СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4(5)-НИТРОИМИДАЗОЛА Российский патент 2017 года по МПК C07D233/92 

Изобретение относится к способам получения 4(5)-нитроимидазола нитрованием имидазола азотнокислым натрием в присутствии серной кислоты. Данное соединение может быть использовано как промежуточное вещество при производстве лекарственных препаратов, применяемых для лечения инфекционных и грибковых заболеваний.

Известны способы получения 4(5)-нитроимидазола нитрованием имидазола смесью концентрированных азотной и серной кислот. Так, по одному из них [1] 60 мл 95%-ной серной кислоты помещают в колбу, присыпают 20 г имидазола до полного растворения. Сернокислый раствор нагревают до 70°С и по каплям приливают 60 мл 69%-ной азотной кислоты. При этом наблюдается разогрев реакционной смеси до 100°С. Реакционную массу оставляют при перемешивании на 5 часов. После чего в нее вливают 100 г ледяной воды, затем нейтрализуют 25%-ным раствором аммиака. Осадок отфильтровывают, промывают и сушат с получением 26 г 4-нитроимидазола. Выход продукта составляет 78,2%. Недостатками способа являются использование высококонцентрированных кислот, повышенная температура синтеза, большой расход нитрующего агента.

Также существует метод синтеза 4(5)-нитроимидазола, основанный на нитровании имидазола нитрующей смесью, состоящей из азотной кислоты и олеума [2]. В колбу, снабженную мешалкой, входным и выходным отверстием для азота, дополненную воронкой, термометром и осушительной трубкой, добавляют 68,3 мл 65%-ного олеума. Колбу охлаждают в ледяной бане, после чего приливают при перемешивании 23,6 мл 98% азотной кислоты, при этом в колбе температура поддерживается не выше 50°С. Раствор имидазола в кислоте готовится растворением 26,2 г твердого имидазола в 43,6 мл 98% серной кислоты при перемешивании и охлаждении. Температура во время приготовления раствора также не должна превышать 50°С. После чего его порционно приливают в колбу со смесью серной и азотной кислот в течение 2 часов при перемешивании, поддерживая температуру в интервале 50-60°С. По окончании смешения реакционную смесь выдерживают 1 час при 50-60°С и в последствии гасят реакцию 150 г льда. Реакционную смесь нейтрализуют 302 мл концентрированного гидроксида натрия, отфильтровывают при 25°С и промывают водой. Выход 4(5)-нитроимидазола составляет 91,3%. К недостаткам данного метода относятся использование высококонцентрированных кислот, высокая коррозионная активность реакционной среды, аппаратурное усложнение процесса в связи с проведением реакции в атмосфере азота, необходимость охлаждения реакционной массы для поддержания определенной температуры.

Известен способ получения 4(5)-нитроимидазола в специальном микрореакторе [3]. Концентрированную серную кислоту (1630 мл, 98 % масс.) помещают в пластиковый стакан, охлаждают до 0-20°С, затем, поддерживая данную температуру, порциями присыпают 500 г имидазола. В микрореактор последовательно при помощи насоса загружают раствор имидазола в серной кислоте и концентрированную азотную кислоту (68%, 14,4 моль/л) при температуре 110°С. Операция загрузки завершается через 0,49 ч. Микрореактор охлаждают, реакционную массу сливают в резервуар, где её охлаждают до 0°С. Нейтрализацию проводят концентрированным раствором аммиака до pH 8-9. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 768 г 4(5)-нитроимидазола. Выход конечного продукта составляет 92%. Недостатками способа являются использование специального оборудования, необходимость охлаждения реакционной смеси на определенных этапах синтеза, использование концентрированных кислот.

Кроме того, предложен способ нитрования имидазола смесью азотной и серной кислот при пониженной температуре [4]. К 1 г имидазола, помещённого в реакционную колбу, при перемешивании добавляют 4 мл 70%-ной азотной кислоты до получения прозрачного раствора. К данному раствору, охлажденному до минус 5°С, приливают по каплям 2 мл концентрированной серной кислоты в течении 15 минут при перемешивании. Затем раствор осторожно нагревают в течение 2 часов с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед. Осадок собирают фильтрованием, промывают от кислоты, сушат под вакуумом. Перекристаллизацию проводят из этилового спирта. Выход 4(5)-нитроимидазола 60%. Недостатками метода являются невысокий выход продукта, необходимость предварительного захолаживания реагентов, использование концентрированных кислот и этанола, являющегося легковоспламеняющейся жидкостью.

Известен способ получения нитроимидазолов, в котором предварительно готовят буферный раствор 2-R-имидазола в концентрированной азотной кислоте, где R = H, CH₃ или C₂H₅ [5]. В аппарат подают концентрированную азотную кислоту в количестве 25-30% от всего расчетного количества, добавляют нитрат аммония небольшими порциями, не допуская разогрева содержимого аппарата выше 25-30°C, затем также порциями вводят имидазол, поддерживая постоянную температуру. Далее пополняют содержимое второй порцией азотной кислоты в количестве 25-30% от расчетного и выдерживают массу буферного раствора 0,15 ч при интенсивном перемешивании и не менее 0,15 ч при выключенном перемешивающем устройстве для достижения гарантированного постоянства состава и качества буферного раствора. Затем в реактор подают половину заранее приготовленного буферного раствора и порцию концентрированной азотной кислоты в количестве 40-50% от расчетного. После тщательного перемешивания содержимое реактора нагревают 1,5-2 ч до 75°C, выдерживают при этой температуре 2-2,5 ч, не допуская повышения температуры выше 85-90°C, затем вводят вторую половину заранее приготовленного буферного раствора, также не допуская повышения температуры выше 85-90°C, тщательно перемешивают в течение 0,1-0,15 ч, и в течение 0,2-0,30 ч продукт направляют на нейтрализацию. Выход конечного продукта 81%. Недостатком метода является многостадийность процесса, необходимость охлаждения реакционной массы для поддержания температуры в определенном диапазоне.

Прототипом настоящего изобретения является способ, в котором в качестве нитрующего агента используется раствор нитрата аммония в концентрированной азотной кислоте [6]. В трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником при 20-40°С готовят смесь 50 г имидазола, 87,5 г нитрата аммония и 500 г азотной кислоты с концентрацией 97,0% мас. Реакционную массу подогревают до 97°С и выдерживают 4,5 ч при 95-98°С. Затем реакционную массу охлаждают, разбавляют 300 г воды и нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака до рН 4,0 при температуре не выше 40°С. Полученную суспензию охлаждают до 5-10°С, перемешивают 30 мин при этой температуре, фильтруют и промывают водой. Выделенный продукт сушат при 65-70°С. Получают 39,1 г 4(5)-нитроимидазола. Выход 47%. Недостатком способа является повышенная температура и низкий выход целевого продукта, использование высококонцентрированных кислот.

Таким образом, вышеописанные методы затруднительно использовать в промышленном производстве из-за применения высококонцентрированных кислот, использования специального оборудования, высокой коррозионной активности реакционной среды и дополнительных энергетических затрат для охлаждения реакционной массы.

Новая техническая задача - повышение выхода целевого продукта, аппаратурное и технологическое упрощение процесса, уменьшение тепло- и энергозатрат.

Для решения поставленной задачи имидазол нитруют азотнокислым натрием в присутствии серной кислоты при нагревании, затем охлаждают с последующей нейтрализацией реакционной смеси и выделением целевого продукта 4(5)-нитроимидазола.

Отличительной особенностью способа является то, что нитрование ведут при соотношении имидазол/H₂SO₄/NaNO₃ 0,15:0,82:0,3, соответственно, а нейтрализацию реакционной смеси проводят 25%-ным водным раствором аммиака до рН = 10, после чего полученный 4(5)-нитроимидазол очищают от примесей перекристаллизацией из воды.

Кроме того, смесь 76%-ной серной кислоты и имидазола нагревают до 140-155°С, добавляют порциями азотнокислый натрий и выдерживают смесь при таких условиях 5-7 ч.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры.

Перекристаллизацию целевого продукта проводят из воды при соотношении 4(5)-нитроимидазол/вода 1:10 с последующей выдержкой при температуре 1-5°С в течение 6-10 часов.

Данный метод синтеза отличается от существующих использованием в качестве нитрующего агента азотнокислого натрия в трехкратном избытке, более высоким, по сравнению с прототипом, выходом конечного продукта, простым аппаратурным оформлением процесса.

Проведение синтеза при температуре 140-155°С обусловлено тем, что более высокие температуры приводят к увеличению количества образующихся побочных продуктов, кроме того, возможно вскипание реакционной смеси при сильном разогреве, т.к. реакция нитрования относится к экзотермичным реакциям. Поддержание более низких температур реакции требует дополнительного специального оборудования для охлаждения и приводит к уменьшению выхода целевого продукта. Оптимальное время выдержки реакционной смеси 5-7 ч. Увеличение времени выдержки приводит к росту количества побочных продуктов, а уменьшение – к снижению выхода целевого продукта.

При изменении мольного соотношения исходных реагентов выход продукта падает, а количество побочных продуктов растет.

Полученный продукт выделяют путем охлаждения и нейтрализации реакционной массы 25%-ным раствором аммиака до рН=10. После выделения продукт очищают методом перекристаллизации из воды при соотношении имидазол/вода 1:10 с последующей выдержкой при температуре 1-5°С. При увеличении значения рН раствора наблюдается ухудшение качества продукта. Более продолжительное протекание реакции способствует синтезу продукта низкого качества, а уменьшение времени выдержки смеси приводит к уменьшению выхода 4(5)-нитроимидазола. Таким образом, использование данных условий синтеза позволяет повысить выход продукта до 90% и чистоту до 97-99%.

Способ синтеза 4(5)-нитроимидазола осуществляется следующим способом.

В колбу, снабженную мешалкой и термометром, последовательно загружают 76%-ную серную кислоту и имидазол. После растворения имидазола температуру раствора повышают до 140-155°С и присыпают нитрат натрия при постоянном перемешивании. При таких условиях реакционную массу выдерживают в течение 5-7 ч. После чего реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют 25%-ным раствором аммиака до рН=10, отфильтровывают и сушат до остаточной влажности 15-20 %. Полученный продукт представляет собой белый порошок с температурой плавления 301-305°С. Для очистки продукта применяют метод перекристаллизации из воды. Соотношение 4(5)-нитроимидазол/вода составляет 1:10. Раствор охлаждают до температуры 1-5°С и оставляют на 6-10 часов. Затем выпавший осадок отфильтровывают и сушат.

Полученный продукт представляет собой порошок белого цвета.

Температура плавления продукта 306,5 °С.

Техническим результатом изобретения является увеличение выхода целевого продукта 4(5)-нитроимидазола, отказ от использования концентрированной азотной кислоты, упрощение аппаратурного оформления процесса нитрования.

Список литературы

1. Wuellner G., Herkenrath F., Juelich A., Yamada Y., Kawabe S. Methods for the production of 2-halo-4-nitroimidazole and intermediates thereof. Патент US 2011/0178308 A1, МПК C07D 498/04, C07D 233/92. – заявл. 21.08.2009; опубл. 12.04.2011.

2. Epstein A. D., Sklarz W. A. Process for treating 4(5)-nitroimidazoles. Патент US 3,631,060, МПК C0711 49/36. – заявл. 23.12.1968; опубл. 28.12.1971.

3. Xing C., Guobin X., Tao Z., Jie Y., Peng G. 4-Nitroimidazole and preparation method thereof. Патент CN 103724275 (A), МПК C07D233/92. – заявл. 27.12.2013; опубл. 16.04.2014.

4. Bulusu S., Damavarapu R., Autera J. R., Behrens R. Jr., Minier L. M., Villanueva J., Jayasuriya K., Axenrod T. Thermal rearrangement of 1,4-dinitroimidazole to 2,4-dinitroimidazole: characterization and investigation of the mechanism by mass spectrometry and isotope labeling. – The Journal of Physical Chemistry. – 1995. – Vol. 99. – Is. 14. – P. 5009–5015.

5. Купреев Н.И., Нефедов Е.С., Паученко Е.В., Ривин Э.М., Сметанин В.А., Скрипилин Е.П. Способ получения 2-R-4(5)-нитроимидазолов. Патент РФ 2122542, МПК C07D233/92. – Заявл. 3.01.1997; опубл. 27.11.1998.

6. Енин А.С., Ушкова Л.Н., Додух В.Г., Семенова А.А., Егоренков В.Л., Кочергин П.М. Способ получения производных 2-R-4(5)-нитроимидазолов. Патент РФ 2049780, МПК C07D233/92. – Заявл. 04.12.1992; опубл. 10.12.1995.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4(5)-нитроимидазола, заключающемуся в нитровании имидазола натрием азотнокислым в присутствии серной кислоты при нагревании, с последующим охлаждением, нейтрализацией реакционной смеси, выделением целевого продукта, отличающемуся тем, что реагенты берутся в соотношении имидазол/H₂SO₄/NaNO₃ 0,15:0,82:0,3, соответственно, нейтрализацию реакционной смеси проводят 25%-ным водным раствором аммиака до достижения pH раствора 10, выделенный продукт очищают методом перекристаллизации из воды. Технический результат: разработан новый способ получения 4(5)-нитроимидазола, значимого соединения в производстве лекарственных средств, отличающийся высоким выходом целевого соединения, аппаратурным и технологическим упрощением процесса, уменьшением тепло- и энергозатрат. 3 з.п.ф-лы.

1. Способ получения 4(5)-нитроимидазола, заключающийся в нитровании имидазола натрием азотнокислым в присутствии серной кислоты при нагревании, с последующим охлаждением, нейтрализацией реакционной смеси, выделением целевого продукта, отличающийся тем, что реагенты берутся в соотношении имидазол/H₂SO₄/NaNO₃ 0,15:0,82:0,3 соответственно, нейтрализацию реакционной смеси проводят 25%-ным водным раствором аммиака до достижения pH раствора 10, выделенный продукт очищают методом перекристаллизации из воды.

2. Способ по п.1, в котором используют серную кислоту с концентрацией 76 %.

3. Способ по п.1, в котором реакционную смесь нагревают до 140-155°C и выдерживают при таких условиях в течение 5-7 ч.

4. Способ по п.1, в котором продукт очищают от примесей перекристаллизацией из воды при соотношении 4(5)-нитроимидазол/вода 1:10 с последующей выдержкой при температуре 1-5°C в течение 6-10 часов.