1,6'-ДИАРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1',3'-ДИМЕТИЛСПИРО[ПИРРОЛ-2,5'-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК C07D487/20 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d] пиримидина] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 1-арил-3-бензоил-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-с1]пиримидин]-2',4',5,6'(1Н,1'Н,3'Н,7'Н)-тетраоны, получаемые рециклизацией метил 11-арил-12-бензоил-9-гидрокси-4,6-диметил-3,5,10-триоксо-4,6,8,11-тетраазатрицикло[7.2.1.0^2,7]додек-2(7)-ен-1-карбоксилатов в среде кипящего м-ксилрла (Денисламов Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н. // ЖОрХ, 2011, 47, 915-918) по схеме:

Ar=Ph, C₆H₄Me-4, C₆H₄OMe-4, C₆H₄Cl-4, C₆H₄Br-4.

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 1,6'-диарил-3-ароил-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-трионов.

Задачей изобретения. является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 1,6'-диарил-3-ароил-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5(1H,1'Н,3'H)-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионов (Ia-ж) с 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионом (II) в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:

I, III: Ar¹=Ph, Ar²=Ph (a), C₆H₄Me-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в); Ar¹=C₆H₄Me-4, Ar²=Ph (г), C₆H₄Me-4 (д), C₆H₄OMe-4 (е), C₆H₄Br-4 (ж).

Процесс ведут при температуре 82-84°С, а в качестве растворителя используют абсолютный 1,2-дихлорэтан.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1,6'-диарил-3-ароил-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин1-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1,6'-Ди(4-толил)-3-(4-толуоил)-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5(1H,1'H,3'H)-трион (IIIд).

Раствор 1.0 ммоль 1-(4-толил)-4,5-ди(4-толуоил)-1Н-пиррол-2,3-диона (Iд) и 1.0 ммоль 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (II) в 80 мл абсолютного 1,2-дихлорэтана кипятили 3 ч, отгоняли растворитель, добавляли 20 мл этилацетата, удаляли не растворившийся осадок. Из раствора отгоняли этилацетат, остаток перекристаллизовывали из толуола.

Выход 55%, т.пл. 263-264°С. Соединение (IIIд) C₃₃H₂₈N₄O₅.

Найдено, %: С 70.72; Н 5.07; N 9.96.

Вычислено, %: С 70.70; Н 5.03; N 9.99.

Соединение (IIIд) - ярко-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА и обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIд), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3180 см^-1, трех лактамных и кетонной карбонильных групп при 1721, 1707 и 1647 см^-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIIд), записанном в растворе в ДМСО-(1б, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглеты двух метальных групп толильных заместителей при 2.20, 2.34 м.д., синглет метальной группы толу сильного заместителя при 2.40 м.д., синглеты двух метальных групп, связанных с пиримидиновым фрагментом, при 3.13 и 3.50 м.д. и широкий сигнал группы ОН при 12.75 м.д.

Пример 2. 1-(4-Толил)-6'-(4-метоксифенил)-3-(4-толуоил)-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5(1H,1'H,3'H)-трион (IIIе).

Раствор 1.0 ммоль 1-(4-метоксифенил)-4,5-ди(4-толуоил)-1Н-пиррол-2,3-диона (Ie) и 1.0 ммоль 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (II) в 80 мл абсолютного 1,2-дихлорэтана кипятили 3 ч, отгоняли растворитель, добавляли 20 мл этилацетата, удаляли не растворившийся осадок. Из раствора отгоняли этилацетат, остаток перекристалл изовы вали из толуола. Выход 58%, т.пл. 250-251°С (из толуола). Соединение (IIIе) C₃₃H₂₈N₄O₅.

Найдено, %: С, 68.69; Н, 4.87; N, 9.74.

Вычислено, %: С 68.72; Н 4.89; N 9.72.

Соединение (IIIе) - ярко-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА и обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIд), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3180 см^-1, трех лактамных и кетонной карбонильных групп при 1721, 1707 и 1647 см^-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIIe), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют два синглета метильных групп толильного и толуоильного заместителей при 2.34 и 2.40 м.д., синглеты двух метильных групп, связанных с пиримидиновым фрагментом, при 3.14 и 3.50 м.д., синглет оксиметильной группы при 3.67 м.д. и широкий сигнал группы ОН при 12.73 м.д.

Соединения (IIIа-г, ж) синтезировали аналогично.

Пример 3. Фармакологическое исследование 3-бензоил-1,6'-ди(фенил)-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-триона (IIIа), 3-бензоил-1-(4-метоксифенил)-6'-фенил-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-а]пиримидин]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-триона (IIIв) и 3-(4-толуоил)-1-фенил-6'-(4-толил)-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-триона (IIIг) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIа, в, г) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д.Машковский, «Лекарственные средства», т.1, стр.184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIа, в, г) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица Анальгетическая активность соединений (IIIа, в, г) № соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через 2.5 часа Контроль 2% крахм. слизь 50 10.60±0.10 Анальгин 93 (ЕД₅₀) 16.33±3.02 IIIa 50 23.88±4.40 IIIв 50 21.00±0.55 IIIг 50 19.90±3.20

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 1,6'-диарил-3-ароил-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-трионы (III а-ж), которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Изобретение относится к новым соединениям класса спиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d] пиримидина, в частности к 1,6'-диарил-3-ароил-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро [пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5'(1Н,1Н',3'Н)-трионам, соответствующим структурной формуле указанной ниже, а также к способу их получения. Соединения обладают анальгетической активностью и могут быть использованы в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств, а также в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем. В структурной формуле соединений настоящего изобретения

Ar¹=Ph, С₆Н₄Ме-4; Ar²=Ph, С₆Н₄Ме-4, C₆H₄OMe-4, C₆H₄Br-4. Способ получения соединений заключается во взаимодействии 1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионов с 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионом в среде инертного апротонного растворителя. Обычно процесс ведут при температуре 82-84°С, с использованием в качестве растворителя абсолютного дихлорэтана. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

1. 1,6'-Диарил-3-ароил-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5'(1H,1H',3'H)-трионы формулы

где Ar¹=Ph, C₆H₄Me-4; Ar²=Ph, С₆Н₄Ме-4, C₆H₄OMe-4, C₆H₄Br-4.

2. Способ получения 1,6'-диарил-3-ароил-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин1-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-трионов общей формулы

где Ar¹=Ph, C₆H₄Me-4; Ar²=Ph, С₆Н₄Ме-4, C₆H₄OMe-4, C₆H₄Br-4, отличающийся тем, что 1-арил-4,5-диароли-1Н-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 82-84°С.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный 1,2-дихлорэтан.