4-(Ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-оны, обладающие противомикробной активностью Российский патент 2021 года по МПК C07D487/20 C07D207/38 A61K31/4015 A61K31/402 A61P43/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным 4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онам формулы:

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 3-гидрокси-1-N-фенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-оны (Kocharyan S.Т., Churkina N.P., Razina Т.L., Karapetyan V.Е., Ogandzanyan S. М., Voskanyan V. S., Babayan A. T. New method for synthesis of 3-perrolin-2-one derivatives // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1994. - T. 30. - №. 10. - С. 1165-1169) формулы:

где R=Me, Ph

Эталонами сравнения противомикробной эффективности выбраны антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №. 5. - С. 105-155] и противогрибковый препарат флуконазол [Shilova I.B., Gus'kova Т.А., Glushkov R.G. Modern drugs for treating dermatomycosis // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - T. 38. - №. 4. - C. 175-180.], которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов веществ с выраженным противомикробным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением 4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов, которые обладают противомикробной активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем взаимодействия 3-ароил-2,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с] [1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (I) с тиофенолом в соотношении 1:1 в среде безводного растворителя с последующим добавлением 5 экв Н₂О и выделением целевых продуктов (II) по представленной схеме:

где R=Н (a), OEt (b), NO₂ (с).

Процесс ведут при кипячении, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение (4-(бензоил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она (IIa).

К раствору 1.0 ммоль 3-бензоил-1H-бензо[6]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ia) в 2 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль тиофенола. Реакционную массу кипятили в течение 2 минут. Добавляли 5.0 ммоль воды, образовавшийся спустя сутки осадок отфильтровывали. Выход 83%, т.пл. 176-178°С. Соединение (IIa) C₂₃H₁₇NO₄S.

Найдено, %:

Вычислено, %: С 68.47; Н 4.25; N 3.47; О 15.86; S 7.95.

Соединение (IIa) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, трудно растворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильных групп гидроксифенила и пиррол-2-она 3147, 3081 см^-1, карбонильных групп пиррол-2-она и бензоила 1694, 1661 см^-1.

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 11.63 с (1Н), 9.97 с (1Н), 7.63-7.56 м (1H), 7.56-7.51 м (2Н), 7.48-7.39 м (3Н), 7.38-7.32 м (1Н), 7.28-7.20 м (3Н), 7.18-7.09 м (2Н), 7.06-6.89 м (2Н), 6.47 с (1Н).

Пример 2. Получение (4-(4-этоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она (IIb).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-этоксибензоил)-1H-бензо[6]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ib) в 2 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль тиофенола. Реакционную массу кипятили в течение 5 минут.

Добавляли 5.0 ммоль воды, образовавшийся спустя сутки осадок отфильтровывали. Выход 68%, т.пл. 177-179°С. Соединение (IIb) C₂₅H₂₁NO₅S.

Найдено, %:

Вычислено, %: С 67.10; Н 4.73; N 3.13; S 7.16

Соединение (IIb) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, трудно растворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIb), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильных групп пиррол-2-она и гидроксифенила 3186, 3085 см^-1, карбонильных групп пиррол-2-она и бензоила 1685, 1626 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₅, δ, м.д.): 11.70 с (1Н), 9.94 с (1Н), 7.62-7.53 м (2Н), 7.42-7.30 м (2Н), 7.23 кв.д (J=7.5, 6.7, 1.6 Hz, 3Н), 7.11 д.т (J=7.1, 1.3 Hz, 2Н), 6.99-6.90 м (2Н), 6.46 с (1H), 4.14 кв (J=6.9 Hz, 2Н), 1.36 т (J=6.9 Hz, 3Н)

Пример 3. Получение 3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-(4-(4-нитробензоил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она (IIc).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-нитробензоил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ic) в 2 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль тиофенола. Реакционную массу кипятили в течение 10 минут. Добавляли 5.0 ммоль воды, образовавшийся спустя сутки осадок отфильтровывали. Выход 56%, т.пл. 182-184°С. Соединение (Пс) C₂₃H₁₆N₂O₆S.

Найдено, %:

Вычислено, %: С 61.60; Н 3.60; N 6.25; О 21.41; S 7.15. Соединение (IIc) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, трудно растворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях

В ИК спектре соединения (IIc), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильных групп гидроксифенила и пиррол-2-она 3107, 3090 см^-1, карбонильных групп пиррол-2-она и бензоила 1686, 1634 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 11.65 с (1Н), 10.00 с (1Н), 8.32-8.21 м (2Н), 7.67-7.62 м (2Н), 7.49-7.34 м (2Н), 7.32-7.22 м (3Н), 7.17 д (J=7.4 Hz, 2Н), 7.03-6.91 м (2Н), 6.45 с (1H).

Пример 4. Фармакологическое исследование 4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов (IIa-с) на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Candida albicans, 1353.

Для исследования противомикробного действия использовали общепринтый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых

фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 1.0 мкг/мл. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°C с последующим высевом на твердую питательную среду. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар. Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIa-с) проявляют ингибирующее действие относительно штамма Staphylococcus aureus в интервале концентраций - 31.2-62.5 мкг/мл, бактерицидное действие наступает в концентрациях 125.0-250.0 мкг/мл. В отношении культуры Candida albicans соединения (IIa-с) проявляют фунгистатическое действие в концентрациях 125.0-500.0 мкг/мл, губительное действие наступает от концентрации в 1000.0 мкг/мл.

Заявляемые ранее неописанные в литературе 4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-оны могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

Изобретение относится к 4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онам, обладающим противомикробной активностью. Технический результат заключается в получении новых соединений, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами. 4 пр., 1 табл.

4-(Ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-оны общей формулы

где R=Н (a), OEt (b), NO₂ (с),

обладающие противомикробной активностью.