4-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАМИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2005 года по МПК C07D213/75 A61K31/44 A61P9/00 

Заявляемое соединение относится к области органической химии, классу гетериламидов дикарбоновых кислот, а именно новому биологически активному 4-метил-2-пиридиламиду малеиновой кислоты (I) формулы

который может найти применение в качестве лекарственного гипертензивного препарата. Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является 2-пиридиламид малеиновой кислоты формулы

полученный и описанный ранее [Колотова И.В., Козьминых В.О., Долженко А.В., Козьминых Е.Н., Котегов В.П., Година А.Т., Сыропятов Б.Я., Новоселова Г.Н., Хим.-фарм. журнал, Т.35, №3, С.26-30 (2001); Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О., Сыропятов Б.Я., Хим.-фарм. журнал, Т.36., №3, С.17-19 (2001)].

Соединение II проявляет гипертензивное действие, которое, однако, менее продолжительно и выражено значительно слабее, чем у соединения I.

Известен и применяется в лечебной практике гипертензивный препарат мидодрина гидрохлорид [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), М.: “Издательство Новая Волна”, T.1, С.438, (2000)], который взят нами в качестве эталона сравнения гипертензивного действия.

Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 4-метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты (I), обладающего гипертензивным действием. Поставленная цель достигается получением 4-метил-2-пиридиламида малеиновой (I) кислоты ацилированием 4-метил-2-аминопиридина малеиновым ангидридом.

Методика получения 4-метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты. Раствор 0,98 г (0,01 моль) малеинового ангидрида в 30 мл диоксана и раствор 1,08 г (0,01 моль) 4-метил-2-аминопиридина в 30 мл диоксана сливают, перемешивая, при температуре 20°С. Через 1 ч выпавший осадок отфильтровывают, высушивают и кристаллизуют из этанола. Выход 1,50 г (71%). Т_пл.=146°С.

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР¹Н ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: синглет трех протонов метильной группы при 2,28 м.д., синглет двух протонов группы СН=СН при 6,18 м.д., мультиплет трех протонов системы пиридинового кольца в области 6,68-7,95 м.д., уширенный сигнал протона амидной группы CONH при 7,12 м.д. и уширенный сигнал одного протона карбоксильной группы в области 12,88 м.д.

Острую токсичность при внутривенном введении определяли на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество и препарат сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол. T.41, №4, C.497-502 (1978)].

Соединение I исследовали на наличие гипертензивной активности. Опыты по изучению гипертензивной активности проводили на здоровых кошках обоего пола, наркотизированных барбиталом натрия (мединал) в дозе 400 мг/кг, внутрибрюшинно. Заявляемое вещество и препарат сравнения вводили животным в дозе ≈0,1 ЛД₅₀, внутривенно. Артериальное давление измеряли прямым методом в сонной артерии. В каждой серии опытов было использовано пять животных. Степень гипертензивной активности исследуемого соединения выражали в мм рт. ст. относительно исходного уровня в различные отрезки времени и статистически обрабатывали разностным методом с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000)]. Выраженность и продолжительность гипертензивного эффекта сравнивали у заявляемого соединения и эталонного препарата в эквитоксических дозах.

Результаты испытаний представлены в таблице. Динамика гипертензивного эффекта заявляемого соединения в сравнении с действием мидодрина гидрохлорида показана на чертеже.

Как видно из таблицы, исследуемое соединение проявляет высокую гипертензивную активность, значительно превышающую действие эталонного препарата, и превосходит препарат сравнения по продолжительности гипертензивного действия. Следует отметить, что заявляемое соединение менее токсично по сравнению с мидодрином.

Чертеж показывает, что заявляемое соединение I превосходит эталонный препарат не только по силе и длительности эффекта, но и по скорости его развития.

Таким образом, 4-метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты (I) проявляет достоверно более высокую гипертензивную активность, действует более продолжительно, в 2,5 раза менее токсичен, чем препарат сравнения. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве гипертензивного лекарственного средства с длительным эффектом.

Таблица
Острая токсичность, выраженность и продолжительность гипертензивного эффекта заявляемого соединения (I), его аналога по структуре (II) и мидодрина гидрохлоридаСоединениеЛД₅₀,
мг/кгСтепень повышения
артериального
давления, мм рт. ст.Продолжительность
гипертензивного
эффекта, минI44,760,4±8,2390 (39-50)(р<0,01) II-35,6±4,45 (р<0,01)15Мидодрин18,424,8±4,145 (13-25)(р<0,01) 

Изобретение относится к новому биологически активному 4-метил-2-пиридиламиду малеиновой кислоты формулы

Соединение получено взаимодействием 4-метил-2-аминопиридина с малеиновым ангидридом. Соединение представляет собой белое кристаллическое вещество с Т_пл=146°С, растворимое в воде, этаноле, ДМФА, ДМСО. Соединение обладает гипертензивной активностью, достоверно повышая артериальное давление наркотизированных кошек при внутривенном введении в дозе 5 мг/кг (≈0,1 ЛД₅₀) на 60,4±8,23 мм рт. ст. и действует в течение 90 мин. ЛД₅₀ при внутривенном введении белым мышам составила 44,7 (39-50) мг/кг. 1 табл., 1 ил.

4-Метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты

обладающий гипертензивной активностью.