ЗАМЕЩЕННЫЕ О-[ω-(АЗОЛ-1-ИЛ)АЛКИЛ]-N-ФЕНИЛКАРБАМАТЫ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ С АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2013 года по МПК C07D233/54 C07D235/04 C07D249/08 A61K31/4164 A61K31/4184 A61K31/4196 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам общей формулы I:

где Z и Y означают атом азота или CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо; m означает целое число от 1 до 3; R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число атомов от 0 до 2;

к их солям с фармацевтически подходящими кислотами, обладающим антиагрегационной активностью.

Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве медицинских, ветеринарных и фитотерапевтических препаратов, в первую очередь лекарственных препаратов с антиагрегационной активностью.

Изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы I и использованию этих соединений в качестве антиагрегантов в фармацевтических композициях.

Известны бис(азол-1-илэтил)карбаматы производные 2-фенил-4-хиназолона обладающие противораковой активностью общей формулы II, где Z означает атом азота или CH-группу [Патент Германии №2050092; МКИ C07D 51/48. Заявл. - 11.10.1971].

Наиболее близкими к заявленным замещенным O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам по структуре и по способу получения являются O-(азол-1-илметил)-N-арилкарбаматы общей формулы III, где R¹ и R² каждый означают атом водорода или вместе -CH=CH-CH=CH-группу, которая может содержать низшую алкильную, галогеналкильную, алкоксильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитро группу; R³ и R⁴ каждый независимо один от другого означают атом водорода, низшую алкильную, галогеналкильную, алкоксильную галогеналкоксильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитро группу или вместе означают -CH=CH-CH=CH-группу, [патент США №3915984, МКИ C07D 235/06. - Заявл. - 07.12.1973], применяемые как гиполипидемические средства. Соединения общей формулы III получают взаимодействием азолилметанолов с арилизоцианатами или N-арилкарбамоилхлоридами в инертном растворителе.

Первое место среди причин летального исхода занимают заболевания сердечнососудистой системы. Назначение антитромбоцитарных препаратов (антиагрегантов) предупреждает развитие тяжелых сосудистых осложнений, снижает риск тяжелых сосудистых исходов: инфаркта миокарда, инсультов. Данная группа препаратов является важной составной частью лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбоза.

Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок. Применяют их для предупреждения образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения, а также для предупреждения тромбоэмболических осложнений при ишемической болезни сердца, в том числе и при инфаркте миокарда. [Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 664 с.]

Важное место среди антиагрегантов занимают производные азолов, в первую очередь имидазола, являющимися ингибиторами тромбоксансинтетазы. [Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. Агрегация тромбоцитов человека: молекулярно-кинетические механизмы и пути регуляции. // Биолог. мембраны. - 2002. - Т.19, №2. - С.115-152.]

После стимуляции клетки, арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов и превращается в результате последовательности ферментных реакций (каскад арахидоновой кислоты) во множество различных производных метаболитов по двум основным путям - липоксигеназному и циклооксигеназному. Продуктами циклооксигеназного пути являются широко распространенные простагландины, из устойчивого простациклина PGH₂, образуется как простациклин (PGI₂), образующийся в эндотелии сосудов, так и тромбоксан (TxA₂), который синтезируется в тромбоцитах. При ряде заболеваний наблюдается дисбаланс между этими двумя эйкозаноидами, перепроизводство тромбоксана A₂, выявлено при многих паталогических состояниях. Ингибиторы тромбоксансинтетазы, например, дазоксибен, блокируют биосинтез тромбоксана, при этом наблюдается конверсия тромбоцитарных эндоперекисей (PGH₂) в простациклин PGI₂, что способствует повышению атромбогенных свойств сосудистой стенки, ингибированию адгезии тромбоцитов, их агрегации и коагуляции, а также может сопровождаться понижением давления. [Garsia-Szabo R.R., Peterson M.B., Watkins W.D. et al. Thromboxane generation after thrombin. Protective effect of thromboxane synthetase inhibition on lang fluid balance. // Circ. Res. - 1983. - Vol.53, N2. - P.214-222.]

Многие антиагреганты - ингибиторы тромбоксансинтетазы применяют в качестве вазодилаторов, антигипертензивных препаратов, антиангинальных средств, церебровазодилаторов, коронарных вазодилаторов, средств лечения бронхиальной астмы и ринита.

Наиболее близкими к заявленным замещенным O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам по применению в качестве антиагрегантов, в том числе в составе фармацевтической композиции, являются феноксиалкилимидазолы общей формулы IV, где R означает водород или алкил; с числом метиленовых групп n от 1 до 9; m от 0 до 8; Z означает атом О, S или NH группа [патент США №4632934. - Заявл. - 21.08.1979], которые ингибируют тромбоксансинтетазу и за счет этого находят применение как антигипертензивные противовоспалительные, противотромбоэлические средства. [Cross P.E., Dickinson R.P., Parry M.J., Randall M.J. Selective tromboxane synthetase Inhibitors. I. 1-[(Aryloxy)alkyl]-1H-imidazoles. // J. Med. Chem. - 1985. - Vol.28. - P.1427-32.]

Известны способы получения (азол-1-ил)метанолов, взаимодействием имидазола или 1,2,4-триазола с формалином [патент Германии №2618756, МКИ C07D 233/64, заявл. - 28.04.1976, опубл. - 03.11.1977; Alley P.W. The imidazole-formaldehyde reaction. Formation of 1-imidazolemethanol. // J. Org. Chem. - 1975. - Vol.40, №12. - P.375-376.] или параформом [Европейский патент №60222, МКИ C07D 249/08, заявл. 10.03.81, опубл. 15.09.82].

Известны способы получения 2-(азол-1-ил)этанолов, взаимодействием имидазола или 1,2,4-триазола с этиленкарбонатом [Banfi A., Sala A., Soresinetti A. Synthesis of New Imidazole Derivatives as Potential Inhibitors of Thromboxane Synthetase. // J. Heterocyclic. Chem. - 1990. - Vol.27, №2. - P.215-219.] или этиленхлоргидрином в присутствии гидроксида натрия в условиях межфазного катализа [Асратян Г.В., Аттарян О.С., Погосян А.С., Элиазян Г.А., Дарбинян Э.Г., Мацоян С.Г. Алкилирование азолов β-функционально замещенными галогеналкилами в условиях межфазного катализа. // Журн. прикл. хим. - 1986. - №6. - С.1296-1300].

Техническая задача, данного изобретения состоит в увеличении эффективности антиагрегационных лекарственных средств и расширении ассортимента гематотропных препаратов.

Поставленная задача решается получением соединений общей формулы I, обладающих антиагрегационной активностью, а также в увеличении эффективности антиагрегационных средств за счет применения замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-фенилкарбаматов I и расширении ассортимента гематотропных препаратов.

Согласно настоящему изобретению, замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-фенилкарбаматы общей формулы I, получают взаимодействием ω-(азол-1-ил)-1-алканолов V,

где Z и Y означают CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо, m означает 1, с замещенными фенилизоцианатами VI, где R одинаковые или разные означают алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число групп от 0 до 1, а также взаимодействием ω-(азол-1-ил)-1-алканолов V, где Y означают CH-группу, Z означает атом азота, m означает целое число от 1 до 3, Z и Y означают CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо, m означает целое число от 2 до 3, с замещенными фенилизоцианатами VI, где R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число групп от 0 до 2, в полярных апротонных растворителях, например, абсолютном ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане, γ-бутиролактоне и др. при температуре от 20 до 100°C.

По второму способу соединения общей формулы I получают взаимодействием ω-(азол-1-ил)-1-алканолов V, где Z и Y означают атом азота или CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо; m означает целое число от 1 до 3, с замещенными фенилизоцианатами VI, где R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число атомов от 0 до 2; в полярных апротонных растворителях, например, абсолютном ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане, γ-бутиролактоне и др. при температуре от 20 до 100°C. в присутствии органических оснований в качестве катализаторов, например, триэтиламина, пиридина, 1,8-диазабицикло[5,4.0]ундец-7-ена (ДБУ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, гидроксида тетрабутиламмония и др. в количестве от 0,1 до 20% мольн.

Использование основного катализатора позволяет сократить время взаимодействия и увеличить выход целевых замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I.

В приведенной схеме R, n, m, Z и Y имеют те же значения, что и в формуле I; В означает основание, например, триэтиламин, ДБУ и т.п.

Техническим результатом изобретения являются новые вещества - замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I и способ их получения. В указанном патенте [патент США №3915984, МКИ C07D 235/06. - Заявл. - 07.12.1973.] имидазол-1-илметил- и бензимидазол-1-илметил-N-арилкарбаматы предлагают получать без выделения индивидуальных промежуточных азолилметанолов, что ухудшает качество целевых O-(азол-1-илметил)-N-арилкарбаматов и снижает их выход. Мы предлагаем проводить ацилирование индивидуальных азолилалканолов арилизоцианатами в эквимолярных соотношениях, что позволяет получить более чистые замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I.

Лекарственные средства, используемые при лечении заболеваний, могут быть включены в состав различных лекарственных форм: таблеток, порошков, гранул, капсул, эмульсий, мазей, инъекционных форм. При изготовлении фармацевтической композиции, помимо активного вещества в состав включают вспомогательные вещества. В состав лекарственной формы например, в форме таблеток, в качестве вспомогательных веществ могут быть включены глюкоза, лактоза, крахмал, твердые растительные масла, каолин, тальк, стеарат магния и др. При создании инъекционной фармацевтической композиции, лекарственное вещество растворяют или суспендируют в воде, изотоническом растворе, этаноле, пропиленгликоле и т.п. Лекарственный препарат может содержать буферные вещества, красители, подсластители и другие фармацевтически подходящие добавки.

Техническим результатом изобретения также является разработка антиагрегационных фармацевтических композиций, состоящих из замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применены для лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбоза, для предупреждения развития тяжелых сосудистых осложнений, инфаркта миокарда, инсультов. Замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы формулы I являющиеся антиагрегантами, превосходят по активности известный антиагрегационный препарат дазоксибен (гидрохлорид 4-[2-(имидазол-1-ил)этокси]бензойной кислоты) [J. Med. Chem. - 1985. - Vol.28. - P.1427-32], что позволяет при их включении в состав фармацевтических композиций увеличить эффективность антиагрегационных лекарственных средств и расширить ассортимент гематотропных препаратов. Эффект замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов формулы I в экспериментах in vitro проявлялся в диапазоне фармакологически приемлемых концентраций 10^-3-10^-6 М, при этом оптическая плотность плазмы снижалась до 16%. Исследуемые соединения, например, карбамат 63 превосходили эталон дазоксибен, при агрегации вызываемой АДФ.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1. (1H-Имидазол-1-ил)метанол (1).

Смесь 13.6 г (0.2 моль) имидазола, 6,0 г (0.2 моль) параформа и 0.2 мл триэтиламина при перемешивании нагревают до 90°C в течение 2 часов, охлаждают и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 18.0 г (92%) (1H-имидазол-1-ил)метанола (1) с т.пл. 60-62°C.

Аналогично получены (1H-1,2,4-триазол-1-ил)метанол (2) и (1H-бензимидазол-1-ил)метанол (3) (Таблица 1 и 2).

Пример 2. 2-(1H-Имидазол-1-ил)этанол (4).

К смеси 10,2 г (0,15 моль) 1H-имидазола, 6,0 г (0,15 моль) гидроксида натрия, 1,13 г (0,005 моль) хлорида триэтилбензиламмония и 50 мл диоксана нагретой до 35°C при интенсивном перемешивании добавляют 10 мл (12.07 г, 0,15 моль) этиленхлоргидрина в течение 2-х часов, выдерживают реакционную массу еще в течение 8 часа при той же температуре, выпавший осадок отфильтровывают и промывают диоксаном. Фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса, а остаток перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 11.13 г (82%) 2-(1H имидазол-1-ил)этанола (4) с т.кип. 138-141°C/0.5 Торр, n_D ¹⁸=1.5144, т.пл. 34-35°C.

Пример 3. 2-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)этанол (5).

В 20 мл толуола растворяют при перемешивании 6.9 г (0.1 моль) 1H-1,2,4 триазола и 10.8 г (0.12 моль) этиленкарбоната, выдерживают при 80°C в течение 3.5 ч. Реакционную массу охлаждают, разделяют слои, нижний слой перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 7.1 г (63%) 2-(1Н 1,2,4-триазол-1-ил)этанола (5) с т.кип. 140-150°C/1 Торр, т.пл. 53-55°C (из эфира).

Пример 4. 2-(1H-Бензимидазол-1-ил)этанол (6).

Через раствор 23.6 г (0.2 моль) 1H-бензимидазола и 0.80 г (0.02 моль) гидроксида натрия в 90 мл этанола, нагретый до температуры 60°C в течение 1.5 ч пропускают ток 10.03 г (0.228 моль) этиленоксида, выдерживают при 70°C в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждают, добавляют 1.76 мл (2.08 г, 0.205 моль) 36%-ной соляной кислоты, осадок отфильтровывают, из фильтрата отгоняют растворитель в вакууме водоструйного насоса, остаток перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 29.4 г (90%) 2-(1H-бензимидазол-1-ил)этанола (6) с т.кип. 190-192°C/0.15 Торр, т.пл. 103-104°C (из толуола).

2(1H-Азол-1-ил)этанолы могут быть получены аналогично примерам 2-4 способами (Таблицы 1 и 2).

Таблица 1 Температуры плавления и выход синтезированных ω-(азол-1-ил)-1-алканолов Соединение Y Z m Выход, % Т.п., °C 1 CH CH 1 92 60-62 2 CH N 1 96 64-65 3 C-CH=CH-CH=CH-C 1 83 142-143 (с разложением) 4 CH CH 2 82 34-35 5 CH N 2 63 53-55 6 C-CH=CH-CH=CH-C 2 90 103-104

ЯМР ¹Н-спектры записаны на приборе «Broker AC-200» и «Broker Avance II 300» (рабочая частота 200 и 300 МГц), сдвиги измерены относительно тетраметилсилана, в качестве растворителя использовали d₆-ДМСО. ИК-спектры регистрировали с призмами NaCl и KBr в тонкой пленке в вазелиновом масле на спектрометре «Specord M80».

Таблица 2 Спектральные свойства ω-(азол-1-ил)-1-алканолов Соедине-
ние Спектр ПМР, δ, м.д., (J/Гц) ИК-спектр, ν/см^-1 1 5.40 (2Н, c, CH₂N), 6.93 (1Н, с, ОН), 7.08 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.35 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.72 (1Н,, С₍₂₎Н имидаз.) 3364 (ОН) 2 4.82 (2Н, с, CH₂N), 6.99 (1Н, с, ОН), 7.22 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 7.83 (1Н, с, С₍₅₎Н триаз.) 3390 (ОН) 3 5.61 (2Н, с, CH₂N), 6.66 (1Н, уш. с, ОН), 7.24 (2Н, т, С₍₅₎Н, С₍₆₎Н бензимидаз., J=6.4), 7.65 (2Н, д, С₍₄₎Н, С₍₇₎Н бензимидаз., J=7.2), 8.25 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.) 3380 (ОН) 4 *3.85 (2Н, т, CH₂CH₂N, J=5.3), 4.02 (2Н, т, CH₂CH₂N, J=5.2), 4.85 (1Н, с, ОН), 6.95 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.35 (1Н, с, C₍₅₎H имидаз.), 7.62 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.) 3410 (ОН) 5 *3.82 (2Н, т, CH₂CH₂N, J=5.3), 4.02 (2Н, т, CH₂CH₂N, J=5.2), 4.90 (1Н, с, ОН), 8.00 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 8.55 (1Н, с, С₍₅₎Н триаз.) 3355 (ОН) 6 *3.99 (2Н, т, CH₂CH₂N, J=4.5), 4.22 (2Н, т, CH₂CH₂N, J=4.5), 5.65 (1Н, уш. с, ОН), 7.03-7.25 (2Н, м, С₍₅₎Н и С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.33 (1Н, д, С₍₇₎Н бензимидаз., J=8.3), 7.39 (1Н, д, С₍₄₎Н бензимидаз., J=8.0), 7.66 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.) 3176 (ОН) * в CDCl₃

Пример 5. Этил-2-[(1H-имидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоат (7).

К раствору 0.98 г (0.01 моль) (1H)имидазол-1-илметанола (1) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.91 г (0,01 моль) этил-2-изоцианатобензоата, перемешивают в течение 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 1.16 г (40%) этил-2-[(1H-имидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (7) с т.пл. 69-70°C.

Пример 6. O-[1-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил]-N-фенилкарбамат (8).

К раствору 0.99 г (0.01 моль) (1H-1,2,4-триазол-1-ил)метанола (2) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.19 г (0,01 моль) фенилизоцианата, перемешивают в течение 6 ч, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 5 мл ацетонитрила, растворяют в 10 мл горячего метанола, отфильтровывают, фильтрат упаривают наполовину и охлаждают. Получают 0.58 г (24%) O-[1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-N фенилкарбамата (8) с т.пл. 139-140°C.

Пример 7. Этил-4-[(1H-бензимидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоат (9).

К раствору 1.095 г (7.4 ммоль) (1H)бензимидазол-1-илметанола (3) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.414 г (7.4 моль) этил-4-изоцианатобензоата, перемешивают в течение 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают. Получают 1.76 г (70%) этил-4-[(1H-бензимидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (9) с т.пл. 192-194°C.

Аналогично примерам 5-7 получены замещенные O-(азол-1-илметил)-N-фенилкарбаматы (Таблица 3 и 4).

Таблица 3 Температуры плавления и выход замещенных O-(азол-1-илметил)-N-фенилкарбаматов Соединение Y Z m R Выход, % Т.пл., °C 1 2 3 4 5 6 7 7 CH CH 1 2-C₂H₅OOC 40 69-70 10 CH CH 1 Н 64 173-175

Таблица 3 (продолжение) 1 2 3 4 5 6 7 11 СН СН 1 2-СН₃ 55 146-147 12 СН СН 1 3,4-(СН₃)₂ 45 156-157 13 СН СН 1 4-CH₃O 34 158-159 14 СН СН 1 4-EtOOC 25 134-135 15 СН СН 1 4-F 54 160-161 16 СН СН 1 3-Cl 50 154-155 17 СН СН 1 4-Cl 79 192-193 18 СН СН 1 4-Br 78 180-181 19 СН СН 1 3-Cl-4-F 68 161-162 20 СН СН 1 3-CF₃ 53 164-166 21 СН СН 1 2-NO₂ 48 114-115 22 СН СН 1 3-NO₂ 73 225-227 23 СН СН 1 4-NO₂ 60 220-222 8 СН N 1 H 24 139-140 24 СН N 1 2-CH₃ 67 120-121 25 СН N 1 3,4-(CH₃)₂ 65 142-144 26 СН N 1 4-CH₃O 58 129-131 27 СН N 1 2-C₂H₅OOC 59 110-111 28 СН N 1 3-C₂H₅OOC 57 180-182 29 СН N 1 4-C₂H₅OOC 45 174-176 30 СН N 1 4-F 39 143-144 31 СН N 1 3-Cl 87 140-141 32 СН N 1 4-Cl 76 153-155 33 СН N 1 4-Br 85 162-163 34 СН N 1 3-CF₃ 72 165-167 35 СН N 1 2-NO₂ 92 168-169 36 СН N 1 3-NO₂ 89 203-205 37 СН N 1 4-NO₂ 44 204-206 9 C-СН=СН-СН=СН-С 1 4-C₂H₅OOC 52 192-194 38 C-СН=СН-СН=СН-С 1 3-NO₂ 61 223-225 (с разл.) 39 C-СН=СН-СН=СН 1 4-SO₂NH₂ 49 217-219 (с разл.)

Таблица 4 Спектральные свойства замещенных O-(азол-1-илметил)-N-фенилкарбаматов Соедине-
ние Спектр ПМР, δ, м.д., (J/Гц) ИК-спектр, ν/см^-1 1 2 3 10 6.03 (2Н, с, CH₂O), 6.96 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.03 (1Н, т, J=7.5, С₍₄₎Н аром.), 7.29 (2Н, т, J=8.0 С₍₃₎, С₍₅₎ аром.), 7.34 (1Н, с, C₍₅₎H имидаз.), 7.46 (2Н, д, J=8.0, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.88 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 9.93 (1Н, с, NH)) 3200 (NH), 1716 (C=O), 1560 (амид II), 1220 (C-O) 14 1.31 (3Н, т, J=7.4, ОСН₂СН₃), 4.28 (2Н, к, J=7.4, ОСН₂СН₃), 6.06 (2Н, с, CH₂O), 6.97 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.35 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.59 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎H аром.), 7.89 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 7.90 (2Н, д, J=8.8, C₍₃₎H, Q₍₅₎H аром.), 10.30 (1Н, с, NH) 3200 (NH), 1740, 1725 (C=O), 1535 (амид II), 1216 (C-O)

Таблица 4 (продолжение) 1 2 3 17 6.02 (2Н, c, CH₂O), 6.95 (1H, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.33 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.35 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.47 (2Н, д, J=8.6, C₍₃₎H, С₍₅₎Н аром.), 7.86 (1H, с, С₍₂₎Н имидаз.), 10.07 (1H, с, NH)) 3195 (NH), 1708 (С=O), 1548 (амид II), 1213 (C-C) 19 6.05 (2Н, с, CH₂O), 6.95 (1H, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.32 (1H, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.36 (1H, д, J=8.8, С₍₆₎Н аром.), 7.39 (1H, с, С₍₂₎Н аром.), 7.67 (1H, д, J=8.8, С₍₅₎Н аром.), 7.88 (1H, с, С₍₂₎Н имидаз.), 10.12 (1H, c, NH) 3190 (NH), 1720 (C=O), 1555 (амид II), 1215 (C-O) 20 6.16 (2Н, с, CH₂O), 7.02 (1H, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.40 (1H, с, C₍₅₎H имидаз.), 7.43 (1H, д, J=8.1, С₍₄₎Н аром.), 7.59 (1H, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.74 (1H, д, J=8.2, С₍₆₎Н аром.), 7.93 (2Н, с, С₍₂₎Н аром., C₍₂₎H имидаз.), 10.30 (1H, с, NH) 3140 (NH), 1720 (C=O), 1560 (амид II), 1215 (C-O) 21 6.04 (2Н, с, CH₂O), 6.95 (1H, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.30 (1H, с, C₍₅₎H имидаз.),7.3б (т, 1H, J=7.4, С₍₅₎Н аром.), 7.61 (д, 1H, J=7.4, С₍₆₎Н аром.), 7.69 (т, 1H, J=7.4, С₍₄₎Н аром.), 7.83 (1H, с, С₍₂₎Н имидаз.), 7.98 (д, 1H, J=8.2, C₍₃₎H аром.), 10.07 (с, 1H, NH) 3206 (NH), 1722 (C=O), 1555 (амид II), 1217 (C-O) 22 6.08 (2Н, с, CH₂O), 6.97 (1H, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.37 (1H, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.60 (1H, т, J=8.8, С₍₅₎Н аром.), 7.80 (1H, д, J=8.1, С₍₄₎Н аром.), 7.88 (1H, с, С₍₂₎Н аром.), 7.89 (1H, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 8.44 (1H, с, С₍₂₎Н имидаз.), 10.44 (1H, с, NH) 3210 (NH), 1715 (C=O), 1565 (амид II), 1220 (C-O) 27 1.28 (3Н, т, J=7.4, ОСН₂СН₃), 4.28 (2Н, к, J=7.4, ОСН₂СН₃), 6.22 (2Н, с, CH₂O), 7.20 (1H, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.63 (1H, т, J=7.4, С₍₄₎Н аром.), 7.92 (1H, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 8.00 (1H, д, J=8.1, C₍₃₎H аром.), 8.10 (1H, с, C₍₃₎H триаз.), 8.74 (1H, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.34 (1 Н, с, NH) 3210 (NH), 1740, 1722 (C=O), 1528 (амид II), 1216 (C-O) 28 1.31 (3Н, т, J=7.0, ОСН₂СН₃), 4.31 (2Н, к, J=7.0, ОСН₂СН₃), 6.21 (2Н, с, CH₂O), 7.58 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, C₍₆₎H аром.), 7.91 (2Н, д, J=8.8, С₍₃₎Н, С₍₅₎H аром.), 8.10 (1H, с, C₍₃₎H триаз.), 8.76 (1H, с, C₍₅₎H триаз.), 10.37 (1H, с, NH) 3316 (NH), 1732, 1698 (C=O), 1558(амид II), 1220 (C-O) 29 1.30 (3Н, т, J=7.4, ОСН₂СН₃), 4.28 (2Н, к, J=7.4, ОСН₂СН₃), 6.23 (2Н, с, CH₂O), 7.44 (1H, т, J=8.1, C₍₅₎H аром.), 7.62 (1H, д т, J=7.7, J=1.1, С₍₄₎Н аром.), 7.66 (1H, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 8.10 (1H, с, C₍₃₎H триаз.), 8.14 (1H, с, С₍₃₎Н аром.), 8.76 (1H, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.21 (1H, c, NH) 3295 (NH), 1740, 1725 (C=O), 1530 (амид II), 1218 (C-O) 30 6.20 (2Н, с, CH₂O), 7.14 (2Н, т, J³=J³ _H,F=8.8, С₍₂₎Н аром, С₍₆₎Н аром), 7.45 (2Н, т, J³=6.6, J⁴ _H,F=5.4, C₍₃₎H аром, С₍₅₎Н аром), 8.10 (1H, с, С₍₃₎Н триаз.), 8.75 (1H, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.02 (1H, с, NH) 3195 (NH), 1720 (C=O), 1545 (амид II), 1215 (C-O) 32 6.20 (2Н, с, CH₂O), 7.35 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.47 (2Н, д, J=8.8, С₍₃₎Н, С₍₅₎Н аром.), 8.10 (1H, с, C₍₃₎H триаз.), 8.75 (1 Н, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.12 (1 Н, с, NH) 3198 (NH), 1730 (C=O), 1538 (амид II), 1217 (C-O) 33 6.20 (2Н, с, CH₂O), 7.41 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н аром, С₍₆₎Н аром.), 7.49 (2Н, д, J=8.8, C₍₃₎H аром, С₍₅₎Н аром), 8.31 (1H, с, C₍₃₎H триаз.), 8.75 (1H, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.14 (1H, с, NH) 3210 (NH), 1720 (C=O), 1554 (амид II), 1216 (C-O)

Таблица 4 (продолжение) 1 2 3 34 6.23 (2Н, с, СН₂О), 7.38 (1Н, д, J=7.1, С₍₄₎Н аром.), 7.54 (1Н, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.67 (1Н, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 7.88 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 8.10 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 8.77 (1Н, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.35 (1H, c, NH) 3205 (NH), 1725 (C=O), 1545 (амид II), 1213 (C-O) 35 6.21 (2Н, с, CH₂O), 7.38 (т, 1Н, J=7.4, С₍₅₎Н аром.), 7.58 (д, 1Н, J=7.4, С₍₆₎Н аром.), 7.73 (т, 1Н, J=7.4, С₍₄₎Н аром.), 7.97 (д, 1Н, J=8.1, C₍₃₎H аром.), 8.11 (с, 1Н, C₍₃₎H триаз.), 8.73 (с, 1Н, C₍₅₎H триаз.), 10.20 (с, 1H, NH) 3200 (NH), 1720 (C=O), 1560 (амид II), 1218 (C-O) 36 6.25 (2Н, с, CH₂O), 7.58 (1Н, т, J=8.1, C₍₅₎H аром.), 7.79 (1Н, д, J=7.4, С₍₄₎Н аром.), 7.89 (1Н, д д, J³=8.1, J²=2.2, С₍₆₎Н аром.), 8.11 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 8.43 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 8.79 (1Н, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.54 (1Н, с, NH) 3190 (NH), 1720 (C=O), 1552 (амид II), 1216 (C-O) 9 1.29 (3Н, т, J=7.0, ОСН₂СН₃), 4.27 (2Н, к, J=7.0, ОСН₂СН₃), 6.38 (2Н, с, СН₂О), 7.24-7.40 (1Н, м, С₍₅₎Н бензимидаз. и С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.57 (1Н, д, J=8.8, C₍₃₎H, С₍₅₎Н аром.), 7.70 (1Н, д, J=7.3, С₍₄₎Н бензимидаз.), 7.76 (1Н, д, J=7.7, С₍₇₎Н бензимидаз.), 7.89 (1Н, д, J=8.4, С₍₂₎Н и С₍₆₎Н аром.), 8.41 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 10.28 (1Н, c, NH) 3196 (NH), 1750, 1728 (C=O), 1556 (амид II), 1206 (C-O) 38 6.40 (2Н, с, СН₂О), 7.27 (1Н, т д, J=7.3, J=1.1, С₍₅₎Н бензимидаз.), 7.35 (1Н, т д, J=8.1, J=1.5, С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.57 (1Н, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.69 (1Н, д, J=7.7, С₍₄₎Н аром.), 7.77 (2Н, д, J=7.7, С₍₄₎Н и С₍₇₎Н бензимидаз.), 7.87 (1Н, д д, J³=8.1, J²=2.2, С₍₆₎Н аром.), 8.42 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 8.43 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 10.43 (1Н, с, NH) 3196 (NH), 1740 (C=O), 1538 (амид II), 1212 (C-O) 39 6.39 (2Н, с, CH₂O), 7.23 (2Н, с, SO₂NH₂), 7.27-7.40 (2Н, м, 2СН бензимидаз.), 7.60 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.67-7.87 (4Н, м, 2СН бензимидаз. и 2 СН аром.), 8.42 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 8.43 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 10.29 (1Н, с, NH) 3230 (NH), 1732 (CO), 1550 (амид II), 1358, 1168 (SO₂), 1226 (C-O)

Пример 8. O-[2-(1H-Имидазол-1-ил)этил]-N-(4-фторфенил)карбамат (40).

К раствору 1.123 г (0.01 моль) 2-(1H-имидазол-1-ил)этанола (4) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.371 г (0,01 моль) 4-фторфенилизоцианата и 0.007 г (0.07 ммоль) триэтиламина, перемешивают в течение 1 ч, выпавший осадок отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Получают 1.28 г (51%) O-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-N-(4-фторфенил)-карбамата (40). с т.пл. 125-127°C.

Пример 9. O-[2-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)этил]-N-фенилкарбамат (41).

К раствору 2.3 г (0.02 моль) 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанола (5) в 10 мл γ-бутиролактона добавляют 2.4 г (0.02 моль) фенилизоцианата, нагревают на кипящей водяной бане в течение 0.5 ч, охлаждают, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 2.3 г (50%) O-[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-фенилкарбамата (41) с т.пл. 140-142°C.

Пример 10. O-[2-(1H-Бензимидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамат (42).

К раствору 1.62 г (10 ммоль) 2-(1H-бензимидазол-1-ил)этанола (6) в 25 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.346 г (7.2 моль) 3-трифторметилрфенилизоцианата перемешивают в течение 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают. Маточник упаривают досуха и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2.473 г (99%) O-[2-(1H-бензимидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата(42) с т.пл. 179-181°C.

Аналогично примерам 8-10 получены замещенные O-(азол-1-илэтил)-N-фенилкарбаматы (Таблица 5 и 6).

Таблица 5 Температуры плавления и выход замещенных O-[2-(азол-1-ил)этил]-N-фенилкарбаматов Соединение Y Z m R Выход, % Т.пл., °C 1 2 3 4 5 6 7 40 СН СН 2 4-F 53 121-122 43 СН СН 2 H 60 158-159 44 СН СН 2 4-СН₃О 62 126-127 45 СН СН 2 2-C₂H₅OOC 64 65-66 46 СН СН 2 4-C₂H₅OOC 89 183-185 47 СН СН 2 4-Cl 63 151-152 48 СН СН 2 4-Br 84 144-145 49 СН СН 2 3-Cl-4-F 75 138-139 50 СН СН 2 3-CF₃ 39 135-136 51 СН СН 2 3-NO₂ 85 180-181 52 СН СН 2 4-NO₂ 64 201-203 41 СН N 2 H 50 140-142 53 СН N 2 4-Cl 34 134-135 54 СН N 2 3-CF₃ 42 111-113 55 СН N 2 4-SO₂NH₂ 74 234-235 42 С-СН=СН-СН-СН-С 2 3-CF₃ 99 179-181 56 С-СН=Н-СН-СН-С 2 4-Cl 77 188-190 57 С-СН=СН-СН=СН-С 2 3-C₂H₅OOC 83 162-164 58 С-СН=СН-СН=СН-С 2 4-C₂H₅OOC 58 212-214 59 С-СН=СН-СН=СН-С 2 3-NO₂ 68 183-185

Таблица 6 Спектральные свойства замещенных O-[2-(азол-1-ил)этил]-N-фенилкакрбаматов Соединение Спектр ПМР, δ, м.д., (J/Гц) ИК-спектр, ν/см^-1 1 2 3 40 4.26 (2Н, д, J=5.1, CH₂N), 4.35 (2Н, д, J=5.5, CH₂CH₂N), 6.91 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.11 (2Н, т, J³=J³ _HF=8.8, C₍₃₎H, C₍₅₎H аром.), 7.23 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.43 (2Н, д д, J³=8.4, J⁴ _HF=4.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н apoм.), 7.66 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 9.70 (1Н, с, NH) 3460 (NH), 1716 (C=O), 1568 (амид II), 1220 (C-O) 45 1.32 (3Н, т, J=6.2, ОСН₂СН₃), 4.31 (2Н. т, J=6.6, CH₂N), 4.34 (2Н, т, J=7.4, CH₂CH₂N), 4.37 (2Н, к, J=5.9, ОСН₂СН₃), 6.91 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.16 (1Н, т, J=7.4, С₍₅₎Н аром.), 7.22 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.61 (1Н, т, J=8.8, С₍₄₎Н аром.), 7.66 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 7.95 (2Н, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 8.08 (2Н, д, J=8.1, C₍₃₎H аром.), 10.25 (1H, c, NH) 3240 (NH), 1740, 1723 (C=O), 1530(амид II), 1215 (C-O) 46 1.29 (3Н, т, J=7.1, ОСН₂СН₃), 4.21-4.42 (6H, м, CH₂N, CH₂CH₂N, ОСН₂СН₃), 6.92 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.28 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.55 (2Н, д, J=8.6, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.69 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 7.88 (2Н, д, J=8.6, С₍₃₎Н, С₍₅₎Н аром.), 10.11 (1Н, c, NH) 3220 (NH), 1740, 1730 (C=O), 1532 (амид II), 1222 (C-O)

Таблица 6 (продолжение) 1 2 3 47 4.28 (2Н, д, J=4.7, CH₂N), 4.35 (2Н, д, J=4.7, CH₂CH₂N), 6.91 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.24 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.32 (2Н, д, J=8.9, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.43 (2Н. д, J=8.9, C₍₃₎H, C₍₅₎H аром.), 7.68 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 9.86 (1Н, c, NH) 3190 (NH), 1720 (C=O), 1545 (амид II), 1220 (C-O) 48 4.26 (2Н, д, J=4.7, CH₂N), 4.36 (2Н. д, J=4.7, CH₂CH₂N), 6.91 (1Н, c, C₍₄₎H имидаз.), 7.22 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.38-7.50 (4Н, м, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром., C₍₃₎H, С₍₅₎Н аром.), 7.68 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 9.82 (1H, c, NH) 3200 (NH), 1710 (C=O), 1555 (амид II), 1217 (C-O) 49 4.28 (2Н, т, J=, CH₂N), 4.38 (2Н, т, J=,CH₂CH₂N), 6.91 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.22 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.31-7.42 (2Н, м, С₍₆₎Н аром., С₍₂₎Н аром.), 7.68 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 7.69 (1Н, д, J=8.7, С₍₅₎Н аром.), 9.88 (1Н, с, NH) 3180 (NH), 1710 (C=O), 1545 (амид II), 1217 (C-O) 50 4.29 (2Н, д, J=4.6, CH₂N), 4.37 (2Н, д, J=4.5, CH₂CH₂N), 6.93 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.26 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.34 (1Н, д, J=7.4, С₍₄₎Н аром.), 7.52 (1Н, т, J=6.9, С₍₅₎Н аром.), 7.67 (1Н, д, J=7.4, С₍₆₎Н аром.), 7.89 (2Н, с, С₍₂₎Н аром., С₍₂₎Н имидаз.), 10.09 (1H, c, NH) 3195 (NH), 1720 (C=O), 1550 (амид II), 1215 (C-O) 51 4.30 (2Н, т, J=4.4, CH₂N), 4.41 (2Н, т, J=4.4, CH₂CH₂N), 6.92 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.25 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.58 (1Н, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.68 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 7.80 (1Н, д, J=8.1, С₍₄₎Н аром.), 7.86 (1Н, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 8.44 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 10.22 (1H, c, NH) 3190 (NH), 1718 (C=O), 1540 (амид II), 1220 (C-O) 52 4.30 (2Н, т, J=5.1, CH₂N), 4.42 (2Н, т, J=5.1, CH₂CH₂N), 6.92 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.25 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.68 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.69 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 8.21 (2Н, д, J=8.8, С₍₃₎Н, С₍₅₎Н аром.), 10.40 (1Н, с, NH) (NH), 1715 (C=O), 1575 (амид II), 1225 (C-O) 53 4.42-4.56 (4Н, м, CH₂N, CH₂CH₂N), 7.32 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.46 (2Н, д, J=8.1, С₍₃₎H, C₍₅₎H аром.), 7.99 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 8.55 (1Н, с, С₍₅₎Н триаз.), 9.75 (1Н, с, NH) 3192 (NH), 1730 (C=O), 1566 (амид II), 1216 (C-O) 54 4.50 (4Н, с, CH₂N, CH₂CH₂N), 7.34 (1Н, д, J=7.4, С₍₄₎Н аром.), 7.51 (1Н, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.67 (1Н, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 7.88 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 7.99 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 8.56 (1Н, с, C₍₅₎H триаз.), 9.97 (1Н, с, NH) 3212 (NH), 1720 (C=O), 1556 (амид II), 1214 (C-O) 55 4.51 (4Н, с, CH₂N, CH₂CH₂N), 7.21 (2Н, с, SO₂NH₂), 7.59 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.74 (2Н, д, J=8.1, C₍₃₎H, C₍₅₎H аром.), 8.01 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 8.59 (1Н, с, C₍₅₎H триаз.), 10.07 (1Н, с, NH) 3240 (NH), 1730 (C=O), 1546 (амид II), 1356, 1168 (SO₂), 1234 (C-O) 42 4.48 (2Н, т, J=4.8, CH₂N), 4.80 (2Н, т, J=5.1, CH₂CH₂N), 7.16-7.30 (2Н, м, С₍₅₎Н и С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.33 (1Н, д, J=7.7, С₍₄₎Н аром.), 7.50 (1Н, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.64 (1Н, д, J=6.0, С₍₆₎Н аром.), 7.66 (2Н, д, J=8.1, С₍₄₎Н и С₍₇₎Н бензимидаз.), 7.84 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 8.25 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 9.99 (1Н, с, NH) 3216(NH), 1724 (C=O), 1570 (амид II), 1230 (C-O) 56 4.46 (2Н, т, J=4.8, CH₂N), 4.57 (2Н, т, J=5.1, CH₂CH₂N), 7.16-7.29 (2Н, м, С₍₅₎Н и С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.32 (2Н, д, J=8.8, C₍₂₎H и С₍₅₎Н аром.), 7.43 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н и С₍₆₎Н аром.), 7.65 (2Н, д, J=7.7, С₍₄₎Н и С₍₇₎Н бензимидаз.), 8.24 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 9.78 (1H, c, NH) 3200 (NH), 1724 (C=O), 1548 (амид II), 1228 (C-O)

Таблица 6 (продолжение) 1 2 3 57 1.31 (3Н, т, J=7.0, ОСН₂СН₃), 4.30 (2H, к, J=7.0, ОСН₂СН₃), 4,48 (2Н, т, J=5.1, CH₂N), 4.58 (2H, т, J=5.1, CH₂N), 7.16-7.31 (2H, м, С₍₅₎Н и С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.41 (1Н, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.58 (1Н, д, J=7.7, С₍₄₎Н аром.), 7.66 (3Н, д, J=8.1, С₍₄₎Н, С₍₇₎Н бензимидаз. и С₍₆₎Н аром.), 8.10 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 8.25 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 9.87 (1Н, с, NH) 3210 (NH),1732, 1722 (С=O), 1548 (амид II), 1220 (C-O) 58 1.29 (3Н, т, J=7.3, ОСН₂СН₃), 4.27 (2H, к, J=7.3, ОСН₂СН₃), 4,47 (2H, т, J=5.1, CH₂N), 4.57 (2H, т, J=5.1, CH₂CH₂N), 7.17-7.30 (2H, м, С₍₅₎Н, С₍₆₎Н бензим.), 7.54 (2H, д, J=8.4, С₍₃₎Н, С₍₅₎Н аром.), 7.66 (2H, д, J=8.1, С₍₄₎Н, С₍₇₎Н бензим.), 7.87 (2H, д, J=8.4, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 8.26 (1Н, с, С₍₂₎Н бензим.), 10.05 (1Н, с, NH) 3196 (NH),1750, 1728 (C=O), 1556 (амид II), 1206 (C-O) 59 4.50 (2H, т, О=5.1, CH₂N), 4.59 (2H. т, J=5.1, CH₂CH₂N), 7.16-7.31 (2H, м, С₍₅₎Н и С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.56 (1Н, т, J=8.4, С₍₅₎H аром.), 7.66 (2H, д, J=8.1, С₍₄₎Н и С₍₇₎Н бензимидаз.), 7.76 (1Н, д, J=7.7, С₍₄₎Н аром.),7.85 (1Н, д д, J=7.7, J=1.5, С₍₆₎Н аром.), 8.25 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 8.40 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 10.16 (1Н, с, NH) 3216 (NH), 1738 (C=O), 1556 (амид II), 1222 (C-O)

Пример 11. Гидрохлорид этил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)этоксикарбониламино]бензоата (60). К раствору 0.454 г (1.5 ммоль) этил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)этоксикарбониламино]бензоата (45) в 5 мл метилового спирта при перемешивании добавляют 1.5 мл (2.25 ммоль) 1,5 М раствора хлороводорода в метаноле. Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса досуха. Получают 0.494 г (97%) гидрохлорида этил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)этоксикарбониламино]бензоата (60) с т.пл. 184-185°C.

Аналогично получены гидрохлориды замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов: из O-[1-(1Н-имидазол-1-ил)метил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (20) гидрохлорид O-[1-(1Н-имидазол-1-ил)метил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (61) с т.пл. 118-119°C; из этил-4-[(1Р-1,2,4-триазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (29) гидрохлорид этил 4-[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (62) с т.пл. 177-178°C, из O-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (50) гидрохлорид O-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата(63) с т.пл. 124-125°C.

Пример 12. Проведение испытаний замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов на наличие антиагрегационной активности in vitro.

Методика проведения эксперимента. Богатую тромбоцитами плазму (в среднем 3×10⁸ в 1 см³ тромбоцитов) получали центрифугированием свежеполученной крови здоровых доноров (стабилизатор - 3.8%-ный цитрат натрия, соотношение крови и раствора цитрата 9:1) в течение 10 минут при 1000 об/мин при комнатной температуре. До проведения эксперимента и в конце его, в каждом образце подсчитывали количество тромбоцитов. В том случае, если плазма содержала большее количество кровяных пластинок, то ее разводили до необходимого количества безтромбоцитарной плазмой, полученной центрифугированием цитратной крови в течение 10 минут при 3000 об/мин. В качестве индуктора агрегации использовали АДФ, коллаген (НПО «РЕНАМ», Россия). Агрегацию тромбоцитов изучали методом светорассеяния по методу Вот [Born J.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature - 1962. - V.194., N5. - P.927-929. Born J.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets // J. Physiol. - 1962. - V.162., N4. - P.487-511], на агрегомегре фирмы «CHRONO-LOG» (США).

Условия проведения эксперимента: 37°C, объем богатой тромбоцитами плазмы 450 мкл, объем фармацевтической композиции в виде раствора исследуемого вещества в воде 50 мкл, время прединкубации с препаратом ингибитора 5 минут при перемешивании, объем индуктора агрегации 50 мкл, конечная концентрация для АДФ 1×10^-5 М, коллагена - 0,2 мг/мл. (В качестве контроля использовали богатую тромбоцитами плазму в объеме 450 мл.) Количественной характеристикой степени агрегации служило относительное падение оптической плотности на максимуме амплитуды агрегатограммы. В процессе записи наблюдали изменение оптической плотности исследуемой плазмы в диапазоне 100% (богатой тромбоцитами плазмы) до 0% (безтромбоцитарная плазма) (длина волны зондированного светового потока 660 нм). Результат выражали в процентах падения оптической плотности на максимуме амплитуды агретограммы. Были проведены эксперименты сравнения антиагрегационных свойств веществ и эталона, известного препарата дазоксибена.

Таблица 7 Влияние замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов и дазоксибена на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов in vitro Соединение % падения оптической плотности плазмы Контроль Концентрация соединения - антиаггреганта, моль/л 10^-3 М 10^-4 М 10^-5 М 10^-6 М 10^-7 M 60 58±7.6 46±5.3* 48±6.2 53±2.1* 56±2.7* 60±5.4* 61 59±5.1 50±4.6* 51±3.2* 57±4.5* … … 62 58±3.0 36±3.0* 45±5.8 46±2.4* 49±3.4* 57±2.2* 63 61±2.3 16±3.1* 17.5±7.5 30.3±9.0 35.7±3.1* 59±6.0 Дазоксибен 57,9±1,7 40,9±1,3 40,1±1,7 41,0±1,8 46,1±1,9 54,0±2,8 - достоверно, по сравнению с контролем, при p≤0,05

Пример 14. Композиция для изготовления таблеток

O-[2-(1Н-Имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамат (50) - 20 мг,

Пшеничный крахмал - 10 мг,

Лактоза - 67 мг,

Стеарат магния - 3 мг.

Часть пшеничного крахмала используют для приготовления гранулированной пасты крахмала, которую вместе с остатками пшеничного крахмала гранулируют, просеивают и смешивают с активным инградиентом и стеаратом магния. Смесь прессуют в таблетки 100 мг каждая.

Подобным же образом изготавливают таблетки, активным инградиентом которых являются другие замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы.

Пример 15. Раствор для инъекций:

Гидрохлорид O-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (63) растворяют в воде или физиологическом растворе из расчета 30 мг/мл. Для инъекций используют свежеприготовленный раствор.

Подобным же образом готовят растворы. Активным инградиентом которых являются фармацевтически приемлимые соли других O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-арилкарбаматов.

Применение O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-арилкарбаматов формулы I в качестве антиагрегантов в медицине позволяет увеличить эффективность антиагрегационных лекарственных средств и расширить ассортимент гематотропных препаратов. По проявленному эффекту в эксперементах in vitro некоторые исследуемые соединения, например, карбамат 63 превосходили эталон дазоксибен при агрегации вызываемой АДФ. Таким образом указанные соединения могут расширить арсенал лекарственных препаратов применяемых при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Описываются новые замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I

где Z и Y=CH, N или совместно образуют аннелированное кольцо с цепью C-CH-CH-CH=CH-C; или Y=CH, Z означает атом азота, m=1-3; R=Hal, алкил, алкоксикарбонил, сульфамоил, нитро и др., n=0-2, и их фармацевтически приемлемые соли, которые получают ацилированием фенилизоцианатами, соответствующими ω-(азол-1-ил)-1-алканолу в полярных апротонных растворителях при температуре от 20 до 100°C, предпочтительно в присутствии органических оснований в качестве катализаторов. Антиагрегационная активность некоторых замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I, например, гидрохлорида O-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата выше, чем у эталона дазоксибена. 4 н.п. ф-лы, 7 табл.

1. Замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I:

где Z и Y означают CH-группу или совместно образуют аннелированное кольцо с цепью C-CH=CH-CH=CH-C, m означает 1, R означает алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число 0 или 1, или
m означает целое число 2 или 3, тогда R одинаковые или разные и означают атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу перфторалкильную группу, каждая с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число от 0 до 2, или
Y означают CH-группу, Z означает атом азота, m означает целое число от 1 до 3, тогда R одинаковые или разные и означают атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, перфторалкильную группу, каждая с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число от 0 до 2,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Способ получения замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I

где Z и Y означают CH-группу или совместно образуют аннелированное кольцо с цепью C-CH=CH-CH=CH-C, m означает 1, R означает алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число 0 или 1, или
m означает целое число 2 или 3, тогда R одинаковые или разные и означают атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу перфторалкильную группу, каждая с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число от 0 до 2, или
Y означают СН-группу, Z означает атом азота, m означает целое число от 1 до 3, R одинаковые или разные и означают атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, перфторалкильную группу, каждая с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число от 0 до 2, заключающийся в том, что замещенными фенилизоцианатами VI ацилируют ω-(азол-1-ил)-1-алканолы V, где R, Z, Y, m и n имеют те же значения, что и в формуле I, в полярных апротонных растворителях при температуре от 20 до 100°C

3. Способ получения замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I

где Z и Y означают CH-группу или совместно образуют аннелированное кольцо с цепью C-CH=CH-CH=CH-C;
или Y означает CH-группу, Z означает атом азота, m означает целое число от 1 до 3, R одинаковые или разные и означают атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, перфторалкильную группу, каждая с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число от 0 до 2, заключающийся в том, что замещенными фенилизоцианатами VI, где R и n имеют указанные выше значения, ацилируют ω-(азол-1-ил)-1-алканолы V, где Z, Y и m имеют указанные выше значения, в полярных апротонных растворителях при температуре от 20 до 100°C в присутствии органических оснований в качестве катализаторов.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антиагрегационным действием, содержащая антиагрегант в концентрации 0,1-99% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве антиагреганта используют замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I

где Z, Y, m и n имеют указанные в п.3 значения, или их фармацевтически приемлемые соли.