СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПНЕВМОНИЙ У ГЛУБОКОНЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ИСКУССТВЕННОЙ ВЕНТИЛЯЦИИ ЛЕГКИХ Российский патент 2002 года по МПК A61K39/395 A61K35/16 A61P11/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к педиатрии и неонатологии.

В основу работы положена идея о возможности комплексного лечения пневмоний у глубоконедоношенных новорожденных детей, которое включает антибактериальную и иммунокорригирующую терапию.

Известны способы лечения пневмоний у глубоконедоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом и находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), включающие назначение антибиотиков широкого спектра (цефотаксим, цефтазидим, амикацин, тобрамицин, нетромицин и другие) в комплексе с внутривенными иммуноглобулинами - октагам, сандоглобулин, интраглобин, пентаглобин [Bonanno Conti M. Immunoglobuline intravenose in neonati a rischio settico. Efficacia comparative di preparazioni 7Se5S// Minerva pediatr. 1990. - Vol. 42, Nl-2. - P. 15-18; Jenson H.B., Pollock B.H. The role of intravenous immunoglobulm for the prevention and treatment of neonatal sepsis// Semin. Perinatal. - 1998. - Vol.22, N1. - P.50-63; Chen J.Y. Intravenous immunoglobulin in the treatment of full term and prematu N11. - P. 839-844].

В качестве аналога предлагается способ лечения тяжелых пневмоний у недоношенных детей, который предусматривает назначение антибиотиков широкого спектра из группы цефалоспоринов и аминогликозидов в сочетании с внутривенным введением пентаглобина в дозе 5 мл на кг массы тела 1 раз в сутки не менее 3 дней подряд [Hellwege Н.Н. et al.// J. of Neonatology. - Vol.4. - Р. 44].

Недостатком данного способа является то, что препараты внутривенного иммуноглобулина могут снижать иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 из-за резкого возрастания числа Т-супрессоров (CD8), вызывать значительное падение пролиферативной активности лимфоцитов и показателя НСТ моноцитов [Aukrust P., Meuller F. et al. Modulation of lymphocyte and monocyte activity after intravenous immunoglobulm administration in vivo// Cliv. Exp.ImmunoL - 1997. - Vol. 107, Nl. - P.50-56], существенно ингибировать активность естественных клеток - киллеров [Ruiz J.E., Kwak J.Y. et al. Intravenous immunoglobulm inhibits NK cell activity in vivo in women with recurrent spontaneous abortion// Am. J. Reprod. Immunol. - 1996. - Vol. 35, N4. - Р.370-375], снижать синтез лейкоцитами человека фактора некроза опухоли - альфа и интерлейкина-6 [Toungouz M. , Denis С., Dupont E. Inhibition of HLA-DR mediated cytokines production by intravenous immunoglobulins // Brit. J. Haematol. - 1994.- Vol.87, Suppl. Nl. -P.206.;Aukrust P., Hestdal K. et al. Effects of intravenous immunoglobulin in vivo on abnormally increased tumor necrosis factor-alpha activity in human immunodeficiency virus type 1 infection// J. Infect. Dis. - 1997. - Vol.176, N4. -P.913-923]. Более того, содержащиеся в препаратах иммуноглобулина антитела к гамма-интерферону могут блокировать продукцию гамма-интерферона и пролиферацию лимфоцитов у реципиентов, а находящиеся в большом количестве агрегаты в препаратах иммуноглобулина связывают комплемент на 79-100% [Denys С., Toungouz M., Dupont E. Increased in vitro immunosuppresive action of anti-CMV and anti-HBS intravenous immunoglobulins due to higher amounts of interferon-gamma specific neutralising antibodies// Vox Sang. - Vol.72, N4. - 1997. - P.247-250]. Кроме того, есть данные литературы об отсутствии какого-либо клинического эффекта при лечении внутривенными иммуноглобулинами тяжелой "вентилятор-ассоциированной инфекции" у новорожденных детей [Adhikari M., Wesley A.G.,Fourie P.B. Intravenous immunoglobulin prophylaxis in neonates on artificial ventilation// S. Afr. Med. J. - 1996. - Vol.86, N. 5. - P. 542-545].

Приведенные выше обстоятельства требуют поиска нового подхода к проведению иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении глубоконедоношенных детей с тяжелой пневмонией, который позволит снизить или устранить иммуносупрессивный эффект, возникающий при применении внутривенного иммуноглобулина.

Цель изобретения: разработка нового способа лечения пневмоний у глубоконедоношенных детей, находящихся на искусственной вентиляции легких. Поставленная цель достигается применением антибиотиков широкого спектра в сочетании с внутривенным пентаглобином, введение которого чередуют со свежезамороженной плазмой.

Пентаглобин представляет собой препарат иммуноглобулинов человека для внутривенного введения, обогащенный IgM (фирма Biotest Pharma, Германия). Содержание белков плазмы человека в I мл раствора препарата для инфузий 50 мг, в том числе IgM 6 мг, IgA 6 мг, IgG 38 мг.

Свежезамороженная плазма (СЗП), получаемая из крови здоровых доноров, содержит основной комплекс биологически активных веществ, присутствующих в крови, в том числе иммуноглобулины, лизоцим, компоненты комплемента, цитокины различных классов (интерфероны, фактор некроза опухоли), альбумин, электролиты и т. д. Свежезамороженная плазма обладает хорошими опсонизирующими свойствами, противоворусной и антибактериальной активностью, детоксикационным действием [Городецкий В.М. Пути снижения использования гомологичной крови и ее компонентов. - "Гематология и трансфузиология". - 1995, - N1. - С. 27-28; Самсыгин С.А. "Иммунокоррекция" (глава в монографии: Красовская Т. В. , Белобородова Н.В. Хирургическая инфекция у новорожденных. - М., 1993. - 224 с.]. Введение свежезамороженной плазмы между инфузиями пентаглобина, позволяет компенсировать низкое содержание цитокинов и компонентов комплемента, вызванное подавлением их продукции высокими концентрациями иммуноглобулинов и активирует фагоцитоз нейтрофилов.

Описание способа лечения. При наличии клинических и рентгенологических признаков пневмонии у глубоконедоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом, находящихся на ИВЛ, лечение начинается с назначения комбинированной антибактериальной терапии в виде сочетания цефалоспоринов 3-го поколения с аминогликозидами в возрастных дозах внутривенно (при отсутствии эффекта в течение 3 дней - тиенамом и меронемом), введения внутривенного иммуноглобулина - пентаглобина. Введение пентаглобина по 5 мл/кг один раз в сутки через день (не менее 3 раз) чередуется по дням с внутривенным введением свежезамороженной плазмы по 10 мл/кг.

Для выявления эффективности предлагаемого способа лечения тяжелых пневмоний были обследованы и проанализированы 3 группы глубоконедоношенных детей с тяжелыми пневмониями, развившимися на фоне ИВЛ, применяемой по поводу респираторного дистресс-синдрома:
1 группа - дети, получавшие пентаглобин и свежезамороженную плазму (СЗП) в комплексе с антибактериальной терапией цефалоспоринами 3-го поколения и аминогликозидами, в отдельных случаях терапией карбапенемами или антибиотиками других групп (ванкомицин, метрожил, линкомицин и другие) с учетом этиологии заболевания (27 детей);
2 группа - дети, получавшие только внутривенный иммуноглобулин, на фоне антибактериальной терапии, аналогичной в первой группе (8 детей).

3 группа - дети, получавшие СЗП без внутривенного иммуноглобулина 3 дня подряд в сочетании с антибактериальной терапией, аналогичной в первой группе (30 детей);
Всем детям проводилась оценка динамики клинического состояния (выраженность и длительность токсикоза, состояния функции дыхания, физикальных изменений в легких, наличия очагов воспаления на рентгенограмме). Кроме того, проанализированы показатели клинических исследований газового состава и кислотно-основного состояния крови, мочи, результаты микробиологических посевов отделяемого дыхательных путей и других локусов, иммунологические параметры крови и содержимого дыхательных путей.

Сочетанное применение пентаглобина и СЗП в составе комплексной антибактериальной терапии у детей первой группы способствовало более быстрому и эффективному лечению пневмонии, чем во 2-й и, особенно, 3-й группах (таблица 1). В частности, уменьшалась продолжительность инфекционного токсикоза, длительность антибактеральной терапии, быстрее купировались очаги инфекционного воспаления. Предлагаемое комплексное лечение тяжелых пневмоний у глубоконедоношенных детей позволило снизить летальность на 30% в отделении реанимации новорожденых, сократить в 2 раза исход заболевания в сепсис и в 2 раза уменьшить частоту формирования бронхолегочной дисплазии по сравнению с периодом, когда лечение включало антибактериальную и посиндромную терапию в сочетании с введением СЗП.

При лечении внутривенными иммуноглобулинами без СЗП показатели клинического состояния детей занимали промежуточное положение: клиническая эффективность иммунотерапии была выше, чем в 3 группе, однако менее выраженной, чем в 1-ой.

При введении пентаглобина в сочетании со СЗП элиминация возбудителей пневмонии из дыхательных путей наступала на 1-2 недели раньше, чем при раздельном применении этих препаратов. Хороший клинический и микробиологический эффект от применения иммунопрепаратов достигался в результате создания высокого уровня иммуноглобулинов в очаге воспаления, который был существенно выше после введения пентаглобина (таблица 2).

Более быстрое последующее снижение концентрации иммуноглобулинов до исходного уровня отмечалось в группе детей, поучавших СЗП (через 2,1±0,2 дня). После введения пентаглобина дольше сохранялось повышенное содержание IgG и IgM (3,4±0,2 дня, р<0,02).

Анализ иммунологических показателей крови в зависимости от применения того или иного иммунокорригирующего препарата или их сочетания выявил некоторые особенности (таблицы 3-5).

У детей 2-й группы, получавших препараты внутривенного иммуноглобулина, с конца острого периода и до конца второго месяца жизни наблюдается выраженная депрессия иммунологических реакций: угнетение кислородозависимого метаболизма, микробицидной активности и других фагоцитарных функций нейтрофилов, а также угнетение секреции альфа-интерферона (19±3 ME) и гамма-интерферона (11±4 ME). До конца 1-го месяца жизни у этих детей снижено относительное содержание Т-лимфоцитов (Е-РОК) и "активной" Т-популяции лимфацитов (Еа-РОК). Хотя уровень IgG в плазме крови до конца неонатального периода оставался высоким, в возрасте 8-9 недель его концентрация резко снижалась и была в 2-2,5 раза ниже, чем в 1 и 3 группах. Это свидетельствует об угнетении синтеза IgG в организме недоношенных детей, получавших в неонатальном периоде только внутривенный иммуноглобулин.

Сочетанное введение пентаглобина и СЗП способствовало быстрому улучшению фагоцитарных функций нейтрофилов и улучшению их кислородозависимого метаболизма, стабильному уровню субпопуляций лимфоцитов с повышением хелперной активности и активности В-лимфоцитов. В этой группе детей уровень альфа-интерферона составил 30,1±2,1 (норма - 32±8,9 ME) и гамма-интерферона - 34,2±4,4МЕ (норма -38,8±12 ME). Повышенное содержание IgG у этих детей отмечалось до 2-3 недель жизни, что обеспечивало необходимую противоинфекционную защиту и антибактериальный эффект комплексного лечения. В возрасте 8-9 недель жизни уровень основных классов иммуноглобулинов был в пределах нормы. Показатель IgG на этом этапе был ниже, чем у детей, леченных свежезамороженной плазмой, но выше, чем в группе детей, получавших внутривенный иммуноглобулин.

Таким образом, сочетанное применение пентаглобина и СЗП на фоне антибактериальной терапии, позволяет существенно повысить эффективность лечения пневмоний у глубоконедоношенных детей, находящихся на ИВЛ. Введение СЗП устраняет негативные последствия от применения препаратов внутривенного иммуноглобулина, связанные с развитием иммунодепрессии.

Клинические примеры конкретного выполнения способа.

Пример 1. Ребенок Чернышев Илья. История болезни N 1666.

Диагноз: двусторонняя сливная тяжелая пневмония, омфалит, флебит пупочных сосудов, перинатальная энцефалопатия постгипоксического генеза, анемия. Недоношенность 13 недель.

Ребенок родился с массой тела 1177 г и длиной тела 36 см на 28-й неделе беременности. В анамнезе у матери эндометрит, миома матки. Первая беременность закончилась преждевременными родами, со 2-й по 6-ю беременности - медицинскими абортами по желанию женщины. Настоящая беременность 7-я, которая протекала с тяжелым токсикозом в 1-й половине, роды в ягодичном предлежании. Состояние ребенка при рождении было тяжелым, оценка по шкале Апгар 4/5 баллов. Отмечались симптомы нарушения мозгового кровообращения 2-й степени (синдром угнетения), кожно-геморрагический синдром, респираторный дистресс-синдром, по поводу которого с рождения проводилась ИВЛ в течение 11 суток. В 1-е сутки жизни диагностирован конъюнктивит, а на 3-и сутки - пневмония, подтвержденная рентгенологически. На 12 сутки жизни отмечены проявления катарального омфалита и флебита пупочных сосудов.

С первых суток жизни ребенок получал антибактериальную терапию препаратами цефалоспоринового ряда и аминогликозидами в течение 24 дней, а также курс метрожила и линкомицина по 6 дней. На 6-е, 8-е и 10-е сутки жизни ребенку вводили внутривенно пентаглобин, а на 7-е, 9-е и 11 сутки - СЗП. Состояние ребенка в первые 7 дней жизни было очень тяжелым, однако на 8-е сутки оно стабилизировалось, температура тела понизилась с 37,8^oС до 37,0^oС, а с 11-х суток нормализовалась, не превышая 36,8^oС. В последующие недели состояние ребенка с медленной, но положительной динамикой. Самостоятельно сосать ребенок стал в возрасте 1 месяца 18 дней, стабильная прибавка массы тела отмечалась с 1 месяца 21 дня. В это же время ребенок переведен из кувеза в кроватку. Клинически и рентгенологически явления пневмонии купировались в возрасте 1 месяца, а омфалита и флебита - 26-ти дней. В возрасте 1 месяц 27 дней ребенок в удовлетворительном состоянии был выписан домой с массой тела 1840 г.

Микробиологический посев трахео-бронхиального аспирата на 6-е сутки жизни выявил наличие в дыхательных путях Stapylococcus epidermidis (с гемолитическими свойствами) в количестве Ig6 колониеобразующих единиц/мл (КОЕ/мл), Candida albicans - Ig4 КОЕ/мл, Mycoplasma hominis -Ig5 КОЕ/мл и Bacteroides fragilis - Ig3 КОЕ/мл. После завершения курса пентаглобина и СЗП (11-е сутки жизни) в ТБА отсутствовали бактероиды и отмечалось резкое угнетение роста эпидермального стафилококка и кандиды, которые обнаруживались в количестве Ig1 КОЕ/мл. Санация дыхательных путей отмечалась на 16-е сутки жизни. Исследование местного иммунитета дыхательных путей на 5-е сутки жизни показало отсутствие sIgA, IgG и IgM. Через сутки после первого введения пентаглобина в ТБА обнаруживались иммуноглобулины основных классов в концентрациях: sIgA - 0,01мг/мг альбумина (мг/мг), IgG - 1,01 мг/мг, IgM - 0,38 мг/мг. Уровень иммуноглобулинов в ТБА оставался высоким еще в течение 2,5 суток после окончания курса иммунотерапии.

На 6-е сутки жизни иммунологические показатели крови свидетельствовали об активном воспалительном процессе в организме ребенка: выявлялось увеличение интенсивности фагоцитоза - ФИЗО=4,5 (норма 2±0,24) и количество фагоцитирующих нейтрофилов - ФЧЗО=54% (норма 26±9%). Также отмечалось повышение относительного количества /в%/ основных субпопуляций лимфоцитов: CD4 - 54, норма - 34±4,8; CD8 - 34 (норма - 22,5,5) и CD 16 - 16 (норма - 10±1,1). Уровень иммуноглобулинов класса А и G был довольно низкий - IgA - 0,2, г/л IgG - 3,2 г/л, а IgM -повышенный - 0,5 г/л. В возрасте 8 недель иммунологическте показатели соответствовали возрастной норме (ФИЗО - 2, ФЧ - 40%, CD3 - 49, CD4 - 30, CD8 - 27, CD22 - 15, CD16 - 18, CD22 - 2).

В клиническом анализе крови на 6-е сутки жизни до назначения пентаглобина отмечался выраженный лейкоцитоз (содержание лейкоцитов достигало 44•10⁹ /л ! ) и сдвиг формулы влево (миелоциты - 1%, палочкоядерные нейтрофилы - 10%, сегментоядерные нейтрофилы - 68%, лимфоциты - 16%, моноциты - 4% и эозинофилы - 1%). Однако в динамике комплексного лечения уже на 11 день жизни картина крови улучшилась: лейкоциты - 15,6•10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы - 3%, сегментоядерные нейтрофилы - 67%, лимфоциты - 24%, моноциты - 4%, эозинофилы - 2%. Полностью гемограмма нормализовалась в возрасте 1 месяца 3 дней.

В анализах мочи до 23 дня жизни регистрировалась бактериурия, обусловленная эпидермальным стафилококком в количестве Ig6 КОЕ/мл. Однако клинически инфекционно-воспалительный процесс в мочевыводящих путях не реализовался.

Таким образом, у глубоконедоношенного ребенка с тяжелой пневмонией, развившейся на фоне респираторного дистресс-синдрома и ИВЛ, применение предлагаемого способа лечения позволило быстро купировать симптомы заболевания, предотвратить развитие осложнений (в частности, бронхолегочной дисплазии) и формирование иммунодепрессии, в короткие сроки перевести на физиологическое выхаживание.

Пример 2. Ребенок Глухих Григорий. История болезни N210.

Диагноз: двусторонняя пневмония на фоне пневмопатии (рассеянные ателектазы), обструктивный трахеобронхит. Асфиксия в родах. Состояние после легочного кровотечения. Перинатальная энцефалопатия (синдром гипервозбудимости). Конъюгационная желтуха 1-й степени. Недоношенность 12 недель.

Ребенок Глухих Григорий, второй из двойни, гестационный возраст 28 недель, родился с массой тела 1260 г и длиной 37 см у женщины 23 лет. В анамнезе у матери гастрит и язва 12-перстной кишки, пищевая аллергия и бронхит с астматическим компонентом. Настоящая беременность первая, протекала с токсикозом в 1-м триместре и с угрозой выкидыша на 11-й неделе, в связи с чем были наложены швы на шейку матки. Во 2-м триместре развилась анемия беременных. Роды протекали стремительно. Ребенок родился в асфиксии с оценкой по шкале Апгар 4/7 баллов. Состояние при рождении тяжелое за счет респираторного дистресс-синдрома I типа и внутриутробного инфицирования. С рождения ребенку проводилась ИВЛ, которая продолжалась 14,5 суток. До 12 дня жизни состояние ребенка оставалось очень тяжелым, затем отмечалась положительная динамика. Температура тела была повышена до 37,2^oС - 38,0^oС на 5-12 сутки жизни. С 24 дня жизни ребенок стал прибавлять в массе, а его состояние расценивалось как среднетяжелое. Симптомы трахеобронхита купировались к 18 дню жизни, а пневмонии - к 28 дню. С 1 месяца 18 дней состояние ребенка удовлетворительное. Ребенок получал антибактериальную терапию: цефалоспорины в сочетании с аминогликозидами 10 дней, ванкомицин + фортум - 15 дней и дифлюкан 12 дней. На 8-е, 10-е и 12-е сутки жизни ребенку вводили пентаглобин, чередуя с ведением СЗП на 9-е, 11-е и 13 сутки. Сразу после курса иммуноглобулина и плазмы отмечалась нормализация температуры тела и улучшение общего состояния ребенка.

Посевы ТБА показали, что возбудителями пневмонии были Klebsiella pneumonia, Candida albicans, Enterococcus, которые высевались в количестве Ig 4-6 КОЕ/мл. После курса пентаглобина и СЗП на фоне антибиотикотерапии в дыхательных путях обнаруживались только энтерококк и клебсиелла в количестве Ig1 КОЕ/мл. На 22 день жизни дыхательные пути были санированы полностью.

На 8-е сутки жизни до введения пентаглобина были обнаружены в ТБА IgG в количестве 0,04 мг/мг и IgM - 0,15 мг/мг. Через сутки после первого введения внутривенного иммуноглобулина уровень IgG повысился до 0,5 мг/мг, а IgM - 0,15 мг/мг.

Таким образом, сравнительный анализ результатов обследования по группам и приведенные клинические примеры свидетельствуют о том, что предложенный способ лечения пневмоний у глубоконедоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом и находящихся на ИВЛ является адекватным и высокоэффективным.

Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии, а именно к неонатологии, может быть использовано для лечения пневмоний у глубоконедоношенных детей, находящихся на искусственной вентиляции легких. Вводят антибиотики широкого спектра и внутривенно иммуноглобулин - пентаглобин, который чередуют через день с внутривенным введением свежезамороженной плазмы. Данный способ позволяет существенно повысить эффективность лечения пневмоний у заявленной категории детей. 5 табл.

Способ лечения пневмоний, развивающихся на фоне искусственной вентиляции легких у глубоконедоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом, проводимый антибиотиками широкого спектра, отличающийся тем, что он включает дополнительно сочетание внутривенного иммуноглобулина - пентаглобина со свежезамороженной плазмой путем чередования их введения.