СПОСОБ НИТРОВАНИЯ 2-МЕТИЛИМИДАЗОЛА Российский патент 2014 года по МПК C07D233/92 

Изобретение относится к способам получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола нитрованием 2-метилимидазола натрием азотнокислым в присутствии серной кислоты. Данное изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности с целью получения лекарственных препаратов на основе 2-метил-4(5)-нитроимидазола, в частности диметридазола, который используется для лечения болезней птиц; метронидазола и трихопола, являющихся эффективным противотрихомонадным средством и препаратом для подкормки сельскохозяйственных культур.

Известен способ нитрования 2-метилимидазола путем нитрования 2-алкилимидазола (в частности, 2-метилимидазола) смесью концентрированных азотной и серной кислот [1]. При этом в смесь воды, серной кислоты 93% (мас.), безводного сульфата натрия и 2-метилимидазола при перемешивании и нагревании до 130°C добавляют азотную кислоту 99% (мас.). Реакционную массу кипятят при 130-132°C в течение 4 часов. Получают продукт с выходом 63-66%.

Подобный способ синтеза затруднительно использовать в промышленном производстве из-за высокой коррозионной активности реакционной среды, невысокого выхода продукта и его низкого качества.

Кроме того, известен способ нитрования 2-метилимидазола путем обработки азотной кислотой при пониженной температуре [2]. В нитрующую смесь, состоящую из серной кислоты 86-92% (мас.), азотной кислоты 64-72% (мас.) и воды, добавляют 2-метилимидазол при температуре не выше 30°C. Смесь перемешивают 3 часа, затем поднимают температуру до 40°C и выдерживают при таких условиях 1 час. После перемешивания реакционную массу оставляют на 5-6 часов. Выход составляет 55-91%.

Недостатком способа являются постоянное охлаждение реакционной массы и использование высококонцентрированных кислот.

Известен способ, заключающийся в нитровании 2-метилимидазола в реакторе специальной конструкции азотной кислотой 65% (мас.) в количестве 2-5 молей на 1 моль имидазола при 245°C в присутствии мочевины и 95% (мас.) серной кислоты. Выход продукта нитрования составляет 71% [3].

Недостатками способа являются: низкий выход продукта, неудовлетворительное качество продукта, высокая температура синтеза, высокая коррозионная активность реакционной среды, использование специфического оборудования.

Известен способ нитрования 2-метилимидазола при невысокой температуре [4]. В суспензию 2-метилимидазола в уксусной кислоте, охлажденную до 10°C, прикапывают серную кислоту 96% (мас.), приливают уксусный ангидрид. Реакционную смесь выдерживают 30 мин при 60-65°C, охлаждают и добавляют к ней азотную кислоту 98% (мас.). Выдерживают 3-3,5 часа при 18-20°C, охлаждают, нейтрализуют раствором аммиака 25% (мас.) до рН 6,5-7, отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход продукта составляет 90%.

К недостаткам способа относится необходимость постоянного охлаждения реакционной массы, использование высококонцентрированных кислот и уксусного ангидрида.

Известен также способ нитрования 2-метилимидазола раствором нитрата аммония в азотной кислоте 98% (мас.) при 65-97°C в течение 1,5-6 ч при массовом соотношении реагентов на 1 мас.ч. 2-метилимидазола - 1,5-5,4 нитрата аммония, 5,9-16,0 азотной кислоты и 0,10-0,35 воды. Выход продукта составляет 76% [5].

Недостатками способа являются низкий выход продукта, повышенная температура синтеза, большой расход высококонцентрированной азотной кислоты.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ нитрования 2-метилимидазола путем взаимодействия 2-метилимидазола с нитратом натрия или калия в присутствии 94-96% (мас.) серной кислоты при температуре около 130-140°C в течение 4,5-5 час с дальнейшей нейтрализацией раствором соды до рН 3. Способ позволяет получать 2-метил-4(5)-нитроимидазол необходимого качества с устойчивым выходом на уровне 50-52% [6].

Недостатком способа являются повышенная температура и низкий выход целевого продукта.

Таким образом, общим недостатком вышеперечисленных способов является то, что при их осуществлении процессы протекают при жестких условиях с недостаточным выходом конечного продукта.

Новая техническая задача - повышение выхода целевого продукта, аппаратурное и технологическое упрощение процесса, снижение тепло- и энергозатрат.

Для решения поставленной задачи, как и в известном, в способе получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, происходит нитрование 2-метилимидазола азотнокислым натрием в присутствии серной кислоты при нагревании, охлаждение с последующей нейтрализацией реакционной смеси и выделением целевого продукта.

Отличием способа является то, что нитрование реакционной смеси ведут при соотношении 2-метилимидазола/H₂SO₄/NaNO₃ 1:4,5:2,2 соответственно, а нейтрализацию реакционной смеси проводят 25%-ным водным раствором аммиака до рН 8-9, после выделения целевого продукта проводят перекристаллизацию последнего из воды с последующей выдержкой.

Целесообразно при проведении нитрования использовать серную кислоту концентрацией 85%.

Кроме того, смесь серной кислоты и 2-метилимидазола нагревают до 125-140°C с последующим добавлением порциями азотнокислого натрия, после чего смесь выдерживают в течение 4-6 часов.

Кроме того, охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры.

При этом перекристаллизацию целевого продукта из воды проводят при соотношении 2-метил-4(5)-нитроимидазол/вода 1:10 с последующей выдержкой при температуре 2-5°C в течение 6,5-9 часов.

Отличительными признаками изобретения являются: использование азотнокислого натрия в двукратном избытке, более высокий, по сравнению с прототипом, выход конечного продукта, простое аппаратурное оформление процесса нитрования.

Способ осуществляют следующим образом

В колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 85% серную кислоту и добавляют 2-метилимидазол. Реакционную массу разогревают до 125-140°C и при постоянном перемешивании добавляют нитрат натрия, избегая дальнейшего разогревания смеси. Соотношение компонентов в реакционной смеси 2-метилимидазола/H₂SO₄/NaNO₃ составляет 1:4,5:2,2. Далее реакционную смесь выдерживают при температуре 125-140°C при постоянном перемешивании в течение 4-6 часов. Затем, после охлаждения, реакционную смесь нейтрализуют 25%-ным раствором аммиака до рН 8-9, отфильтровывают и сушат до остаточной влажности 20-25%. Полученный продукт представляет собой кристаллическое вещество белого цвета с температурой плавления 245-250°C. Для повышения чистоты продукта проводят перекристаллизацию из воды соотношение 2-метил-4(5)-нитроимидазол/вода составляет 1:10. Фильтрат охлаждают до 2-5°C, выдерживают при данной температуре 6,5-9 часов. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат.

Проведение синтеза при 125-140°C обусловлено тем, что более высокие температуры приводят к увеличению количества побочных продуктов и возможно бурное вскипание реакционной смеси вследствие экзотермичности реакции, а более низкие - к снижению выхода продукта реакции. При выдерживании реакционной смеси при 125-140°C увеличивается выход продукта до 95%. Оптимальное время выдержки реакционной смеси при указанной температуре - 4-6 часов. Дальнейшее его увеличение приводит к росту количества побочных продуктов, а при уменьшении времени синтеза снижается выход целевого продукта.

При отклонении от указанного мольного соотношения реагентов выход продукта падает и возрастает количество побочных продуктов.

Продукт выделяют охлаждением и нейтрализацией реакционной смеси 25%-ным раствором аммиака до рН 8-9, перекристаллизацией из воды при соотношении 2-метил-4(5)-нитроимидазол/вода 1:10 с последующей выдержкой при температуре 2-5°C в течение 6,5-9 часов. Дальнейшее увеличение рН раствора приводит к ухудшению качества продукта и не сказывается на его выходе, так же как и увеличение времени и температуры выдерживания смеси после перекристаллизации. Выдерживание смеси при температурах более низких требует дополнительного специального оборудования для охлаждения. Уменьшение же времени выдерживании смеси приводит к заметному уменьшению выхода 2-метил-4(5)-нитроимидазола. Таким образом, использование данных условий синтеза 2-метил-4(5)-нитроимидазола позволяет получать продукт со степенью чистоты 97-99% и выходом 95%.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

В колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и термометром, загружают 132,6 г 85%-ной серной кислоты. При перемешивании добавляют 24,6 г (0,3 моль) 2-метилимидазола. После этого температуру поднимают до 130°C и порциями добавляют 55,8 г (0,66 моль) натрия азотнокислого (соотношение с 2-метилимидазолом 1: 2,2). Указанную температуру поддерживают в течение 5 часов при постоянном перемешивании. Затем к смеси добавляют 100 г воды и охлаждают до комнатной температуры, после чего смесь нейтрализуют 25%-ным раствором аммиака до рН 8,5, отфильтровывают и сушат до остаточной влажности 20-25%. Полученный продукт представляет собой белое вещество с температурой плавления 245-250°C. Для повышения качества продукта проводят кристаллизацию из воды - соотношение 2-метил-4(5)-нитроимидазол/вода 1:10 соответственно. Фильтрат охлаждают до 2-5°C и выдерживают при этой температуре 8 часов, осадок отфильтровывают и сушат. Получают 36,2 г 2-метил-4(5)-нитроимидазола, что соответствует выходу 95%.

Полученный продукт представляет собой белый порошок.

Температура плавления полученного продукта 255°C.

Техническим результатом изобретения является упрощение технологического и аппаратурного оформления процесса, улучшение экологических условий и повышение техники безопасности труда за счет отказа от использования в процессе высококонцентрированной азотной кислоты, уменьшение затрачиваемой на нитрование соли натрия, увеличение выхода 2-метил-4(5)-нитроимидазола.

Список цитированных документов

1. Крафт М.Я., Кочергин П.М., Цыганова A.M., Шлихунова B.C. Способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола. А.С.SU 201417, МПК C07D. - опубл. 27.10.1967.

2. Strunin В. P., Maslennikov E.I., Kalashnik V.N., Anokhina L.V., Melent′eva L.M., Nabiulin G.N., Sattarov R.F., Demyshev V.M. Method of synthesis of 2-methyl-4(5)-nitro-imidazole. Патент RU 2198877 Cl, МКИ C07D233/92. - заявл. 16.07.2001; опубл. 20.20.2003.

3. Spanig H., Dockner Т., Frank A. Verfahren zur herstellung von 4-nitroimidazolen. Патент 2208924, МКИ C07D 49/36. - заявл. 25.02.1972; опубл. 06.09.1973.

4. Фассахов Р.Х., Шарнин Г.П., Фаляхов И.Ф., Сущикова Ч.Р., Шишкин В.А., Енин А.С, Абдрахманов И.Ш., Додух В.Г., Полозенко Г.Н., Петрова Н.В., Копылов В.М., Ильина Н.М. Способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола. А.С. SU 1768598 А1, МКИ C07D 233/92. - заявл. 25.07.1990; опубл. 15.10.1992.

5. Enin A.S., Uskhova L.N., Dodukh V.G., Semenova A.A., Egorenkov V.L., Kochergin P.M. Method for production of derivatives of 2-methyl-4(5)-nitro imidazoles. Патент RU 2049780 C1, МКИ C07D 233/92. - заявл. 04.12.1992; опубл. 10.12.1995.

6. Кочергин П.М., Цыганова A.M. А.С. SU 164289, МПК C07D. Способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола. опубл. 13.08.1964.

Изобретение относится к способу получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, включающему нитрование 2-метилимидазола азотнокислым натрием в присутствии серной кислоты при нагревании, охлаждение с последующей нейтрализацией реакционной смеси и выделением целевого продукта, отличающемуся тем, что нитрование реакционной смеси ведут при соотношении 2-метилимидазола/H₂SO₄/NaNO₃ 1:4,5:2,2 соответственно, а нейтрализацию реакционной смеси проводят 25%-ным водным раствором аммиака до рН = 8-9, после выделения целевого продукта проводят перекристаллизацию последнего из воды с последующей выдержкой. Технический результат: разработан новый способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, отличающийся более высоким выходом целевого продукта и простым аппаратурным оформлением процесса нитрования. 4 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, включающий нитрование 2-метилимидазола азотнокислым натрием в присутствии серной кислоты при нагревании, охлаждение с последующей нейтрализацией реакционной смеси и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что нитрование реакционной смеси ведут при соотношении 2-метилимидазола/H₂SO₄/NaNO₃ 1:4,5:2,2 соответственно, а нейтрализацию реакционной смеси проводят 25%-ным водным раствором аммиака до рН = 8-9, после выделения целевого продукта проводят перекристаллизацию последнего из воды с последующей выдержкой.

2. Способ по п.1, в котором при проведении нитрования используют серную кислоту концентрацией 85%.

3. Способ по п.1, в котором смесь серной кислоты и 2-метилимидазола нагревают до 125-140°C с последующим добавлением порциями азотнокислого натрия, после чего смесь выдерживают в течение 4-6 часов.

4. Способ по п.1, в котором охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры.

5. Способ по п.1, в котором перекристаллизацию целевого продукта из воды проводят при соотношении 2-метил-4(5)-нитроимидазол/вода 1:10 с последующей выдержкой при температуре 2-5°C в течение 6,5-9 часов.