3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1-(2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-5',5'-ДИМЕТИЛДИСПИРО[2,5-ДИГИДРО-1Н-АЗОЛ-2,2'-(2',5',6',7'-ТЕТРАГИДРО-3'Н-АЗОЛО [1,2-a]АЗОЛ)7',1''-(1'',4''-ДИГИДРОНАФТАЛИН)]-3',4'',5-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК C07D487/20 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям ди-спиро[азол-2,2′-(азоло[1,2-a]азол)-7′,1″-(дигидронафталина)] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также после углубленного изучения и в медицинской практике.

1. Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-в) с замещенными 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (IIa-в) в абсолютном бензоле в течение 1-1.5 минут (Журнал органической химии. 2007. Том 43. С. 1335). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

.

К недостаткам данного способа относится невозможность получения аналогов пирролизидиновых алкалоидов.

Задачей изобретения является разработка способа синтеза 3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3H-азоло[1,2-a]азол)-7',1″-(1″,4″-дигидронафталин)]-3',4″,5-трионов, которые являются аналогами пирролизидиновых алкалоидов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia, б) с 2',5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4H-спиро[нафтален-1,3'-пиррол]-4-оном (II), взятыми в соотношении 1:1 по схеме:

Процесс ведут при температуре 79-80°C, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол. Данная реакция сопровождается присоединением активированной группы β-СН енаминофрагмента таутомерной енаминоформы спиронафталенпирролона соединения (II) к атому углерода в положении 3a пирролобензоксазинтрионов (Ia, б) с последующим замыканием пиррольного цикла путем внутримолекулярной атаки аминогруппой енаминофрагмента лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла пирролобензоксазинтрионов и его раскрытия по связи С⁴-O⁵.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-a]азол)-7',1″-(1″,4″-дигидронафталин)]-3',4″,5-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовался исходный продукт - 2',5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4H-спиро[нафтален-1,3'-пиррол]-4-он, который, в данном случае, при взаимодействии с 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами приводит к образованию аналогов пирролизидиновых алкалоидов, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4-Гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметил-диспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло-[1,2-a]азол)-7',1″-(1″,4″-дигидронафталин)]-3-(4-толил)-3',4″,5-трион (IIIa).

Раствор 1.0 ммоль 3-n-метилбензоил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Ia) и 1.0 ммоль 2'5'5'-триметил-4',5'-дигидро-4H-спиро[нафтален-1,3'-пиррол]-4-она (II) в 20 мл абсолютного бензола кипятили 5 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIa) отфильтровывали. Выход 97%, т.пл. 213-215°C (из этилацетата).

ИК спектр, см^-1: 3225 ш (OH), 1714 (С⁵=O, C^3′=O), 1664 (С^4″=O); 1625 (COC₆H₄Me-4).

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.60 с, 1.70 с (6Н, 2Ме), 2.03 с (3H, 4-MeC₆H₄), 2.54 центр АВ-система (2Н, С^6′H₂), 4.54 с (1H, C^1′H), 6.14 д (1H, С^3″Н_{нафтал.}), 6.38 д (1H, С^2″Н_{нафтал.}), 6.98-7.94 гр.с (12Н, 4C₆H₄), 9.56 с (1H, OH фенол.), 12.31 уш.с (1Н, OH енол.).

Найдено, %: C 73.26; H 5.05; N 4.70. C₃₅H₂₈N₂O₆.

Вычислено, %: C 73.41; H 4.93; N 4.89.

Пример 2. 4-Гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-a]азол)-7',1″-(1″,4″-дигидронафталин)]-3-(4-хлорфенил)-3',4″,5-трион (IIIб).

Раствор 1.0 ммоль 3-n-хлорбензоил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iб) и 1.0 ммоль 2',5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4H-спиро[нафтален-1,3'-пиррол]-4-она (II) в 20 мл абсолютного бензола кипятили 2 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIб) отфильтровывали. Выход 96%, т.пл. 204-205°C (из этилацетата).

ИК спектр, см^-1: 3219 ш (OH), 1708 (С⁵=O, C^3′=0), 1663 (C^4″=O), 1620 (COC₆H₄Cl-4).

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.60 с, 1.70 с (6Н, 2Ме), 2.62 центр АВ-система (2Н, C^6′H₂), 4.55 с (1Н, C^1′Н), 6.13 д (1H, С^3″Н_{нафтал.}), 6.39 д (1Н, C^2″Н_{нафтал.}), 6.89-7.94 гр.с (12Н, 4C₆H₄), 9.57 с (1H, OH фенол.), 11.93 уш.с (1Н, OH енол.).

Найдено, %: C 68.80; H 4.25; N 4.55. C₃₄H₂₅N₂O₆Cl.

Вычислено, %: C 68.86; H 4.25; N 4.72.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить 3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-a]азол)-7',1″-(1″,4″-дигидронафталин)]-3',4″,5-трионы практически с количественным выходом, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Изобретение относится к 3-Ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-a]азол)-7',1'-(1'',4''-дигидронафталин)]-3',4'',5-трионам общей формулы (IIIа,б) и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве анальгезирующих средств.

2 н.п. ф-лы, 2 пр.

1. 3-Ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-a]азол)-7',1''-(1'',4''-дигидронафталин)]-3',4'',5-трионы общей формулы (IIIа,б):

2. Способ получения 3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-а]азол)-7',1''-(1'',4''-дигидронафталин)]-3',4'',5-трионов общей формулы (IIIа,б):

отличающийся тем, что 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (1а, б) подвергают взаимодействию с 2',5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4Н-спиро[нафтален-1,3'-пиррол]-4-оном (II).