СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ФИЗИЧЕСКОЙ РАБОТОСПОСОБНОСТИ Российский патент 2013 года по МПК A61K33/06 A61K31/205 A61K31/4184 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для разработки средств и методов повышения физической работоспособности персонала, участвующего в ликвидации последствий стихийных бедствий, а также в спортивной медицине для повышения эффективности тренировочного процесса.

В учреждениях МЧС выполнение специфических работ требует значительного физического напряжения. Ненормированные по времени работы, выполняемые в условиях повышенного риска при ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций, вызывают снижение работоспособности персонала, что отрицательно сказывается на качестве выполняемых работ, а также является причиной производственного травматизма. Использование фармакологических веществ природного и синтетического происхождения или идентичных им соединений с целью повышения физической работоспособности для выполнения ответственных профессиональных задач, несомненно, является весьма перспективным направлением в системе обеспечения работ в чрезвычайных ситуациях. Кроме того, препараты, входящие в состав указанной фармацевтической композиции, способны воздействовать на многочисленные гомеостатические реакции, определяющие состояние здоровья человека, что позволяет использовать ее как профилактический препарат для повышения качества жизни у здоровых людей (спортсмены, фитнесс и профессиональная медицина), а также в клинической практике в период физической реабилитации пациентов с использованием методологии и средств спортивной тренировки.

Известен способ повышения физической работоспособности здорового человека (см. патент РФ №2294753, опубл. 10.03.2007). Способ включает прием фармакологического препарата, в качестве которого используют бактиспорин. Пероральный прием бактиспорина спортсмен начинает за 2-3 месяца до соревнований в период тренировок по 2 дозы 1 раз в сутки, через день, десятикратно.

Однако бактиспорин обладает лишь антагонистической активностью. Его фармакологическое действие узконаправленно.

Известен способ повышения работоспособности (см. заявка РФ №94038757/14, опубл. 20.09.1996). Предлагается использовать фармакологический препарат, причем в качестве препарата в процессе мышечной работы использовать тимоген-2 интраназально.

Тем не менее, ввиду недостаточной изученности действия этого препарата на онкопроцесс, его применение нежелательно.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ повышения физической работоспособности на основе милдроната и солей янтарной кислоты, в котором указанные лекарственные соединения содержатся в соотношении 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат 250 мг±70 мг соли янтарной кислоты 100 мг±80 мг (см. заявку на изобретение №2005125660, опубл. 20.02.2007).

Однако применяется данный способ в частности для лечения больных острым инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа повышения физической работоспособности, который может применяться и здоровыми людьми, а также использоваться как профилактический препарат для повышения качества жизни (спортсмены, фитнесс и профессиональная медицина), оказывая потенцирующий тренировочный эффект.

Поставленная задача достигается тем, что способ повышения физической работоспособности на основе милдроната дополнительно содержит аспаркам и метапрот в следующем количественном соотношении: милдронат - 10,7 мг/кг, аспаркам - 5,0 мг/кг, метапрот - 14,3 мг/кг, причем однократный прием препаратов должен осуществляться за 1-1,5 часа до физической нагрузки.

Способ повышения физической работоспособности заключается в комбинированном введении препаратов милдронат, метапрот и аспаркам однократно за 1 час перед выполнением динамической (физической) нагрузки. В качестве лекарственной формы следует использовать капсулы, которые принимаются внутрь натощак и запиваются водой. Повышение физической работоспособности обеспечивается механизмом действия компонентов, входящих в состав для повышения физической работоспособности.

Милдронат представляет собой структурный аналог гамма-бутеробетаина, предшественника карнитина. Непосредственно влияет на течение энергетических процессов в клетке, активацию аэробного окисления, а также анаэробного гликолиза, приводящего к усилению утилизации лактата и пирувата. Кроме того, происходит восстановление транспорта электронов в дыхательной цепи и стимуляция альтернативных путей метаболизма. В условиях повышенной нагрузки восстанавливает равновесие между доставкой и потребностью клеток в кислороде, устраняет накопление токсических продуктов обмена в клетках, защищая их от повреждения; оказывает тонизирующее влияние. Способствует быстрому восстановлению энергетических резервов, повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке. Способствует повышению физической работоспособности.

Фармакологические эффекты метапрота (бемитила) связаны с активацией синтеза РНК, а затем белков, в т.ч. ферментных, имеющих отношение к иммунной системе. Происходит активация синтеза ферментов глюконеогенеза, которые обеспечивают утилизацию лактата и ресинтез углеводов - источника энергии при интенсивных нагрузках, что ведет к повышению физической работоспособности. Усиление синтеза митохондриальных ферментов структурных белков митохондрий обеспечивает увеличение энергопродукции и поддержание высокой степени сопряженности окисления с фосфорилированием.

Аспаркам является препаратом пластического и энергетического типа действия. Ионы K⁺ и Mg²⁺, входящие в его состав, регулируют метаболические процессы, способствуют восстановлению электролитного баланса, оказывают антиаритмическое действие. Является кофактором 300 ферментных реакций. Участвует в балансе электролитов, транспорте ионов, проницаемости мембран, нервно-мышечной возбудимости. Входит в структуру ДНК, участвует в синтезе РНК, аппарате наследственности, клеточном росте, в процессе деления клеток. Ограничивает и предупреждает чрезмерное высвобождение катехоламина при стрессе.

Комбинация, состоящая из милдроната, метапрота и аспаркама, согласно существующих в настоящее время воззрений на процессы тренированности в спортивной медицине, относится к препаратам, потенцирующим тренировочный эффект за счет: стимуляции белкового обмена; сохранения, восстановления и оптимизации запасов АТФ; перестройки обменных процессов под влиянием наработки структурных белков и ферментов, определяющих энергообеспечение тканей.

Преимуществом заявленного изобретения является то, что препараты, входящие в состав фармацевтической композиции, относятся к недопинговым.

Получение:

Способ повышения физической работоспособности содержит аспаркам, милдронат и метапрот в количественном соотношении 5,0-10,7-14,3 мг/кг соответственно.

С целью доказательства заявленного эффекта и оптимизации количественного состава были проведены экспериментальные исследования по оценке общей физической работоспособности при однократном внутрижелудочном введении рецептуры с различным содержанием ее компонентов. При этом максимальное содержание компонентов (аспаркама, милдроната и метапрота) ограничивалось их однократными дозовыми характеристиками.

Эксперименты проводились на белых нелинейных крысах по методике «Принудительного плавания» (Dawson C.A., Horvath S.A., 1970). В испытаниях использовались водные растворы рецептур. Оценка физической работоспособности осуществлялась по результатам исследования плавания белых крыс до полного отказа при температуре воды 29-30°С и с грузом, составляющим 7% от массы тела животного.

Регистрируемыми показателями являются:

- время первичного заплыва до отказа от плавания.

- время повторного (после 5 минут отдыха) заплыва до отказа от плавания.

- время третьего заплыва до отказа от плавания через 40 минут после введения препарата рецептур.

Результаты исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1 Общая физическая работоспособность белых крыс при однократном внутрижелудочном введении рецептуры на основе аспаркама, милдроната и метапрота в зависимости от их количественного содержания Образец Доза, мг/кг Работоспособность при плавании через 5 мин, % от нормы Работоспособность после введения образца, % от плавания через 5 мин Работоспособность, % от нормы Контроль   48,73 166,20 81,00 Аспаркам 5,00 58,83 210,06 125,59 Милдронат 10,70 Метапрот 14,30 Контроль   53,95 122,30 65,98 Аспаркам 5,00 46,13 170,85 78,61 Милдронат 5,00 Метапрот 5,00 Контроль   53,95 122,30 65,98 Аспаркам 5,00 36,53 172,46 62,99 Милдронат 10,00 Метапрот 10,00 Контроль   32,29 178,32 57,57 Аспаркам 5,00 43,13 198,21 85,50 Милдронат 7,50 Метапрот 15,00

Как следует из результатов экспериментальных исследований, представленных в таблице 1, наибольшим влиянием на общую физическую работоспособность при однократном внутрижелудочном введении обладает рецептура аспаркам, милдронат, метапрот, имеющая в количественном соотношении 5-10,7-14,3 мг/кг указанного состава соответственно. При этом восстановление работоспособности превышает на 43,86%, а повышение работоспособности на 44,59% показатели контроля. Уменьшение количества милдроната до 7,5 мг/кг при прочих равных условиях приводит к увеличению работоспособности лишь на 28%, а восстановлению работоспособности на 19,89%.

В дальнейшем были проведены эксперименты по оценке общей физической работоспособности при однократном внутрижелудочном введении рецептуры, содержащей вышеуказанные компоненты в дозах, соответствующих расчетным для белых крыс. Расчет доз производился в соответствии с «Руководством по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ» [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005. - 832 с.]. Результаты исследований представлены в таблице 2.

Таблица 2 Общая физическая работоспособность белых крыс при однократном внутрижелудочном введении рецептуры на основе аспаркама, милдроната и метапрота в дозах 30,0-60,0-90,0 мг/кг соответственно. Образец Доза, мг/кг Работоспособность при плавании через 5 мин, % от нормы Работоспособность после введения образца, % от плавания через 5 мин Работоспособность, % от нормы Контроль   33,94 189,63 64,33 Аспаркам 30,00 26,69 509,91 136,12 Милдронат 60,00 Метапрот 90,00

Как следует из результатов экспериментальных исследований однократное внутрижелудочное введение рецептуры, состоящей из аспаркама, милдроната и метапрота, в дозах, соответствующих расчетным для белых крыс, приводит к увеличению на 71,79% и повышению процессов восстановления на 320,28% общей физической работоспособности по отношению к контролю. Указанное свидетельствует о перспективности рецептуры для использования ее в качестве протектора и модулятора процессов физической тренированности организма.

Известно, что физические нагрузки, вполне могут быть отнесены не только к возмущающим, но в подавляющем числе случаев и к стрессорным воздействиям, что представляет существенную угрозу нарушения гомеостаза. При этом именно в условиях значительной активации регуляторных механизмов происходит общая мобилизация энергетических, пластических и информационных резервов организма. В связи с указанным были проведены исследования по изучению состояния гомеостатических реакций подопытных животных при однократном внутрижелудочном введении рецептуры. В качестве показателей состояния внутренней среды организма использовались биохимические показатели сыворотки и морфологический состав периферической крови, которые были обоснованы ранее в качестве маркерных при выполнении физической нагрузки.

Результаты исследований по оценке биохимических показателей сыворотки крови представлены в таблице 3.

Таблица 3 Биохимические показатели сыворотки крови белых крыс при выполнении теста принудительного плавания при однократном внутрижелудочном введении рецептуры аспаркам + милдронат + метапрот (норма - интактные животные; контроль - при выполнении теста принудительного плавания; опыт - при выполнении теста принудительного плавания на фоне введения рецептуры) Группа животных АлаТ, Е/л АлаТ, Е/л Кк, Е/л ЛДГ, Е/л Норма 68,3±5,8 227,2±39,1 1947,9±163,8 1044,4±124,5 Контроль 110,7±5,4* 215,4±31,9 2463,8±169,0* 1637,0±188,3* Опыт 99,8±9,8* 212,9±9,8 2568,9±121,2* 1728,7±190,2* Группа животных Глюк., мМ/л Общ. бел., г/л Мочев., мМ/л Триглиц., мМ/л Норма 8,2±0,5 82,0±2,4 6,6±0,9 0,77±0,03 Контроль 7,2±1,5 65,5±1,9* 6,4±0,6 0,90±0,11* Опыт 6,5±1,2 67,2±1,4* 6,5±0,6 0,90±0,1*, Примечание: *) - различия достоверны при р≤0,05

Как следует из результатов экспериментальных исследований, представленных в таблице 3, биохимический профиль сыворотки крови, направленность изменений энзимов и метаболитов в контрольной и опытной группе подопытных животных не различаются. Отличия контроля и опыта от показателей нормы касаются активности АлаТ, Кк и ЛДГ, а также содержания общего белка и триглицеридов. Обращает на себя внимание также и некоторое снижение содержания глюкозы в опытной группе по отношению к контролю. Указанные изменения связаны с выполнением предельной физической нагрузки в контрольной и опытной группе.

Как указывалось ранее креатинкиназа является лиминирующим энзимом, осуществляющим реакцию образования АТФ из креатинфосфата в миофибриллах. При этом увеличение АДФ, связанной с распадом макроэргических связей молекулы АТФ, стимулирует активность Кк. Кк обеспечивает наиболее эффективное использование энергии молекул креатинфосфата в процессе мышечного сокращения в короткие интервалы времени. Таким образом повышение активности Кк следует рассматривать в качестве адаптационной реакции организма при выполнении физической нагрузки.

Некоторое снижение глюкозы в сыворотке крови и увеличение активности ЛДГ в контрольной и в большей степени опытной группе животных свидетельствуют об активации глюконеогенеза, а также увеличении образования лактата - фактора, ограничивающего работоспособность. Наибольшее повышение активности ЛДГ при введении рецептуры по отношению к норме и контролю, что, очевидно, связано с реализацией фармакологического действия беметила. Кроме того, пониженное содержание глюкозы свидетельствует также об исчерпании запасов гликогена печени либо интенсивном использовании глюкозы тканями организма.

Ранее указывалось, что основными источниками энергии при выполнении физической работы являются глюкоза сыворотки крови и гликоген гепатоцитов. По мере истощения запасов углеводов в процесс энергообеспечения мышечной ткани вовлекаются метаболиты жирового и белкового обменов.

Заметно концентрация свободных жирных кислот и триглицеридов в сыворотке крови может повышаться в следующих ситуациях:

1) запасы гликогена мышц и печени истощены;

2) состояние голода (мобилизация жирных кислот регулируется не в точном соответствии с требованиями, определяемыми их окислением в мышцах);

3) избыточная жировая масса (ограничения точного соответствия требованиям окисления определяются количеством жировой ткани);

4) переменный характер физической нагрузки (возможно ограничение скорости окисления жирных кислот мышцами). Примером могут являться игровые виды (регби, теннис, хоккей и др.).

Увеличение активности АлаТ в опытной и контрольной группе животных, со всей очевидностью, связано с развитием синдрома перенапряжения печени (печеночно-болевой синдром), который развивается, как правило, после однократной чрезмерной физической нагрузки.

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования по изучению динамики биохимического спектра сыворотки крови при выполнении физической нагрузки свидетельствуют об однонаправленности изменений энзиматической активности и содержанию метаболитов в группе животных при введении рецептуры и в группе контроля. Экспериментально выявленные изменения, в конечном итоге, являются проявлением адаптационных реакций к повышенному расходованию энергетических запасов организма. При этом никакой патологии со стороны гомеостатических реакций организма в сыворотке крови при введении рецептуры не выявлено.

Результаты исследований морфологического состава периферической крови белых крыс представлены в таблице 4.

Таблица 4 Морфологический состав периферической крови белых крыс при выполнении теста принудительного плавания при однократном внутрижелудочном введении рецептуры аспаркам + милдронат + метапрот (норма - интактные животные; контроль - при выполнении теста принудительного плавания; опыт - при выполнении теста принудительного плавания на фоне введения рецептуры Группа животных Эритроциты, 10 ¹⁰/л Лейкоциты, 10 ⁸/л Лимфоциты, 10 ⁹/л Норма 680,00±14,20 144,17±13,69 7,80±0,20 Контроль 619,50±49,31 146,83±21,23 7,00±0,90 Опыт 672,17±31,20 152,50±10,80 8,30±0,40 Группа животных Тромбоциты, 10 ⁹/л Гемоглобин, г/л Гематокрит, % Норма 1018,50±26,98 131,83±1,94 38,17±0,54 Контроль 793,50±65,05 125,33±8,91 35,17±2,73 Опыт 931,00±98,79 135,50±5,71 39,17±1,85

Как следует из результатов экспериментальных исследований, представленных в таблице 4, после однократного внутрижелудочного введения рецептуры на фоне выполнения теста принудительного плавания у подопытных животных не отмечается достоверного изменения в цитологическом составе периферической крови. Незначительное и недостоверное увеличение количества лейкоцитов за счет лимфоцитов в опытной группе по отношению к норме, очевидно, связано со сгущением крови, происходящим за счет усиленного потоотделения и перехода жидкой части плазмы в работающие мышцы.

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что рецептурой, существенно повышающей физическую работоспособность по сравнению с раздельным применением входящих в ее состав физиологически активных веществ, является рецептура на основе аспаркама, милдроната и метапрота, имеющая в количественном соотношении 5-10,7-14,3 мг/кг указанного состава соответственно. При ее однократном внутрижелудочном введении никакой патологии со стороны гомеостатических реакций организма (биохимического статуса сыворотки крови и морфологического состава периферической крови) не отмечается.

Безопасное и эффективное применение лекарственных средств предусматривает доставку их к тканям-мишеням в таких находящихся в достаточно узком диапазоне концентрациях, которые обеспечивали бы эффективность действия без проявлений побочных эффектов. Это обеспечивается соблюдением режимов его введения, основанных на кинетических свойствах данного лекарственного средства и механизмах его доставки к мишеням. В качестве основных рекомендаций для эффективного, адекватного действия препаратов, повышающих физическую работоспособность, а также для уменьшения неблагоприятных последствий их применения, в спортивной медицине разработаны следующие положения:

- не разжевывать капсулы, драже, покрытые оболочкой препараты;

- запивать лекарство следует чистой водой в количестве не менее 100 мл;

- количество лекарственных препаратов, принимаемых одновременно, должно быть не более 5 (больше только в исключительных случаях), так как существует вероятность передозировки или возникновения аллергических реакций при одновременном введении большого количества фармакологических препаратов, их взаимном усилении или ослаблении действия;

- назначение лекарств натощак позволяет исключить взаимодействие лекарственных средств с компонентами пищи и значительно ограничивает отрицательное воздействие на них пищеварительных соков, исключает задерживающее влияние пищи на всасывание лекарственных препаратов;

- при назначении некоторых фармакологических средств натощак возможно местное раздражение слизистой желудка, что можно избежать, если запивать лекарства водой, крахмальной слизью или молоком;

- часто лекарства смешивают с фруктовыми или овощными соками в попытке замаскировать их неприятный вкус или для облегчения их приема. Однако соки содержат ряд органических кислот, в присутствии которых происходит разрушение некоторых лекарственных препаратов.

Следует также отметить, что повышение физической работоспособности при использовании исследуемой рецептуры отмечено при динамической (циклической) физической нагрузке.

В таблице 5 представлены фармакокинетические показатели и рекомендации по использованию ФАВ для повышения физической работоспособности, входящих в состав разработанной фармацевтической композиции.

Таблица 5 Фармакокинетические показатели и рекомендации использованию ФАВ, входящих в состав рецептуры ФАВ, входящие в состав рецептуры С max, час Т, час Дозировка, г Прием в течение дня Аспаркам - - 0,35-0,70 3 Милдронат [45] 1-2 3-6 0,5-1,0 2 Метапрот [46] 1-2 4-6 0,5-0,75 1 (за 1 час) Примечание: - С max, час - максимальная концентрация в крови; -Т, час - время действия.

Как следует из анализа показателей препаратов, входящих в состав рецептуры, представленных в таблице 5, время действия и достижения максимальной концентрации в крови милдроната и метапрота практически совпадают. К сожалению, до настоящего времени не определены фармакокинетические показатели для аспаркама. Тем не менее, для поддержания лечебной концентрации в крови аспаркам следует принимать каждые 4 часа в течение дня. Очевидно, что его максимальная концентрация в крови также будет достигаться в интервале 2-3 часов. В этой связи следует указать на идентичность фармакокинетических показателей препаратов, входящих в состав рецептуры.

Таким образом, анализ фармакокинетики препаратов, входящих в состав рецептуры позволяет сделать заключение о том, что их воздействие на организм будет происходить симбатно, что обеспечит одновременное достижение их максимальной концентрации в крови и наиболее благоприятные условия для проявления фармакологического эффекта. При этом однократный прием рецептуры должен осуществляться за 1-1,5 часа до физической нагрузки.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ повышения физической работоспособности на основе милдроната, отличающийся тем, что он дополнительно содержит аспаркам и метапрот, причем однократный прием препаратов должен осуществляться за 1-1,5 часа до физической нагрузки. Изобретение обеспечивает повышение физической работоспособности и потенцирующий тренировочный эффект. 5 табл.

Способ повышения физической работоспособности, заключающийся в комбинированном введении препаратов милдронат, аспаркам и метапрот при следующей их дозировке, мг/кг:
милдронат 10,7 аспаркам 5 метапрот 14,3,