АНТИМАЛЯРИЙНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ С ГИБКИМИ БОКОВЫМИ ЦЕПЯМИ Российский патент 2013 года по МПК C07D239/48 C07D401/04 C07D401/12 A61K31/495 A61K31/496 A61P33/06 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I где R представляет собой водород или С_1-4алкил; W-X-Y представляет собой O(СН₂)_2-4O; Ar представляет собой необязательно замещенное ароматическое кольцо, включающее фенил или нафтил, или необязательно замещенное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, пиридила, индолила, триазолила, бензоксазолила, бензимидазолила, индолинила и бензотриазолила; где когда Ar представляет собой ароматическое кольцо, оно является необязательно замещенным, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из ацила, бензоксазолила, нитро, карбоксила, карбоксиалкилаС(1-3), карбоксиалкилС(1-3)окси, алкилС(1-3)оксикарбонилалкилаС(1-3), алкилС(1-3)оксикарбонилалкилС(1-3)окси, тетразолила, тетразолилалкилаС(1-3) и тетразолилалкилС(1-3)окси, когда Ar представляет собой необязательно замещенное гетероароматическое кольцо, оно необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, трифторметила, арила, замещенного арила, галогена, амино, замещенного амино, алкокси, арилокси, гидроксила и нитро, и Ar является необязательно дополнительно замещенным дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, трифторметила, арила, замещенного арила, галогена, амино, замещенного амино, алкокси, арилокси и гидроксила; или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении дигидрофолатредуктазы (DHFR), на основе соединений формулы I. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые являются ингибиторами дигидрофолатредуктазы (DHFR) дикого типа и мутантного типа Plasmodium falcipamm и которые являются применимыми для лечения малярии. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 16 прим., 8 табл., 9 ил.

1. Соединение формулы I

где R представляет собой водород или С_1-4алкил; W-X-Y представляет собой O(СН₂)_2-4O;
Ar представляет собой необязательно замещенное ароматическое кольцо, включающее фенил или нафтил, или необязательно замещенное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, пиридила, индолила, триазолила, бензоксазолила, бензимидазолила, индолинила и бензотриазолила;
где
когда Ar представляет собой ароматическое кольцо, оно является необязательно замещенным, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из ацила, бензоксазолила, нитро, карбоксила, карбоксиалкилаС(1-3), карбоксиалкилС(1-3)окси, алкилС(1-3)оксикарбонилалкилаС(1-3), алкилС(1-3)оксикарбонилалкилС(1-3)окси, тетразолила, тетразолилалкилаС(1-3) и тетразолилалкилС(1-3)окси,
когда Ar представляет собой необязательно замещенное гетероароматическое кольцо, оно необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, трифторметила, арила, замещенного арила, галогена, амино, замещенного амино, алкокси, арилокси, гидроксила и нитро и Ar является необязательно дополнительно замещенным дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, трифторметила, арила, замещенного арила, галогена, амино, замещенного амино, алкокси, арилокси и гидроксила; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R представляет собой С_1-4алкил.

3. Соединение по п.1, где R представляет собой этил.

4. Соединение по п.1, где Ar представляет собой замещенный фенил или нафтил.

5. Соединение по п.1, где Ar представляет собой 4-хинолинил или замещенный 4-хинолинил.

6. Соединение по п.1, где R представляет собой этил, W-X-Y представляет собой O(СН₂)₃О, и Ar представляет собой хинолинил или замещенный 4-хинолинил.

7. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из:

2,4-диамино-6-этил-5-(3-(хинолин-4-илокси)пропокси)пиримидина (Р113);

2,4-диамино-6-этил-5-(3-(6-хлор-хинолин-4-илокси)пропокси)пиримидина (Р149);

2,4-диамино-6-этил-5-(3-(6-фтор-хинолин-4-илокси)пропокси)пиримидина (Р153);

2,4-диамино-6-этил-5-(3-(2-метилхинолин-4-илокси)пропокси)пиримидина (Р154);

2,4-диамино-6-этил-5-(3-(7-фтор-2-метилхинолин-4-илокси)пропокси)пиримидина (Р157);

2,4-диамино-6-этил-5-(3-(2-(3-карбоксипропокси)фенокси)пропокси)пиримидина (Р135);

этилового эфира 2,4-диамино-6-этил-5-(3-(2-(3-карбоксипропокси)фенокси)пропокси) пиримидина (Р217);

2,4-диамино-6-этил-5-(3-(2-(2-карбоксиэтил)фенокси)пропокси)пиримидина (Р218);

этилового эфира 2,4-диамино-6-этил-5-(3-(2-(2-карбоксиэтил)фенокси)пропокси) пиримидина (Р195);

2,4-диамино-6-этил-5-(3-(6-(3-карбоксипропокси)-2-метилхинолин-4-илокси)-пропокси)пиримидина (Р169); и

этилового эфира 2,4-диамино-6-этил-5-(3-(6-(3-карбоксипропокси)-2-метилхинолин-4-илокси)-пропокси)пиримидина (Р219), или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой этиловый эфир 2,4-диамино-6-этил-5-(3-(2-(2-карбоксиэтил)фенокси)пропокси)пиримидина (Р195), или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Соединение по п.1, которое представляет собой 2,4-диамино-6-этил-5-(3-(2-(2-карбоксиэтил)фенокси)пропокси)пиримидин (Р218), или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Соединение по п.9, которое представляет собой гидрохлорид 2,4-диамино-6-этил-5-(3-(2-(2-карбоксиэтил)фенокси)пропокси)пиримидина (соль Р218).

11. Соединение по любому из пп.1-10 для применения в качестве лекарственного средства для лечения малярии.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении дигидрофолатредуктазы (DHFR), содержащая, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-10, смешанное, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, где соединение по пп.1-10 представляет собой поименованное в п.7 соединение.

14. Соединение по любому из пп.1-10 для лечения малярии.

15. Соединение по п.14, где штамм малярии является резистентным, по меньшей мере, к одному антифолатному лекарственному средству.

16. Соединение по п.15, где резистентный к лекарственному средству штамм малярии является резистентным, по меньшей мере, к одному антифолатному лекарственному средству, выбранному из группы, состоящей из циклогуанила, хлорциклогуапила, пириметамина или других ингибиторов DHFR.

17. Соединение по п.14, где лечение является пероральным лечением.