блоки и пластины, размеры которых указаны в таблице 1. Заготовки, имеющие трещины или полости диаметром более 2 мм, измельчают в щековой дробилке для получения гранул и порошков. Размер полученных гранул и порошков представлен в таблице 2.

Полученные имплантационные материалы промывают в ультразвуковой мойке с использованием дистиллированной воды, сушат, упаковывают и маркируют.

Пример 1. Состав смеси для получения гранул и порошков различной дисперсности из биокерамики силикокальцийфосфатной «БКС» для челюстно-лицевой хирургии, стоматологии и травматологии.

Биоактивная фаза и стекловидная матрица берутся в объемном соотношении 4:1. При этом соотношение фракций (0,9-0,7) мм, (0,7-0,4) мм и (0,4-0,2) мм биоактивной фазы составляет соответственно 1:2:2.

Пример 2. Состав смеси биокерамики для получения пористых блоков и пластин из биокерамики силикокальцийфосфатной «БКС» для челюстно-лицевой хирургии, нейрохирургии и травматологии.

Биоактивная фаза и стекловидная матрица берутся в объемном соотношении 1:1. При этом соотношение фракций (2,0-1,0) мм и (1,0-0,9) мм биоактивной фазы составляет соответственно 2:1.

Пример 3. Способ получения гранул и порошков различной дисперсности по примеру 1.

Полученную по примеру 1 смесь засыпают в форму, уплотняют с помощью ручной подпрессовки и спекают в электрической лабораторной печи по указанному режиму. Спеченные образцы, предназначенные для грануляции, распиливают на блоки кубической формы с размером ребра 25 мм, засыпают в щековую дробилку, ширина щели которой в зависимости от требуемого размера гранул и порошков изменяется от 0,1 до 10 мм. Рассев гранул и порошков на фракции осуществляется в течение 5-10 минут на вибросите с амплитудой просеивания 1,5-3,0 мм. При этом фактический выход продукта составляет:

3,00-4,00 8% 2,00-3,00 10% 1,00-2,00 12% 1,00-0,67 13% 0,67-0,39 13% 0,39-0,20 19% 0,20-0,09 25%

Пример 4. Способ изготовления блоков и пластин по примеру 2.

Полученную по примеру 2 смесь засыпают в мельницу и перемешивают со скоростью вращения стакана 60 об/мин в течение 5 минут. Приготовленную смесь укладывают в пресс-форму, уплотняют на гидравлическом прессе под нагрузкой 50 кН и спекают в электрической лабораторной печи. Особенность температурно-временного режима спекания заключается в увеличении скорости на 5°С/мин при нагревании до 850°С и уменьшении в 2 раза времени спекания, что обеспечивает получение материала с более развитой поровой структурой.

Далее полученную заготовку распиливают на блоки, пластины и фрезеруют с частотой вращения фрезы до 20000 об/мин. После механической обработки имплантаты промывают дистиллированной водой с использованием ультразвука с частотой 42000 Гц при температуре 50°С в течение 10 мин. Сушка имплантатов происходит при температуре 120°-150°C в течение 3-4 часов.

Таблица 1 Характеристика прямоугольных блоков и пластин из биокерамики «БКС» Форма биокерамики «БКС» Объем (площадь*) заполняемой полости, см³ Размер, мм 1. Пластины 100,0*±5,0 100×100×7 25,0*±3,0 50×50×5 4,0*±1,0 20×20×5 2. Блоки 19,0±1,0 45×20×20 12,5±0,5 30×20×20 10,5±0,5 35×17×17 7,0±0,5 30×15×15 4,0±0,2 17×15×15

Допуск по линейным размерам изделий из биокерамики «БКС» составляет ±2 мм.

Таблица 2 Характеристика гранул и порошков из биокерамики «БКС» № Форма, размер гранул и порошков, мм Заполнение полости без уплотнения, см³ Масса, г 1 2 3 4 1 3-4 0,5 0,2±0,1 1,0 0,3±0,1 2,0 0,8±0,1 3,0 1,3±0,1 5,0 2,2±0,2 10,0 4,7±0,2 2 2-3 0,5 0,2±0,1 1,0 0,3±0,1 2,0 0,8±0,1 3,0 1,3±0,1 5,0 22±02 10,0 4,7±0,2 3 1-2 0,5 0,2±0,1 1,0 0,3±0,1 2,0 0,8±0,1 3,0 1,3±0,1 5,0 2,2±0,2 10,0 4,7±0,3 4 1-0,67 0,5 0,2±0,1 1,0 0,3±0,1 2,0 0,8±0,1 3,0 1,3±0,1 5,0 2,2±0,2 10,0 4,7±0,3 1 2 3 4 5 0,67-0,39 0,5 0,3±0,1 1,0 0,4±0,1 2,0 1,0±0,1 3,0 1,5±0,1 5,0 2,5±0,2 10,0 5,0±0,3 6 0,39-0,2 0,5 0,3±0,1 1,0 0,5±0,1 2,0 1,2±0,1 3,0 1,8±0,1 5,0 3,0±0,2 10,0 5,5±0,3 7 0,2-0,09 0,5 0,3±0,1 1,0 0,6±0,1 2,0 1,3±0,1 3,0 2,2±0,1 5,0 3,6±0,2 10,0 7,0±0,3

Разработанный состав биокерамики силикокальцийфосфатной «БКС» и способ ее изготовления обеспечивает получение биосовместимых и остепроводящих имплантационных материалов с открытой пористостью до 70%, водопоглощением не менее 65% и изменением водородного показателя в физиологическом растворе от 6 до 9 единиц, что способствует протеканию процесса регенерации костной ткани при замещении дефектов и деформаций кости.

Клинически доказана целесообразность применения биокерамики «БКС» в виде пористых блоков, пластин, гранул и порошков различной дисперсности в челюстно-лицевой хирургии, стоматологии, нейрохирургии и травматологии для устранения:

- крупных дефектов и деформаций врожденного и приобретенного характера костного скелета человека после удаления доброкачественных опухолей на различных костях, а также огнестрельных ранений и остеомиелита;

- средних и мелких послеоперационных дефектов кости лицевого и мозгового черепа и альвеолярных отростков верхней и нижней челюстей различной этиологии и синуслифтинга;

- крупных, средних и мелких пародонтальных дефектов костной ткани челюстей.

Изобретение относится к медицине, а именно к составу пористой биостеклокерамики, содержащей мелкодисперсное натрийсиликатное стекло, гранулы синтетических минералов - фосфатов кальция, входящих в состав нативной костной ткани, волластонита, образующегося при кристаллизации натрийсиликатного стекла, а также добавку карбоната и углеродсодержащего порообразователя. Изобретение также относится к способу получения медицинских имплантационных материалов и изделий на основе предложенного состава, пригодного для замещения и устранения костных дефектов и деформаций в челюстно-лицевой хирургии, хирургической стоматологии, нейрохирургии, травматологии и ортопедии. Биокерамика постепенно замещается костной тканью и состоит из компонентов, не оказывающих токсического, аллергического, канцерогенного и мутагенного действия на организм человека. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

1. Биокерамика силикокальцийфосфатная «БКС», содержащая гидроксиапатит, натрийсиликатную матрицу и порообразователи органического и неорганического происхождения, отличающаяся тем, что дополнительно содержит волластонит и β-трикальцийфосфат, который с гидроксиапатитом образует биоактивную фазу, причем фракционный состав биоактивной фазы и матрицы изменяется в пределах их объемного содержания от 1:1 до 4:1.

2. Биокерамика по п.1, отличающаяся тем, что натрийсиликатная матрица выполнена с удельной поверхностью до 2,4 м²/г и ее содержание не превышает 35 мас.%, а в качестве порообразователя используется карбонат, имеющий удельную поверхность до 3,0 м²/г в количестве до 10 мас.%.

3. Способ изготовления биокерамики по п.1 основан на термообработке механической смеси биорезорбируемых и биорезистивных компонентов, отличающийся тем, что термообработку осуществляют путем нагревания смеси до температуры 600°С в течение 60 мин, спекания при температурах от 600 до 800°С в течение 40 мин, вспенивания при температурах от 800 до 850°С в течение 10 мин, после чего следует снижение температуры до 560°С в течение 45 мин, уменьшение температуры от 560 до 480°С в течение 30 мин, дальнейшее снижение температуры до 20°С происходит по инерционному режиму охлаждения электропечи.