ТОНКИЕ ГРАНУЛЫ, ИМЕЮЩИЕ УЛУЧШЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ В ВОДНОЙ СУСПЕНЗИИ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/546 A61K47/04 A61K47/44 A61K47/34 A61K9/16 A61K9/10 

Область техники

Это изобретение относится к способу улучшения характеристик водной суспензии лекарственных тонких гранул и новым тонким гранулам, приготовленным этим способом. В частности, это изобретение относится к способу улучшения характеристик водной суспензии тонких гранул, содержащих цефкапенпивоксилхлоргидрат в качестве активного ингредиента и новым тонким гранулам, приготовленным этим способом.

Уровень техники

Порошки являются полезной формой дозировки, которая, как можно ожидать, будет поглощаться более быстро, чем таблетки или капсулы, когда медицинский препарат будет применяться перорально. В частности, тонкие гранулы широко используются, потому что с ними легче работать, чем с порошками. Однако, если медицинский препарат имеет неприятный вкус, такой как горький вкус, то применение тонких гранул часто затруднено. Поэтому способ покрытия поверхности тонких гранул для того, чтобы избавиться от неприятного вкуса уже разработан (например, см. Патентный Документ 1 ниже).

Цефкапенпивоксилхлоргидрат является пролекарством, которое усиливает пероральное поглощение за счет пивалоилоксиметиловой этерификации цефкапена. Оно имеет широкое антибактериальное действие от грамположительных бактерий до грамотрицательных бактерий. Однако существует проблема, что мелкие гранулы не могут подавить горький вкус, при их введении. Так, разработан способ удаления неприятного вкуса покрытием поверхности тонких гранул гидрированным касторовым маслом, наносимым из расплава (см. Патентный Документ 2 ниже).

Предшествующая технология

Патентные документы

[Патентный документ 1] JP-A-2004-300821

[Патентный документ 2] WO2005/039538

Раскрытие задачи изобретения, которая будет решена

Когда пациент является пожилым человеком или ребенком, наиболее часто используются тонкие гранулы в виде суспензии в небольшом количестве воды или горячей воды. Однако, если поверхность тонких гранул покрывают гидрофобным веществом, таким как гидрированное касторовое масло для удаления неприятного запаха, большинство тонких гранул может всплыть на поверхности воды, и часть всплывшего вещества может удерживаться на внутренней поверхности сосуда. Адгезия также возникает за счет электростатического притяжения к сосуду. Таким образом, трудно втянуть необходимое количество суспензии, например, в шприц для того, чтобы набрать ее.

Известно, что определенный вид лекарственных препаратов проявляет побочное действие во время получения при смешивании с добавками, с помощью которых получаются аналоги. Целью настоящего изобретения является обеспечить способ улучшения смачиваемости водой и свойств суспензии тонких гранул в воде без побочной реакции, описанной выше, а также не ослабляя эффект устранения неприятного вкуса.

Средства для решения задачи

Цефкапенпивоксилхлоргидрат, покрытый гидрированным касторовым маслом, коммерчески доступен как тонкие гранулы Фломокс (Flomox - зарегистрированная торговая марка) для детей. После рассмотрения различных суспендирующих агентов и поверхностно-активных веществ изобретатели обнаружили, что характеристики водной суспензии тонких гранул могут быть улучшены всего лишь добавлением диоксида кремния и поверхностно-активного вещества. Далее, изобретатели завершили настоящее изобретение ниже после подтверждения, что эта методика может широко применяться, в целом, для тонких гранул, которые имеют плохие характеристики суспензий. Таким образом, настоящее изобретение заключается в следующих пунктах:

(1) Тонкие гранулы, отличающиеся содержанием диоксида кремния, поверхностно-активного вещества и тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент, в которых частицы активного ингредиента покрыты гидрофобным веществом.

(2) Тонкие гранулы по п.(1), в которых указанным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат.

(3) Тонкие гранулы по п.(1) или (2), в которых диоксидом кремния является гидрофильный диоксид кремния.

(4) Тонкие гранулы по п.(3), в которых диоксидом кремния является гидрофильный диоксид кремния.

(5) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(4), в которых диоксид кремния содержится в количестве 0,1-5 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул.

(6) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(5), в которых точка плавления указанного поверхностно-активного вещества 30°C или выше.

(7) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(6), в которых указанным поверхностно-активным веществом является неионогенное поверхностно-активное вещество.

(8) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(7), в которых указанным поверхностно-активным веществом является поверхностно-активное вещество с цепью полиоксиэтилена.

(9) Тонкие гранулы по п.(8), в которых указанным поверхностно-активным веществом является одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из полиоксиэтилен(40)моностеарата, полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 60 и полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоля.

(10) Тонкие гранулы по п.(9), в которых указанным поверхностно-активным веществом является полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль.

(11) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(10), в которых поверхностно-активное вещество содержится в количестве 0,025-2 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул.

(12) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(11), в которых указанным гидрофобным веществом является гидрированное масло.

(13) Тонкие гранулы, отличающиеся содержанием диоксида кремния, поверхностно-активного вещества, имеющего точку плавления 30°C или выше, и тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент, в которых частицы цефкапенпивоксилхлоргидрата покрыты гидрофобным веществом.

(14) Тонкие гранулы, отличающиеся содержанием гидрированного диоксида кремния, поверхностно-активного вещества с цепью полиоксиэтилена и имеющего точку плавления 30°C или выше, и тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, в которых частицы цефкапенпивоксилхлоргидрата покрыты гидрированным маслом.

(15) Тонкие гранулы согласно п.п.(13) или (14), содержащие цефкапенпивоксилхлоргидрат в количестве 1-20 вес.%; гидрированное масло в количестве 1-50 вес.%; гидрированный диоксид кремния в количестве 0,1-5 вес.%; и поверхностно-активное вещество с цепью полиоксиэтилена, имеющее точку плавления 30°C или выше, в количестве 0,025-2 вес %.

(16) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(15), в которых тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, далее содержат разрыхлитель и (или) инертный наполнитель.

(17) Суспензия, которая содержит любые из тонких гранул по п.п.(1)-(16).

(18) Способ улучшения характеристик водной суспензии тонких гранул, характеризующийся добавлением диоксида кремния и поверхностно-активного вещества в тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, в котором частицы активного ингредиента покрыты гидрофобным веществом.

Эффект изобретения

Согласно настоящему изобретению, характеристики водной суспензии тонких гранул, покрытых гидрофобным покрытием, могут быть улучшены. В результате обеспечивают тонкие гранулы, которые могут быть применены, будучи легко суспендируемыми в воде. Кроме того, поскольку нет никакого разрушения эффекта маскировки неприятного вкуса активного ингредиента покрытием, тонкие гранулы по настоящему изобретению являются особенно пригодными для использования в препаратах для детей. Тонкие гранулы по настоящему изобретению превосходны, потому что образование веществ-аналогов также подавляется.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 - Способ (1) производства тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент (хлоргидрат цефкапенпивоксила).

Фиг.2 - Способ (2) производства тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент (хлоргидрат цефкапенпивоксила).

Фиг.3 - Способ производства суспендирующего средства карп-порошок.

Фиг.4 - Способ смешивания суспендирующего средства карп-порошок и тонких гранул.

Фиг.5 - Общее количество аналогичных веществ, которые были произведены после двух недель при условиях, когда температура составляет 40°C и влажность составляет 75%.

Лучший вариант выполнения изобретения

Большое разнообразие лекарственных соединений, которые применяют как тонкие гранулы, может использоваться в качестве активных ингредиентов по настоящему изобретению, например, включая лекарственное соединение, описанное в патенте WO2005/039538. Предпочтительно, что активный ингредиент имеет неприятный вкус. Может использоваться плохо растворимый в воде ингредиент. Более предпочтительно, активным ингредиентом является цефалоспориновое бактерицидное средство. Например, активные ингредиенты включают пенициллиновые антибиотики, такие как флуклоксациллиннатрий, талампициллинхлоргидрат, сультамициллинтозилат и бакампициллинхлоргидрат; цефемовые антибиотики, такие как цефаклор, цефподоксимпроксетил, цефотиамгексетил, цефуроксимаксетил, цефкапенпивоксилхлоргидрат и цефтерампивоксил; или макролидные антибиотики, такие как эритромицин; хинолоновые антимикробные средства, такие как ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, эноксацин, пипемидовая кислота и т.д.; противокашлевые отхаркивающие средства, такие как декстрометорфанбромгидрат, изоаминилцитрат, димеморфанфосфат и т.д.; жаропонижающие/успокаивающие/ противовоспалительные препараты, такие как ацетаминофен, кетопрофен, толфенамовая кислота и т.д.; антигистаминовые средства, такие как дифенилгидраминхлоргидрат, прометазинхлоргидрат и т.д.; и дицетиаминхлоргидрат. В частности, превосходный эффект, то есть подавление неприятного вкуса, при гарантии хорошего элюирования, может быть достигнут тонкими гранулами по настоящему изобретению, когда применяют лекарственное соединение, имеющее низкую растворимость.

Поэтому особенно предпочтительным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат (химическое название: (+)- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-пентенамидо]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота пивалоилоксиметиловый эфир моногидрат хлоргидрат).

Количество активного ингредиента составляет приблизительно 1-20 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-17,5 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-15 вес.% в расчете на общее количество состава.

Восковое вещество, описанное в патенте WO2005/039538, является примером гидрофобного вещества, которое ниже иногда упоминается или как гидрофобное вещество или как восковое вещество.

Гидрофобное вещество находится конкретно в твердом состоянии в пределах комнатной температуры. Однако может использоваться большое разнообразие фармацевтически приемлемых гидрофобных веществ, которые легко размягчаются и плавятся нагреванием. Например, такие вещества включают гидрированные масла, такие как гидрированное касторовое масло, гидрированное соевое масло и гидрированное масло канолы; высшие спирты, такие как стеариловый спирт и цетанол; высшие жирные кислоты, такие как стеариновая кислота и пальмитиновая кислота; твердые растительные жиры или животные жиры, такие как говяжий жир и карнаубский воск; воск и полиэтиленгликоли, такие как ПЭГ: макрогол 4000, макрогол 6000; и т.д. Гидрофобное вещество, имеющее точку плавления приблизительно между 40°C и приблизительно 100°C, предпочтительны в промышленном использовании. В частности, гидрированное масло предпочтительно, а гидрированное касторовое масло наиболее предпочтительно.

Количество гидрофобного вещества составляет приблизительно 50-200 вес.%, предпочтительно приблизительно 75-175 вес.% и более предпочтительно приблизительно 100-150 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество гидрофобного вещества составляет приблизительно 1-50 вес.%, предпочтительно приблизительно 5-40 вес.%, и более предпочтительно приблизительно 10-30 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент. Количество гидрофобного вещества составляет приблизительно 1-50 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-25 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-20 вес.% в расчете на общее количество состава. Гидрофобное вещество показывает маскирующий эффект, когда активный ингредиент имеет неприятный вкус. Если количество гидрофобного вещества больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что гранулы становятся более устойчивыми к распаду и, следовательно, элюирование внутренних ингредиентов становится меньше. Напротив, если количество гидрофобного вещества меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что подавление утечки активного ингредиента в полости рта становится недостаточным.

Предпочтительно, диоксид кремния является гидрофильным диоксидом кремния. Любой гидрированный диоксид кремния, такой как гидрированный диоксид кремния, изготовленный влажным способом, например, могут использоваться Карплекс (Carplex (зарегистрированная торговая марка, DSL. Japan Co. Ltd.) или легкая безводная кремневая кислота, сделанная сухим методом (например, Aerosil (зарегистрированная торговая марка, DSL. Japan Co. Ltd.). Гидрофильный гидрированный диоксид кремния (например, Carplex (зарегистрированная торговая марка)) более предпочтителен. Гидрофильный гидрированный диоксид кремния включает, например, Carplex #67 (удельная поверхность: приблизительно 429 м²/г, средняя величина частиц: приблизительно 6,4 мкм), Carplex #80 (удельная поверхность: приблизительно 193 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 8,1 мкм), Carplex #1120 (удельная поверхность: приблизительно 109 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 8,1 мкм), Carplex FPS-1 (удельная поверхность: приблизительно 199 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 2,1 мкм), Carplex FPS-2 (удельная поверхность: приблизительно 242 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 1,8 мкм), и Carplex CS-5 (удельная поверхность: приблизительно 154 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 2,3 мкм) (все Карплекс изготовлены DSL. Japan Co. Ltd.). Carplex #67 предпочтителен.

Количество диоксида кремния составляет приблизительно 1-20 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-17,5 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-15 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество диоксида кремния составляет приблизительно 0,1-5 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,25-4,75 вес.% и более предпочтительно приблизительно 0,3-4,5 вес.% в расчете на общее количество состава. Если количество диоксида кремния больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что тонкие гранулы разрушаются, когда состав применяют. Если количество диоксида кремния меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что тонкие гранулы не будут достаточно суспендироваться в воде. Лаурилсульфат натрия и неионогенные поверхностно-активные вещества могут использоваться в качестве поверхностно-активного вещества. Поверхностно-активные вещества с цепью полиоксиэтилена предпочтительны в качестве неионогенного поверхностно-активного вещества и конкретно включают полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, полиоксиэтилен(40)моностеарат, полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60 и полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль. Поверхностно активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или выше, более предпочтительны, а поверхностно-активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или выше и с цепью полиоксиэтилена еще более предпочтительны (например, полиоксиэтилен(40)моностеарат, полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60 и полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль. В частности, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль предпочтителен. Когда главным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль является самым подходящим с точки зрения стабильности. Есть возможность, в зависимости от типа поверхностно-активного вещества, что будут образовываться аналогичные вещества. Стабильность активного ингредиента может быть оценена, например, по получении аналогичного вещества.

Количество поверхностно-активного вещества составляет приблизительно 0,1-20 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,25-15 вес.% и более предпочтительно приблизительно 0,5-10 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество поверхностно-активного вещества составляет приблизительно 0,025-2 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,05-1,75 вес.% и более предпочтительно приблизительно 0,1-1,5 вес.% в расчете на общее количество состава. Если количество поверхностно-активного вещества больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что будет образовываться повышенное (количество) аналогичных веществ. Если количество поверхностно-активного вещества меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что тонкие гранулы недостаточно суспендируются в воде.

Как описано выше, особенно полезными добавками для суспендирования тонких гранул является смесь диоксида кремния и поверхностно-активного вещества, которую, в дальнейшем, иногда называют "суспендирующее средство карп-порошок" («карп» соответствует «Carplex»). Если тонкие гранулы, то есть поверхность тонких гранул покрывают этими смесями, тонкие гранулы могут легко суспендироваться в воде. В частности, когда тонкие гранулы покрывают гидрофобным веществом, тонкие гранулы легко суспендируются в воде, покрывая поверхность гидрофобного вещества суспендирующим средством карп-порошок. Отношение диоксида кремния и поверхностно-активного вещества в смеси 1: приблизительно 0,1-2, предпочтительно приблизительно 0,5-2. Если отношение диоксида кремния к поверхностно-активному веществу является более высоким, чем вышеупомянутое отношение, есть возможность, что тонкие гранулы разрушаются. Если отношение диоксида кремния к поверхностно-активному веществу ниже, чем вышеупомянутое отношение, есть возможность того, что тонкие гранулы образуют агрегаты в результате увеличенной адгезии между тонкой гранулой и другой тонкой гранулой.

Количество смеси диоксида кремния и поверхностно-активного вещества, то есть суспендирующего средства карп-порошок, составляет 0,125-7 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,3-6,5 вес.% и более предпочтительно приблизительно 0,4-6 вес.% в расчете на общее количество состава. Если количество суспендирующего средства карп-порошок больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что гранулы разрушаются диоксидом кремния. Если количество суспендирующего средства карп-порошок меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность того, что достаточная суспендируемость не может быть получена.

Состав по настоящему изобретению может далее содержать следующие фармацевтически приемлемые добавки.

Разрыхлители включают, например, вещества, набухающие в воде, описанные в патенте WO2005/039538. Разрыхлитель, в дальнейшем, иногда упоминается как вещество, набухающее в воде. Указанное вещество плохо растворимо в воде. Однако оно формирует матричную структуру, абсорбируя воду и набухая с сохранением формы состава. Вещества, набухающие в воде, включают производные целлюлозы, такие как кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза (КМЦ-Na), натрийкроскармеллоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (Н-ГПЦ); и много крахмалов, таких как частично предварительно желатинизированный крахмал (ПЖК), натрийкарбоксиметилкрахмал (КМК-Na).

Количество разрыхлителя составляет приблизительно 50-250 вес.%, предпочтительно приблизительно 75-200 вес.% и более предпочтительно приблизительно 100-175 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество разрыхлителя составляет приблизительно 1-50 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-40 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-30 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент.

Количество разрыхлителя составляет приблизительно 1-30 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-25 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-20 вес.% в расчете на общее количество состава. Если количество разрыхлителя меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что гранулы становятся менее разрыхляющимися, а затем и профиль высвобождения внутренних ингредиентов становится пониженным. Если количество разрыхлителя больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что подавление утечки активного ингредиента в полости рта становится недостаточным.

Подслащивающие вещества включают, например, вещества, описанные в патенте WO2005/039538. Подслащивающие вещества в частности включают лактозу, сукрозу, порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, глюкозу, ксилит, D-маннит, маннит, сорбит, мальтозу, эритрит, аспартам, сахарин, сахариннатрий, ацесульфамкалий или глицирризинатдикалий и т.д. Предпочтительны порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, D-маннит, ксилит, аспартам. Количество подслащивающего вещества составляет приблизительно 100-800 вес.%, предпочтительно приблизительно 200-750 вес.% и более предпочтительно приблизительно 300-700 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество подслащивающего вещества составляет приблизительно 10-80 вес.%, предпочтительно приблизительно 20-75 вес.% и более предпочтительно приблизительно 30-70 вес.% в расчете на общее количество состава.

Связующие компоненты включают, например, водорастворимые связующие компоненты, описанные в патенте WO2005/039538. В частности, связующие компоненты, имеющие действие поверхностно-активного вещества, такие как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), поливинилпирролидон (ПВП), предпочтительны. Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) более предпочтительна.

Количество связующего компонента составляет приблизительно 5-40 вес.%, предпочтительно приблизительно 7,5-35 вес.% и более предпочтительно приблизительно 10-30 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество связующего компонента составляет приблизительно 0,1-10 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,5-8 вес.% и более предпочтительно приблизительно 1-7,5 вес.% в расчете на общее количество сладких тонких гранул. Количество связующего компонента составляет приблизительно 0,1-5 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,5-4,5 вес.% и более предпочтительно приблизительно 1-4 вес.% в расчете на общее количество состава.

Другие добавки включают эфирные масла, такие как земляничное эфирное масло, смазочные материалы, такие как стеарат магния, и инертные наполнители, такие как тальк.

Эти фармацевтически приемлемые добавки могут существовать внутри и (или) за пределами тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент. Например, часть этих фармацевтически приемлемых добавок может быть смешана с тонкими гранулами, содержащими главный активный ингредиент после приготовления в качестве тонких гранул, отдельных от гранул главного активного ингредиента. Когда главный активный ингредиент имеет неприятный вкус, подслащивающее вещество, такое как сахар, может содержаться в тонких гранулах, содержащих главный активный ингредиент. Сладкие тонкие гранулы, содержащие подслащивающее вещество, отличные от тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент, могут быть приготовлены.

Когда главным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат, более предпочтительными вариантами по настоящему изобретению являются следующие. Каждое количество выражают как количество относительно общего количества состава. Таким образом, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 1-20 вес.%, гидрофобное вещество составляет приблизительно 1-50 вес.%, диоксид кремния составляет приблизительно 0,1-5 вес.%, поверхностно-активное вещество составляет приблизительно 0,025-2 вес.% (особенно приблизительно 0,125-7 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), разрыхлитель составляет приблизительно 1-50 вес.%, и подслащивающее вещество составляет приблизительно 10-80 вес.%. Предпочтительно, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет 2,5-17,5 вес.%, гидрофобное вещество составляет приблизительно 2,5-25 вес.%, диоксид кремния составляет приблизительно 0,25-4,75 вес.%, поверхностно-активное вещество составляет приблизительно 0,05-1,75 вес.% (особенно приблизительно 0,3-6,5 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), разрыхлитель составляет приблизительно 5-30 вес.%, и подслащивающее вещество составляет приблизительно 20-75 вес.%. Более предпочтительно, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 5-15 вес.%, гидрофобное вещество составляет приблизительно 5-25 вес.%, диоксид кремния составляет приблизительно 0,3-4,5 вес.%, поверхностно-активное вещество составляет приблизительно 0,1-1,5 вес.% (особенно, приблизительно 0,4-6 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), разрыхлитель составляет приблизительно 5-20 вес.%, и подслащивающее вещество составляет приблизительно 30-70 вес.%.

Когда главным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат, особенно предпочтительные варианты по настоящему изобретению следующие. Каждое количество выражают как количество относительно общего количества состава. Таким образом, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 1-20 вес.%, гидрированное масло составляет приблизительно 1-50 вес.%, гидрированный диоксид кремния составляет приблизительно 0,1-5 вес.%, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль составляет приблизительно 0,025-2 вес.% (особенно приблизительно 0,125-7 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), низкозамещенная гидроксипропил-целлюлоза составляет приблизительно 1-50 вес.%, и порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, D-маннит, ксилит и аспартам составляют приблизительно 10-80 вес.%. Предпочтительно, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 2,5-17,5 вес.%, гидрированное масло составляет 2,5-25 вес.%, гидрированный диоксид кремния составляет приблизительно 0,25-4,75 вес.%, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль (стеарат магния) составляет приблизительно 0,05-1,75 вес.% (особенно приблизительно 0,3-6,5 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза составляет приблизительно 5-30 вес.%, и порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, D-маннит, ксилит и аспартам составляют приблизительно 20-75 вес.%. Более предпочтительно, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 5-15 вес.%, гидрированное масло составляет 5-20 вес.%, гидрированный диоксид кремния составляет приблизительно 0,3-4,5 вес.%, полиоксиэтилен(160)полиокспропилен(30)гликоль составляет приблизительно 0,1-1,5 вес.% (особенно приблизительно 0,4-6 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза составляет приблизительно 5-20 вес.%, и порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, D-маннитол, ксилит и аспартам составляют приблизительно 30-70 вес.%.

Состав по настоящему изобретению составляют тонкие гранулы, и больше 85% состава составляют тонкие гранулы, имеющие диаметр 75-500 мкм.

Состав по настоящему изобретению может применяться перорально с водой. Однако он может применяться как суспензия в воде, молоке или соке. Состав по настоящему изобретению имеет хорошую суспендируемость в воде, и поэтому может быть достаточно суспендирован в жидкости.

Тонкие гранулы могут быть получены обычно следующим способом. Начальные гранулы получают, смешивая активный ингредиент, фармацевтически приемлемые добавки, описанные выше, если желательно, и гидрофобные вещества. Затем тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, в котором частицы активного ингредиента покрывают гидрофобным веществом, получают термической обработкой начальных гранул. Термическую обработку выполняют в соответствии со способом, описанным, например, в патенте JP-A-H04-300821. Таким образом, покрытый состав по настоящему изобретению может быть легко получен способом, который характеризуется тем, что смешанный порошок, включающий лекарственное соединение, в частности, лекарственное соединение, которое имеет неприятный вкус и (или) легко разрушается растворителем; восковое вещество; вещество, набухающее в воде; диоксид кремния и поверхностно-активное вещество; а также другие добавки, если желательно, такие как связывающий компонент, смазочный материал, подслащивающее вещество и пигмент, подвергают сухому гранулированию, включающему, например, литье под давлением, дробление и стабилизацию величины частиц для того, чтобы изготовить гранулы, и затем подвергают термической обработке таким образом, чтобы, по меньшей мере, поверхность каждой гранулы была покрыта восковым веществом.

Смешивание, уплотнение и стабилизация величины частиц каждого компонента порошка могут быть выполнены в соответствии с обычными методами. Например, порошки уплотняют до кусочков или чешуек таблетировочной машиной или роликовым прессом при давлении 500-1000 кг/см², и затем подвергают стабилизации величины частиц для того, чтобы получить произвольную величину частиц регулятором системы разбивания корок. Предполагают, что начальные гранулы, что означает в дальнейшем "гранулы перед термической обработкой", полученные этим методом, находятся в состоянии, в котором восковое вещество и вещество, набухающее в воде, которые являются компонентами гранул, равномерно диспергированы, и часть воскового вещества выравнивается. Затем начальные гранулы подвергают термической обработке для получения плавких гранул, что означает в дальнейшем "гранулы после термической обработки". Процесс термической обработки выполняют при достаточной температуре и в течение достаточного времени, чтобы, по, меньшей мере, размягчить восковое вещество. Обычно такой температурой является приблизительно 40°C или выше и таким временем является приблизительно 10-90 минут, предпочтительно, приблизительно 20-60 минут. Таким образом, только необходимая достаточная температура позволяет, по меньшей мере, поверхности каждой гранулы быть смоченной восковым веществом во время этого процесса. Хотя нагревание может быть выполнено на полке, сушка в псевдоожиженном слое предпочтительна. Восковое вещество, которое было диспергировано в матрице, расплавляется при этой обработке, чтобы покрыть равномерно и непрерывно тонкие гранулы, имеющие неприятный вкус. Поэтому температура нагрева изменяется в зависимости от точки плавления воскового вещества. Точка плавления воскового вещества составляет предпочтительно приблизительно 40-90°C и более предпочтительно приблизительно 50-85°C.

Кроме того, способ, описанный в патенте WO2005/039538, более предпочтителен. Таким образом, оба процесса, добавление гидрофобного вещества и термическая обработка могут быть повторены дважды. Покрывающий состав по настоящему изобретению может быть легко приготовлен способом, который, например, характеризуется тем, что смешанный порошок, включающий лекарственное соединение, в частности, лекарственное соединение, которое имеет неприятный вкус; восковое вещество; вещество, набухающее в воде; диоксид кремния и поверхностно-активное вещество; а также другие добавки, если желательно, такие как связывающий компонент, смазочный материал, подслащивающее вещество и пигмент, подвергают мокрому или сухому гранулированию для того, чтобы сделать гранулы и стабилизацию величины частиц для того, чтобы получить произвольную величину частиц, и затем подвергают термической обработке таким образом, чтобы восковое вещество служило связующим компонентом, и далее, подвергают покрытию расплавом приблизительно 5-25 вес.% порошкового воскового вещества.

Смешивание, уплотнение и стабилизация величины частиц каждого порошкового компонента могут быть выполнены в соответствии с обычными методами. Например, когда применяют сухой метод, порошки уплотняют до кусочков или чешуек в прессовальной машине, такой как таблетирующая машина или роликовый пресс при давлении 50-100 МПа, и затем подвергают стабилизации величины частиц для того, чтобы получить произвольную величину частиц регулятором системы разрушения корки. Предполагается, что начальные гранулы, которые означают в дальнейшем "гранулы перед термической обработкой", полученные этим методом, находятся в состоянии, в котором восковое вещество и вещество, набухающее в воде, которые являются компонентами гранул, равномерно диспергированы, и часть воскового вещества выравнивается.

Затем начальные гранулы подвергают термической обработке и затем порошковое восковое вещество добавляют к нагретым гранулам для получения гранул, покрытых расплавом, которые в дальнейшем обозначают "гранулы после термической обработки и обработки восковым покрытием".

Нагревание до и после добавления порошкового воскового вещества в процессе плавления и покрытия выполняют при достаточной температуре и в течение достаточного количества времени, чтобы размягчить внутреннее восковое вещество. Обычно такая температура составляет приблизительно 40°C или выше. Точка плавления внутреннего воскового вещества такая же или ниже предпочтительна. Таким образом, только необходимо достаточная температура позволяет поверхности каждой гранулы быть смоченной внутренним восковым веществом во время этого процесса. Внутреннее восковое вещество действует как связующий компонент для внешнего воскового вещества на поверхности каждой начальной гранулы. Поэтому температура нагрева изменяется в зависимости от точки плавления внутреннего воскового вещества. Точка плавления внутреннего воскового вещества составляет предпочтительно приблизительно 40-90°C и более предпочтительно приблизительно 50-85°C.

Нагревание до и после добавления порошкового воскового вещества выполняют при достаточной температуре и в течение достаточного количества времени, чтобы размягчить внешнее восковое вещество. Обычно такая температура составляет приблизительно 40°C или выше. Точка плавления внешнего воскового вещества такая же или ниже предпочтительна. Поэтому температура нагрева изменяется в зависимости от точки плавления внешнего воскового вещества. Точка плавления внешнего воскового вещества составляет предпочтительно приблизительно 40-90°C и наиболее предпочтительно приблизительно 50-85°C.

В процессе покрытия, наносимого из расплава, если температура нагрева слишком высока, внутреннее восковое вещество и внешнее восковое вещество полностью сплавляются, и затем гранулы полностью покрываются восковыми веществами. В результате, элюирование внутренних ингредиентов становится пониженным, потому что гранулы становятся менее разрушающимися. Напротив, если температура нагрева слишком низка, внутреннее восковое вещество не действует как связующий компонент для внешнего воскового вещества, и внешнее восковое вещество недостаточно выравнивается на поверхности каждой начальной гранулы. Как результат, подавление утечки в полости рта становится недостаточным, потому что гранулы не полностью покрыты.

Когда температура нагрева достигает соответствующего значения, порошковые восковые вещества добавляют, и покрытие расплавом реализуют на поверхности каждой начальной гранулы. Время покрытия составляет предпочтительно приблизительно 10-90 минут и наиболее предпочтительно приблизительно 20-60 минут. Оборудование, пригодное для покрытия, наносимого из расплава, включает сушку в псевдоожиженном слое.

Обычно, когда порошки покрывают в состоянии псевдоожиженного слоя, очень трудно сделать покрытие равномерным. Однако, даже если покрытие наносится неоднородным немедленно после добавления порошкового воскового вещества, восковое вещество размягчается и выравнивается на поверхности каждой начальной гранулы при нагревании и плавлении, используя сушку в псевдоожиженном слое (Установка для нанесения покрытия поливом типа ФЛО-5: Корпорация Okawara), и затем достигают однородности. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает очень легкий способ внешнего покрытия.

Способ приготовления покрывающего состава по настоящему изобретению описан подробно ниже. В описании, если иначе не определено, применяют известные процессы составления лекарственного средства.

(1) Изготовление тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент.

Во-первых, смешивают приблизительно 40 вес.% или меньше лекарственного соединения, в частности, лекарственного соединения, которое имеет неприятный вкус; приблизительно 5-25 вес.% воскового вещества; приблизительно 5-35 вес.% вещества, набухающего в воде; и другие добавки, если желательны, такие как связывающий компонент, смазочный материал, подслащивающее вещество и пигмент. Смешанные порошки уплотняют, чтобы придать форму чешуек, и затем чешуйки измельчают. Затем, полученные частицы классифицируют решетом, и начальные гранулы получают стабилизацией величины частиц при произвольном размере (процесс гранулирования).

Чтобы выполнить стадию смешивания эффективно, все материалы, здесь используемые, и добавки, описанные ниже, подвергают следующим обработкам, перечисленным в Таблице 1, в зависимости от их свойств.

Таблица 1 Свойство материала Подготовка к получению тонких гранул Порошок Частицы, имеющие средний размер частиц 50 мкм или меньше у 50% частиц, получают измельчением Жидкость Ароматный карп-порошок и жидкий материал смешивают в течение одной минуты в мешочке и затем просеивают через Стандартное сито № 100 Воскоподобный материал Восковый материал нагревают до плавления. Ароматный карп-порошок или диоксид кремния помещают в ступку. Расплавленный материал добавляют в ступку и смесь растирают, затем просеивают через Стандартное сито № 100.

Затем, начальные гранулы нагревают так, чтобы поверхность каждой начальной гранулы была смочена восковым веществом, и порошковое восковое вещество (приблизительно 5-25 вес.%) добавляют к гранулам в условиях нагревания. После добавления покрытые расплавом тонкие гранулы получают псевдоожижением в течение определенного промежутка времени в условиях нагревания (способ покрытия, наносимого из расплава).

(2) Получение сладких мелких гранул

Покрытый состав, содержащий подслащивающее вещество, может быть получен для маскировки неприятного вкуса в полости рта. Или сладкие тонкие гранулы могут быть получены и смешаны с покрывающим составом. Лактоза, сукроза, порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, глюкоза, ксилит, маннит, сорбит, мальтоза, эритрит, аспартам, сахарин, сахариннатрий, ацесульфамкалий или глицирризинатдикалий и т.д. могут быть использованы в качестве подслащивающих веществ.

Когда сладкие тонкие гранулы смешивают с покрытым составом, могут использоваться сладкие тонкие гранулы, полученные обычным способом. Например, сладкие тонкие гранулы могут быть получены, подмешивая подслащивающее вещество, добавляя воду и перемешивая их для того, чтобы получить пасту, подвергая пасту экструзионному гранулированию и затем высушивая гранулы.

Настоящее изобретение может обеспечить более сладкие тонкие гранулы, чем вышеупомянутые сладкие тонкие гранулы. Таким образом, более сладкие тонкие гранулы могут быть получены, приготавливая раствор связующего, который готовят растворяя или диспергируя часть подслащивающего вещества вместе со связующим компонентом, имеющим солюбилизационное действие, добавляя раствор связующего в остающееся подслащивающее вещество, перемешивая их для того, чтобы сделать пасту, подвергая пасту гранулированию и высушивая гранулы.

Неприятный вкус может быть далее маскирован, применяя эти более сладкие тонкие гранулы с вышеупомянутым покрывающим составом.

Более сладкие тонкие гранулы гранулируют влажным способом, используя подслащивающее вещество и раствор связующего, который получают растворением или диспергированием подслащивающего вещества вместе со связующим веществом в воде. Вышеупомянутые перечисленные подслащивающие вещества могут применяться в качестве подслащивающего вещества. Вышеупомянутые перечисленные водорастворимые связующие компоненты могут использоваться в качестве водорастворимого связующего компонента. В частности, связующий компонент, имеющий действие поверхностно-активного вещества, такой как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) или поливинилпирролидон (ПВП), предпочтителен.

(3) Способ получения смеси поверхностно-активного вещества и диоксида кремния

После дробления поверхностно-активного вещества его просеивают на ситовой установке для растертого порошка (Triturated Powder Sieving Machine, Shionogi Engineering Service Co., Ltd.). Затем просеянное поверхностно-активное вещество и диоксид кремния смешивают и плавят в смешивающем грануляторе (High Speed Mixer, Fukae Powtec Co., Ltd), за которым следует новое просеивание на ситовой установке для растертого порошка. В дальнейшем смесь иногда упоминается как "суспендирующее средство карп-порошок".

(4) Добавление суспендирующего средства карп-порошок и ароматного карп-порошок

После приготовления тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент, как описано выше, добавляют вышеупомянутое суспендирующее средство карп-порошок. Суспендирующее средство карп-порошок может быть добавлено в тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, за несколько порций. Например, предпочтительно, что цефкапенпивоксилхлоргидрат добавляют дважды. Более предпочтительно, после добавления смеси эфирного масла и диоксида кремния, которая иногда упоминается как "ароматный карп-порошок", добавляют вышеупомянутое суспендирующее средство карп-порошок. Альтернативно, после того, как тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, смешивают с другими тонкими гранулами, такими как сладкие тонкие гранулы, добавляют вышеупомянутое суспендирующее средство карп-порошок. Вышеупомянутая схема получения показана на Фиг.1-4.

Примеры

Пример 1

(1) Приготовление тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент и сладкие тонкие гранулы. Тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, выбранный из компонентов, перечисленных в Таблице 2 ниже, получают по способу, описанному в патентном документе (WO2005/039538), то есть в схемах на Фиг.1 и 2. Сладкие тонкие гранулы также получают по способу, описанному в вышеуказанном патентном документе.

Таблица 2 Промежуточные продукты и их материалы Состав (мг) Тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент   Хлоргидрат цефкапенпивоксила 100,0   Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (Н-ГПЦ) 115,0   Гидрированное масло 140,0   Гидрированный сироп мальтозы (Амарти MR100) 132,0   D-маннит 55,0   Стеарат магния 18,0 Итого 560,0 мг Сладкие тонкие гранулы   Аспартам 13,4   D-маннит 182,9   Ксилит 194,9   Гидроксипропилцеллюлоза 19,5   Предварительно желатинизированный крахмал 7,8 Итого 418,5 мг Ароматный карп-порошок   Душистое масло 1,0   Гидрированный диоксид кремния 6,0 Итого 7,0 мг Пятикратно растертый порошок сесквиоксида железа   Сесквиоксид железа 0,7   Кукурузный крахмал 2,8 Итого 3,5 мг

(2) Получение мелких гранул, содержащих гидрированный диоксид кремния или натрийлаурилсульфат

Порошковый натрийлаурилсульфат обрабатывали согласно Таблице 1 выше. Конкретно, чтобы получить тонкие гранулы для смешивания, натрийлаурилсульфат измельчали, используя ультрацентрифужную мельницу ZM200 (сито: 1 мм; скорость вращения: низкая) так, чтобы 50% частиц имели средний размер частиц 50 мкм или меньше. Затем суспендирующее средство карп-порошок было приготовлено из тонких гранул натрийлаурилсульфата для смешивания и гидрированного диоксида кремния, как показано в Таблице 3 ниже. Предопределенное количество суспендирующего средства карп-порошок взвешивали и смешивали с тонкими гранулами, содержащими главный активный ингредиент, в мешочке. Затем, желательные тонкие гранулы получали, смешивая вышеупомянутые полученные гранулы со сладкими тонкими гранулами, пятикратно растертым порошком сесквиоксида железа и другими добавками в мешочке.

Таблица 3 Промежуточные продукты и их материалы Состав (мг) Пример 1 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент 560,0 560,0 560,0 Сладкие тонкие гранулы 418,5 429,5 424,5 Ароматный карп-поршок 7,0 7,0 7,0 Пятикратно растертый порошок сесквиоксида железа 3,5 3,5 3,5 Гидрированный диоксид кремния 5,0 - 5,0 Лаурилсульфат натрия 5,0 - - Природная земляника 1,0 - - Итого 1000,0 1000,0 1000,0

Как показано в Таблице 3, тонкие гранулы, которые не содержат природную землянику и суспендирующее средство карп-порошок, получали в качестве Сравнительного Примера 1. Кроме того, тонкие гранулы, которые не содержат природную землянику и натрийлаурилсульфат, были получены в качестве Сравнительного Примера 2.

Примеры 4 и 5 и Справочные Примеры 2 и 3

Жидкое или восковое поверхностно-активное вещество обрабатывали согласно Таблице 1, чтобы получить тонкие гранулы для смешивания. Затем, согласно Таблице 4 ниже, предопределенное количество тонких гранул для смешивания взвешивали и смешивали с тонкими гранулами, содержащими главный активный ингредиент, в мешочке. Затем, желательные тонкие гранулы были получены, смешивая вышеупомянутые полученные гранулы со сладкими тонкими гранулами, пятикратно растертым порошком сесквиоксида железа и другими добавками в мешочке.

Таблица 4 Промежуточные продукты или их материалы Состав (мг) Справочный пример № Пример № 2 3 4 5 6 Тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент 560,0 560,0 560,0 560,0 560,0 Сладкие тонкие гранулы 424,5 423,5 419,5 419,5 419,5 Ароматный карп-поршок 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Пятикратно растертый порошок сесквиоксида железа 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5

Тонкие гранулы для смешивания с поверхностно-активным веществом           Полисорбат 80 5,0         Полисорбат 60   5,0       Полиоксиэтилен(40)моностеарат     5,0     Полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60       5,0   Полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30) гликоль         5,0 Гидрированный диоксид кремния 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Природная земляника 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Итого 1000,0 1000,0 1000,0 1000,0 1000,0

Испытательный Пример 1: Оценка характеристик водной суспензии

Характеристики водной суспензии тонких гранул по настоящему изобретению были испытаны немедленно после получения. 30 мл очищенной воды наливают в 50-мл стакан, и 0,5 г тонких гранул Примеров добавляли в стакан. Свойство седиментации тонких гранул было визуально подтверждено. Результаты (немедленно после) показаны в Таблице 5.

Испытательный Пример 2: Оценка стабильности характеристик водной суспензии

Оценка временной стабильности характеристик водной суспензии тонких гранул по настоящему изобретению была выполнена при условии: температура 40°C и влажность 75%. Две недели спустя после приготовления характеристики водной суспензии были исследованы методом, описанным в Испытательном Примере 1 выше. Результаты показаны в Таблице 5.

Таблица 5 Тонкие гранулы, содержащие настоящее изобретение: Добавки Суспензируемость в воде сразу после через две недели Сравнительный пример 1: Поверхностно-активное вещество, нет гидрированного диоксида кремния (нет суспендирующего средства карп-порошок) C C Сравнительный пример 2: только гидрированный диоксид кремния A B Пример 1: лаурилсульфат натрия A A Пример 2: Полисорбат 80 A A Пример 3: Полисорбат 60 A A Пример 4: Полиоксиэтилен(40)моностеарат A A Пример 5: Полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60 A A Пример 6: Полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль A A А: Немедленная седиментация В: нет седиментации оставшихся гранул на поверхности воды С: нет седиментации

Тонкие гранулы, которые не содержат суспендирующего средства карп-порошок, не суспендируются в воде и не образуют осадка. Однако, любые из других тонких гранул образуют осадок немедленно после приготовления. При оценке временной стабильности в условиях температуры 40°C и влажности 75% пониженные характеристики суспензии наблюдаются у тонких гранул, содержащих только гидрированный диоксид кремния. Однако никаких изменений не наблюдается у других тонких гранул.

Испытательный Пример 3: Оценка стабильности активного ингредиента.

Сообщают, что разрушение цефкапенпивоксилхлоргидрата до аналогов, таких как транс-изомер, ускорялось при добавлении полиэтиленгликолей. Поэтому, появление аналогов, таких как транс-изомер, прослеживается в Испытательном Примере 2 выше.

Спустя две недели после содержания в условиях температуры 40°C и влажности 75% количество, соответствующее титру 10 мг цефкапенпивоксилхлоргидрата, добавляли в 1 мл метанола, и полученный раствор встряхивали. Затем, приблизительно 25 мл смеси вода/метанол (1:1) добавляли к раствору и энергично встряхивали. Дополнительную смесь вода/метанол (1:1) добавляли, чтобы привести суммарный объем точно к 50 мл. Этот раствор фильтровали через мембранный фильтр, имеющий размер пор 0,45 мкм. Фильтрат после исключения 5 мл фильтрата от начального количества использовался как типовой раствор.

Условия ВЭЖХ были следующие:

Детектор: Ультрафиолетовый абсорбциометр (длина волны 265 нм). Колонка: Октадецилсилилированный силикагель для жидкостной хроматографии загружают в нержавеющую трубку, имеющую внутренний диаметр 4,6 мм и длину 15 см.

Температура колонки: Постоянная температура приблизительно 20°C.

Подвижная фаза A: 5,99 г калийдиводородфосфата растворяли в воде, чтобы привести суммарный объем к 1100 мл. 1,89 г тетра-н-пентиламмонийбромида растворяли в метаноле, чтобы привести суммарный объем к 1000 мл. Два вышеуказанных раствора смешивали.

Подвижная фаза B: метанол/вода (22:3)

Раствор, переносящий подвижные фазы: смесь подвижная фаза A /подвижная фаза B (49:1) подается в течение 20 минут после введения образца. Затем, смесь подвижная фаза A/подвижная фаза B (градиент элюирования от 49:1 до 1:1) подается в течение 20 минут. Затем, смесь подвижная фаза A/подвижная фаза B (1:1) подается в течение 10 минут.

Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин.

Интервал измерения площади: приблизительно в два с половиной раза больше времени удержания цефкапенпивоксила. Вводимый объем: 30 мкл. Общее количество аналогичных веществ показано на Фиг.5.

Поверхностно-активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или больше, такие как полиоксиэтилен(40)моностеарат, полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60 и полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль были подтверждены как имеющие стабильность, которая никоим образом не является хуже контрольной.

Составы Примеров 7-9 готовили при использовании поверхностно-активного вещества, имеющего точку плавления 30°C или больше, и смешивая смесь ароматного карп-порошка и поверхностно-активного вещества с тонкими гранулами хлоргидрат цефкапенпивоксила. Сравнительным Примером 3 является состав, который не содержит поверхностно-активное вещество. Сравнительными Примерами 4 и 5 является состав, который содержит поверхностно-активное вещество, имеющее точку плавления 30°C или меньше.

Таблица 6 Материал Состав (мг) Сравнительный пример 3 Сравнительный пример 3 Сравнительный пример 3 Пример 5 Пример 5 Пример 5 Тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент^*3 560,0 560,0 560,0 560,0 560,0 560,0 Ароматный порошок Карплекс 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Макрогол 400^*1   5,0         Полисорбат 80^*1     5,0       Полиоксиэтилен(40)моностеарат^*2       5,0     Полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 60^*2         5,0   Полиоксиэтилен(160)поли-оксипропилен(30)гликоль^*2           5,0 Итого 567,0 572,0 572,0 572,0 572,0 572,0 *1: Поверхностно-активное вещество, имеющее точку плавления 30°С или меньше (жидкость при комнатной температуре) *2: Поверхностно-активное вещество, имеющее точку плавления 30ºС или больше *3: Тонкие гранулы цефкапенпивоксилхлоргидрата

После хранения составов при температуре 40°C и относительной влажности 75% в течение двух недель были определены количественно аналогичные вещества цефкапенпивоксилхлоргидрата. Результаты показаны в Таблице 7. Количество аналогичного вещества в начале эксперимента составляет всего 1,97%.

Таблица 7 Тонкие гранулы (Состав №; Поверхностно-активное вещество) Аналогичные вещества (%) Период хранения 0 недель 2 недели Сравнительный пример 3: нет поверхностно-активного вещества 1,97 2,16 Сравнительный пример 4: Макрогол 400 (жидкость при КТ) 1,97 4,81 Сравнительный пример 5: Полисорбат 80 (жидкость при КТ) 1,97 3,12 Пример 7: Полиоксиэтилен(40)моностеарат (точка плавления 30-34ºС) 1,97 2,52 Пример 8: Полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60 (точка плавления 39-44ºС) 1,97 2,23 Пример 9: Полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль (точка плавления 46-56ºС) 1,97 2,20

Найдено из результатов Таблицы 7, что после двух недель от получения 3% или более аналогичных веществ появилось в составах, которые содержат поверхностно-активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или менее (Макрогол 400 (Macrogol 400) и Полисорбат 80 (Polysorbate 80)). Также найдено, что небольшое количество, то есть 3% или менее, аналогичных веществ появилось в составах, которые содержат поверхностно-активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или более. Соответственно, появление аналогичных веществ цефкапенпивоксилхлоргидрата может быть снижено, и характеристики водной дисперсии могут быть улучшены в составе, содержащем поверхностно-активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или больше, и диоксид кремния во время периода хранения.

Затем, результаты, полученные при использовании натрийлаурилсульфата (точка плавления: 30°C или более) в качестве поверхностно-активного вещества, показаны в Таблице 8.

Таблица 8 Тонкие гранулы Аналогичные вещества (%) Период хранения Номер примера Добавление диоксида кремния и поверхностно-активного вещества 0 недель 2 недели Сравнительный пример 1 нет добавок 1,55 1,72 Сравнительный пример 2 Добавление только диоксида кремния 1,57 1,73 Пример 1 Добавление диоксида кремния и натрийлаурилсульфата 1,51 1,75

Тонкие гранулы Сравнительных Примеров 1 и 2, указанных выше, так же как Примера 1, были подвергнуты тому же самому тесту на аналогичные вещества. Количество аналогичных веществ немедленно после приготовления состава было в пределах интервала 1,51-1,57%. Только очень небольшое количество аналогичных веществ появилось после хранения при относительной влажности 75% и температуре 40°C в течение двух недель.

Кроме того, состав по настоящему изобретению имеет пониженную электростатическую адгезию к емкости.

Промышленное применение

Настоящее изобретение обеспечивает тонкие гранулы, которые могут быть выделены, будучи легко суспендируемыми в воде. Поскольку нет никакого разрушения эффекта маскировки неприятного вкуса активного ингредиента гидрофобным покрытием, тонкие гранулы по настоящему изобретению являются особенно пригодными для использования в качестве состава для детей.

Описываются тонкие гранулы, содержащие цефкапенпивоксилхлоргидрат, в которых частицы цефкапенпивоксилхлоргидрата покрыты гидрофобным веществом, предпочтительно, гидрированным маслом. Тонкие гранулы также содержат диоксид кремния и поверхностно-активное вещество, имеющее точку плавления 30°С или более. Предпочтительно в качестве поверхностно-активного вещества тонкие гранулы содержат полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)

гликоль. Изобретение обеспечивает улучшенную смачиваемость тонких гранул водой и улучшенные характеристики водной суспензии тонких гранул цефкапенпивоксилхлоргидрата. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 ил., 8 табл., 9 пр.

1. Тонкие гранулы, отличающиеся содержанием диоксида кремния, поверхностно-активного вещества, имеющего точку плавления 30°С или более, и тонких гранул, содержащих цефкапенпивоксилхлоргидрат, в котором частицы цефкапенпивоксилхлоргидрата покрывают гидрофобным веществом.

2. Тонкие гранулы по п.1, в которых диоксидом кремния является гидрофильный диоксид кремния.

3. Тонкие гранулы по п.2, в которых диоксидом кремния является гидрофильный гидрированный диоксид кремния.

4. Тонкие гранулы по п.1, в которых диоксид кремния содержится в количестве 0,1-5 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул.

5. Тонкие гранулы по п.1, в которых указанным поверхностно-активным веществом является неионогенное поверхностно-активное вещество.

6. Тонкие гранулы по п.1, в которых указанным поверхностно-активным веществом является поверхностно-активное вещество с цепью полиоксиэтилена.

7. Тонкие гранулы по п.6, в которых указанным поверхностно-активным веществом является одно или больше веществ, выбранных из группы, состоящей из полиоксиэтилен(40) моностеарата, полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60 и полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль.

8. Тонкие гранулы по п.7, в которых указанным поверхностно-активным веществом является полиоксиэтилен(160)-полиоксипропилен(30)гликоль.

9. Тонкие гранулы по п.1, в которых поверхностно-активное вещество содержится в количестве 0,025-2 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул.

10. Тонкие гранулы по п.1, в которых указанным гидрофобным веществом является гидрированное масло.

11. Тонкие гранулы по п.10, содержащие цефкапенпивоксилхлоргидрат в количестве 1-20 вес.%; гидрированное масло в количестве 1-50 вес.%; гидрированный диоксид кремния в количестве 0,1-5 вес.%; и поверхностно-активное вещество с цепью полиоксиэтилена и точкой плавления 30°С или выше в количестве 0,025-2 вес.%.

12. Тонкие гранулы по п.1, в которых тонкие гранулы, содержащие цефкапенпивоксилхлоргидрат, дополнительно содержат разрыхлитель и (или) инертный наполнитель.

13. Суспензия, которая содержит любые из тонких гранул по пп.1-12.

14. Способ улучшения характеристик водной суспензии тонких гранул, отличающийся добавлением диоксида кремния и поверхностно-активного вещества, имеющего точку плавления 30°С или более, на тонкие гранулы, содержащие цефкапенпивоксилхлоргидрат, в котором частицы цефкапенпивоксилхлоргидрата покрывают гидрофобным веществом.