ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОЕ 24-ЧАСОВОЕ ВВЕДЕНИЕ В КИШЕЧНИК ЛЕВОДОПА/КАРБИДОПА Российский патент 2013 года по МПК A61K31/192 A61K31/198 A61K9/06 A61K9/08 A61P25/16 

Ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США сер. № 60/809889, зарегистрированной 31 мая 2006 г., которая включена в настоящее описание в качестве ссылки в той полноте, которая допускается законом.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению фармацевтических композиций, содержащих леводопу и необязательно карбидопу, для лечения болезни Паркинсона («PD»).

Предпосылки создания изобретения

Болезнь Паркинсона представляет собой прогрессирующее заболевание; с течением времени оно усугубляется. Например, когда болезнь Паркинсона переходит в более развитую стадию («развившаяся PD»), то такие проявления, как мимика, мигание и самопроизвольная улыбка и эмоции, становятся все более выраженными, и людям становится все более трудно действовать самостоятельно.

Альтернативным методом лечения пациентов с PD стало введение в кишечник, например в двенадцатиперстную кишку и/или тощую кишку (через внешнюю точку доступа) фармацевтической композиции, содержащей леводопу/карбидопу, такой как композиция, поступающая на рынок за пределами Соединенных Штатов под товарным знаком Duodopa®. Duodopa рекомендуется принимать только в дневное время. Одной из причин является то, что лечащие врачи опасаются развития толерантности.

Duodopa® (леводопа/карбидопа в виде геля для введения в кишечник) можно применять при лечении устойчивой к леводопе развитой PD, когда оказывается невозможным достичь удовлетворительных результатов в отношении контроля серьезных приводящих к недееспособности моторных флуктуаций и гипер/дискинезии с помощью имеющихся комбинаций лекарственных средств, предназначенных для лечения болезни Паркинсона. Duodopa® вводят непосредственно путем инфузии в верхний отдел тонкого кишечника (в двенадцатиперстную кишку или тощую кишку) с помощью переносного контролируемого пациентом насоса типа CADD-Legacy Duodopa®, и это требует встраивания обеспечивающего постоянный доступ зонда в стенку брюшины с помощью чрескожной эндоскопической гастростомии (PEG). Перед встраиванием посредством PEG постоянного зонда для всех пациентов рекомендуется проводить тест на положительную реакцию на Duodopa®, которую вводят через временный назодуоденальный зонд.

В настоящее время дозу Duodopa® разрешено вводить в виде следующих трех индивидуально регулируемых доз: утренняя ударная доза, непрерывная поддерживающая доза и дополнительная ударная доза. Утреннюю дозу вводят с помощью насоса до быстрого достижения терапевтического уровня дозы (например, в течение 10-30 мин). Суммарная утренняя доза, как правило, составляет примерно 5-10 мл, что соответствует примерно 100-200 мг леводопы. Суммарная утренняя доза не должна превышать примерно 15 мл (например, примерно 300 мг леводопы). Поддерживающую дозу можно регулировать ступенчато примерно по 2 мг/ч (0,1 мл/ч). Непрерывную поддерживающую дозу следует поддерживать в диапазоне, составляющем примерно 1-10 мл/ч (например, примерно 20-200 мг леводопы/ч) и, как правило, примерно 2-6 мл/ч (например, примерно 0-120 мг леводопы/ч). Дополнительную дозу следует регулировать индивидуально, как правило, она составляет примерно 0,5-2,0 мл.

Кассету, содержащую Duodopa®, непосредственно перед применением нужно присоединять к переносному насосу и систему присоединять к назодуоденальному зонду или к трансабдоминальному порту/дуоденальному зонду для введения согласно инструкциям, содержащимся в руководстве по применению насоса. Кассеты с лекарственным средством предназначены только для одноразового использования и их не следует использовать в течение более одного дня (в течение периода времени, составляющего вплоть до 16 ч) даже в том случае, когда еще осталось некоторое количество лекарственного средства. Вскрытую кассету нельзя использовать повторно. По окончании срока хранения (т.е. после использования в течение 16 ч или по достижении срока годности лекарственного средства) гель может приобретать слегка желтоватую окраску. Это не оказывает влияния на концентрацию лекарственного средства или процесс лечения.

Однако, поскольку общими проблемами для пациентов с PD, прежде всего с развитой PD, являются недееспособность в ночное время и нарушение сна, то существует необходимость в разработке способа лечения, который повышает двигательную активность и улучшает сон у пациентов с PD, прежде всего с развитой PD, и не приводит к клинически значимой толерантности или побочным действиям.

Краткое изложение сущности изобретения

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям в форме гелей для введения в кишечник, которые содержат леводопу и необязательно карбидопу, предназначенные для лечения PD, которые вводят непрерывно в течение периода, превышающего 16 ч в день и составляющего вплоть до 24 ч в день.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения PD, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в кишечник (например, в двенадцатиперстную кишку или тощую кишку) в фармацевтически эффективном количестве композицию, содержащую леводопу и необязательно карбидопу, непрерывно в течение периода времени, составляющего 24 ч.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения PD, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в кишечник в фармацевтически эффективном количестве композицию, содержащую леводопу и необязательно карбидопу, непрерывно в течение продолжительного периода времени, составляющего более одного дня.

Краткое описание чертежей

На чертежах показано:

на фиг.1 - линейный график, иллюстрирующий зависимость потребности в дозе леводопы/карбидопы от времени для пяти пациентов;

на фиг.2 - столбиковая диаграмма, иллюстрирующая зависимость балльной оценки сна от времени для одного из пациентов, страдающего PD.

Подробное описание изобретения

Поскольку настоящее изобретение можно осуществлять в различных формах, то необходимо иметь в виду, что представленное ниже описание нескольких вариантов осуществления изобретения следует рассматривать как пример осуществления изобретения, объем которого не ограничен проиллюстрированными конкретными вариантами осуществления изобретения.

При использовании в настоящей заявке численных значений в различных диапазонах подразумевается, если специально не указано иное, что их следует рассматривать как приближенные, как если бы и перед минимальными, и перед максимальными значениями в указанных диапазонах было бы написано слово «примерно». Таким образом, можно использовать небольшие вариации, находящиеся как выше, так и ниже указанных границ диапазона, получая практически такие же результаты, что и при использовании значений, находящихся в указанных диапазонах. В контексте настоящего описания понятия «примерно» и «приблизительно» по отношению к численной величине имеют свое обычное и общепринятое значение, известное специалисту в области фармацевтических наук или области, имеющей отношение к рассматриваемому диапазону или элементу. Степень отклонения от строгих численных границ зависит от многих факторов. Например, некоторые из факторов, которые следует учитывать, могут включать степень критичности рассматриваемого элемента и/или влияние конкретного уровня вариации на заявляемый предмет изобретения, а также другие соображения, известные специалистам в данной области. Так, как правило, понятия «примерно» и «приблизительно» расширяют диапазон численных значений. Например, в некоторых случаях понятия «примерно» и «приблизительно» могут означать ±5%, или ±10%, или ±20%, или ±30% в зависимости от рассматриваемого метода. Равным образом при указании диапазона подразумевается, что его следует рассматривать как непрерывный диапазон, включающий каждое значение, находящееся между указанными минимальным и максимальным значениями.

Следует понимать, что все диапазоны, соотношения и диапазоны соотношений, которые можно образовать с использованием любых чисел или данных, представленных в настоящем описании, относятся к дополнительным вариантам осуществления настоящего изобретения. Это касается диапазонов, которые можно образовать таким образом, чтобы они включали или не включали определенную верхнюю и/или нижнюю границу. Таким образом, специалисту в данной области должно быть очевидно, что такие соотношения, диапазоны и значения недвусмысленно вытекают из представленных в настоящем описании данных.

В контексте настоящего описания понятие «улучшать» имеет свое обычное и общепринятое значение, известное специалисту в области фармацевтических и медицинских наук. Кроме того, понятие «улучшать» означает также облегчение симптомов PD или снижение или уменьшение связанных с PD осложнений.

В контексте настоящего описания понятие «уменьшать» или «уменьшение» имеет свое обычное и общепринятое значение, известное специалисту в области фармацевтических или медицинских наук. Кроме того, понятие «улучшать» относится также к уменьшению или снижению количества случаев, продолжительности или интенсивности связанных с PD осложнений, таких как дискинезия или галлюцинации.

В контексте настоящего описания понятия «лечить» и «лечение» имеют свое обычное и общепринятое значение, известное специалисту в области фармацевтических или медицинских наук. Кроме того, понятия «лечить» и «лечение» относятся к улучшению качества жизни или снижению симптомов PD.

В контексте настоящего описания понятия «доза», «стандартная доза» или «стандартная доза лекарственного средства» относятся к порции фармацевтической композиции, которая содержит терапевтический агент в количестве, достаточном для обеспечения терапевтического действия при однократном введении. Такие стандартные дозы лекарственного средства можно вводить непрерывно, от одного до нескольких (например, от 1 до примерно 4) раз в день, или столько раз, сколько необходимо для того, чтобы вызвать терапевтический ответ. Можно выбирать конкретную форму лекарственного средства для того, чтобы приспособиться к любой требуемой частоте введения с целью достижения конкретной суточной дозы. Как правило, одна вводимая непрерывным путем стандартная доза, одна стандартная доза лекарственного средства, или небольшое количество (например, вплоть до примерно 4) стандартных доз обеспечивает достаточное количество действующей лекарственной субстанции для того, чтобы вызвать требуемый ответ или действие.

В контексте настоящего описания понятие «терапевтически эффективное количество» или «терапевтически и/или профилактически эффективное количество» относится к количеству соединения или агента, которое является достаточным для того, чтобы вызвать требуемый или желаемый терапевтический и/или профилактический ответ, который может являться необходимым в контексте лечения.

Следует понимать, что терапевтически и/или профилактически эффективное количество лекарственного средства для пациента зависит, среди прочего, от веса тела пациента. В контексте настоящего описания понятие «пациент», которому можно вводить терапевтический агент или композицию, относится к человеку любого пола и любого возраста, а также к животному кроме человека, прежде всего к домашнему животному или животному-компаньону, например кошке, собаке или лошади.

Согласно настоящему изобретению гель, содержащий леводопу и необязательно карбидопу, доставляют в организм путем введения в кишечник. Гель можно вводить (или «вливать») непосредственно в кишечник, например в двенадцатиперстную кишку или тощую кишку, с использованием постоянного зонда посредством чрескожной эндоскопической гастростомии с использованием внешнего трансабдоминального зонда и внутреннего кишечного зонда. В другом варианте осуществления изобретения гель можно вводить с помощью радиологической гастроеюностомии. Гель можно вводить с помощью временного назодуоденального зонда, который сначала встраивают в организм пациента для определения того, является ли благоприятной реакция пациента на способ лечения, предлагаемый в настоящем изобретении, перед встраиванием постоянного зонда.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гель вводят с помощью переносного насоса, такого как насос, поступающий в продажу под товарным знаком CADD-Legacy Duodopa®. Конкретно, гель содержится в кассете, подушке или флаконе, который присоединяют к насосу, получая систему введения. Затем систему введения присоединяют к назодуоденальному зонду, трансабдоминальному порту, дуоденальному зонду или еюнальному зонду для введения в кишечник.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения PD, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в кишечник в фармацевтически эффективном количестве композицию, содержащую леводопу и необязательно карбидопу непрерывно в течение периода времени, превышающего 16 ч в день.

Кроме того, изобретение относится к способу уменьшения нарушений сна у пациента с PD, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в кишечник в фармацевтически эффективном количестве композицию, содержащую леводопу и необязательно карбидопу непрерывно в течение периода времени, превышающего 16 ч в день.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способу улучшения двигательной активности у пациента с PD, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в кишечник в фармацевтически эффективном количестве композицию, содержащую леводопу и необязательно карбидопу непрерывно в течение периода времени, превышающего 16 ч в день.

Следующий вариант осуществления изобретения относится к способу снижения недееспособности в ночное время пациента с PD, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в кишечник в фармацевтически эффективном количестве композицию, содержащую леводопу и необязательно карбидопу непрерывно в течение периода времени, превышающего 16 ч в день.

Таким образом, все композиции, представленные в настоящем описании, можно вводить непрерывно в течение периода времени, составляющего примерно 17 ч, примерно 18 ч, примерно 19 ч, примерно 20 ч, примерно 21 ч, примерно 22 ч, примерно 23 ч или примерно 24 ч. Кроме того, композиции можно непрерывно вводить в течение периода времени, составляющего примерно 26 ч, примерно 28 ч, примерно 30 ч, примерно 32 ч, примерно 34 ч, примерно 36 ч, примерно 38 ч, примерно 40 ч, примерно 42 ч, примерно 44 ч, примерно 46 ч, примерно 48 ч или более.

Кроме того, настоящее изобретение относится к лечению пациентов с использованием композиции, содержащей леводопу и необязательно карбидопу в форме частиц, суспендированных в водном носителе, где максимальный размер частиц не превышает примерно 80 мкм и где носитель имеет вязкость, составляющую по меньшей мере 300 мПа при умеренной скорости сдвига. В одном из вариантов осуществления изобретения частицы подвергают микронизации. Микронизацию и анализ распределения размеров частиц осуществляют на фирме Micron Technologies UK. Частицы могут характеризоваться величиной D90, составляющей примерно 20 мкм или менее (т.е. 90% всех частиц имеют размер менее 20 мкм). Такие частицы могут характеризоваться также величиной D50, составляющей примерно 5 мкм или менее (т.е. 50% всех частиц имеют размер менее 5 мкм). В другом варианте осуществления изобретения максимальный размер частиц не превышает примерно 70 мкм, примерно 60 мкм, примерно 50 мкм, примерно 40 мкм или примерно 30 мкм. Еще в одном варианте осуществления изобретения носитель имеет вязкость, составляющую примерно 350 мПа, примерно 400 мПа, примерно 450 мПа, примерно 500 мПа, примерно 550 мПа или примерно 600 мПа при умеренной скорости сдвига.

Такие композиции можно приготавливать таким образом, чтобы массовое соотношение леводопу и карбидопу находилось в диапазоне от примерно 10:1 до примерно 1:1, или от примерно 5:1 до примерно 2:1, или от примерно 4,5:1 до примерно 3,5:1, или чтобы массовое соотношение составляло примерно 4:1.

В следующем варианте осуществления изобретения дозу геля, содержащего леводопу и/или карбидопу, регулируют с целью достижения оптимального клинического ответа у пациента, что означает достижение максимального функционального «ON»-периода в течение дня при минимизации количества эпизодов и продолжительности «OFF»-периодов (т.е. брадикинезии) и минимизации «ON»-периодов, сопровождающихся инвалидизирующей дискинезией.

Еще в одном варианте осуществления изобретения пациенты с PD, которым непрерывно в течение 24 ч вводят гель, содержащий леводопу и необязательно карбидопу, ощущают улучшение качества сна.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гель, содержащий леводопу и необязательно карбидопу, применяют в качестве монотерапии. В другом варианте осуществления изобретения гель, содержащий леводопу и необязательно карбидопу, применяют одновременно с другими медицинскими средствами, используемыми для лечения PD.

В одном из вариантов осуществления изобретения доза леводопу, которую вводят согласно способам, предлагаемым в настоящем изобретении, может составлять, например, от примерно 20 до примерно 5000 мг, от примерно 20 до примерно 4000 мг, от примерно 20 до примерно 3000 мг, от примерно 20 до примерно 2000 мг или от примерно 20 до примерно 1000 мг в день. Например, согласно способам, предлагаемым в настоящем изобретении, пациенту можно вводить примерно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 1250, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, 1490, 1500, 1510, 1520, 1530, 1540, 1550, 1560, 1570, 1580, 1590, 1600, 1610, 1620, 1630, 1640, 1650, 1660, 1670, 1680, 1690, 1700, 1710, 1720, 1730, 1740, 1750, 1760, 1770, 1780, 1790, 1800, 1810, 1820, 1830, 1840, 1850, 1860, 1870, 1880, 1890, 1900, 1910, 1920, 1930, 1940, 1950, 1960, 1970, 1980, 1990, 2000, 2010, 2020, 2030, 2040, 2050, 2060, 2070, 2080, 2090, 2100, 2110, 2120, 2130, 2140, 2150, 2160, 2170, 2180, 2190, 2200, 2210, 2220, 2230, 2240, 2250, 2260, 2270, 2280, 2290, 2300, 2310, 2320, 2330, 2340, 2350, 2360, 2370, 2380, 2390, 2400, 2410, 2420, 2430, 2440, 2450, 2460, 2470, 2480, 2490, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100, 4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900 или 5000 мг леводопы в день.

В другом варианте осуществления изобретения доза карбидопы, которую вводят согласно способам, предлагаемым в настоящем изобретении, может составлять, например, от 0 до примерно 625 мг, от 0 до примерно 500 мг, от 0 до примерно 375 мг, от 0 до примерно 250 мг или от 0 до примерно 125 мг в день. Например, согласно способам, предлагаемым в настоящем изобретении, пациенту можно вводить примерно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240 или 1250 мг карбидопы в день.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая представляет собой гель, содержащий леводопу и карбидопу в соотношении 4:1. В другом варианте осуществления изобретения лекарственная форма (Duodopa®) содержит следующие ингредиенты (мас./мас.):

леводопа 2,0%, карбидопа, моногидрат 0,5%, кармеллоза натрия 2,92%, очищенная вода, qs до 100%.

В следующем варианте осуществления изобретения непрерывное введение в кишечник фармацевтической композиции, содержащей леводопу и необязательно карбидопу, приводит к уменьшению моторных флуктуаций и увеличивает продолжительность «ON»-периода пациентов с развитой PD, которых ранее лечили с помощью таблеток, содержащих леводопу/ингибитор декарбоксилазы. Моторные флуктуации и гипер-/дискинезию уменьшают согласно настоящему изобретению благодаря тому, что концентрации леводопы в плазме поддерживают на постоянном уровне в индивидуальном «терапевтическом окне». Еще в одном варианте осуществления изобретения терапевтических воздействий на моторные флуктуации и гипер-/дискинезию достигают в течение первого дня лечения.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что низкая толерантность или низкая тахифилаксия обусловлены непрерывным введением в кишечник указанной в настоящем описании композиции леводопы/карбидопы. Кроме того, в одном из вариантов осуществления изобретения дозу леводопы/карбидопы при непрерывном введении в кишечник повышали в течение периода времени, равного одному году, однако при этом не наблюдалось увеличения побочных действий, таких как дискинезия или галлюцинации. Еще в одном варианте осуществления изобретения дозу леводопы/карбидопы при непрерывном введении в кишечник повышали в течение периода времени, равного двум годам, однако при этом не наблюдалось увеличения побочных действий, таких как дискинезия или галлюцинации. И еще в одном варианте осуществления изобретения дозу леводопы/карбидопы при непрерывном введении в кишечник повышали в течение периода времени, равного трем годам, однако при этом не наблюдалось увеличения побочных действий, таких как дискинезия или галлюцинации.

Кроме того, при непрерывном введении увеличивается время полужизни леводопы.

Таким образом, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить непрерывно в кишечник без необходимости ночного введения леводопы/карбидопы оральным путем для того, чтобы помочь заснуть. Как продемонстрировано ниже в примерах, когда композицию вводят непрерывно, то происходит улучшение сна и уменьшение других проявлений недееспособности, связанных с PD. В одном из вариантов осуществления изобретения при введении в кишечник леводопы и карбидопы пациенты ощущали улучшение качества сна. В другом варианте осуществления изобретения пациенты, которых обследовали с использованием PDSS (шкала оценки сна при болезни Паркинсона (Parkinson's disease sleep scale)), сообщили о повышении общей балльной оценки на 130% (от 53 до 122) на вторую ночь после начала круглосуточного введения. Еще в одном варианте осуществления изобретения пациенты, которых обследовали с использованием PDSS, сообщили о повышении общей балльной оценки примерно на 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% или 200% на вторую ночь после начала круглосуточного введения. И еще в одном варианте осуществления изобретения было установлено, что улучшение, оцениваемое с помощью балльной шкалы PDSS, сохранялось в течение последующих двух лет при применении указанного режима лечения.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к применению композиции, содержащей 20 мг/мл леводопы, 5 мг/мл карбидопы, загуститель (например, целлюлозу) и воду.

Композиции, предлагаемые в изобретении, необязательно содержат один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов. В контексте настоящего описания понятие «эксципиент» обозначает любую субстанцию, отличную от самого терапевтического агента, которую используют в качестве носителя или наполнителя для введения терапевтического агента в организм индивидуума или которую добавляют к фармацевтической композиции для улучшения ее обрабатываемости или способности к хранению, или для осуществления или облегчения приготовления стандартной дозы композиции.

Примерами эксципиентов являются антиоксиданты, агенты для регулирования значения рН и осмолярности, консерванты, загустители, красители, забуферивающие агенты, бактериостатики и стабилизаторы. В целом, конкретный эксципиент, если он используется, может присутствовать в количестве от примерно 0,001 до примерно 95 мас.%, от примерно 0,01 до примерно 80 мас.%, от примерно 0,02 до примерно 25 мас.% или от примерно 0,3 до примерно 10 мас.%.

Примерами антиоксидантов, которые можно применять согласно настоящему изобретению, являются (но не ограничиваясь только ими) бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, метабисульфит калия и т.п.

Примерами агентов, повышающих вязкость (например, загустителей), являются (но не ограничиваясь только ими) целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза, каррагенин, карбопол и/или их комбинации.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиции, предлагаемые в изобретении, необязательно содержат забуферивающий агент. К забуферивающим агентам относятся агенты, которые уменьшают изменения значения рН. Примерами классов забуферивающих агентов, которые можно применять в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, являются соль металла группы IA, например бикарбонат металла группы IA, карбонат металла группы IA, забуферивающий агент на основе щелочного или щелочно-земельного металла, забуферивающий агент на основе алюминия, забуферивающий агент на основе кальция, забуферивающий агент на основе натрия или забуферивающий агент на основе магния. Пригодными забуферивающими агентами являются карбонаты, фосфаты, бикарбонаты, цитраты, бораты, ацетаты, фталаты, тартраты, сукцинаты любого из указанных выше металлов, например фосфат, цитрат, борат, ацетат, бикарбонат и карбонат натрия или калия.

Примерами пригодных забуферивающих агентов являются (но не ограничиваясь только ими) алюминий, гидроксид магния, глицинат алюминия, ацетат кальция, бикарбонат кальция, борат кальция, карбонат кальция, цитрат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидроксид кальция, лактат кальция, фталат кальция, фосфат кальция, сукцинат кальция, тартрат кальция, вторичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия, дикалийфосфат, динатрийфосфат, динатрийсукцинат, безводный гель гидроксида алюминия, ацетат магния, алюминат магния, борат магния, бикарбонат магния, карбонат магния, цитрат магния, глюконат магния, гидроксид магния, лактат магния, метасиликат алюмината магния, оксид магния, фталат магния, фосфат магния, силикат магния, сукцинат магния, тартрат магния, ацетат калия, карбонат калия, бикарбонат калия, борат калия, цитрат калия, метафосфат калия, фталат калия, фосфат калия, полифосфат калия, пирофосфат калия, сукцинат калия, тартрат калия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, цитрат натрия, глюконат натрия, вторичный кислый фосфат натрия, гидроксид натрия, лактат натрия, фталат натрия, фосфат натрия, полифосфат натрия, пирофосфат натрия, сесквикарбонат натрия, сукцинат натрия, тартрат натрия, триполифосфат натрия, синтетический гидроталцит, тетракалийпирофосфат, тетранатрийпирофосфат, трикалийфосфат, тринатрийфосфат и трометанол (данный перечень частично основан на списке, приведенном в The Merck Index, изд-во Merck & Co. Rahway, N.J., 2001). Кроме того, в представленных в настоящем описании фармацевтических композициях можно применять комбинации или смеси любых двух или большего количества указанных выше забуферивающих агентов.

Как известно в данной области, указанные выше эксципиенты могут выполнять несколько функций. Таким образом, представленная выше классификация эксципиентов никоим образом не ограничивает объем изобретения.

Указанные и многие другие объекты изобретения должны стать полностью понятными обычному специалисту в данной области с учетом приведенного ниже примера. Приведенный в настоящем описании пример служит для иллюстрации и никоим образом не ограничивает объем изобретения.

Пример 1

Большинство пациентов с PD страдают нарушением сна. При развитой PD для улучшения сна в ночное время довольно часто применяют допаминергическое лекарственное средство. Из-за опасения развития толерантности и возникновения психиатрических побочных действий непрерывное 24-часовое введение леводопы было изучено только на очень небольшом количестве пациентов и в течение коротких промежутков времени. В пяти случаях было проведено изучение 24-часового введения в двенадцатиперстную кишку леводопы/карбидопы (Duodopa®) в течение периода времени вплоть до 37 месяцев.

Метод

Проводили ретроспективный анализ историй болезни для пяти пациентов с PD, которым непрерывно в течение 24 ч вводили в двенадцатиперстную кишку леводопу/карбидопу (в массовом соотношении 4:1) в виде геля (Duodopa®). Указанная композиция описана в US 5635213, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Регистрировали дозу, эффективность, режим сна и побочные действия.

Пациентов лечили с использованием указанного режима с целью обеспечения их хорошего самочувствия. Поэтому не применяли протоколов планируемого исследования. В одном случае использовали шкалу оценки сна при болезни Паркинсона («PDSS») для оценки воздействия введения лекарственного средства на сон.

Демографические и клинические данные представлены ниже в таблице 1. Все пациенты не имели «ONN-OFF»-флуктуаций на индивидуально подобранные комбинации обычных лекарственных средств и все страдали ночной акинезией. Введение леводопы в двенадцатиперстную кишку, сначала только в дневное время, приводило к выраженному уменьшению моторных флуктуаций и дискинезии у всех пациентов. При 24-часовом режиме введения всем пациентам сначала вводили в ночное время более низкие дозы, однако для трех пациентов в конце концов потребовалось применять оптимальную дозу круглосуточно. В последующий более поздний период средняя суточная доза составляла 3015 мг леводопы (диапазон от 2002 до 4320 мг).

Таблица 1 Демографические данные пациентов, дозы и результаты лечения Пациент № (случай №) 1 2 3 4 5 Среднее значение пол М М М М M   возраст, в котором начались симптомы PD (годы) 35 37 35 43 47 39 возраст, в котором было начато лечение путем орального введения леводопы (годы) 36 40 38 44 52 42 возраст, в котором было начато лечение путем 24-часового введения (годы) 52 47 61 52 64 55 предшествующее лечение, сопутствующее введению леводопы/ингибитора декарбоксилазы br, en, se br, en, ro ap-inf (24) am, ap-inf (16), en, ro ap-inf (16), ap-inj, br, ca, en, ro, to   продолжительность режима 24-часового введения (месяцы) 20 29 37 16 13 23 Суточная доза леводопы в последующий наиболее поздний период (мг) 2002 2544 4320 3408 2800 3015 Пациент № (случай №) 1 2 3 4 5 Среднее значение изменение вводимой в дневное время дозы в течение 24-часового введения в последующий наиболее поздний период по сравнению с начальным периодом (%) -2 29 38 12 -6 14 двигательная активность в последующий наиболее поздний период стабильная стабильная стабильная имелись флуктуации стабильная   PD = болезнь Паркинсона; br = бромокриптин; en = энтакапон; se: селегилин; ro = ропинирол; ap-inf = введение апоморфина (16-часовое или 24-часовое); am = амантадин; ap-inj = инъекция апоморфина; ca = каберголин; to = толкапон

Пациента 1 (случай 1) сначала лечили в течение 2,5 лет путем введения лекарственного средства в дневное время. При 24-часовом режиме введения сон заметно улучшился и пациент был способен спать в течение 6 ч, что он не мог делать в течение многих лет. На следующее утро после первой ночи, когда было начато непрерывное введение, его балльная оценка своего состояния по PDSS-шкале возросла с 53 до 122. Вплоть до последующего наиболее позднего периода как двигательная активность, так и сон были хорошими.

Пациент 2 (случай 2) ощущал ранее после приема агонистов допамина побочные действия, включая галлюцинации. После предшествующего лечения в течение 1 года путем введения в дневное время использование непрерывного 24-часового введения привело к существенному улучшению как двигательной активности, так и ночного сна. Вплоть до последующего наиболее позднего периода двигательная активность оставалась стабильной.

Пациента 3 (случай 3) лечили в течение предшествующих 4 лет путем введения каждый час леводопы/карбидопы и 24-часового введения апоморфина. Имевшие место слабые ночные галлюцинации лечили в течение нескольких лет клозапином. Хотя дозу леводопы после начала лечения согласно изобретению повышали до очень больших уровней, оказалось возможным прервать прием клозапина без усугубления галлюцинаций. После 3-летнего круглосуточного введения леводопы, в данном случае в дозе 180 мг/ч, у пациента практически совсем отсутствовали моторные флуктуации.

Пациенту 4 (случай 4) круглосуточное введение начинали после того, как в течение 1 недели осуществляли введение в дневное время. В дневное время двигательная активность была стабильной, но пациент все еще ощущал дистонию и фрагментированный режим ночного сна. В течение 3 месяцев из-за имеющейся гиперкинезии дополнительно вводили амантадин, в результате чего двигательная активность пациента улучшилась. В настоящее время пациент часто изменяет скорость введения, имитируя тем самым лечение оральным путем. Его «ON-OFF»-флуктуации вплоть до последующего наиболее позднего периода оставались на том же уровне, что и при использовании совместной терапии оральным путем.

Пациенту 5 (случай 5) круглосуточное введение начинали через 2 недели после начала медикаментозного лечения. Двигательная активность и, прежде всего, режим сна улучшились при такой схеме лечения. У пациента был зарегистрирован один эпизод галлюцинаций, который произошел после периода бессонницы и недостаточного питания. Двигательная активность пациента оставалась стабильной и сопровождалась лишь слабой дистонией ног.

Результаты

Самое позднее обследование проводили для пациентов, которых лечили путем непрерывного введения в течение 23 месяцев (диапазон 13-37 месяцев). Все пациенты получали относительно высокие дозы леводопы (монотерапия). Для трех пациентов оказалось необходимым увеличивать дозу с течением времени, однако результаты клинического обследования показали, что стабильный ответ на введение леводопы в двенадцатиперстную кишку сохранялся у всех пациентов за исключением одного (см. фиг.1). Сначала всем пациентам по ночам вводили пониженные дозы, однако в конце концов для трех пациентов потребовалось вводить оптимальные дозы круглосуточно. Не было выявлено усиления побочных действий, таких как дискинезия или галлюцинации. Все пациенты ощущали улучшение качества сна при введении лекарственного средства. Пациент, которого обследовали с использованием PDSS, сообщил об увеличении суммарного балла оценки на 130% (от 53 до 122) на следующую ночь после того, как было начато круглосуточное введение (см. фиг.2). Было установлено, что повышение PDSS-балла сохранялось в течение последующих двух лет.

Обсуждение

Для пяти пациентов, принявших участие в опыте, лечение, заключающееся в 24-часовом введении леводопы в двенадцатиперстную кишку, позволило заменить частый прием лекарственного средства ночью оральным путем. Среднее изменение скорости введения было равно +14% в течение среднего периода лечения, составлявшего примерно 2 года. Предшествующий опыт продолжительного круглосуточного введения леводопы ограничен одним пациентом, для которого потребовалось увеличить скорость введения с 86 до 100 мг/ч (16%) в течение примерно 5 недель. Потребность в таком быстром увеличении дозы не была выявлена ни у одного из пациентов, принимавших участие в настоящем опыте. Для двух пациентов дозы были снижены с течением времени. Не было выявлено усиления дискинезии или галлюцинаций. У всех пациентов за исключением одного сохранялся стабильный ответ на введение леводопы. Таким образом, непрерывное 24-часовое введение леводопы в двенадцатиперстную кишку может повышать двигательную активность и улучшать сон у пациентов с развитой PD, что не сопровождается развитием клинически значимой толерантности или побочных действий.

Хотя изобретение было описано с помощью конкретных вариантов осуществления изобретения и примеров, следует понимать, что возможны и другие варианты, основанные на концепции изобретения, не отклоняющиеся от объема изобретения. Объем настоящего изобретения определяется заявленными в формуле изобретения элементами и любыми и всеми модификациями, вариациями или эквивалентами, которые подпадают под истинную сущность и объем лежащих в их основе принципов.

Предложено применение леводопы и карбидопы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения болезни Паркинсона; или для лечения нарушения сна у пациента с болезнью Паркинсона, для лечения нарушения двигательной активности у пациента с болезнью Паркинсона, для улучшения качества сна у пациента с болезнью Паркинсона (варианты), где лекарственное средство содержит леводопу и карбидопу в фармацевтически эффективном количестве для непрерывного введения в кишечник в течение периода времени, составляющего 24 ч в день или более одного дня. Показано, что круглосуточное введение средства заменяет частый пероральный прием лекарств, позволяет достичь заявленных назначений, при этом сохраняется стабильный ответ на введение средства, который не сопровождается развитием клинически значимой толерантности или побочных действий. Шкала оценки сна больных болезнью Паркинсона повышалась на 130% на вторую ночь после начала круглосуточного введения и сохранялась в течение двух последующих лет. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

1. Применение леводопы и карбидопы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения болезни Паркинсона, где лекарственное средство содержит леводопу и карбидопу в фармацевтически эффективном количестве, для непрерывного введения в кишечник в течение периода времени, составляющего 24 ч в день или более одного дня.

2. Применение по п.1, в котором лечение предназначено для запущенной болезни Паркинсона.

3. Применение леводопы и карбидопы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения сна у пациента с болезнью Паркинсона, где лекарственное средство содержит леводопу и карбидопу в фармацевтически эффективном количестве для непрерывного введения в кишечник в течение периода времени, составляющего 24 ч в день или более одного дня.

4. Применение по п.3, в котором лечение предназначено для запущенной болезни Паркинсона.

5. Применение леводопы и карбидопы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения двигательной активности у пациента с болезнью Паркинсона, где лекарственное средство содержит леводопу и карбидопу в фармацевтически эффективном количестве для непрерывного введения в кишечник в течение периода времени, составляющего 24 ч в день или более одного дня.

6. Применение по п.5, в котором лечение предназначено для запущенной болезни Паркинсона.

7. Применение леводопы и карбидопы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для улучшения качества сна у пациента с болезнью Паркинсона, где лекарственное средство содержит леводопу и карбидопу в фармацевтически эффективном количестве для непрерывного введения в кишечник в течение периода времени, составляющего 24 ч в день или более одного дня.

8. Применение по п.7, в котором лечение предназначено для запущенной болезни Паркинсона.

9. Применение по одному из пп.1-8, в котором композиция, содержащая леводопу и карбидопу, находится в форме частиц, суспендированных в водном носителе, где частицы имеют максимальный размер частиц, не превышающий 80 мкм, и где носитель имеет вязкость, составляющую по меньшей мере 300 мПа при умеренной скорости сдвига.

10. Применение по одному из пп.1-8, в котором для частиц величина D90 составляет 20 мкм или менее и предпочтительно значение D50 составляет 5 мкм или менее.

11. Применение по одному из пп.1-8, в котором суточная доза леводопы составляет от 0,5 до 5000 мг, предпочтительно от 20 до 4000 мг, более предпочтительно от 20 до 3000 мг, еще более предпочтительно от 20 до 2000 мг и наиболее предпочтительно от 20 до 1000 мг.

12. Применение по одному из пп.1-8, в котором массовое соотношение леводопы и карбидопы составляет от 10:1 до 1:1, предпочтительно от 5:1 до 2:1, более предпочтительно от 4,5:1 до 3,5:1 и наиболее предпочтительно массовое соотношение составляет 4:1.

13. Применение по одному из пп.1-8, в котором лекарственное средство находится в форме геля.

14. Применение по п.9, в котором лекарственное средство находится в форме геля.

15. Применение по п.10, в котором лекарственное средство находится в форме геля.

16. Применение по п.11, в котором лекарственное средство находится в форме геля.

17. Применение по п.12, в котором лекарственное средство находится в форме геля.