N-ИЗОПРОПИЛАМИДА 2-(6,7-ДИМЕТОКСИ-3-СПИРО-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИЛ-1)-ЭТАНОВОЙ КИСЛОТЫ ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2013 года по МПК C07D217/16 A61K31/472 A61P9/00 

Заявляемое соединение относится к области органической химии, производным изохинолина, а именно, новому биологически активному N-изопропиламида N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлориду I формулы:

который может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства, повышающего артериальное давление.

Ближайшим структурным аналогом к заявленному соединению являются соединения общей формулы II, проявляющие антикоагулянтное действие, у которых влияние на системное артериальное давление не изучалось. [Михайловский А.Г., Полыгалова Н.Н., Исмайлова Н.Г., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И. Синтез производных 2-(3-спиро-циклогексил-3,4-дигидроизохинолил-1) уксусной кислоты и их влияние на свертываемость крови II Хим.-фарм. журнал. - 2008. Т.42. - №8. - С.21-23]

Среди применяемых лекарственных средств, повышающих артериальное давление, известен мидодрина гидрохлорид [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000].

Целью предлагаемого изобретения является получение нового, ранее не описанного N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорида (I), обладающего гипертензивным действием. Поставленная цель достигается получением N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорида (I) взаимодействием 1-(3,4-диметоксибензил)циклопентанола с 2-циано-N-изопропилацетамидом (рис.1):

Методика получения N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорида. К смеси 3,5 г (0,015 моль) 1-(3,4-диметоксибензил)циклопентанола и 1,9 г (0,015 моль) 2-циано-N-изопропилацетамида в 50 мл бензола, 2 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют по каплям 6 мл концентрированной серной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают до полного остывания и выливают в 200 мл ледяной воды. Водный слой отделяют, промывают бензолом и нейтрализуют 25% раствором аммиака. После нейтрализации выпадает осадок, который отфильтровывают, сушат, растворяют в 100 мл этилацетата и пропусканием сухого HCl получают гидрохлорид I, который отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход гидрохлорида I составляет 4,6 г (82%). Заявляемое соединение представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, хлороформе, ДМСО, ДМФА. Тпл. 168°C.

В спектре ЯМР ¹H (Bruker 300, 300 МГц, в DMSO-d₆, внутренний стандарт - ГМДС) гидрохлорида I имеются сигналы: два дублета протонов двух метальных групп (СН₃)₂CH (1,01 и 1,08 м.д.); мультиплет 8 протонов (CH₂)₄ спиро-циклопентильного радикала в положении 3 (1,55-2,05 м.д.); синглет метиленовой группы в положении 4 (3,06 м.д.); два синглета двух CH₃O (3,81 и 3,86 м.д.); вырожденный септет группы CH(СН₃)₂ (3,40 м.д.); синглет метиленовой группы в положении 1 (4,18 м.д.); синглеты ароматических протонов в области 7,03 м.д (5-H) и 7,43 м.д. (8-H); дублет протона амидной группы NH (8,91 м.д.); синглет протона группы NH⁺ (13,17 м.д.).

ИК спектр соли I, снятый в вазелиновом масле, содержит полосы поглощения амидной группы: 1670 см^-1 (C=O) и 3340 см^-1 (NH). Соединение I исследовали на наличие гипертензивной активности. Опыты проводились на кошках обоего пола, наркотизированных барбиталом натрия (мединал) в дозе 400 мг/кг, внутрибрюшинно. Заявляемое вещество вводили животным в дозе 5 мг/кг (1/10 ЛД₅₀). Эталон сравнения мидодрина гидрохлорид вводили в дозе 1,84 мг/кг (1/10 ЛД₅₀) [Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых О.В. и др. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Синтез, гипогликемическая и гипертензивная активность пиридиламидов и некоторых ацилгидразидов малеиновой и цитраконовой кислот // Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т.36. - №4. - С.11-12]. Артериальное давление измеряли прямым методом в сонной артерии. В каждой серии опытов было использовано 5 животных. Степень гипертензивной активности исследуемого вещества и эталона сравнения выражали в мм рт.ст. относительно исходного уровня в определенные промежутки времени. Результаты статистически обрабатывали разностным методом с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000)].

Результаты испытаний представлены в таблице.

Таблица Влияние заявляемого соединения и эталона сравнения на системное артериальное давление Соединение Повышение артериального давления, мм рт.ст. Продолжительность гипертензивного эффекта, мин P N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид 46,0±2,83 300 <0,01 Мидодрина гидрохлорид 24,8±4,03 45 <0,01

Как видно из таблицы, исследуемое соединение проявляет высокую гипертензивную активность, значительно превосходя препарат сравнения по эффекту и продолжительности действия.

Острую токсичность определяли при внутривенном введении на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при p≤0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].

Острая токсичность (ЛД₅₀) при внутривенном введении заявляемого соединения составила 59 (41-85) мг/кг, мидодрина гидрохлорида - 18,4(13,0-25,0) мг/кг.

Таким образом, N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид (I) проявляет достоверно более высокое и продолжительное гипертензивное действие. Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве гипертензивного лекарственного средства с длительным эффектом.

Источники информации

1. Михайловский А.Г., Полыгалова Н.Н., Исмайлова Н.Г., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И. Синтез производных 2-(3-спиро-циклогексил-3,4-дигидроизохинолил-1) уксусной кислоты и их влияние на свертываемость крови // Хим.-фарм. журнал. - 2008. Т.42. - №8. - С.21-23.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000.

3. Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых О.В. и др. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Синтез, гипогликемическая и гипертензивная активность пиридиламидов и некоторых ацилгидразидов малеиновой и цитраконовой кислот // Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т.36. - №4. - С.11-12.

4. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000).

5. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно, к N-изопропиламиду 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлориду (I). Технический результат: получено новое производное дигидроизохинолина, обладающего гипертензивной активностью. 1 табл., 1 ил.

N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивной активностью