4-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАМИД ТЕТРАХЛОРФТАЛЕВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2004 года по МПК C07D213/75 A61K31/44 A61P9/00 

Заявляемое соединение относится к области органической химии, классу амидов дикарбоновых кислот, а именно, новому биологически активному 4-метил-2-пиридиламиду тетрахлорфталевой кислоты (I) формулы

который может найти применение в качестве лекарственного гипертензивного препарата. Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является 2-пиридиламид тетрахлорфталевой кислоты формулы

полученный и описанный нами ранее (Колотова Н.В., Козьминых В.О., Долженко А.В., Козьминых Е.Н., Котегов В.П., Година А.Т., Сыропятов Б.Я., Новоселова Г.Н., Хим.-фарм. журнал, т. 35, № 3, 2001, с. 26-30). Гипертензивная активность этого соединения не изучена из-за его нерастворимости в воде.

Известен и применяется в лечебной практике гипертензивный препарат мидодрина гидрохлорид (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. - М.: Новая Волна, т. 1, 2000, с. 438), который взят нами в качестве эталона сравнения гипертензивного действия.

Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 4-метил-2-пиридиламида тетрахлорфталевой кислоты, обладающего гипертензивным действием. Поставленная цель достигается получением 4-метил-2-пиридиламида тетрахлорфталевой кислоты ацилированием 4-метил-2-аминопиридина ангидридом тетрахлорфталевой кислоты.

Методика получения 4-метил-2-пиридиламида тетрахлорфталевой кислоты. Раствор 2,86 г (0,01 моль) ангидрида тетрахлорфталевой кислоты в 50 мл диоксана и раствор 1,08 г (0,01 моль) 4-метил-2-аминопиридина в 50 мл диоксана сливают, перемешивая, при температуре 20°С. Через 3 ч выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол - ДМСО, 10:1. Выход 2,80 г (71%). Т_пл.=200-201°С.

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР 'Н ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-dc, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: синглет трех протонов метильной группы при 2,15 м.д., мультиплет трех протонов системы пиридинового кольца в области 6,28-7,78 м.д., уширенный сигнал протона амидной группы CONH при 6,78 м.д.

Острую токсичность при внутривенном введении определяли на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество и препарат сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р=0,05 (Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., т. 41, № 4, 1978, с. 497-502).

Соединение I исследовали на наличие гипертензивной активности. Опыты по изучению гипертензивной активности проводили на здоровых кошках обоего пола, наркотизированных барбиталом натрия (мединал) в дозе 400 мг/кг, внутрибрюшинно. Заявляемое вещество и препарат сравнения вводили животным в дозе 0,1 ЛД₅₀, внутривенно. Артериальное давление измеряли прямым методом в сонной артерии. В каждой серии опытов было использовано пять животных. Степень гипертензивной активности исследуемого соединения выражали в мм рт.ст. относительно исходного уровня в различные отрезки времени и статистически обрабатывали разностным методом с использованием коэффициента Стьюдента (Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М., 2000, с. 312-313). Выраженность и продолжительность гипертензивного эффекта сравнивали у заявляемого соединения и эталонного препарата в эквитоксических дозах, составляющих 0,1 ЛД₅₀.

Результаты испытаний представлены в таблице. Динамика гипертензивного эффекта заявляемого соединения в сравнении с действием мидодрина гидрохлорида показана на чертеже.

Как видно из таблицы, исследуемое соединение проявляет высокую гипертензивную активность, значительно превышающую действие эталонного препарата, превосходит препарат сравнения по продолжительности гипертензивного действия. При этом заявляемое соединение менее токсично по сравнению с мидодрином. Чертеж показывает, что заявляемое соединение I превосходит эталонный препарат не только по силе и длительности эффекта, но и по скорости его развития.

Таким образом, 4-метил-2-пиридиламид тетрахлорфталевой кислоты (I) проявляет достоверно более высокую гипертензивную активность, действует более продолжительно, в 2,5 раза менее токсичен, чем препарат сравнения. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве гипертензивного лекарственного средства с длительным эффектом.

Источники информации

1. Колотова Н.В., Козьминых В.О., Долженко А.В., Козьминых Е.Н., Котегов В.П., Година А.Т., Сыропятов Б.Я., Новоселова Г.Н. Хим.-фарм. журнал, т. 35., № 3, 2001, с.26-30.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. М.: Новая Волна, т. 1, 2000, с. 438.

3. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., т. 41, № 4, 1978, с. 497-502.

4. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., 2000, с. 312-313.

Изобретение относится к области органической химии, классу амидов дикарбоновых кислот, а именно к новому биологически активному 4-метил-2-пиридиламиду тетрахлорфталевой кислоты формулы

Соединение получено взаимодействием 4-метил-2-аминопиридина с ангидридом тетрахлорфталевой кислоты. Соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМФА, ДМСО с Т_пл.=200-201°С. Соединение обладает гипертензивной активностью, достоверно повышая артериальное давление наркотизированных кошек при внутривенном введении в дозе 5,15 мг/кг (0,1 ЛД₅₀) на 51,0±8,1 мм рт. ст. и действует в течение 60 мин. ЛД₅₀ при внутривенном введении белым мышам составила 51,5 (45,0-69,0) мг/кг. 1 с.п.ф-лы, 1 табл., 1 ил.

4-Метил-2-пиридиламид тетрахлорфталевой кислоты

обладающий гипертензивной активностью.