СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(АЗОЛ-1-ИЛ)ЭТАНАМИНОВ Российский патент 2008 года по МПК C07D233/61 C07D235/04 C07D249/08 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к 2-(азол-1-ил)этанаминам общей формулы I:

где R¹ означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6; Z и Y означают СН или N или означают цепь атомов С-СН=СН-СН=СН-С, образующую аннелированное с азольным циклом ядро.

Соединения общей формулы I находят применение в качестве исходных веществ для получения биологически активных веществ медицинского и сельскохозяйственного назначения.

Изобретение относится к способам получения соединений формулы I.

Известны многие биологически активные соединения, содержащие азольный цикл, для получения которых исходными соединениями послужили 2-(азол-1-ил)этанамины, в частности N-(ω-[азол-1-ил]алкил)ариламиды с антигипертензивной и антиагрегационной активностью общей формулы II, где R означает алкильную или алкоксильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, галоген, трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, алкиламино- и диметиламиногруппу; с числом метиленовых групп n от 2 до 8; Z означает СН или N [патент США №4568685, C07D 403/06, заявл. 29.02.1984].

Известны N-(ω-[имидазол-1-ил]алкил)гетарилкарбамиды с антигипертензивной и антиагрегационной активностью общей формулы III, где R означает водород, галоген, низший алкил или нитрогруппу; Y означает атом О, S; Q - означает двухвалентную мостиковую группу: -С_mН_2m-, -СН=СН- или -С(O)- с числом метиленовых групп m от 0 до 3; с числом метиленовых групп n от 2 до 8 [Европейский патент №0127727, МКИ C07D 405/12, заявл. 10.02.1984]

Известны N-азолилалкил бензолсульфамиды, проявляющие антиагрегационные свойства, общей формулы IV, где R означает водород, галоген, низший алкил, с числом метиленовых групп n от 2 до 8; Z означает СН или N [патент США №4610981, А61К 31/635, заявл. 11.02.1985]

Известны N-(3-фенокси-2-гидроксипропил)бензимидазол-1-илалканамины, используемые в качестве β-адреноблокаторов общей формулы V, где R означает водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 4; с числом метиленовых групп n от 2 до 4 [Европейский патент №0034116, C07D 235/06, заявл. 10.02.1981].

Для получения биологически активных соединений подобного типа в качестве исходных использовали 2-(азол-1-ил)этанамины.

Известны несколько способов их получения. 2-(Имидазол-1-ил)этанамин получают по способу Габриэля: сначала алкилируют серебрянную соль имидазола N-(2-бромэтил)-фталимидом в ксилоле с образованием N-(2-(имидазол-1-ил)этил)фталимида VII, далее снимают фталимидную защиту в результате кипячения сначала с гидразингидратом, а затем с соляной кислотой. Суммарный выход дигидрохлорида 2-(имидазол-1-ил)этанамина составляет 23% [Лурье С.И., Кулешова М.Г., Кочетков Н.К. N-Производные имидазола (Глиоксалина). // Журн. общ. хим. - 1940. - Т.9, В.21. - С.1933-1939]

2-(Имидазол-1-ил)этанамин VI также получают, алкилируя имидазол гидрохлоридом 2-хлорэтанамина, в системе диоксан - гидроксид натрия в условиях межфазного катализа гидросульфатом тетрабутиламмония при 80°С. Выход 2-(имидазол-1-ил)этанамина VI составляет 60% [Guardo A.M., Matia M.P., Garsia J.L. Synthesis of N-(aminoetyl)azoles under phase transfer catalysis. // Synth. commun. - 1991. - Vol.21, №4. - P.535-544]

2-(1,2,4-Триазол-1-ил)этанамин получают аналогично 2-(имидазол-1-ил)этанамину по способу Габриэля: сначала алкилируют тразолат натрия 2-бромэтилфталимидом в ДМФА, далее снимают фталимидную защиту в результате кипячения в спирте сначала с гидразингидратом, а затем с соляной кислотой. На стадии алкилирования выход составляет 50% [Wright W.B., Jr.; Press J.B., Chan P.S. et al. Thromboxane synthetase inhibitors and antihypertensive agent. 1. N-[(1H-imidazol-1-yl)alkyl]aryl amides and N-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl]aryl amides. // J. Med.Chem. - 1986. Vol.29, № 4. P. 523-530]. Суммарный выход дигидрохлорида 2-(1,2,4-триазол -1-ил)этанамина составляет 35%.

2-(1,2,4-Триазол-1-ил)этанамин получают также, алкилируя 1,2,4-триазол гидрохлоридом 2-хлорэтанамина в системе диоксан - гидроксид натрия в условиях межфазного катализа ТЭБАХ или катамином АБ при 75-80°С. Выход 2-(1,2,4-триазол -1-ил)этанамина составляет 68% [Пагосян А.С., Аттарян О.С., Элиазян Г.А. Синтез 1-(β-аминоэтил)азолов в условиях межфазного катализа. // Армян. хим. журн.-1985. - Т. 38, №8. - С.516-517].

2-(Бензимидазол-1-ил)этанамин получают по двухстадийной схеме. Вначале присоединяют по Михаэлю бензимидазол к акриламиду при кипячении в пиридине при катализе Тритоном В с образованием бензимидазолилпропанамида VIII. Затем при нагревании промежуточного пропанамида VIII с гипобромитом натрия в результате перегруппировки Гофмана получают 2-(бензимидазол-1-ил)этанамин IX с суммарным выходом 27% [Wheatley W.B., Stiner G.F. 1-(β-Aminoalkyl)benzimidazoles. // J. Org. Chem. - 1957. - №8. - P.923-925]

Известны N-[2-(азол-1-ил)алкил]алканамиды, проявляющие антикоррозионные свойства, общей формулы X, где R¹ означает высший алкил с числом атомов углерода от 5 до 21 или арил; с числом метиленовых групп n, равным 2 или 3; R² означает атом водорода, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, аминогруппу; X, Y и Z означают CR³ или N; R³ означает атом водорода, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 4 [заявка ФРГ №4217534, C07D 233/61, заявл. 27.05.1992]

Известен способ получения N-(2-замещенных аминоэтил)амидов формулы XI взаимодействием оксазолинов или оксазинов формулы XII с алифатическими или циклоалифатическими аминами в присутствии кислот Льюиса или протонных кислот в качестве катализаторов при нагревании; где R¹ означает атом водорода, алифатический, циклоалифатический или ароматический радикал, R⁸ и R⁹ означают атом водорода, алифатический или циклоалифатический радикал или вместе с атомом азота составляют незамещенное алифатическое гетероциклическое кольцо, включающее от 4 до 7 членов; b означает 0 или 1; А означает N или N⁺R⁷, тогда В означает NH или NR⁷ [патент США №4326067, С07С 85/20, заявл. 03.12.1980]

Наиболее близким к заявленным 2-(азол-1-ил)этанаминам по достигаемому результату является способ их получения по Габриэлю. В указанном патенте [патент США №4568685, C07D 403/06, заявл. 29.02.1984] сначала взаимодействием азола с гидридом натрия в ксилоле получают натриевую соль, которую затем алкилируют N-(2-бромэтил)фталимидом с образованием N-(2-(азол-1-ил)этил)фталимида VII, далее снимают фталимидную защиту в результате кипячения сначала с гидразингидратом, а затем с соляной кислотой. Получают гидрохлорид 2-(азол-1-ил)этанамина с суммарным выходом 36%

Техническим результатом изобретения является новый эффективный с более высоким выходом, малоотходный способ получения 2-(азол-1-ил)этанаминов общей формулы I.

Мы предлагаем получать 2-(азол-1-ил)этанамины общей формулы I таким способом, при котором продукты образуются с более высоким выходом 63-79%, легко выделяются, например, после гидролиза в присутствии соляной кислоты, после экстракции эфиром побочно образующихся сложных эфиров алкановых или бензойных кислот остаются стабильные гидрохлориды 2-(азол-1-ил)этанаминов, не требующие дополнительной очистки. По этому способу при получении 2-(азол-1-ил)этанаминов из оксазолинов XIV и азолов в две стадии промежуточные N-[2-(азол-1-ил)этил]алканамиды XIII выделяют при помощи перегонки в вакууме, а затем подвергают гидролизу в присутствии кислот или оснований.

Возможен упрощенный метод, при котором реакционные массы после первой стадии взаимодействия оксазолинов XIV с азолами растворяют в растворителе, например в спирте, отфильтровывают от нерастворимых примесей и технические алканамиды XIII подвергают гидролизу в присутствии кислот или оснований. Суммарный выход 2-(азол-1-ил)этанаминов составляет 80-92% и превышает выход этих соединений, получаемых иными вышеупомянутыми способами. В нашем способе не используются галогенпроизводные, следовательно, при термическом уничтожении отходов невозможно образование токсичных диоксинов, что свидетельствует о преимуществе предлагаемого способа с точки зрения природоохранных мероприятий. При получении 2-(азол-1-ил)этанаминов по нашему способу не образуются высокотоксичные вещества, как, например, при получении целевых соединений взаимодействием 2-хлортиламина с азолами при нагревании в присутствии гидроксида натрия, которое сопровождается выделением побочного азиридина, проявляющего канцерогенные свойства.

Техническая задача, решаемая данным изобретением, состоит в разработке нового эффективного с более высоким выходом, малоотходного способа получения 2-(азол-1-ил)этанаминов I из доступного дешевого сырья.

Поставленная задача решается способом получения соединений общей формулы I, для этого сначала азолы алкилируют 2-алкил- или 2-арилоксазолинами XIV с образованием N-[2-(азол-1-ил)этил]алканамидов XIII, далее амиды XIII гидролизуют в присутствии кислот или оснований с образованием 2-(азол-1-ил)этанаминов I.

Согласно настоящему изобретению 2-(азол-1-ил)этанамины общей формулы I получают взаимодействием N-[2-(азол-1-ил)этил]алканамидов XIII с водой в присутствии кислот, например соляной, серной, фосфорной, трифторуксусной кислотой либо в присутствии оснований, например гидроксида натрия, калия, кальция, гидроксидов других щелочных или щелочноземельных металлов, гидроксида тетрабутиламмония, тритона В; в среде полярного растворителя, например метанола, этанола, изопропанола, другого алифатического или циклоалифатического спирта, ацетона, метилэтилкетона, при температуре от 60 до 120°С. Исходные N-[2-(азол-1-ил)этил]алканамиды XIII получают взаимодействием азолов с 2-алкил- или 2-арилоксазолинами XIV при катализе кислотами Льюиса или протонными кислотами, например хлоридом цинка, ацетатом цинка, ацетатом кадмия, хлоридом железа (III), эфиратом трифторида бора, п-толуолсульфокислотой, метансульфокислотой, трифторуксусной кислотой, при температуре от 90 до 200°С, под атмосферным или повышенным давлением

В приведенной схеме R¹ означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6; Z и Y означают СН или N или одновременно цепь атомов С-СН=СН-СН=СН-С, совместно составляющую аннелированный цикл, R² означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, фенильную, галогенфенильную группу; kat означает катализатор, кислоту Льюиса или протонную кислоту, например хлорид цинка, ацетат цинка, ацетат кадмия, хлорид железа (III), эфират трифторида бора, п-толуолсульфокислота и т.п., в количестве от 0.01 до 10 мольн %.

Исходные 2-алкил- и 2-арилоксазолины XIV являются доступными соединениями и могут быть легко получены с высоким выходом из алкано- или бензонитрилов и 2-аминоэтанола при нагревании в присутствии кислот Льюиса [Witte H., Seeliger W. Cyclishe Imidsauuereester aus Nitrilen und Aminoalkoholen. // Liebigs Ann. Chem. - 1974. - H.6. - S.996].

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1. Н-[2-(Имидазол-1-ил)этил]пропанамид

Смесь 3.4 г (0.05 моль) имидазола, 5.04 мл (0.05 моль, 4.95 г) 2-этил-2-оксазолина и 0.106 г (0,5 ммоль) дигидрата ацетата цинка под азотом нагревают до температуры 130°С в течение 26 ч. Реакционную массу перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип.151-154°С (0.042 Торр), получают 2.47 г (30%) N-[2-(имидазол-1-ил)этил]пропанамида с n_D ²⁰=1.5045. ЯМР ¹Н спектр (в d₆-DMSO, δ, м.д.; J, Гц): 1.15 (т, 3Н, СН₃, J=7.3), 2.20 (к, 2Н, СН₂СО, J=7.3), 3.05 (к, 2Н, CH₂NH, J=6.0), 4.10 (т, 2Н, CH₂N, J=6.0), 6.91 (уш.с., 1Н, NH), 6.99 (с, 1Н, СН имидаз.), 7.05 (с., 1Н, СН имидаз.), 7.33 (с, 1Н, СН имидаз.).

ИК-спектр (ν/см^-1): 3280 (NH), 1670 (амид I), 1620 (амид II).

Пример 2. N-[2-(1,2,4-Триазол-1-ил)этил]пропанамид

Смесь 3.45 г (0.05 моль) 1,2,4-триазола, 5.04 мл (0.05 моль, 4.95 г) 2-этил-2-оксазолина и 0.136 г (1 ммоль) хлорида цинка под азотом нагревают до температуры 130°С в течение 26 ч. Реакционную массу перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип.140-170°С (0.03 Торр), получают 5.38 г (64%) N-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-пропанамида с n_D ²⁰=1.5006. ЯМР ¹Н спектр (в d₆-DMSO, δ, м.д.; J, Гц): 1.09 т (3Н, СН₃, J=5,1), 2.15 к (2Н, СН₂, J=4,7), 3.65 к (2Н, СН₂, J=5,2), 4.35 т (2Н, СН₂, J=5,2), 6.35 уш.с. (1Н, NH), 7.90 с (1Н, СН триаз.), 8.00 с (1Н, СН триаз.).

ИК-спектр (ν/см^-1): 3300 (NH), 1640 (амид I), 1554 (амид II).

Пример 3. Н-[2-(Бензимидазол-1-ил)этил]пропанамид

N-[2-(Бензимидазол-1-ил)этил]пропанамид получают аналогично способу, приведенному в примере 2, загружают 23.63 г (0.2 моль) бензимидазола, 20.2 мл (0.2 моль, 19.8 г) 2-этил-2-оксазолина и 0.272 г (2 ммоль) хлорида цинка. Получают 39.1 г N-[2-(бензимидазол-1-ил)этил]пропанамида с выходом (90%), т.кип.180-185°С (0.022 Торр), т.пл. 55-58°С. ЯМР ¹Н спектр (в d₆-DMSO, δ, м.д.; J, Гц): 1,12 т (3Н, СН₃СН₂СО, J=7.6), 2,16 к (2Н,СН₃СН₂CO, J=7,5), 3,63 к (2H,CH₂CH₂NH, J=5,5), 4,32 т (2Н, CH₂CH₂N, J=5,4), 6,12 уш.с.(1Н, NH), 7,25 м (1Н, 5(6)-CH), 7,38 д (1Н, 4(7)-CH, J=7.5), 7,63 д (1Н, 7(4)-CH, J=7.5), 7,64 с (1Н, NCHN).

ИК-спектр (ν/см^-1): 3290 (NH), 1635 (амид I), 1551 (амид II).

Пример 4. N-[2-(Имидазол-1-ил)этил]бутанамид

Смесь 4.76 г (0.07 моль) имидазола, 9.87 г (0.07 моль) 2-пропил-2-оксазолина, 0.148 г (0.7 ммоль) дигидрата ацетата цинка под азотом нагревают до температуры 130°С в течение 26 ч. Реакционную массу перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип.162-168°С (0.1 Торр), получают 2.65 г (50%) N-[2-(имидазол-1-ил)этил]пентанамида с n_D ²⁰=1.4850. ЯМР ¹Н спектр (в d₆-DMSO, δ, м.д.; J, Гц): 0.93 (т, 3Н, СН₃, J=7.3), 1.57-1.72 (м, 2Н, CH₂СН₃, J=7.5), 2.16 (т, 2Н, CH₂СО, J=7.2), 3.55 (к, 2Н, CH₂NH, J=6.0), 4.11 (т, 2Н, CH₂N, J=6.0), 6.51 (уш.с., 1Н, NH), 6.91 (с, 1Н, СН имидаз.), 7.02 (с, 1Н, СН имидаз.), 7.37 (с, 1Н, СН имидаз.).

ИК-спектр (ν/см^-1): 3295 (NH), 1630 (амид I), 1555 (амид II).

Пример 5. N-[2-(Имидазол-1-ил)этил]пропанамид

Смесь 3.4 г (0.05 моль) имидазола, 5.04 мл (0.05 моль, 4.95 г) 2-этил-2-оксазолина и 0.068 г (0,5 ммоль) хлорида цинка в стальной ампуле нагревают до температуры 180°С при давлении 2 атм в течение 26 ч. Реакционную массу перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип.111-189°С (0.022 Торр), получают 6.43 г (77%) N-[2-(имидазол-1-ил)этил]пропанамида с n_D ²⁰=1.5051.

Пример 6. N-[2-(1,2,4-Триазол-1-ил)этил]пропанамид

N-[2-(1,2,4-Триазол-1-ил)этил]пропанамид получают аналогично способу, приведенному в примере 5, загружают 3.45 г (0.05 моль) 1,2,4-триазола, 5.04 мл (0.05 моль, 4.95 г) 2-этил-2-оксазолина и 0.068 г (0.5 ммоль) хлорида цинка. Получают 5.88 г (70.4%) N-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-пропанамида.

Пример 7. N-[2-(Имидазол-1-ил)этил-4-хлорбензамид

N-[2-(Имидазол-1-ил)этил]пропанамид получают аналогично способу, приведенному в примере 5, загружают 3.4 г (0.05 моль) имидазола, 9.08 г (0.05 моль) 2-(4-хлофенил)-2-оксазолина и 0.528 г (2.5 ммоль) дигидрата ацетата цинка. Получают 8.23 г (66%) N-[2-(имидазол-1-ил)этил]-4-хлорбензамида с т.кип.175-180°С (0.09 Торр), т.пл. 129-130°С. ЯМР ¹Н спектр (в d₆-DMSO, δ, м.д.; J, Гц): 3.72 (т, 2Н, CH₂NH, J=5.8), 4.21 (т, 2Н, CH₂N, J=5.9), 6.80 (с, 1Н, СН имидаз.), 6.91 (с, 1Н, СН имидаз.), 7.25 (с, 1Н, СН имидаз.), 7.38 (д, 2Н, СН аром., J=7.6), 7.80 (д, 2Н, СН аром., J=7.5), 8.15 (т, 1Н, NH).

ИК-спектр (ν/см^-1): 3305 (NH), 1640 (амид I), 1557 (амид II).

Пример 8. N-[2-(Имидазол-1-ил)этил]пропанамид

N-[2-(Имидазол-1-ил)этил]пропанамид получают аналогично способу, приведенному в примере 5, загружают 3.4 г (0.05 моль) имидазола, 5.04 мл (0.05 моль, 4.95 г) 2-этил-2-оксазолина и 0.071 г (0.5 ммоль) эфирата трехфтористого бора. Получают 6.68 г (80%) N-[2-(имидазол-1-ил)этил]пропанамида.

Пример 9. N-[2-(Имидазол-1-ил)этил]пропанамид

N-[2-(Имидазол-1-ил)этил]пропанамид получают аналогично способу, приведенному в примере 5, загружают 3.4 г (0.05 моль) имидазола, 5.04 мл (0.05 моль, 4.95 г) 2-этил-2-оксазолина и 0.095 г (0.5 ммоль) моногидрата паратолуолсульфокислоты. Получают 6.26 г (75%) N-[2-(имидазол-1-ил)этил]пропанамида.

Пример 10. 2-(Имидазол-1-ил)этанамин

К раствору 25 г (0.15 моль) N-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]пропанамида в 100 мл этилового спирта добавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, часть растворителя упаривают в вакууме, к остатку добавляют 5 мл этилового спирта, образующиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 3 мл этанола, сушат в эксикаторе над Р₂O₅. Получают 13.86 г (52%) гидрохлорида 2-(имидазол-1-ил)этанамина (1) с т.пл. 214-216°С. По результатам потенциометрического титрования гидрохлорид имеет состав C₅H₉N₃. *1.83 HCl ЯМР ¹H спектр (в d₆-DMSO, δ, м.д.; J, Гц): 3.31 т (2Н, CH₂CH₂NH₂, J=5.7), 4,63 т (2Н, NCH₂CH₂, J=5.9), 7.71 д (1Н, CH имидаз., J=1.2), 7.90 д (1Н, СН имидаз., J=1.2), 8.30 уш. с. (3Н, NH₃ ⁺), 9.31 с (1Н, СН имидаз.).

ИК-спектр (ν/см^-1): 3410 (NH).

Пример 11. 2-(1,2,4-Триазол-1-ил)этанамин

К раствору 5.656 г (0.034 моль) N-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]пропанамида в 10 мл этилового спирта добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят в течение 3 ч, отделяют нижний слой, упаривают в вакууме, образовавшиеся кристаллы сушат в эксикаторе над Р₂O₅. Получают 5.63 г (92%) гидрохлорида 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этиламина (2) с т.пл. 170-175°С. По результатам титрования гидрохлорид имеет состав C₄H₈N₄ *1.86 HCl. ЯМР ¹Н спектр (в d₆-DMSO, δ, м.д.; J, Гц): 3.30 т (2Н, CH₂CH₂NH₂, J=5.87), 4.60 т (2Н, NCH₂CH₂, J=4.60), 8.50 с (1Н, СН триаз.), 8.52 уш. с. (3Н, NH₃ ⁺), 9.24 с (1Н, СН триаз.).

ИК-спектр (ν/см^-1): 3448 (NH).

Пример 12. 2-(Бензимидазол-1-ил)этанамин

К раствору 39 г (0.18 моль) N-[2-(бензимидазол-1-ил)этил]пропанамида в 150 мл этилового спирта добавляют 130 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят в течение 4 ч, отделяют нижний слой, упаривают в вакууме, образовавшиеся кристаллы сушат в эксикаторе над Р₂O₅. Получают 37.0 г (90,4%) гидрохлорида 2-(бензимидазол-1-ил)этанамина (3) с т.пл. 215-217°С. По результатам титрования гидрохлорид имеет состав C₉H₁₁N₃ *1.815 HC1 ЯМР ¹H спектр (в d₆-DMSO, δ, м.д.; J, Гц): 3.39 т (2Н, CH₂CH₂NH₂, J=5.75), 4.60 т (2Н, NCH₂CH₂, J=4.80), 7.60 м (2Н, СН аром.), 7.90 д (1Н, СН аром., J=2.68), 8.19 д (1Н, СН аром., J=6.96), 8.65 уш. с. (3Н, NH₃ ⁺), 9.85 с (1Н, СН аром.).

ИК-спектр (ν/см^-1): 3424 (NH).

Азолилэтанамины получают из азолов без выделения промежуточных амидов.

Пример 13. 2-(Имидазол-1-ил)этанамин

Смесь 3.4 г (0.05 моль) имидазола, 5.04 мл (0.05 моль, 4.95 г) 2-этил-2-оксазолина и 0.068 г (0.5 ммоль) хлорида цинка в стальной ампуле нагревают до температуры 180°С при давлении 2 атм в течение 26 ч. Реакционную массу растворяют в этиловом спирте. К раствору 6.43 г (0.03 моль) технического N-[2-(имидазол-1-ил)этил]пропанамида в 25 мл этилового спирта добавляют 4 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, часть растворителя упаривают в вакууме, к остатку добавляют 1 мл этилового спирта, образующиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 1 мл этанола, сушат в эксикаторе над Р₂O₅. Получают 7.69 г (87%) гидрохлорида 2-(имидазол-1-ил)этанамина (1) с т.пл. 200-204°С. По результатам титрования гидрохлорид имеет состав C₅H₉N₃ *1.8 HCl.

Последующие нижеупомянутые в примерах 14, 15 и 16 соединения получают аналогично способу, приведенному в примере 13.

Пример 14. 2-(2-Метилимидазол-1-ил)этанамин

Смесь 8.2 г (0.1 моль) 2-метилимидазола, 10.1 мл (0.1 моль, 9.9 г) 2-этил-2-оксазолина и 0.136 г (1 ммоль) хлорида цинка в стальной ампуле нагревают до температуры 180°С при 2 атм в течение 26 ч. Реакционную массу растворяют в этиловом спирте. К раствору 18,1 г (0.1 моль) технического N-[2-(2-метилимидазол-1-ил)этил]пропанамида в 100 мл этилового спирта добавляют 35 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, часть растворителя упаривают в вакууме, к остатку добавляют 50 мл этилового спирта, образующиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 5 мл этанола, сушат в эксикаторе над P₂O₅. Получают 8.7 г (45%) гидрохлорида 2-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)этанамина (4) с т.пл. 209-212°С. По результатам титрования гидрохлорид имеет состав С₆Н₁₁N₃* 1.88 HCl.

ЯМР ¹Н спектр (в d₆-DMSO, δ, м.д.; J, Гц): 2.65 с (3Н, СН₃), 3.29 т (2Н, CH₂NH₂, J=5.9), 4.45 т (2Н, CH₂N, J=5.9), 7.62 с (1Н, CH имидаз.), 7.75 с (1Н, СН имидаз.), 8.75 уш. с. (3Н, NH₃ ⁺).

Пример 15. 2-(1,2,4-Триазол-1-ил)этанамин

Смесь 3.45 г (0.05 моль) 1,2,4-триазола, 5.04 мл (0.05 моль, 4.95 г) 2-этил-2-оксазолина и 0.068 г (0.5 ммоль) хлорида цинка в стальной ампуле нагревают до температуры 180°С при давлении 2 атм в течение 26 ч. Реакционную массу растворяют в этиловом спирте. К раствору 5.88 г (0.035 моль) технического N-[2-(1,2,4-триазол -1-ил)этил]пропанамида в 25 мл этилового спирта добавляют 4 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, часть растворителя упаривают в вакууме, к остатку добавляют 1 мл этилового спирта, образующиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 1 мл этанола, сушат в эксикаторе над Р₂O₅. Получают 8.3 г (92%) гидрохлорида 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанамина (2). По результатам титрования гидрохлорид имеет состав 1.5 HCl* C₄H₈N₄.

Пример 16. 2-(Бензимидазол-1-ил)этанамин

Смесь 23.63 г (0,2 моль) бензимидазола, 20.2 мл (0,2 моль, 19.8 г) 2-этил-2-оксазолина и 0.275 г (0,2 ммоль) хлорида цинка в стальной ампуле нагревают до температуры 180°С при давлении 2 атм в течение 26 ч. Реакционную массу растворяют в этиловом спирте. К раствору 39 г (0.18 моль) технического N-[2-(бензимидазол-1-ил)этил]пропанамида в 150 мл этилового спирта добавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, часть растворителя упаривают в вакууме, к остатку добавляют 5 мл этилового спирта, образующиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 5 мл этанола, сушат в эксикаторе над Р₂O₅. Получают 40.87 г (90%) гидрохлорида 2-(бензимидазол-1-ил)этанамина (3) с т.пл. 213-215°С. По результатам титрования гидрохлорид имеет состав 1.81 HCl* С₉Н₁₁N₃.

Пример 17. 2-(Бензимидазол-1-ил)этанамин

К раствору 38.7 г (0.18 моль) N-[2-(бензимидазол-1-ил)этил]пропанамида в 150 мл этилового спирта добавляют 100 мл 20%-го раствора гидроксида натрия и кипятят в течение 24 ч. После упаривания спирта в вакууме остаток экстрагируют хлороформом (3х70 мл), сушат над MgSO₄, растворитель удаляют в вакууме. Технический продукт перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 150-155°С (0.022 Торр), получают 9.7 г (33.5%) 2-(бензимидазол-1-ил)этанамина с n_D ²⁰=1.6125.

Изобретение относится к способу получения 2-(азол-1-ил)этанаминов, которые используют в качестве исходных соединений для получения биологически активных веществ медицинского и сельскохозяйственного назначения. Способ получения 2-(азол-1-ил)этанаминов общей формулы I:

где R¹ означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, Z и Y каждый независимо означает СН или N или Z и Y вместе означают группу С-СН=СН-СН=СН-С, образующую аннелированную с азольным циклом систему, алкилированием азольных соединений, где R¹, Z и Y имеют те же значения, что и в формуле I, оксазолинами формулы II, где R² означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, фенильную, галогенфенильную группу, в присутствии кислот Льюиса или протонных кислот с получением N-[2-(азол-1-ил)этил]алканамидов формулы III, где R¹, R², Z и Y имеют приведенные выше значения, которые гидролизуют в присутствии кислот или оснований в среде полярного растворителя при температуре от 60 до 120°С

4 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 2-(азол-1-ил)этанаминов общей формулы I

где R¹ означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, Z и Y каждый независимо означает СН или N, или Z и Y вместе означают группу С-СН=СН-СН=СН-С, образующую аннелированную с азольным циклом систему, алкилированием азольных соединений, где R¹, Z и Y имеют те же значения, что и в формуле I, отличающийся тем, что алкилирование проводят оксазолинами формулы II, где R² означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, фенильную, галогенфенильную группу, в присутствии кислот Льюиса или протонных кислот с получением N-[2-(азол-1-ил)этил]алканамидов формулы III, где R¹, R², Z и Y имеют приведенные выше значения, которые гидролизуют в присутствии кислот или оснований в среде полярного растворителя при температуре от 60 до 120°С