ЭТИЛ 5-АЛКИЛ-7,7-ДИМЕТИЛ-2',9,11-ТРИОКСО-5'-ФЕНИЛ-1',2',5,6,7,8,9,11-ОКТАГИДРОСПИРО{ИНДЕНО[1,2-b]ХИНОЛИН-10,3'-ПИРРОЛ}-4'-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК C07D471/10 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пирролов} и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'H-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты, являющиеся продуктами взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с 3-ариламино-1H-инден-1-онами, образующиеся по следующей схеме (Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация 1H-пиррол-2,3-диона под действием 3-ариламино-1H-инден-1-онов // ЖОрХ. 2011. Т.47, вып.2. С.309-310):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (Iа-д) с 3-алкиламино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами (IIа, б) и индан-1,3-дионом в соотношении 1:1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 110-150°C, а в качестве растворителя используют абсолютный n-ксилол либо другие высококипящие инертные апротонные растворители.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этил 1',5-дибензил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилат (IIIа).

К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Iа) в 15 мл абсолютного n-ксилола добавляли 1.0 ммоль 3-бензиламино-5,5-диметилциклогекс-2-енона (IIа) и 1 ммоль индан-1,3-диона, кипятили в течение 3 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси этилацетата и бензола 1:1. Выход 69%, т.пл. 232-233°C. Соединение (IIIа) C₄₄H₃₈N₂O₅.

Найдено, %: С 78.17; Н 5.55; N 4.30

Вычислено, %: С 78.32; Н 5.68; N 4.15.

Соединение (IIIа) - ярко-красное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной С^2'=O и сложноэфирной карбонильных групп при 1719 см^-1 и кетонных карбонильных групп С¹¹=O, С⁹=O при 1688 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют триплет и мультиплет протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.75 м.д. и при 3.76 м.д. соответственно, два синглета протонов двух метальных групп при 0.92 м.д. и 0.98 м.д., два дублета (с характерными КССВ J 16.2 Гц) и уширенный синглет четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп C⁶H₂ и C⁸H₂ в области 2.21-2.58 м.д, четыре дублета протонов двух метиленовых групп бензильных заместителей в положении 1' при 4.44 м.д. и 4.62 м.д. и в положении 5 при 5.49 м.д. и 5.55 м.д.

В спектре ЯМР ¹³С соединения (IIIa) присутствуют характерные сигналы атомов углерода кетонных, сложноэфирной и лактамной карбонильных групп при 194.60, 189.50, 180.17 и 162.26 м.д. соответственно, а также спироуглеродного атома при 44.46 м.д.

Пример 2. Этил 5-бензил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-1',5'-дифенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилат (IIIв).

К раствору 1.0 ммоль 1,5-дифенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Iв) в 15 мл абсолютного n-ксилола добавляли 1.0 ммоль 3-бензиламино-5,5-диметилциклогекс-2-енона (IIа) и 1 ммоль индан-1,3-диона, кипятили в течение 4 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 74%, т.пл. 303-304°C. Соединение (IIIв) C₄₃H₃₆N₂O₅.

Найдено, %: С 78.09; Н 5.41; N 4.08.

Вычислено, %: С 78.16; Н 5.49; N 4.24.

Соединение (IIIв) - ярко-красное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIв), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной С^2'=O и сложноэфирной карбонильных групп при 1732 см^-1 и кетонных карбонильных групп С¹¹=O, С⁹=0 при 1686 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIв), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют триплет и мультиплет протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.82 м.д. и при 3.82 м.д. соответственно, два синглета протонов двух метальных групп при 0.93 м.д. и 0.97 м.д., два дублета (с характерными КССВ J 16.3 Гц) и уширенный синглет четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп С⁶Н₂ и С⁸Н₂ в области 2.22-2.59 м.д, два дублета протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 5.50 м.д. и 5.55 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (IIIa, б, г, ж) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIa, б, г, ж) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д.Машковский, «Лекарственные средства», т.1, стр.184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIa, б, г, ж) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица Анальгетическая активность соединений (IIIa, б, г, ж). № соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через 2 часа Контроль 2% крахм. слизь 50 10.10±0.29 Анальгин 93 (ЕД₅₀) 16.33±3.02 IIIa 50 20.88±4.52 IIIб 50 22.88±4.66 IIIг 50 18.17±1.85 IIIж 50 19.52±2.00

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро {индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты (IIIa-ж) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пирролов}, а именно к этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты общей формулы

где R=CH₂Ph, С₆Н₁₁-с, Ph, C₆H₄OMe-4, С₆Н₄Ме-4; Alk=CH₂Ph, All, также изобретение относится и к способу их получения. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты общей формулы

где R=CH₂Ph, С₆Н₁₁-с, Ph, C₆H₄OMe-4, С₆Н₄Ме-4; Alk=CH₂Ph, All.

2. Способ получения этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов общей формулы

где R=CH₂Ph, С₆Н₁₁-с, Ph, C₆H₄OMe-4, С₆Н₄Ме-4; Alk=CH₂Ph, All, отличающийся тем, что 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с 3-алкиламино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами и индан-1,3-дионом в соотношении 1:1:1 в среде высококипящего инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 110-150°С.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный n-ксилол.