ЗАМЕЩЕННЫЕ (ОКСАЗОЛИДИНОН-5-ИЛ-МЕТИЛ)-2-ТИОФЕН-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ОБЛАСТИ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ Российский патент 2013 года по МПК C07D413/14 A61K31/4439 A61K31/5377 A61K31/4545 A61K31/496 A61K31/54 A61K31/553 A61P7/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к замещенным оксазолидинонам формулы

в которой R¹ означает метил, этил, н-пропил, метокси, метоксиметил или этоксиметил, R² означает водород или метил и R³ означает группу формул

или

где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина, n означает число 1, 2, 3 или 4, m означает число 1 или 2, R⁴ означает водород, метил, этил, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил, R⁵ означает водород, метил или этил, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо морфолин-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила, R⁶ означает водород, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил, 2-метоксиэт-1-ил, 3-метоксипроп-1-ил, 4-гидроксициклогекс-1-ил, тетрагидрофуран-2-илметил или 1,4-диоксан-2-илметил, R⁷ означает водород, метил или этил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидин-1-ила, кольцо 2-метоксиметил-пирролидин-1-ила, кольцо 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ила, кольцо 1,4-оксазепан-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила, или к их физиологически приемлемым солям. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений. Технический результат - получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения и/или профилактики болезней, вызванных тромбоэмболией. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 40 пр.

1. Соединение формулы

в которой R¹ означает метил, этил, н-пропил, метокси, метоксиметил или этоксиметил,
R² означает водород или метил, и
R³ означает группу формул
или
где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина,
n означает число 1, 2, 3 или 4,
m означает число 1 или 2,
R⁴ означает водород, метил, этил, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁵ означает водород, метил или этил, или
R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо морфолин-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила,
R⁶ означает водород, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил, 2-метоксиэт-1-ил, 3-метоксипроп-1-ил, 4-гидроксициклогекс-1-ил, тетрагидрофуран-2-илметил или 1,4-диоксан-2-илметил,
R⁷ означает водород, метил или этил, или
R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидин-1-ила, кольцо 2-метоксиметил-пирролидин-1-ила, кольцо 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ила, кольцо 1,4-оксазепан-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила,
или его физиологически приемлемых солей.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R¹ означает метил, этил, н-пропил, метокси или метоксиметил,
R² означает водород или метил, и
R³ означает группу формул
или
где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина,
n означает число 1, 2 или 3,
m означает число 1 или 2,
R⁴ означает водород, метил, этил, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁵ означает водород, метил или этил, или
R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо морфолин-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила
R⁶ означает водород, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил, 2-метоксиэт-1-ил, 3-метоксипроп-1-ил, 4-гидроксициклогекс-1-ил, тетрагидрофуран-2-илметил или 1,4-диоксан-2-илметил,
R⁷ означает водород, метил или этил, или
R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидин-1-ила, кольцо 2-метоксиметил-пирролидин-1-ила, кольцо 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ила, кольцо 1,4-оксазепан-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила
или его физиологически приемлемых солей.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R¹ означает метил, этил, н-пропил, метокси или метоксиметил,
R² означает водород или метил, и
R³ означает группу формул
или
где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина,
n означает число 1, 2 или 3,
m означает число 1 или 2,
R⁴ означает водород, метил, этил, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁵ означает водород, метил или этил,
R⁶ означает водород, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил, 2-метоксиэти-1-ил, 3-метоксипроп-1-ил, 4-гидроксициклогекс-1-ил, тетрагидрофуран-2-илметил или 1,4-диоксан-2-илметил,
R⁷ означает водород, метил или этил,
или его физиологически приемлемых солей.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R¹ означает метил или метокси,
R² означает водород, или
R¹ означает метил,
R² означает метил, и
R³ означает группу формул
или
где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина,
n означает число 2,
m означает число 1,
R⁴ означает 2-гидроксиэт-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁵ означает водород,
R⁶ означает 2-гидроксиэт-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁷ означает водород,
или его физиологически приемлемых солей.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R¹ означает метоксиметил,
R² означает водород, или
R¹ означает метил,
R² означает метил, и
R³ означает группу формулы

где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина,
n означает число 2,
R⁴ означает 2-гидроксиэт-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁵ означает водород,
или одну из его физиологически приемлемых солей.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R¹ означает метил,
R² означает водород, или
R¹ означает метил,
R² означает метил, и
R³ означает группу формулы

где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина,
m означает число 1,
R⁶ означает 2-гидроксиэт-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁷ означает водород,
или его физиологически приемлемых солей.

7. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в котором R³ означает группу формулы

где *, n, R⁴, R⁵ имеют значения, указанные в п.1,
или его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

в которой n, R¹ и R² имеют значения, указанные в п.1, и
Х означает гидрокси или бром,
подвергают взаимодействию с соединением формулы

в которой R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в п.1,
в среде растворителя и, если Х означает гидрокси, в присутствии кислоты и при необходимости в присутствии основания.

8. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в котором R³ означает группу формулы

где *, m, R⁶, R⁷ имеют значения, указанные в п.1,
или его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

в которой m, R¹ и R² имеют значения, указанные в п.1, и
Y означает гидрокси или хлор,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
,
в которой R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные в п.1, в среде растворителя и, если Y означает гидрокси, в присутствии кислоты и при необходимости в присутствии основания, или, если Y означает хлор, при необходимости в присутствии соли галогена.