СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СУБСТАНЦИЯ ХОЛИНА ЯНТАРНОКИСЛОГО Российский патент 2025 года по МПК A61K31/205 C07C215/40 

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к стабильной фармацевтической субстанции холина янтарнокислого, которая используется для приготовления лекарственных препаратов.

Холин янтарнокислый представляет собой соль холина и янтарной кислоты, формула [(CH₃)₃N⁺CH₂CH₂OH]₂ ^-OOCCH₂CH₂COO^-, химическое название бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтан-1-аминия) бутандиоат (IUPAC). Применение холина янтарнокислого в качестве действующего вещества для лечения ряда заболеваний раскрыто в патентах RU2228174C2, RU2281765C1, RU2281766C1, RU2689384C1, RU2806828C1, EA017094B, EA019584B1, US7666908B2, US8673977B2, JP3944393B2, CN101801368В, CN102223883В. Способ получения холина янтарнокислого из холина гидроксида и янтарной кислоты раскрыт в патенте RU2228174C2.

«Фармацевтическая субстанция» – это лекарственное средство в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность. ФЗ N61 Об обращении лекарственных средств. «Стабильная фармацевтическая субстанция» – это фармацевтическая субстанция, соответствующая требованиям спецификации после долгосрочного хранения по такому показателю как отсутствие изменений количественного содержания действующего вещества на 5% и более по сравнению с содержанием в начале испытания серии и удовлетворяющая критериям приемлемости в отношении внешнего вида, физических свойств и функциональных характеристик, таких как цвет субстанции. ОФС.11.0009. «Стабильность и сроки годности лекарственных средств». Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания. Существует необходимость в поиске новых технических решений для повышения стабильности фармацевтической субстанции холина янтарнокислого для сохранения химических, физических и фармакологических свойств лекарственных препаратов на ее основе в течение установленного срока годности.

Нами обнаружено, что соединение О-(2-гидроксиэтоксиэтил)триметиламмоний, имеющее формулу (CH₃)₃NCH₂CH₂OCH₂CH₂OH, является стабилизатором субстанции холина янтарнокислого.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической субстанции холина янтарнокислого, отличающейся тем, что содержит 0,01-2,00 мас.% соединения формулы (I):

Техническим результатом настоящего изобретения является повышение стабильности фармацевтической субстанции холина янтарнокислого, что достигается использованием в составе субстанции соединения формулы (I) в определенном количестве.

Холин янтарнокислый, химическое наименование бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтан-1-аминия) бутандиоат (наименование IUPAC), является солью холина и янтарной кислоты, имеет брутто-формулу C₁₄H₃₂N₂O₆, молекулярную массу 324,41 г/моль, регистрационный номер CAS 109438-15-5 в качестве идентификатора и структурную формулу (II):

Соединение формулы (I), химическое название O-(2-гидроксиэтоксиэтил)триметиламмония, может быть определено количественно в фармацевтической субстанции холина янтарнокислого с пределом обнаружения 0,01 мас.% методом ядерной магниторезонансной спектроскопии ¹Н ЯМР (400 МГц и выше) по методу описанному в Achanta PS et al. J Pharm Biomed Anal. 2022, 214:114709 путем сравнительного анализа интенсивностей сигналов протонов групп -CH₂- в положениях c, d, e и f соединения (I) с интенсивностями сигналов протонов групп -CH₂- в положениях a и b холина в составе соединения (II):

Термин «фармацевтическая субстанция» относится к лекарственному средству в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность.

Согласно настоящему изобретению, фармацевтическая субстанция холина янтарнокислого используется для приготовления лекарственного препарата в виде лекарственной формы, обеспечивающей достижение необходимого лечебного эффекта. Предпочтительной лекарственной формой изобретения является раствор для внутримышечных инъекций. Лекарственный препарат на основе фармацевтической субстанции настоящего изобретения может содержать другие активные ингредиенты, а также вспомогательные вещества для придания ему необходимых физико-химических свойств. Неэксклюзивные примеры вспомогательных веществ включают воду для инъекций, стабилизирующие агенты и буферные компоненты для поддержания значения рН на уровне 5,0-8,0. Лекарственные препараты приготовленные с использованием фармацевтической субстанции настоящего изобретения могут быть использованы по назначению и в дозах известных из уровня техники.

Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема изобретения тем или иным образом.

Пример 1.

Нестабилизированную фармацевтическую субстанцию холина янтарнокислого получают следующим образом. В техгорлую колбу вместимостью 0,5 л, снабженную мешалкой, термометром, дефлегматором с хлоркальциевой трубкой, загружают 14,09 г (0,1009 моль) холина хлорида (Merck KGaA Emprove* Pharma Quality) и 500 мл этанола. Смесь нагревают до 35-40°С и перемешивают до полного растворения холина хлорида, в полученный раствор добавляют 4,08 г (0,1020 моль) натрия гидроксида (Merck KGaA Emprove* Pharma Quality), через 2 часа реакционную массу фильтруют, осадок натрия хлористого промывают этанолом, фильтрат, содержащий холина гидроксид, нагревают до 30-35°С, добавляют 6,05 г (0,0513 моль) янтарной кислоты (Merck KGaA Emprove* Pharma Quality), раствор фильтруют, фильтрат упаривают досуха, сухой остаток сушат в сушильном шкафу при 95-100°С до постоянного веса. После перекристаллизации получают 12,44 г фармацевтической субстанции холина янтарнокислого в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления 142-144°С.

¹H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO), δ-шкала: 2,42 (с, 4Н, CH₂), 3,10 (c, 18H, N(CH₃)₃), 3,40 (м, 4Н, CH₂), 3,83 (м, 2H, CH₂).

Анализ содержания холина и янтарной кислоты в продукте проводят градиентным методом ВЭЖХ с обращенной фазой LiChrospher 100 CN; 125 мм x 4 мм (5 мкм), Dr. Maisch и подвижными фазами вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота 10/90/0,075 (об./об.) и вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота 20/80/0,075 (об./об.); температурой колонки 25°C, скоростью потока 0,6 мл/мин, детектором ELSD; при этом в качестве стандартов холина и янтарной кислоты (ЯК) используют холина битартрат (Merck KGaA Emprove® Essential) и янтарную кислоту (Merck KGaA Emprove* Pharma Quality, соответственно.

Аналитические показатели фармацевтической субстанции холина янтарнокислого соответствуют спецификации (таблица 1).

Таблица 1. Показатели фармацевтической субстанции холина янтарнокислого.

Показатель Метод оценки Спецификация Результат Описание Визуально Порошок белого цвета Соответствует Подлинность 1Н ЯМР Соответствие референсному спектру Соответствует Содержание холина, мг/г ВЭЖХ 610 – 674 644 (соответствует) Содержание ЯК, мг/г ВЭЖХ 340 – 376 363 (соответствует)

Фармацевтическая субстанция холина янтарнокислого (таблица 1) не содержит соединения (I), как определено по методу Achanta PS et al. J Pharm Biomed Anal. 2022, 214:114709, с пределом обнаружения метода 0,01 мас.%.

Пример 2

Пример иллюстрирует стабильность фармацевтической субстанции настоящего изобретения.

Образцы фармацевтической субстанции холина янтарнокислого с разным содержанием соединения формулы (I) для исследования стабильности были приготовлены нижеуказанным способом. Соединение формулы (I) в виде свободного основания было получено из О-(2-гидроксиэтоксиэтил)триметиламмония иодида (Merck #1133616) добавлением 2,75 г (0,010 моля) последнего к раствору 0,57 г (0,011 моля) калия гидроксида в этаноле при 25°С, с последующим удалением осадка калия иодида фильтрованием, упариванием фильтрата досуха и высушиванием сухого остатка под вакуумом. Полученное соединение (I) имеет спектр ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O), δ-шкала: 3,03 (c, 18H, N(CH₃)₃), 3,47 (м, 2Н, CH₂), 3,52 (м, 2Н, CH₂), 3,61 (м, 2Н, CH₂), 3,84 (м, 2Н, CH₂). Для приготовления образца фармацевтической субстанции холина янтарнокислого с заданным содержанием соединения (I) в интервале 0,01-2,00 мас.%, в водный раствор субстанции холина янтарнокислого из примера 1 при рН 9,0-10,0 добавили расчетные количества соединения формулы (I), раствор упарили и полученный образец высушили в сушильном шкафу при 95-100°С до постоянного веса. Фактическое содержание соединения (I) в полученных образцах фармацевтической субстанции холина янтарнокислого было подтверждено анализом по методу Achanta PS et al. J Pharm Biomed Anal. 2022, 214:114709.

Полученные образцы фармацевтической субстанции холина янтарнокислого с содержанием соединения формулы (I) в интервале 0,01-2,00 мас.% были использованы для испытаний стабильности в течение 2 лет при температуре 30°C и относительной влажности 65% в соответствии с требованиями ОФС.11.0009. Образец субстанции из примера 1, не содержащий соединения (I) и образец субстанции холина янтарнокислого с содержанием соединения формулы (I) 2,05 мас.% были использованы в качестве контрольных примеров.

Также образцы были испытаны на стабильность в условиях метода ускоренного старения методом ускоренного старения при 45°С и относительной влажности 33%. После 45 суток хранения в условиях метода ускоренного старения составы по настоящему изобретению обладали статистически достоверно увеличенной стабильностью по сравнению с контрольными (статистический уровень значимости р<0,05).

Анализ содержания холина и янтарной кислоты в продукте проводили градиентным методом ВЭЖХ как описано в примере 1. Результаты представлены в таблице 2 как сравнение показателей спецификации фармацевтической субстанции холина янтарнокислого в начале испытаний и после 2 лет хранения в указанных условиях.

Таблица 2. Влияние содержания соединения (I) на долгосрочную стабильность в фармацевтической субстанции холина янтарнокислого.

Содержание соединения (I), мас.% Показатель Спецификация Соответствие спецификации на начало испытаний и через 2 года Начало 2 года Разница, % 0
(контроль) Содержание холина, мг/г 610 – 674 644 608 -5,6% Содержание ЯК, мг/г 340 – 376 363 359 -1,1% 0,01 Содержание холина, мг/г 610 – 674 641 612 -4,5% Содержание ЯК, мг/г 340 – 376 362 357 -0,9% 0,50 Содержание холина, мг/г 610 – 674 638 621 -2,7% Содержание ЯК, мг/г 340 – 376 361 358 -0,8% 1,50 Содержание холина, мг/г 610 – 674 630 618 -1,9% Содержание ЯК, мг/г 340 – 376 357 354 -0,9% 2,00 Содержание холина, мг/г 610 – 674 627 612 -2,4% Содержание ЯК, мг/г 340 – 376 355 352 -0,8% 2,05 (контроль) Содержание холина, мг/г 610-674 624 590 -5,4% Содержание ЯК, мг/г 340-376 354 350 -1,1%

Таблица 2 показывает, что контрольные фармацевтические субстанции холина янтарнокислого при хранении 2 года в условиях испытаний претерпевают значимое изменение количественного содержания холина более, чем на 5% по критерию ОФС.11.0009 (-5,6% и -5,4%), тогда как фармацевтическая субстанция холина янтарнокислого настоящего изобретения с содержанием соединения (I) в интервале 0,01-2,00 мас.% является стабильной в свете требований отсутствия значимых изменений состава согласно ОФС.11.0009.

Таблица 3. Влияние содержания соединения (I) на стабильность фармацевтической субстанции холина янтарнокислого в условиях ускоренного старения.

Время хранения при (tэ-txp) = 35°С, сутки Обнаруженное по данным ВЭЖХ количество действующего вещества в масс. % от исходного содержания 0 мас.% соединения (I) 0,01 мас.% соединения (I) 0,5 мас.% соединения (I) 1,5 мас.% соединения (I) 2,0 мас.% соединения (I) 2,05 мас.% соединения (I) 0 100 100 100 100 100 100 10 99,8 99,9 100 100 99,9 99,7 20 98,9 99,7 99,8 99,9 99,8 98,8 30 98,5 99,4 99,6 99,6 99,3 98,4 40 97,6 99,0 99,4 99,5 99,0 9 45 97,1 98,7 99,1 99,2 98,8 96,9

Таблица 3 показывает, что контрольные фармацевтические субстанции холина янтарнокислого при хранении 45 суток в условиях ускоренного старения являются менее стабильными, чем фармацевтическая субстанция по изобретению. При этом оптимальные показатели стабильности проявляются в заявленном диапазоне концентраций соединения (I).

Таким образом, использование в составе фармацевтической субстанции 0,01-2,00 мас.%. соединения формулы (I) обеспечивает достижение технического результата настоящего изобретения, а именно обеспечивает повышение стабильности фармацевтической субстанции холина янтарнокислого.

Пример 3.

Таблица 4 показывает состав лекарственного препарата в форме раствора для инъекций, приготовленного с использованием фармацевтической субстанции настоящего изобретения. При производстве лекарственного препарата ингредиенты смешивают в пропорциях, указанных в таблице 4, полученный раствор подвергают стерильной фильтрации, разливают в ампулы с номинальным объемом 2 мл, и ампулы запаивают в токе азота.

Таблица 4. Состав лекарственного препарата в форме раствора для инъекций.

Ингредиент Содержание Действующее вещество Фармацевтическая субстанция холина янтарнокислого, содержащая 0,01-2,00 мас.% соединения формулы (I) 100 мг/мл Вспомогательные вещества Янтарная кислота (регулятор рН) 0,5 мг/мл Вода для инъекций до 1 мл

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической субстанции холина янтарнокислого, которая используется для приготовления лекарственных препаратов. Предложена фармацевтическая субстанция холина янтарнокислого, которая содержит 0,01-2,00 мас.% соединения формулы (I):

.

Полученная субстанция обладает повышенной стабильностью. 4 табл., 3 пр.

Фармацевтическая субстанция холина янтарнокислого, отличающаяся тем, что содержит 0,01-2,00 мас.% соединения формулы (I):