N-4'-МЕТИЛ-2'-ПИРИДИЛАМИД 2-ГИДРОКСИ-5,5-ДИМЕТИЛ-4-ОКСО-2-ГЕКСЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2005 года по МПК C07D213/75 A61K31/44 A61P9/12 

Описание патента на изобретение RU2264390C1

Изобретение относится к новому биологически активному соединению из ряда амидов 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты, а именно к N-4'-метил-2'-пиридиламиду 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты формулы:

обладающему гипертензивной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное специфическое гипертензивное действие и проявляющего в той или иной мере противосудорожную активность.

Ближайшим аналогом, проявляющим выраженную гипертензивную активность, является 4-пиридиламид янтарной кислоты формулы [Долженко А.В. Гипертензивная активность 4-пиридиламидов некоторых дикарбоновых кислот и их антагонизм с NO-донорами [Текст] / А.В. Долженко, Б.Я. Сыропятов, Н.В. Колотова, В.О. Козьминых, А.В., А.Ю. Бородин // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы. - Пермь, 2001. - С.43]:

Эталоном сравнения является (±)-2-амино-N-(2,5-диметокси-β-гидроксифенэтил)-ацетамид (мидодрин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства [Текст]: в 2 ч., Ч.1. Лекарственные средства / М.Д.Машковский. - М.: Медицина, 1993. - С.562] формулы:

который применяется в медицинской практике и также проявляет специфическое гипертензивное действие.

Сущность изобретения - поиск в ряду амидов 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты соединения, проявляющего вазоконстрикторный эффект.

Заявляемое соединение получают взаимодействием 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты с 4-метил-2-аминопиридином по схеме:

Синтез опубликован в работе [Буканова Е.В. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их амидов с аминосоединениями в синтезе биологически активных веществ [Текст]: автореф. дис.... канд. фарм. наук: 15.00.02.: защищена 27.04.04.: утв. 02.07.04. / Буканова Екатерина Викторовна. - Пермь, 2004. - С.19 (для общего пользования)].

Пример получения заявляемого соединения N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты

К раствору 1.35 г (7,8 ммоль) 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты в 20-30 мл этанола добавляют при перемешивании 10 мл раствора 4-метил-2-аминопиридина. Затем смесь оставляют на 1 сутки при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 0.95 г (70%). Т. пл.: 219-220°С. C14H18N2O3.

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, воде.

ИК-спектр (UR-20, вазелиновое масло, ν, см-1): 1680 (CONH), 1600 (С4=O), 3350 (CONH).

ПМР-спектр (WP-80SY, DMSO-d6, TMS, δ, м.д.): 1.08 с (9Н, (СН3)3С), 2.08 с (3Н, СН3), 6.18 с (1Н, СН), 6.54-7.79 м(3Н, С6Н3N).

Исследования острой токсичности проводили в лаборатории БАВ Естественнонаучного института при Пермском государственном университете.

Острую суточную токсичность заявляемого соединения определяли на 8 беспородных белых мышах обоего пола массой 16-18 г. Соединение вводили внутривенно в виде водного раствора из расчета 0,05 мл на 10 г массы в возрастающих дозах. Установлено, что LD50 обследованного соединения составляет при внутривенном введении 52,4 (41,7-62,0) мг/кг (таблица 1).

Таблица 1Острая токсичностьСерия опытовЛД50, мг/кг, внутривенноN-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты52,4(41,7-62,0)Мидодрин18,4(13,0-25,0)

Ранее проведенные исследования выявили у данного соединения слабую противосудорожную активность, но в наших опытах была выявлена гипертензивная активность. Гипертензивное действие изучено в 5 опытах. Исследование влияния синтезированных соединений на системное артериальное давление проводили на кошках под мединаловым наркозом в дозе 400 мг/кг внутрибрюшинно. Тест-вещества растворяли в 3 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводили в дозе 5 мг/кг в бедренную вену животных в течение 2 мин. Системное артериальное давление измеряли в сонной артерии прямым способом с помощью ртутного манометра. Гипертензивное действие соединений сравнивали с препаратом мидодрином "Гутрон®". Препарат сравнения вводили в дозе 2,5 мг/кг, что составляет половину от используемой дозы у препарата. Экспериментальные данные обрабатывали статистически разностным методом квадратов с использованием коэффициента Стьюдента. Достоверными считали результаты с р<0,05. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Как указано в таблице 2, N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты проявил гипертензивный эффект во все сроки наблюдения, о чем свидетельствует достоверное повышение артериального давления через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 270 мин. Из данных таблицы 2 видно, что заявляемое соединение по гипертензивному действию превосходит эффект мидодрина по продолжительности почти в 2 раза и в 3 раза по продолжительности действия.

Таким образом, N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и высоким гипертензивным действием. По безопасности и гипертензивной активности он превосходит препарат-эталон (мидодрин). Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих гипертензивным действием.

Похожие патенты RU2264390C1

название год авторы номер документа
4-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАМИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ 2003
  • Долженко А.В.
  • Колотова Н.В.
  • Козьминых В.О.
  • Сыропятов Б.Я.
RU2247721C2
4-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАМИД ТЕТРАХЛОРФТАЛЕВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ 2002
  • Долженко А.В.
  • Колотова Н.В.
  • Козьминых В.О.
  • Сыропятов Б.Я.
RU2227797C2
N-ИЗОПРОПИЛАМИДА 2-(6,7-ДИМЕТОКСИ-3-СПИРО-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИЛ-1)-ЭТАНОВОЙ КИСЛОТЫ ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2010
  • Лиманский Евгений Сергеевич
  • Рудакова Ирина Павловна
  • Михайловский Александр Георгиевич
  • Сыропятов Борис Яковлевич
  • Вахрин Михаил Иванович
RU2491277C2
N-(1,3-ТИАЗОЛ-2-ИЛ) АМИДЫ 2-ДИФЕНИЛМЕТИЛЕНГИДРАЗОНО-5,5-ДИМЕТИЛ-2,4-ДИОКСОГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2007
  • Игидов Назим Мусабекович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Федоровцева Анастасия Николаевна
RU2345072C1
3-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАМИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ 2005
  • Колотова Нина Васильевна
  • Сыропятов Борис Яковлевич
  • Долженко Антон Владимирович
  • Исмайлова Наталья Геннадьевна
RU2294199C2
1,4,5,6-ТЕТРАГИДРО-6-ОКСО-5-(2-ПИПЕРАЗИНОЭТИЛ)-4-ФЕНИЛ-3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ПИРРОЛО[3, 4-С]ПИРАЗОЛА ДИГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНУЮ И АНТИКОАГУЛЯНТНУЮ АКТИВНОСТИ 2006
  • Гейн Владимир Леонидович
  • Сыропятов Борис Яковлевич
  • Касимова Наталья Нурисламовна
  • Дозморова Наталья Викторовна
  • Егорова Анастасия Олеговна
  • Исмайлова Наталья Геннадьевна
RU2320661C2
БИС{3-ФЕНИЛ-1-[N-(3-ПИРИДИЛ)КАРБОКСАМИДО]-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}КАДМИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2007
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Мокин Павел Александрович
  • Залесов Владимир Васильевич
  • Яценко Константин Вячеславович
RU2342364C1
N-(2-ТИАЗОЛИЛ)АМИД 2-(2-ОКСО-3-ИНДОЛИНИЛИДЕН)ГИДРАЗИНО-4-ОКСО-4-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Собин Федор Владимирович
  • Одегова Татьяна Федоровна
  • Вахрин Михаил Иванович
  • Яценко Константин Вячеславович
  • Федоренко Елена Николаевна
RU2401837C2
ТРИАЗИЛАМИДЫ 4-АРИЛ-2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-3-(2-ОКСО-3,4-ДИГИДРО-2H-1,4-БЕНЗОКСАЗИНИЛ)-2-БУТ ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ 2001
  • Машевская И.В.
  • Аникина Л.В.
  • Вихарев Ю.Б.
  • Сафин В.А.
  • Кольцова С.В.
  • Масливец А.Н.
RU2199537C1
3-ГИДРОКСИ-5-(3-НИТРОФЕНИЛ)-4-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-1-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ 2005
  • Гейн Владимир Леонидович
  • Юшков Владимир Викторович
  • Касимова Наталья Нурисламовна
  • Шуклина Наталья Сергеевна
  • Губанова Марина Владимировна
RU2303448C2

Реферат патента 2005 года N-4'-МЕТИЛ-2'-ПИРИДИЛАМИД 2-ГИДРОКСИ-5,5-ДИМЕТИЛ-4-ОКСО-2-ГЕКСЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новому соединению-N-4'-метил-2'-пиридиламиду 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты формулы:

который может быть использован в медицине в качестве гипертензивного средства. Его получают взаимодействием 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты с 4-метил-2-пиридиламином.

Гипертензивная активность данного соединения превышает активность соединения-эталона (мидодрина гидрохлорида) по степени повышения артериального давления в 2 раза и в 3 раза по продолжительности действия, а также менее токсично в 2 раза. 2 табл.

Формула изобретения RU 2 264 390 C1

N-4'-Метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты

проявляющий гипертензивную активность.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2005 года RU2264390C1

4-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАМИД ТЕТРАХЛОРФТАЛЕВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ 2002
  • Долженко А.В.
  • Колотова Н.В.
  • Козьминых В.О.
  • Сыропятов Б.Я.
RU2227797C2
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Энциклопедия лекарственных средств
Способ приготовления мыла 1923
  • Петров Г.С.
  • Таланцев З.М.
SU2004A1
Рабочее колесо паровой турбины 1922
  • Суднишников А.
  • Суднишников Б.
SU551A1

RU 2 264 390 C1

Авторы

Буканова Е.В.

Игидов Н.М.

Махмудов Р.Р.

Бородин А.Ю.

Захматов А.В.

Даты

2005-11-20Публикация

2004-09-29Подача