СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-R-4(5)-НИТРОИМИДАЗОЛОВ Российский патент 1998 года по МПК C07D233/92 

Изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов на основе 2-R-4(5)-нитроимидазолов, где R = H, CH₃ или C₂H₅. В частности, 2-метил-4(5)-нитроимидазол используется при синтезе 1-(β--оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола (трихопола и метронидазола), являющегося эффективным противотрихомонадным средством и препаратом для подкормки сельскохозяйственных культур, диметридазола (1,2-диметил-5-нитромидазола) используется для лечения гистомоноза птиц.

Известны способы синтеза нитроимидазолов нитрованием соответствующих имидазолов при повышенных температурах, начиная со 110^oC, азотной кислотой или смесями ее с другими кислотами. Например, описано нитрование 2-метилимидазола смесью концентрированных серной и азотной кислот при температуре до 150^oC (польский пат. N 75268, 1969). Выделение продуктов нитрования - нитроимидазолов производится щелочными агентами с последующим отделением маточника от целевого продукта.

Недостатком этого и других подобных способов является высокая температура, затрудняющая выбор конструкционных материалов для таких особо коррозионных сред, а также существуют проблемы использования маточных растворов.

Известен также способ (а.с. СССР 1768598, 1990) обработки 2-метилимидазола в уксусной кислоте серной кислотой в присутствии уксусного ангидрида с последующим нитрованием азотной кислотой при 18-20^oC и соотношением компонентов 2-метилимидазол: уксусная кислота:серная кислота:уксусный ангидрид: азотная кислота равным 1 : (3-3,1) : (1-1,5) : (3-3,1) : (2-2,5).

Этот способ позволяет резко снизить температуру реакции, но связан с предварительным захолаживанием химикатов.

Прототипом настоящего изобретения является пат. РФ 2049780 (1992), согласно которому нитрование ведут раствором нитрата аммония в азотной кислоте при 65-97^oC за 1,5-6 ч при одновременной подаче в реактор всех химикатов в соотношении 2-метилимидазол : нитрат аммония : азотная кислота : вода равным 1 : (1,5-5,4) : (5,9-16) : (0,1-0,35). При использовании этой нитрующей смеси в продуктах реакции содержится нитроимидазол, избыток азотной кислоты и нитрат аммония. После нейтрализации реакционной массы аммиачной водой до pH 3-4 и отделения осадка нитроимидазола маточник нейтрализуется до pH 6,4-7,5 и направляется либо в строительную индустрию для использования в составах незамерзающих бетонов, либо на термическое (огневое) обезвреживание.

Недостатком способа является относительно высокий выход побочных продуктов.

Целью изобретения является исключение этого недостатка.

Указанная цель достигается тем, что предварительно готовят буферный раствор 2-R-имидазола в концентрированной азотной кислоте, содержащей нитрат аммония, при подаче концентрированной азотной кислоты в количестве 30-25% от всего расчетного количества и порционном вводе нитрата аммония и, например, 2-метилимидазола с выдерживанием постоянства температуры 25-30^oC, подаче второй порции концентрированной азотной кислоты в количестве 30-25% от всего расчетного, выдерживанием полученного буферного раствора 0,15 ч при интенсивном перемешивании и не менее 0,15 ч при выключенной мешалке и проведением стадии нитрования остальным количеством концентрированной азотной кислоты до 40-50% от ее общего расхода.

Основной процесс нитрования происходит по уравнению

Побочная реакция описывается упрощенно следующей схемой

При проведении процесса нитрования согласно прототипу заметно увеличивается доля побочных реакций, характеризующихся и увеличением расхода концентрированной азотной кислоты и выхода экологически вредных оксидов азота.

Ниже приводится описание процесса приготовления буферного раствора и нитрования с использованием этого буферного раствора. В аппарат подают концентрированную азотную кислоту в количестве 30-25% от всего расчетного, дозирующими порциями нитрат аммония, не допуская разогрева содержимого аппарата выше 25-30^oC, затем также порциями вводят 2-метилимидазол, также поддерживая постоянство температуры. Далее пополняют содержимое второй порцией азотной кислоты в количестве 30-25% от расчетного и выдерживают массу буферного раствора 0,15 ч при интенсивном перемешивании и не менее 0,15 ч при выключенном перемешивающем устройстве для достижения гарантированного постоянства состава и качества буферного раствора.

Затем в реакторе проводят стадию нитрования:синтез 2-метил-4(5)-нитроимидазола. В реактор подают половину заранее приготовленного буферного раствора и порцию концентрированной азотной кислоты в количестве 40-50% от расчетного. После тщательного перемешивания содержимое реактора нагревают 1,5-2 ч до 75^oC, выдерживают при этой температуре 2-2,5 ч, не допуская завышения температуры выше 85-90^oC, затем вводят вторую половину заранее приготовленного буферного раствора, также не допуская завышения температуры выше 85-90^oC, тщательно перемешивают в течение 0,1-0,15 ч, и после анализов на содержание 2-метил-4(5)-нитроимидазола в течение 0,2 - 0,30 ч продукт направляют на нейтрализацию.

Методика нитрования по прототипу и предлагаемому способу приведена ниже, в таблице, иллюстрирующей зависимость выхода продукта от условий проведения процесса.

Примеры 1 и 3 соответствуют условиям опыта прототипа, при которых предусматривается загрузка всех химикатов непосредственно в реактор нитрования, без стадии предварительного приготовления буферного раствора, а примеры 2, 4 - предлагаемому изобретению.

При предварительном растворении в концентрированной азотной кислоте нитрата аммония и 2-метилимидазола существенно увеличивается, при тех же исходных продуктах, выход нитропроизводного.

Увеличение выхода нитроимидазола в примерах 2 и 4 по сравнению с примерами 1 и 3 сопровождается уменьшением протекания побочных реакций до 10% и выделения в атмосферу вредных окислов азота.

Нитроимидазолы являются эффективным противотрихомонадным средством. Сущность изобретения: предварительно готовят буферный раствор 2-R-имидазола в концентрированной азотной кислоте, содержащей нитрат аммония, при подаче концентрированной азотной кислоты в количестве 30-25% от всего расчетного и порционном вводе нитрата аммония и 2-R-имидазола с выдерживанием постоянства температуры 25-30^oC, подаче второй порции концентрированной азотной кислоты в количестве 30-25% от всего расчетного, выдерживанием полученного буферного раствора 0,15 ч при выключенной мешалке и проведением стадии нитрования остальным количеством концентрированной азотной кислоты, до 40-50% от общего ее расхода. В результате увеличивается выход нитроимидазола за счет снижения выхода побочных продуктов. 1 табл.

Способ получения 2-R-4(5)-нитроимидазолов, где R - H, CH₃ или C₂H₅, нитрованием соответствующего 2-R-имидазола раствором нитрата аммония в среде концентрированной азотной кислоты при температуре не выше 85 - 90^oC в течение 3,7 - 4,8 ч с последующей нейтрализацией реакционной массы щелочным агентом и выделением продукта нитрования, отличающийся тем, что предварительно готовят буферный раствор 2-R-имидазола в концентрированной азотной кислоте, содержащей нитрат аммония, при подаче концентрированной азотной кислоты в количестве 30 - 25% от всего расчетного и порционном вводе нитрата аммония и 2-R-имидазола с выдерживанием постоянства температуры 25 - 30^oC, подаче второй порции концентрированной азотной кислоты в количестве 30 - 25% от всего расчетного, выдерживанием полученного буферного раствора 0,15 ч при интенсивном перемешивании и не менее 0,15 ч при выключенной мешалке и проведением стадии нитрования остальным количеством концентрированной азотной кислоты до 40 - 50% от общего ее расхода.