СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕТРИДАЗОЛА Российский патент 2014 года по МПК C07D233/92 

Изобретение относится к способу получения 1,2-диметил-4(5)-нитроимидазола, также называемого диметридазолом, и широко применяемого в ветеринарии и птицеводстве в качестве высокоактивного противомикробного, антибактериального, противопротозойного препарата широкого спектра действия.

Известен способ получения 1,2-диметил-5-нитроимидазола путем алкилирования 2-метил-4(5)-нитроимидазола, где метилирующим агентом выступает диметилсульфат в присутствии муравьиной кислоты [1]. По этому способу диметридазол получают путем взаимодействия 225 частей 2-метил-4(5)-нитроимидазола и 250 частей диметилсульфата в присутствии 600 частей муравьиной кислоты 85% (мас.) в течение четырех часов с обратным холодильником при 80°C с последующей дистилляцией муравьиной кислоты в вакууме, нейтрализацией реакционной смеси до pH 1,8 водным раствором аммиака с последующим охлаждением до 0-5°C и отделением непрореагировавшего 2-метил-4(5)-нитроимидазола. Выделение диметридазола осуществляют при pH=10 водным раствором аммиака при температуре 10°C. Выход продукта реакции составляет 87%.

Недостатками данного способа являются высокая продолжительность процесса, низкая чистота полученного продукта.

Также известен способ получения диметридазола, согласно которому алкилирование 127 частей 2-метил-4(5)-нитроимидазола диметилсульфатом проводят в 350 частях уксусной кислоты в течение 4 часов. Выход продукта 75,5% [2].

Недостатками данного способа являются низкий выход продукта, присутствие уксусной кислоты, которая раздражающе действует на слизистые, кожные покровы и органы дыхания.

Существует способ получения диметридазола [3], где в реакцию вступают производные имидазола, имеющие в 1 положении группу, которая может быть легко удалена при гидролизе или алкоголизе, в органическом растворителе. Так, 1-ацетоксиметил-2-метил-5-нитроимидазол (0,02 моль) взаимодействует с диметилсульфатом (0,024 моль) при 80°C в среде ксилола в течение 2 часов. Затем добавляют 25 мл воды и процесс ведут еще 2,5 часа также при 80°C. При этом степень превращения сырья близка к 100%, а выход продукта составляет более 95%.

Недостатками данного способа являются дороговизна и труднодоступность исходного сырья.

Известен способ получения диметридазола [4] образом: смесь 2-метил-4(5)-нитроимидазола и муравьиной кислоты при пониженном давлении 900 мбар нагревают до температуры 54-56°C, затем в течение 2 часов добавляют диметилсульфат. Реакционную смесь выдерживают в течение 30 минут. Затем при остаточном давлении 1,5 мбар в течение 8 час отгоняют муравьиную кислоту. При давлении 50 мбар и температуре 68°C смесь продолжают нагревать, после чего массу разбавляют водой, нейтрализуют 25% водным раствором аммиака до pH=1,25, отфильтровывают непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол. Маточный раствор нагревают до 70°C при давлении 1,5 мбар, затем в течение 20 мин реакционную смесь нейтрализуют водным раствором аммиака до pH=4,2 при температуре 92-93°C. Далее реакционную смесь постепенно охлаждают в течение 1 часа до 80°C, затем в течение 3 часов до 25°C. Полученный продукт промывают 25%-ным водным раствором аммиака, отфильтровывают и сушат. Выход продукта - 85% от теоретического. Чистота диметридазола 99,5%.

Недостатками данного процесса являются длительность протекания синтеза, трудоемкость и многостадийность процесса выделения продукта.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения диметридазола по [5], согласно которому смесь 2-метил-4(5)-нитроимидазола и 85% (мас.) муравьиной кислоты вакуумируют до 200 мбар, затем нагревают до 54°C, создают давление 15 мбар и дозируют диметилсульфат в течение двух часов. Затем выдерживают смесь в течение 15 мин, отгоняют муравьиную кислоту. Остаток растворяют в воде и нейтрализуют водным раствором аммиака (аммиачной водой) до pH=1,6-1,8, отфильтровывают непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол, реакционную смесь далее нейтрализуют до pH=10. Выход продукта - 63%.

Недостатком данного способа-прототипа является невысокий выход полученного продукта.

Новая техническая задача - повышение выхода и качества целевого продукта за счет определения оптимальных условий синтеза и выделения диметридазола из реакционной смеси.

Для решения поставленной задачи, как и в известном, заявляемый способ получения 1,2-диметил-5-нитроимидазола заключается в реакции синтеза 2-метил-4(5)-нитроимидазола с диметилсульфатом в присутствии муравьиной кислоты при нагревании и под давлением, в дальнейшем удалении из реакционной смеси муравьиной кислоты и выделении целевого продукта.

Отличительная особенность способа заключается в том, что реагенты берут в соотношении 2-метил-4(5)-нитроимидазол/диметилсульфат/муравьиная кислота 1,0:1,03:4,97, при этом используют 2-метил-4(5)-нитроимидазол предварительно очищенный от примесей.

Кроме того, реакцию синтеза проводят при температуре 55-70°C и давлении 250-400 мбар в течение 0,5-1 час с последующим нагреванием реакционной смеси до температуры 65-75°C и давлении 160-200 мбар в течение 2-3 часов.

Кроме того, 2-метил-4(5)-нитроимидазол предварительно очищают от примесей перекристаллизацией.

При этом удаление из реакционной смеси муравьиной кислоты осуществляют вакуумной дистилляцией при остаточном давление 30-40 мбар и температуре паров 85-100°C в течение 2-3 часов.

Выделение целевого продукта производят путем растворения кубового остатка в воде и нейтрализации реакционной массы водным раствором аммиака (аммиачной водой) до pH=1-2, охлаждением реакционной массы до 0-5°C и последующей нейтрализацией ее до pH=9.

После выделения целевой продукт очищают от примесей путем перекристаллизации в воде с последующим охлаждением до 0-5°C, выдержкой в течение 10-14 часов, отделением и сушкой.

Предварительная очистка перекристаллизацией 2-метил-4(5)-нитроимидазола способствует повышению выхода диметридазола.

Следующим отличительным признаком является мольное соотношение исходных реагентов 2-метил-4(5)-нитроимидазол/диметилсульфат/муравьиная кислота 1,0:1,03:4,97.

Избыток диметилсульфата и муравьиной кислоты существенного положительного влияния на выход продукта не оказывает.

Также данный способ выгодно отличается высоким выходом продукта реакции за счет более высокой температуры синтеза - 65-75°C, а также тщательной дистилляции муравьиной кислоты при температуре 85-100°C и давлении 30-40 мбар в течение 2-3 часов, что приводит к сокращению количества водного раствора аммиака, необходимого для нейтрализации реакционной массы. Оптимальное время выдержки реакционной смеси при температуре 72°C составляет 2,5 часа. Дальнейшее увеличение времени синтеза не способствует повышению выхода целевого продукта.

Проведение синтеза при 72°C обусловлено тем, что более высокие температуры синтеза (80°C и выше) приводят к вскипанию реакционной смеси, а меньшие - 65°C и ниже - к снижению выхода целевого продукта.

Выделение продукта производят путем растворения кубового остатка в воде и нейтрализации реакционной массы до pH=1-2 с последующим отделением небольшого количества непрореагировавшего 2-метил-4(5)-нитроимидазола, охлаждением раствора до 0-5°C и дальнейшей нейтрализацией раствора до pH=9 и выделением диметридазола. Полученный продукт очищают от примесей путем перекристаллизации в воде с последующим охлаждением до 0-5°C, выдержкой в течение 10-14 часов, отделением и сушкой продукта.

Таким образом, использование заявляемых условий для синтеза диметридазола позволяет повысить выход целевого продукта до 91%.

В дальнейшем способ поясняется примером.

ПРИМЕР

Схема получения диметридазола.

44,3 г 2-метил-4(5)-нитроимидазола суспендируют в смесь, состоящую из 80 мл 85%-ной муравьиной кислоты и 45 г диметилсульфата. Для гомогенизации смеси реакционную массу при перемешивании разогревают на масляной бане до 60°C, вакуумируют до остаточного давления 300 мбар и выдерживают в течение 30 мин. Далее повышают температуру до 72°C и выдерживают при непрерывном перемешивании под давлением 180 мбар в течение 2,5 часов. Избыток муравьиной кислоты отгоняют на ротационном испарителе при температуре 85°C и давлении 35 мбар в течение 1,5 часов. Целевой продукт выделяют из раствора в несколько стадий. Кубовой остаток растворяют в 100-120 г дистиллированной воды, нейтрализуют раствором аммиака до pH=2 при температуре 0°C. Выпавший белый осадок непрореагировавшего 2-метил-4(5)-нитроимидазола отфильтровывают, сушат. Маточный раствор доводят до pH=9, выпавший осадок диметридазола отфильтровывают, сушат на лиофильной сушке. Полученный продукт представляет собой кристаллическое вещество светло-желтого цвета с температурой плавления 139°C. Дополнительную очистку продукта проводят перекристаллизацией из воды - соотношение диметридазол/вода составляет 1:7,5. Горячий раствор охлаждают до 2-5°C, выпавший осадок отфильтровывают и сушат на лиофильной сушке. Выход 1,2-диметил-5-нитроимидазола 91%.

Идентификацию полученного продукта осуществляют путем определения температуры плавления и анализа ПМР-спектров.

Т_пл=139°C; ПМР(DMSO):2.088-2.501 (c, 3H, CH₃), 8.183 (c, 1H, CH);

Источники информации, использованные при составлении описания

1. A. Frank, Н. Karn, Т. Dockner. Production of 1-alkyl-5-nitroimidazoles. Патент США №4021442. Заявл. 11.03.1975. Опубл. 03.05.1977.

2. A. Frank, Н. Karn, Т. Dockner. Verfahren zur Herstellung von 1-alkyl-5-nitroimidazolen. Патент Германия №2414280. Заявл. 25.03.1974. Опубл. 23.10.1975.

3. V. Massonneau, М. Mulhauser, С.Bonnamas, N. Rouy. Process for preparing 1-alkyl-5-nitroimidazoles. Патент США №4925949. Заявл. 13.01.1989. Опубл. 15.05.1990.

4. Т. Dockner, A.Frank, G.Riewe, M.Wetzler. Verfahren zur Gewinnung von 1,2-dimethyl-5-nitroimidazol von hoher Reinheit. Патент Е.П.О. №0072919. Заявл. 16.07.1982. Опубл. 02.03.1983.

5. W. Hauffe, P. Magnussen, T. Dockner. Verfahren zur Herstellung von 1,2-dimethyl-5-nitroimidazol. Патент Е.П.О. №0043922. Заявл. 15.06.1981. Опубл. 20.01.1982.

Изобретение относится к способу получения 1,2-диметил-5-нитроимидазола, который заключается в реакции синтеза 2-метил-4(5)-нитроимидазола с диметилсульфатом в присутствии муравьиной кислоты при нагревании и под давлением, в дальнейшем удалении из реакционной смеси муравьиной кислоты и выделении целевого продукта, отличающийся тем, что реагенты берут в соотношении 2-метил-4(5)-нитроимидазол/диметилсульфат/муравьиная кислота 1,0:1,03:4,97, при этом используют 2-метил-4(5)-нитроимидазол, предварительно очищенный от примесей. Технический результат: разработан новый способ получения 1,2-диметил-5-нитроимидазола, отличающийся высоким выходом и качеством целевого продукта. 5 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ получения 1,2-диметил-5-нитроимидазола, заключающийся в реакции синтеза 2-метил-4(5)-нитроимидазола с диметилсульфатом в присутствии муравьиной кислоты при нагревании и под давлением, в дальнейшем удалении из реакционной смеси муравьиной кислоты и выделении целевого продукта, отличающийся тем, что реагенты берут в соотношении 2-метил-4(5)-нитроимидазол/диметилсульфат/муравьиная кислота 1,0:1,03:4,97, при этом используют 2-метил-4(5)-нитроимидазол, предварительно очищенный от примесей.

2. Способ по п.1, в котором реакцию синтеза проводят при температуре 55-70°C и давлении 250-400 мбар в течение 0,5-1 час с последующим нагреванием реакционной смеси до температуры 65-75°C и давлении 160-200 мбар в течение 2-3 часов.

3. Способ по п.1, в котором 2-метил-4(5)-нитроимидазол предварительно очищают от примесей перекристаллизацией.

4. Способ по п.1, в котором удаление из реакционной смеси муравьиной кислоты осуществляют вакуумной дистилляцией при остаточном давлении 30-40 мбар и температуре паров 85-100°C в течение 2-3 часов.

5. Способ по п.1, в котором выделение целевого продукта производят путем растворения кубового остатка в воде и нейтрализации реакционной массы водным раствором аммиака (аммиачной водой) до pH=1-2, охлаждением реакционной массы до 0-5°C и последующей нейтрализацией ее до pH=9.

6. Способ по п.1, в котором после выделения целевой продукт очищают от примесей путем перекристаллизации в воде с последующим охлаждением до 0-5°C, выдержкой в течение 10-14 часов, отделением и сушкой.