N-(2-МЕТИЛФЕНОКСИЭТИЛ)-N-ЦИКЛОГЕКСИЛАМИНА ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2007 года по МПК C07C217/18 A61K31/138 A61P9/12 

Заявляемое соединение относится к области органической химии, классу арилоксиалкиламинов, а именно к новому биологически активному N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлориду (I) формулы

который может найти применение в качестве лекарственного гипотензивного препарата.

В качестве эталонов сравнения гипотензивного действия нами взяты: известный гипотензивный препарат папаверина гидрохлорид и ближайший структурный аналог пропранолола гидрохлорид (анаприлин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000].

Целью предлагаемого изобретения является получение нового не описанного ранее N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлорида (I), обладающего гипотензивным действием.

Поставленная цель достигается получением N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлорида (I) взаимодействием 2-метилфеноксиэтилбромида с циклогексиламином (см схему):

Методика получения N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлорида.

Смесь 21,5 г (0,1 моль) 2-метилфеноксиэтилбромида, 9,9 г (0,1 моль) циклогексиламина, 15,2 г (0,15 моль) триэтиламина в 50 мл бензола кипятят на песчаной бане в течение 5 часов. Оставляют на ночь, осадок триэтиламина гидробромида отфильтровывают, промывают бензолом. Бензол отгоняют, остаток растворяют в диэтиловом эфире. Эфирную вытяжку сушат NaOH кристаллическим, насыщают HCl (газ), выпавший осадок отфильтровывают и досушивают на воздухе. Перекристаллизовывают из ацетона, т. пл. 161-163°, выход продукта 54% (14,55 г).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в горячей воде, этаноле, хлороформе, ДМСО, ДМФА, 2-бутаноле, 1-пропаноле, труднорастворимое в ацетоне. В спектре ЯМР ¹Н (BS-567A, (100 МГц) в CDCl₃, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: мультиплет десяти протонов циклогексильного кольца в области 1,05-1,89 м.д., синглет трех протонов метильной группы ароматического кольца при 2,15 м.д., мультиплет протона СН-группы циклогексильного кольца при 3,00 м.д., квадруплет двух протонов группы CH₂N при 3,33 м.д., триплет двух протонов группы ОСН₂ при 4,27 м.д., синглет протона аминогруппы при 4,70 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца в области 6,72-7,00 м.д., уширенный синглет протона хлористоводородной кислоты при 9,30 м.д.

Острую токсичность при внутривенном введении определяли на белых нелинейных мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., T41., №4, С.497-502 (1978)].

Соединение I исследовали на наличие гипотензивной активности. Опыты проводили на здоровых кошках обоего пола, наркотизированных барбиталом натрия (мединал) в дозе 400 мг/кг, внутрибрюшинно. Заявляемое вещество и препараты сравнения вводили животным в дозе 0,1 ЛД₅₀, внутривенно. Артериальное давление измеряли в сонной артерии прямым методом. В каждой серии опытов было использовано 5-6 животных. Степень гипотензивной активности исследуемого соединения выражали в мм рт. ст. относительно исходного уровня в определенные промежутки времени и статистически обрабатывали разностным методом с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000)]. Выраженность и продолжительность гипотензивного эффекта сравнивали у заявляемого соединения и эталонных препаратов в эквитоксических дозах.

Результаты испытаний представлены в таблице. Динамика гипотензивного эффекта заявляемого соединения в сравнении с действием папаверина гидрохлоридом и анаприлином показана на чертеже.

Таблица
Острая токсичность, выраженность и продолжительность гипотензивного эффекта заявляемого соединения (I) и эталонов сравненияСоединениеЛД₅₀, мг/кгСтепень снижения артериального давления, мм рт. ст.Продолжительность гипотензивного эффекта, минI25,029,9±3,90390(р<0,001)Папаверина гидрохлорид30,038,8±5,753(р<0,01)Пропранолола гидрохлорид22,551,2±5,5010(р<0,001)

Как видно из таблицы и чертежа, исследуемое соединение проявляет высокую гипотензивную активность, значительно превосходя препараты сравнения по продолжительности действия. Токсичность соединения I ниже, чем у папаверина гидрохлорида.

Таким образом, N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлорид (I) проявляет достоверно более продолжительное гипотензивное действие. Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве гипотензивного лекарственного средства с длительным эффектом.

Изобретение относится к новой соли, обладающей гипотензивной активностью - N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлориду общей формулы

1 ил., 1 табл.

N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлорид

обладающий гипотензивной активностью.