СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 -МЕТИЛ-4(5)-НИТРОИМИДАЗОЛА Российский патент 2013 года по МПК C07D233/92 

Изобретение относится к способам получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, который является промежуточным соединением в синтезе ценных биологически активных лекарственных веществ антимикробного, противогрибкового, радиосенсибилизирующего назначения.

Существует три основных метода синтеза нитрозамещенных имидазолов: прямое нитрование имидазолов нитрующими агентами, заместительное нитрование галогензамещенных имидазолов и косвенные методы, основанные на реакциях превращения аминогруппы [1]. Большинство методик относятся к прямому нитрованию и различаются условиями проведения процесса.

Известен способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола путем обработки суспензии 2-метилимидазола в уксусной кислоте при 10°C серной кислотой (96% мас.) в присутствии уксусного ангидрида с выдержкой 30 минут при температуре 60-65°C. Далее смесь охлаждают, прибавляют 98% мас. азотную кислоту и выдерживают в течение 3-3,5 часов при температуре 18-20°C. Выход продукта составляет 90%. Основными недостатками процесса являются использование в реакции уксусного ангидрида, являющегося прекурсором, необходимость предварительного захолаживания реагентов, а также многокомпонентный состав реакционной смеси [2].

Известен способ получения нитроимидазолов, согласно которому нитрующую смесь готовят в токе азота путем прибавления полисероводорода по каплям к 98% (мас.) азотной кислоте. 2-метилимидазол растворяют в 96% (мас.) серной кислоте в токе азота при температуре 20°C. Затем по каплям в течение 3 часов при температуре 25°C добавляют нитрующую смесь, выдерживают 1 ч и прибавляют, раствор NaOH до рН 2-2,5. Выход продукта реакции 76% [3]. Недостатками данного процесса являются использование высококонцентрированных кислот и полисероводорода, являющегося ядом, а также необходимость проведения синтеза в токе азота, что значительно усложняет аппаратурное оформление.

Известен способ синтеза 2-метил-4(5)-нитроимидазола, при котором нитрование осуществляют в мягких условиях, при 20-50°C смесью, состоящей из 52-60 мас.% серной кислоты, 25-30 мас.% азотной кислоты, 15-18 мас.% воды [4]. Качество получаемого продукта не достигает необходимого уровня из-за относительно низкой температуры синтеза и по причине использования растворов кислот низкой концентрации, которой недостаточно для протекания процесса нитрования.

Наиболее распространенным методом получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола является нитрование 2-метилимидазола смесью концентрированных азотной и серной кислот при повышенных температурах. Существующие методики предлагают различные условия проведения синтеза, приводящие к получению широкого разброса результатов.

Предложен способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола [5], согласно которому нитрование ведут раствором нитрата аммония в азотной кислоте при 65-97°C в течение 1,5-6 ч при одновременной подаче в реактор всех реагентов в соотношении 2-метилимидазол/нитрат аммония/азотная кислота/вода равным 1:(1,5-5,4):(5,9-16):(0,1-0,35). После нейтрализации реакционной массы аммиачной водой до рН 3-4 получают 2-метил-4(5)-нитроимидазол с выходом 75%. Недостатком способа является относительно высокий выход побочных продуктов, большой расход концентрированной азотной кислоты (16 в мольном отношении к 2-метилимидазолу).

Существует способ получения 2-R-4(5)-нитроимидазолов, где R - H, CH₃ или C₂H₅, нитрованием соответствующего 2-R-имидазола раствором нитрата аммония в среде концентрированной азотной кислоты при температуре не выше 85-90°C в течение 3,7-4,8 час с последующей нейтрализацией реакционной массы щелочным агентом и выделением продукта нитрования. Выход нитропроизводного достигает 79-81% [6]. Увеличение выхода нитроимидазола достигается за счет снижения выхода побочных продуктов. Повышенная температура синтеза и необходимость предварительного приготовления буферного раствора усложняют технологический процесс.

Для повышения выхода целевого продукта и упрощения технологии получения согласно патенту [7] продукт получают путем взаимодействия 2-метилимидазола с нитратом натрия или калия в присутствии 94-96% (мас.) серной кислоты при температуре 125-140°C в течение 4,5-5 час с дальнейшей нейтрализацией раствором соды до pH 3. Метод позволяет получать 2-метил-4(5)-нитроимидазол необходимого качества с устойчивым выходом на уровне 50-52%. Недостатком метода являются повышенная температура.

Известен способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола нитрованием 2-метилимидазола 99% азотной кислотой с безводным сульфатом натрия в присутствии 93% (мас.) серной кислоты и воды при температуре 130-132°C в течение 4 часов с дальнейшей нейтрализацией 25% водным раствором аммиака до рН 5. Выход продукта составляет 63-66% [8]. Недостатком данного способа является использование в процессе безводного Na₂SO₄, являющегося очень гигроскопичным веществом, высокая температура, затрудняющая выбор конструкционных материалов для таких особо коррозионных сред, а также низкий выход продукта.

Одним из примеров является метод нитрования 2-метилимидазола путем взаимодействия 2-метилимидазола с серной кислотой 98% (мас.) при температуре 132°C, с последующим нитрованием азотной кислотой 70% (мас.) в температурном интервале 150-170°C, выдержкой реакционной смеси в течение 1,5 час при комнатной температуре. Выделение продукта осуществляют путем нейтрализации до рН 6. Выход 45,2% [9]. Подобный метод синтеза затруднительно использовать в промышленном производстве из-за высокой температуры синтеза, невысокого выхода продукта и его низкого качества.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является метод получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола [10], согласно которому 2-метилимидазол растворяют в азотной кислоте в режиме перемешивания при температуре не выше 60°C. Далее дозируют серную кислоту таким образом, чтобы температура не поднималась выше 110°C. Для контроля за скоростью реакции постепенно добавляют к смеси дополнительное количество азотной кислоты так, чтобы температура оставалась на постоянном уровне. Дальнейшая скорость регулируется прибавлением серной кислоты. Реакцию считают завершенной, если при добавлении кислоты не происходит тепловыделения. Мольное соотношение компонентов реакционной смеси 2-метилимидазол:H₂SO₄:HNO₃ составляет 1:4,93:5,84. Смесь охлаждают и нейтрализуют аммиаком до рН 6. Выход продукта составляет 61%. Основными недостатками данного процесса является большой избыток кислот, необходимых для проведения реакции нитрования, низкий выход продукта.

Новая техническая задача - повышение выхода и качества целевого продукта.

Для решения поставленной задачи в способе получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, включающем нитрование 2-метилимидазола в присутствии серной кислоты, охлаждение реакционной смеси с последующей нейтрализацией водным раствором аммиака, нитрование осуществляют нитрующей смесью, содержащей H₂SO₄ и HNO₃, при этом мольное соотношение компонентов 2-метилимидазол/H₂SO₄/HNO₃ составляет 1:4,28:3,83, при проведении нитрования серную кислоту с концентрацией 95% небольшими порциями добавляют к 2-метилимидазолу, избегая разогревания смеси выше 70°C, далее, к сернокислому раствору 2-метилимидазола при перемешивании в течение 1,5-2 часов добавляют азотную кислоту с концентрацией 71% при 70°C, избегая разогревания смеси выше 100°C, после этого продолжают реакцию при температуре 95-100°C в течение 5 часов, охлажденную реакционную массу нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака до рН 7-8 и выделяют целевой продукт путем кристаллизации из воды при соотношении 2-метил-4(5)нитроимидазол:вода 1:10 с последующей выдержкой при температуре 2-5°C в течение 12 час.

Способ осуществляют следующим образом.

В колбу с мешалкой, термометром, капельной воронкой загружают 95% серную кислоту и небольшими порциями добавляют 2-метилимидазол, избегая разогревания смеси выше 70°C. К сернокислому раствору 2-метилимидазола при перемешивании дозируют при 70°C в течение 1,5-2 часов 71%-ную азотную кислоту, избегая разогревания смеси выше 100°C. Соотношение компонентов в реакционной смеси 2-метилимидазол/H₂SO₄/HNO₃ составляет 1:4,28:3,83. Далее реакционную смесь выдерживают при температуре 95-100°C в течение пяти часов. Затем реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют 25%-водным раствором аммиака до рН 7-8, отфильтровывают, сушат до остаточной влажности 20-25%. Полученный продукт представляет собой кристаллическое вещество желтого цвета с температурой плавления 240-245°C. Для повышения качества продукта проводят перекристаллизацию из воды - при соотношении 2-метил-4(5)-нитроимидазол/вода 1:10, соответственно. Горячий фильтрат охлаждают до 2-5°C, выдерживают при этой температуре в течение 12 часов, осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой, сушат.

Проведение синтеза при 95-100°C обусловлено тем, что более высокие температуры синтеза (100°C и выше) приводят к вскипанию реакционной смеси и увеличению количества побочных продуктов, а меньшие - ниже 95°C - к снижению выхода продукта нитрования.

2-метилимидазол прибавляют к серной кислоте таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 70°C. Необходимость поддержания температуры на данном уровне способствует более полному расходованию азотной кислоты в начале реакции. Азотную кислоту прикапывают при 70°C таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 100°C, поскольку реакция является экзотермичной и при резком добавлении большого количества кислоты происходит бурное вскипание реакционной смеси.

Следующим отличительным признаком является мольное соотношение исходных реагентов: 2-метилимидазол/H₂SO₄/HNO₃, составляющее 1:4,28:3,83. При отклонении от вышеуказанного соотношения нитрующих агентов выход продукта реакции падает, что обусловлено снижением скорости образования иона нитрония, с участием которого протекает процесс нитрования, а также протеканием побочных процессов.

Предлагаемый способ выгодно отличается высокой скоростью реакции за счет подобранной экспериментальным путем оптимальной температуры синтеза 95-100°C, что приводит к увеличению выхода продукта до 85%. Оптимальное время выдержки реакционной смеси при температуре 100°C составляет 5 часов. Дальнейшее увеличение времени синтеза не способствует повышению выхода целевого продукта.

Выделение продукта производят путем охлаждения и нейтрализации реакционной смеси 25%-ным водным раствором аммиака до рН 7-8, перекристаллизации из воды при соотношении 2-метил-4(5)нитроимидазол/вода 1:10 соответственно, с последующей выдержкой при температуре 2-5°C в течение 12 часов. Дальнейшее увеличение выдержки реакционной смеси и pH раствора приводит к ухудшению чистоты продукта.

Таким образом, использование заявляемых условий для синтеза 2-метил-4(5)-нитроимидазола позволяет повысить выход целевого продукта до 85% и получить продукт с высокой степенью чистоты порядка 97-99%.

Способ поясняется следующим примером.

ПРИМЕР 1

В колбу с мешалкой, термометром, капельной воронкой загружают 132,6 г 95% серной кислоты и небольшими порциями дозируют 24,63 г 2-метилимидазола, избегая разогревания смеси выше 70°C. К сернокислому раствору 2-метилимидазола при перемешивании дозируют при 70°C в течение 1,5-2 часов 101,9 г 71%-ной азотной кислоты, избегая разогревания смеси выше 100°C. Далее реакционную смесь выдерживают при температуре 95-100°C в течение пяти часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют к 100 г ледяной воды, нейтрализуют 25%-водным раствором аммиака до рН 7-8, отфильтровывают, сушат до остаточной влажности 20-25%. Полученный продукт представляет собой кристаллическое вещество желтого цвета с температурой плавления 240-245°C. Для повышения качества продукта проводят перекристаллизацию из воды - соотношение 2-метил-4(5)-нитроимидазол/вода составляет 1:10. Горячий фильтрат охлаждают до 2-5°C, выдерживают при этой температуре в течение 12 час, осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой, сушат. Выход 2-метил-4(5)-нитроимидазола составляет 85%.

Полученный продукт представляет собой белый порошок. Идентификацию осуществляют путем определения температуры плавления и анализа методом ПМР-спектроскопии.

Т_пл=253-255°C; ПМР(DMSO): 2.088-2.501 (с, 3H, СН₃), 8.183 (с, 1Н, CH).

Источники информации, использованные при составлении описания

1. Ахтямова З.Г., Шарнин Г.П., Фаляхов И.П. и др. // Рос. хим. ж., 2006, - Т.L. - №3. - С.150-156.

2. Фассахов Р.Х., Шарнин Г.П., Фаляхов И.Ф. и др. Способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола. АС СССР №1768598. Заявл. 25.07.1990. Опубл. 15.10.1992.

3. William A. Sklarz, Clark, Victor J. Grenda, Warren, Glen W. Lindberg, Metuchen and Albert D. Epstein, Edison, N.J. Process for preparing 4(5)-nitroimidazoles. Патент США №3644391. Заявл. 01.11.1968. Опубл. 22.02.1972.

4. Струнин Б.П., Масленников Е.И., Калашник В.Н. и др. Способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола. Патент РФ №2198877. Заявл. 01.11.1968. Опубл. 22.02.1972.

5. Енин А.С., Ушкова Л.Н., Додух В.Г. и др. Способ получения производных 2-R-4(5)-нитроимидазолов. Патент РФ №2049780. Заявл. 04.12.1992. Опубл. 10.12.1995.

6. Купреев Н.И., Нефедов Е.С., Паученко Е.В. и др. Способ получения 2-R-4(5)-нитроимидазолов. Патент РФ №2122542. Заявл. 23.01.1997. Опубл. 27.11.1998.

7. Кочергин П.М., Цыганова A.M. Способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола. АС СССР №164289. Заявл. 16.06.1962. Опубл. 13.08.1964.

8. Крафт М.Я., Кочергин П.М., Цыганова A.M., Шлихунова B.C. Способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола. АС СССР №201417. Заявл. 22.07.1965. Опубл. 08.09.1967.

9. Miller M.W. Use of 1-alkylsulfonylalkyl-2-alkyl-5-nitroimidazoles in controlling coccidiosis. Патент США №3629431. Заявл. 16.06.1969. Опубл. 21.12.1971.

10. Zmojdzin A., Urbanski K., Utecht Е., Stelmachowski W. Process for the safe nitration of 2-methylimidazole. Патент США №4209631. Заявл. 02.07.1973. Опубл. 24.06.1980.

Изобретение относится к способу получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, заключающийся в том, что нитрование осуществляют нитрующей смесью, содержащей H₂SO₄ и HNO₃, при этом мольное соотношение компонентов 2-метилимидазол:H₂SO₄:HNO₃ составляет 1:4,28:3,83, причем серную кислоту с концентрацией 95% небольшими порциями добавляют к 2-метилимидазолу, избегая разогревания смеси выше 70°С, далее, к сернокислому раствору 2-метилимидазола при перемешивании в течение 1,5-2 часов добавляют азотную кислоту с концентрацией 71% при 70°С, избегая разогревания смеси выше 100°С, после этого продолжают реакцию при температуре 95-100°С в течение 5 часов, охлажденную реакционную массу нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака до рН 7-8 и выделяют целевой продукт путем кристаллизации из воды при соотношении 2-метил-4(5)нитроимидазол:вода 1:10 с последующей выдержкой при температуре 2-5°С в течение 12 час. Технический результат: разработан новый способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, отличающийся уменьшением времени получения целевого продукта, его высоким выходом и чистотой. 1 пр.

Способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, включающий нитрование 2-метилимидазола в присутствии серной кислоты, охлаждение реакционной смеси с последующей нейтрализацией водным раствором аммиака, отличающийся тем, что нитрование осуществляют нитрующей смесью, содержащей H₂SO₄ и HNO₃, при этом мольное соотношение компонентов 2-метилимидазол:H₂SO₄:HNO₃ составляет 1:4,28:3,83, причем серную кислоту с концентрацией 95% небольшими порциями добавляют к 2-метилимидазолу, избегая разогревания смеси выше 70°С, далее к сернокислому раствору 2-метилимидазола при перемешивании в течение 1,5-2 ч добавляют азотную кислоту с концентрацией 71% при 70°С, избегая разогревания смеси выше 100°С, после этого продолжают реакцию при температуре 95-100°С в течение 5 ч, охлажденную реакционную массу нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака до рН 7-8 и выделяют целевой продукт путем кристаллизации из воды при соотношении 2-метил-4(5)нитроимидазол:вода 1:10 с последующей выдержкой при температуре 2-5°С в течение 12 ч.