ЭТИЛ-2-АМИНО-7,7-ДИМЕТИЛ-2',5-ДИОКСО-5'-ФЕНИЛ-1',2',5,6,7,8-ГЕКСАГИДРОСПИРО[ХРОМЕН-4,3'-ПИРРОЛ]-4'-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК C07D491/107 A61K31/352 A61K31/407 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро[хромен-4,3'-пирролов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - замещенные 8-окса-2-азаспиро[4,5]декан-1,3,7,9-тетраоны, являющиеся продуктами взаимодействия 2,8-диоксаспиро[4,5]декан-1,3,7,9-тетраонов с первичными аминами, образующиеся по следующей схеме (J.Kato, A.Seo, K.Kiso, K.Kudo, S.Shiraishi // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1999, 72, 1075):

R=Ph, p-MeOC₆H₄, p-NCC₆H₄, t-Bu, i-Pr, PhCH₂, C₆H₁₁-c, n-Bu

К недостаткам данного способа относится невозможность получения этил 2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро-[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе этил 2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения раствора 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с малононитрилом или метил цианоацетатом и димедоном в соотношении 1:1:1 по следующей схеме:

I:R¹=CH₂Ph(а), Ph(б), C₆H_11-c(в), H(г); II: R²=CN(а), COOMe(б), III: R²=CN, R¹=CH₂Ph(а), Ph(б), C₆H_11-c(в), H(г); R²=COOMe, R¹=CH₂Ph(д), Ph(е), C₆H_11-c(ж)

Процесс ведут при температуре 80-110°C, а в качестве растворителей используют абсолютный бензол, толуол либо другие апротонные растворители. В качестве основного катализатора добавляют эквимолярные количества триэтиламина.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения замещенных этил 2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, катализаторы, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этил 2-амино-1'-бензил-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-3-циано-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилат (IIIa).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Ia) в 20 мл абсолютного толуола добавляли растворы 1.0 ммоль малононитрила, 1.0 ммоль димедона и 1.0 ммоль триэтиламина, кипятили в течение 2 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из толуола. Выход 89%, т.пл. 243-244°C. Соединение (IIIa) C₃₁H₂₉N₃O₅.

Найдено, %: C 71.02; H 5.47; N 8.08.

Вычислено, %: C 71.11; H 5.58; N 8.03.

Соединение (IIIa) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH₂ группы при 3399, 3328, 3214 см^-1, цианогруппы при 2191 см^-1, лактамной карбонильной группы при 1734 см^-1, сложноэфирной и кетонной карбонильных групп при 1674 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют два синглета протонов двух метальных групп при 1.01 и 1.08 м.д., дублетные сигналы четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп C⁸H₂ и C⁶H₂ в области 2.22-2.69 м.д. с характерными константами спин-спинового взаимодействия (J 15.6 и 17.7 Гц), синглет протонов метиленовой группы бензильного заместителя, синглет протонов группы NH₂, находящийся в области ароматических протонов 7.06-7.41 м.д., а также триплетный и мультиплетный сигналы протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.84 и 3.77 м.д. соответственно.

Пример 2. Этил 2-амино-7,7-диметил-3-метоксикарбонил-2',5-диоксо-1',5'-дифенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилат (IIIe).

К раствору 1.0 ммоль соединения (16) в 15 мл абсолютного бензола добавляли растворы 1.0 ммоль метил цианоацетата, 1.0 ммоль димедона и 1.0 ммоль триэтиламина, кипятили в течение 3 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из толуола. Выход 72%, т.пл. 230-232°C. Соединение (IIIe) C₃₁H₃₀N₂O₇.

Найдено, %: C 68.76; H 5.47; N 5.18.

Вычислено, %: C 68.62; H 5.57; N 5.16.

Соединение (IIIe) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH₂ группы при 3332, 3247, 3169 см^-1, лактамной и сложноэфирных карбонильных групп при 1694 см^-1 и кетонной карбонильной группы при 1657 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIe), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют два синглета протонов двух метальных групп при 0.99 и 1.08 м.д., дублетные сигналы четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп C⁸H₂ и C⁶H₂ в области 2.20-2.70 м.д. с характерными константами спин-спинового взаимодействия (J 15.8 и 17.5 Гц), синглет метальной группы метоксикарбонильного заместителя при 3.66 м.д., уширенный синглет протонов группы NH₂, при 7.96 м.д., а также триплетный и мультиплетный сигналы протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.92 и 3.77 м.д. соответсвенно.

Пример 3. Фармакологическое исследование Этил 2-амино-1'-бензил-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-3-циано-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилата (IIIa), этил 2-амино-7,7-диметил-3-метоксикарбонил-2',5-диоксо-1',5'-дифенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро-[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилата (IIIe) и этил 2-амино-7,7-диметил-3-метоксикарбонил-2',5-диоксо-5'-фенил-1'-циклогексил-1',2',5,6,7,8-гекса-гидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилата (IIIж) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIа, е, ж) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, т.1, стр.184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIа, е, ж) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица. Анальгетическая активность соединений (IIIа, е, ж). № соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через 2 часа 2.5 часа Контроль 2% крахм. слизь 50 8.95±0.78 10.75±1.63 Анальгин 93 (ЕД₅₀) 24.56±4.97 17.56±1.11 IIIа 50 19.08±3.82 19.86±2.38 IIIе 50 19.17±3.52 20.58±2.03 IIIж 50 16.75±1.91 18.00±3.06

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе этил 2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты (IIIа-ж) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Изобретение относится к новым соединениям класса спиро[хромен-4,3'-пирролов], а именно к этил 1'-R¹-3-R²-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилатам формулы

где R¹=CH₂Ph, Ph, С₆Н₁₁-c, H; R²=CN, COOMe,

и способу их получения путем взаимодействия 1'-R¹-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилаты с малононитрилом или метил цианоацетатом и димедоном в среде апротонного растворителя. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Этил 1'-R¹-3-R²-2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилат формулы

где R¹=CH₂Ph, Ph, С₆Н₁₁-c, H; R²=CN, COOMe.

2. Этил 2-амино-7,7-диметил-3-метоксикарбонил-2',5-диоксо-1',5'-дифенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты формулы

обладающий анальгетической активностью.

3. Способ получения этил 1'-R¹-3-R²-2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов общей формулы

где R¹=CH₂Ph, Ph, С₆Н₁₁-c, H; R²=CN, COOMe,
отличающийся тем, что 1'-R¹-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилаты подвергают взаимодействию с малононитрилом или метил цианоацетатом и димедоном в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии эквимолярных количеств триэтиламина.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 80-110°С.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол или толуол.