(Z)-1'-R-6',6'-ДИМЕТИЛ-3-(ФЕНИЛ(АРИЛАМИНО)МЕТИЛЕН)-6',7'-ДИГИДРО-3Н-СПИРО[ФУРАН-2,3'-ИНДОЛ]-2',4,4',5(1'H,5'H)ТЕТРАОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК C07D491/107 A61K31/407 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро[фуран-2,3'-индолов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 6,6-диметил-1-n-метоксифенил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3-бензоил-5-оксо-4-фениламино-2,5-дигидрофуран), являющийся продуктом взаимодействия 4-бензоил-1 -фенил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона с 5,5-диметил-3-n-метоксифенил-2-циклогексен-1-оном, образующийся по следующей схеме (Ю.Н.Банникова, А.Н.Масливец // ЖОрХ., 2006, Т.42, Вып.5, С.787):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения (Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраонов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе (Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'Н,5'Н)-тетраонов.

Поставленная задача осуществляется путем выдерживания при комнатной температуре изопропил 2-(1-арил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-2-оксоацетатов (Iа-в) с N-замещенными 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами (IIa-е) по следующей схеме:

где Ar=Ph (Ia, IIIa-e, IVa-e, Va-e), С₆Н₄OМе-4 (Iб, IIIж-к, IVж-к, Vж-к), С₆Н₄Ме-4 (Iв, IIIл, IVл, Vл); R=СН₂СН=СН₂ (IIa, IIIa, IVa, Va), CH₂Ph (IIб, IIIб,ж,л, IVб,ж,л, Vб,ж,л), Ph (IIв, IIIв,з, IVв,з, Vв,з), С₆Н₄Ме-4 (IIг, IIIг, IVг, Vг), С₆Н₄OМе-4 (IIд, IIIд,и, IVд,и, Vд,и), α-С₁₀Н₇ (IIe, IIIe,к, IVe,к, Ve,к).

Процесс ведут при температуре 20-22°С, а в качестве растворителей используют абсолютный хлороформ.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1'-замещенных (Z)-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'Н,5'Н)-тетраонов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (Z)-1'-Аллил-6',6'-диметил-3-(фенил(фениламино)метилен)-6',7'-дигидpo-3H-спиpo[фypaн-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраон (IIIa).

Раствор 1.0 ммоль соединения (Ia) и 1.0 ммоль соединения (IIа) в 15 мл абсолютного хлороформа выдерживали при температуре 20°С в течение 8 ч (до исчезновения исходного пирролдиона по данным ТСХ), растворитель удалили, остаток затерли гексаном. Выход 72%. Т.пл. 148-149°С (разл., из этилацетата). Соединение (IIIa) C₂₉H₂₆N₂O₅.

Найдено, %: С 74.13; Н 5.41; N 5.77.

Вычислено, %: С 74.18; Н 5.43; N 5.81.

Соединение (IIIa) - ярко-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH группы при 3172 см^-1, лактонной карбонильной группы при 1788 см^-1, кетонной и лактамной карбонильных групп при 1753 см^-1 и кетонной группы, вовлеченной в образование внутримолекулярной водородной связи при 1649 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют два синглета протонов двух метильных групп при 0.89 и 0.95 м.д., дублетные сигналы четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп С^5'H₂ и С^7'H₂ в области 1.77-2.24 м.д. с характерными константами спин-спинового взаимодействия (J 16.8 и 18.4 Гц) и уширенный синглет протона группы NH в области 12.65 м.д.

Пример 2. (Z)-1'-Бензил-6',6'-диметил-3-(фенил(фениламино)

метилен)-6,7'-дигидро-3Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраон (IIIб).

Раствор 1.0 ммоль соединения (Iа) и 1.0 ммоль соединения (IIa) в 15 мл абсолютного хлороформа выдерживали при температуре 20°С в течение 8 ч (до исчезновения исходного пирролдиона по данным ТСХ), растворитель удалили, остаток затерли гексаном. Выход 77%. Т.пл. 152-153°С (из ацетона - этилацетата - ацетонитрила, 1:1:1). Соединение (IIIб) С₃₃Н₂₈N₂O₅

Найдено, %: С 74.36; Н 5.27; N 5.23.

Вычислено, %: С 74.42; Н 5.30; N 5.26.

Соединение (IIIб) - ярко-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH группы при 3183 см^-1, лактонной карбонильной группы при 1781 см^-1, кетонной и лактамной карбонильных групп при 1752 см^-1 и кетонной группы, вовлеченной в образование внутримолекулярной водородной связи при 1651 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют два синглета протонов двух метильных групп при 0.81 и 0.90 м.д., дублетные сигналы четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп С^5'H₂ и С^7' H₂ в области 1.78-2.25 м.д. с характерными константами спин-спинового взаимодействия (J 16.0 и 18.5 Гц), два дублет протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.33 и 4.70 с константой спин-спинового взаимодействия (J 16.0 Гц) и уширенный синглет протона группы NH в области 12.65 м.д.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе (Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраоны (IIIa-л) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 3. Фармакологическое исследование (Z)-6',6'-диметил-3-(фенил(4-метоксифенил)метилен)-1'-(нафтален-1 -ил)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраонов (IIIa,к) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (IIIa,к) определяли методом «горячей пластинки» и на модели «уксусных корчей».

Проведенные исследования показали (табл.1 и 2), что соединения (IIIa,к) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица 1 Анальгетическая активность соединений (IIIa,к) Соединение Время прибывания на «горячей пластинке», (сек) IIIa 21,0±1,93 р<0,05 IIIк 26,7±4,17 р<0,05 Метамизол натрия 25,8±0,79 Контроль 11,2

Таблица 2 Анальгетическая активность соединений (IIIа,к) нa модели «уксусных корчей» Соединение Количество корчей Процент подавления корчей по отношению к контролю IIIa 15,50±2,93 р>0,05 30,1 IIIк 10,17±3,48 р<0,05 54,4 Метамизол натрия 9,00±4,59 р<0,05 59,40 Контроль (2% крахмальная слизь) 22,17±3,36 - р - достоверность по отношению к контролю

Изобретение относится к новым соединениям -(Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'Н,5'Н)-тетраонам формулы

где Ar = фенил, n-метоксифенил, n-толлил; R = аллил, бензил, фенил, n-толлил, n-метоксифенил, α-нафтил, а также к способу их получения, который заключается в том, что изопропил 2-(1-арил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1Н-

пиррол-3-ил)-2-оксоацетаты подвергают взаимодействию с N-замещенными 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Процесс ведут при температуре 20-22°С. В качестве растворителя используют абсолютный хлороформ. Полученные соединения обладают анальгетической активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. (Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4'5(1'Н,5'Н)-тетраоны формулы

где Ar = фенил, n-метоксифенил, n-толлил; R = аллил, бензил, фенил, n-толлил, n-метоксифенил, α-нафтил.

2. Способ получения (Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'Н,5'Н)тетраонов по п.1, отличающийся тем, что изопропил 2-(1-арил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-2-оксоацетаты подвергают взаимодействию с N-замещенными 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 20-22°С.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный хлороформ.