Изобретение относится к новому биологически активному соединению из ряда амидов 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты, а именно к N-4'-метил-2'-пиридиламиду 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты формулы:
обладающему гипертензивной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное специфическое гипертензивное действие и проявляющего в той или иной мере противосудорожную активность.
Ближайшим аналогом, проявляющим выраженную гипертензивную активность, является 4-пиридиламид янтарной кислоты формулы [Долженко А.В. Гипертензивная активность 4-пиридиламидов некоторых дикарбоновых кислот и их антагонизм с NO-донорами [Текст] / А.В. Долженко, Б.Я. Сыропятов, Н.В. Колотова, В.О. Козьминых, А.В., А.Ю. Бородин // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы. - Пермь, 2001. - С.43]:
Эталоном сравнения является (±)-2-амино-N-(2,5-диметокси-β-гидроксифенэтил)-ацетамид (мидодрин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства [Текст]: в 2 ч., Ч.1. Лекарственные средства / М.Д.Машковский. - М.: Медицина, 1993. - С.562] формулы:
который применяется в медицинской практике и также проявляет специфическое гипертензивное действие.
Сущность изобретения - поиск в ряду амидов 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты соединения, проявляющего вазоконстрикторный эффект.
Заявляемое соединение получают взаимодействием 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты с 4-метил-2-аминопиридином по схеме:
Синтез опубликован в работе [Буканова Е.В. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их амидов с аминосоединениями в синтезе биологически активных веществ [Текст]: автореф. дис.... канд. фарм. наук: 15.00.02.: защищена 27.04.04.: утв. 02.07.04. / Буканова Екатерина Викторовна. - Пермь, 2004. - С.19 (для общего пользования)].
Пример получения заявляемого соединения N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты
К раствору 1.35 г (7,8 ммоль) 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты в 20-30 мл этанола добавляют при перемешивании 10 мл раствора 4-метил-2-аминопиридина. Затем смесь оставляют на 1 сутки при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 0.95 г (70%). Т. пл.: 219-220°С. C14H18N2O3.
Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, воде.
ИК-спектр (UR-20, вазелиновое масло, ν, см-1): 1680 (CONH), 1600 (С4=O), 3350 (CONH).
ПМР-спектр (WP-80SY, DMSO-d6, TMS, δ, м.д.): 1.08 с (9Н, (СН3)3С), 2.08 с (3Н, СН3), 6.18 с (1Н, СН), 6.54-7.79 м(3Н, С6Н3N).
Исследования острой токсичности проводили в лаборатории БАВ Естественнонаучного института при Пермском государственном университете.
Острую суточную токсичность заявляемого соединения определяли на 8 беспородных белых мышах обоего пола массой 16-18 г. Соединение вводили внутривенно в виде водного раствора из расчета 0,05 мл на 10 г массы в возрастающих дозах. Установлено, что LD50 обследованного соединения составляет при внутривенном введении 52,4 (41,7-62,0) мг/кг (таблица 1).
Ранее проведенные исследования выявили у данного соединения слабую противосудорожную активность, но в наших опытах была выявлена гипертензивная активность. Гипертензивное действие изучено в 5 опытах. Исследование влияния синтезированных соединений на системное артериальное давление проводили на кошках под мединаловым наркозом в дозе 400 мг/кг внутрибрюшинно. Тест-вещества растворяли в 3 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводили в дозе 5 мг/кг в бедренную вену животных в течение 2 мин. Системное артериальное давление измеряли в сонной артерии прямым способом с помощью ртутного манометра. Гипертензивное действие соединений сравнивали с препаратом мидодрином "Гутрон®". Препарат сравнения вводили в дозе 2,5 мг/кг, что составляет половину от используемой дозы у препарата. Экспериментальные данные обрабатывали статистически разностным методом квадратов с использованием коэффициента Стьюдента. Достоверными считали результаты с р<0,05. Результаты исследования представлены в таблице 2.
Как указано в таблице 2, N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты проявил гипертензивный эффект во все сроки наблюдения, о чем свидетельствует достоверное повышение артериального давления через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 270 мин. Из данных таблицы 2 видно, что заявляемое соединение по гипертензивному действию превосходит эффект мидодрина по продолжительности почти в 2 раза и в 3 раза по продолжительности действия.
Таким образом, N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и высоким гипертензивным действием. По безопасности и гипертензивной активности он превосходит препарат-эталон (мидодрин). Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих гипертензивным действием.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
4-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАМИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2003 |
|
RU2247721C2 |
4-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАМИД ТЕТРАХЛОРФТАЛЕВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2002 |
|
RU2227797C2 |
N-ИЗОПРОПИЛАМИДА 2-(6,7-ДИМЕТОКСИ-3-СПИРО-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИЛ-1)-ЭТАНОВОЙ КИСЛОТЫ ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2010 |
|
RU2491277C2 |
N-(1,3-ТИАЗОЛ-2-ИЛ) АМИДЫ 2-ДИФЕНИЛМЕТИЛЕНГИДРАЗОНО-5,5-ДИМЕТИЛ-2,4-ДИОКСОГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ | 2007 |
|
RU2345072C1 |
3-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАМИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ | 2005 |
|
RU2294199C2 |
1,4,5,6-ТЕТРАГИДРО-6-ОКСО-5-(2-ПИПЕРАЗИНОЭТИЛ)-4-ФЕНИЛ-3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ПИРРОЛО[3, 4-С]ПИРАЗОЛА ДИГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНУЮ И АНТИКОАГУЛЯНТНУЮ АКТИВНОСТИ | 2006 |
|
RU2320661C2 |
БИС{3-ФЕНИЛ-1-[N-(3-ПИРИДИЛ)КАРБОКСАМИДО]-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}КАДМИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2007 |
|
RU2342364C1 |
N-(2-ТИАЗОЛИЛ)АМИД 2-(2-ОКСО-3-ИНДОЛИНИЛИДЕН)ГИДРАЗИНО-4-ОКСО-4-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2008 |
|
RU2401837C2 |
ТРИАЗИЛАМИДЫ 4-АРИЛ-2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-3-(2-ОКСО-3,4-ДИГИДРО-2H-1,4-БЕНЗОКСАЗИНИЛ)-2-БУТ ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2001 |
|
RU2199537C1 |
3-ГИДРОКСИ-5-(3-НИТРОФЕНИЛ)-4-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-1-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2005 |
|
RU2303448C2 |
Изобретение относится к новому соединению-N-4'-метил-2'-пиридиламиду 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты формулы:
который может быть использован в медицине в качестве гипертензивного средства. Его получают взаимодействием 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты с 4-метил-2-пиридиламином.
Гипертензивная активность данного соединения превышает активность соединения-эталона (мидодрина гидрохлорида) по степени повышения артериального давления в 2 раза и в 3 раза по продолжительности действия, а также менее токсично в 2 раза. 2 табл.
N-4'-Метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты
проявляющий гипертензивную активность.
4-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАМИД ТЕТРАХЛОРФТАЛЕВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2002 |
|
RU2227797C2 |
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
Энциклопедия лекарственных средств | |||
Способ приготовления мыла | 1923 |
|
SU2004A1 |
Рабочее колесо паровой турбины | 1922 |
|
SU551A1 |
Авторы
Даты
2005-11-20—Публикация
2004-09-29—Подача