РАСПАДАЮЩАЯСЯ ВО РТУ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, НЕ ИМЕЮЩАЯ НЕПРИЯТНОГО ЗАПАХА ИЛИ ВКУСА Российский патент 2013 года по МПК A61K31/20 A61K31/201 A61K31/202 A61K47/02 A61K47/10 A61K47/38 A61K9/20 A23L1/30 A61K35/60 

Настоящее изобретение относится к пероральным композициям, не имеющим неприятного аромата, запаха или вкуса, более конкретно к распадающей во рту композиции для регулирования уровня липидов в крови, предотвращения или снижения риска развития атеросклеротических изменений, расстройств или заболеваний, содержащей рыбий жир, перриловое масло или полиненасыщенные жирные кислоты.

Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) отвечают за показательно низкие уровни липидов в крови и низкий уровень заболеваемости гипертонией, что было показано в эпидемиологическом исследовании у инуитов (М.Н. Davidson, P.R. Liebson, Cardiovascular Reviews&Reports 1986, 7, 461-472). В частности, концентрация в крови холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) уменьшается, а аналогичный показатель для холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) увеличивается. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной смертности в западных странах, и высокие уровни холестерина в плазме, а точнее, соотношение ЛПНП/ЛПВП, в значительной мере связаны с риском ИБС (Willett and Sacks, N. Eng. J. Med. 1991, 121, 324).

ПНЖХ, которые также содержатся в рыбьем жире, имеют углеродные цепи, содержащие 18, 20 или 22 атома, и могут быть разделены на n-3 омега и n-6 омега жирные кислоты, которые являются незаменимыми для организма человека. В частности, омега-3 жирные кислоты эйкозапентеновая кислота (ЭПК) и докозагексеновая кислота (ДГК) найдены только в рыбе и другой морской флоре и фауне. По этой причине рыбий жир является важнейшим пищевым источником омега-3 жирных кислот.

Стандартная пищевая добавка ПНЖК достигается путем ежедневного приема 500 -1000 мг жидкого рыбьего жира. Рыбий жир обычно принимают в капсулах в целях предотвращения запаха и аромата рыбы. Тем не менее некоторые люди испытывают дискомфорт в желудочно-кишечном тракте из-за рыбного запаха даже спустя несколько часов после приема рыбьего жира. Причиной является то, что после расщепления желеобразной оболочки в желудочно-кишечном тракте объемистая доза рыбьего жира выделяется в виде макроскопической капли, что препятствует всасыванию рыбьего жира. Проблемы неприятного запаха, аромата, а также всасывания частично могут быть решены с помощью микродисперсных препаратов рыбьего жира в виде порошкообразной или водной основы, как описано в ЕР 0276772. Однако даже микродисперсная гранула или порошок рыбьего жира обладают сохраняющимся рыбным запахом при прессовании в простые таблетки, так что в препараты необходимо добавлять ароматизаторы или антиоксиданты.

Ароматизаторы используются для подавления рыбного запаха рыбьего жира, как описано, например, в JP 08092587 или JP 08228678. Маскировка вкуса также достигается за счет добавления молочных продуктов в препараты рыбьего жира, как описано, например, в US 2003/0198728 или в JP 2002-204656, или за счет нанесения покрытия или заключения ПНЖК в капсулы, как описано, например, в WO 2004/016720 и WO 2005/029978.

Причина рыбного запаха рыбьего жира основана на окислении ненасыщенной части ПНЖК. В целях предотвращения окисления и стабилизации ПНЖК в препарат могут быть добавлены антиоксиданты, например токоферол, как описано, например, в DE 20105126 или в ЕР 1155620.

Ближайшим аналогом изобретения является способ получения микродисперсных, порошковых или водных композиций рыбьего жира, в котором рыбий жир вместе с поверхностно-активным веществом, защитным коллоидом, водой и при необходимости обычными вспомательными веществами сначала предварительно эмульгируют в скоростном смесителе и затем эмульгируют в гомогенизаторе высокого давления в присутствии сахарного спирта до получения среднего диаметра капелек менее 10 мкм и получаемую при этом двухфазную смесь при необходимости переводят в сухой порошок путем удаления воды (см. заявку ЕР 0276772 А2, 03.08.1988). Получаемая композиция не имеет рыбного или неприятного запаха, аромата или вкуса.

Задачей изобретения является упрощение технологии производства, содержащей активный ингредиент с неприятным рыбным запахом, ароматом или вкусом пероральной композиции при одновременном сохранении полного маскирования неприятного запаха активного ингредиента.

Поставленная задача решается распадающейся во рту композицией для регулирования уровня липидов в крови, предотвращения или снижения риска развития атеросклеротических изменений, расстройств или заболеваний, содержащей

i) рыбий жир, перилловое масло или полиненасыщенные жирные кислоты, представляющие собой омега-3 жирные кислоты, омега-6 жирные кислоты, арахидоновую кислоту, линолевую кислоту, альфа-линолевую кислоту, дигомо-гамма-линолевую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, докозагексаеновую кислоту или их смеси, а также

ii) разрыхлитель, представляющий собой твердую дисперсию, содержащую маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и двухосновный фосфат кальция.

Композиция согласно изобретению в качестве рыбьего жира предпочтительно содержит рыбий жир, содержащий эйкозапентаеновую кислоту и докозагексаеновую кислоту.

Согласно предпочтительной форме выполнения изобретения содержание рыбьего жира, периллового масла или указанных полиненасыщенных жирных кислот составляет от 5% до 70%, в частности от 40% до 60%, от массы композиции.

Общее содержание рыбьего жира, периллового масла или полиненасыщенных жирных кислот составляет 100 мг - 1000 мг.

Согласно наиболее предпочтительной форме выполнения изобретения композиция содержит эйкозапентеновую кислоту (ЭПК) в количестве от 0,5% до 10%, предпочтительно от 1,5% до 4% от массы композиции или в количестве от 1% до 20%, предпочтительно от 3% до 8% от массы порошка или гранулята рыбьего жира, содержащихся в композиции. Общее количество ЭПК в композиции составляет 10 мг -100 мг, предпочтительно 15 мг - 50 мг.

Согласно другой наиболее предпочтительной форме выполнения изобретения композиция содержит докозагексеновую кислоту (ДГК) в количестве от 0,5% до 10%, предпочтительно от 1% до 4% от массы композиции или в количестве от 1% до 20%, предпочтительно от 2% до 6% от массы порошка или гранулята рыбьего жира, содержащихся в композиции. Общее количество ДГК в композиции составляет 10 мг - 50 мг, предпочтительно 15 мг - 30 мг.

Рыбий жир используется предпочтительно в микродисперсной форме в виде гранулята или порошка, в порошкообразной или водной основе, как описано в вышеуказанной заявке ЕР 0276772. Предпочтительными являются гранулят или порошок рыбьего жира.

Согласно предпочтительной форме выполнения изобретения порошкообразная основа порошка или гранулята рыбьего жира содержит, по меньшей мере, гомогенный защитный коллоид, поверхностно-активное вещество, при необходимости разбавитель, стабилизатор и дополнительные фармацевтические наполнители. В случае водной основы упомянутые компоненты используются в виде водного раствора.

Защитные коллоиды порошкообразной основы включают, однако, без ограничения, полипептиды, такие как желатин, казеин, казеинат, полисахариды, такие как крахмал, декстрин, пектин, гуммиарабик, молоко, сухое молоко, поливиниловые спирты, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты со сложными эфирами акриловой кислоты или метакриловой кислоты, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидрокси-пропилцеллюлозу, альгинаты или их смеси.

Разбавители порошкообразной основы включают, однако, без ограничения, сахар или сахарные спирты, например сахарозу, лактозу, инвертный сахар, сорбит, маннит или глицерин. Стабилизаторы порошкообразной основы включают, однако, без ограничения, токоферол, трет-бутилгидрокситолуол, трет-бутилгидроксианизол и этоксихин.

Поверхностно-активные вещества порошкообразной основы включают, однако, без ограничения, сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот и аскорбиновой кислоты, сложные эфиры моно- и диглицерина и жирных кислот и их оксиэтилированные производные, сложные эфиры моноглицеридов жирных кислот и уксусной кислоты, лимонная кислота, молочная кислота, диацетилтартрат, соли 2-(2'-стеароиллактил)молочной кислоты, полиглицериновые сложные эфиры жирных кислот, сложные эфиры жирных кислот и сорбита, пропиленгликолевые сложные эфиры жирных кислот, аскорбилпальмитат и лецитин.

Порошкообразная основа содержит рыбий жир в количестве от 5% до 70%, предпочтительно от 50% до 60%, один или более поверхностно-активных веществ в количестве от 1% до 30%, предпочтительно от 5% до 15%, защитный коллоид в количестве от 5% до 50%, предпочтительно от 10% до 40%, разбавитель в количестве от 0% до 70%, предпочтительно от 3% до 35% от сухой массы порошка или гранулята рыбьего жира.

Согласно предпочтительной форме выполнения изобретения порошкообразная основа содержит рыбий жир в виде маленьких частиц со средним размером менее 10 мкм, более предпочтительно менее 1 мкм, наиболее предпочтительно менее 0,5 мкм.

Порошок или гранулят рыбьего жира могут быть изготовлены, как описано в вышеуказанной заявке ЕР 0 276 772.

Содержащаяся в композиции согласно изобретению твердая дисперсия разрыхлителя может быть получена, как описано в заявке ЕР 1 523 974 (или заявке US 2005/0106240 А1).

Количество маннита и ксилита в твердой дисперсии составляет от 40% до 90%, предпочтительно от 50% до 80%, более предпочтительно от 60% до 78%, и наиболее предпочтительно от 62% до 78% от массы твердой дисперсии, а количество маннита и ксилита во всей композиции составляет от 18% до 41%, предпочтительно от 23% до 36%, более предпочтительно от 27% до 35%, и наиболее предпочтительно от 28% до 35% от общей массы композиции.

Соотношение по массе маннита и ксилита составляет от (98 до 67) до (2 до 33), предпочтительно от (98 до 87) до (2 до 13), более предпочтительно от (97 до 87) до (3 до 13), и наиболее предпочтительно от (96 до 89) до (4 до 11).

Количество двухосновного фосфата кальция (что соответствует моногидрофосфату кальция) в твердой дисперсии составляет от 1% до 30%, предпочтительно от 2% до 15%, и более предпочтительно от 3% до 8% от массы твердой дисперсии, а количество двухосновного фосфата кальция во всей композиции составляет от 0,4% до 13%, предпочтительно от 1% до 7%, и более предпочтительно от 2% до 4% от общей массы композиции.

Количество микрокристаллической целлюлозы в твердой дисперсии составляет от 8% до 22%, предпочтительно от 10% до 22%, более предпочтительно от 12% до 21%, от массы твердой дисперсии, а количество микрокристаллической целлюлозы во всей композиции составляет от 3% до 10%, предпочтительно от 4% до 10%, более предпочтительно от 5% до 9% от общей массы композиции.

Количество кросповидона в твердой дисперсии составляет от 5% до 15%, предпочтительно от 5% до 14%, более предпочтительно от 6% до 13% от массы твердой дисперсии, а количество кросповидона во всей композиции составляет от 2% до 7%, предпочтительно от 2% до 6%, более предпочтительно от 3% до 6% от общей массы композиции.

Согласно предпочтительной форме выполнения изобретения в твердой дисперсии используется D-маннит.

Композиция согласно изобретению может содержать дополнительные активные компоненты, такие как витамины и минералы. Витамины включают, однако, без ограничения, витамин А, бета-каротин, витамин С (аскорбиновую кислоту), витамин D3 (холекальциферол), витамин Е (токоферола ацетат), витамин В1 (тиамин), витамин В2 (рибофлавин), никотинамид, витамин В5 (пантотеновую кислоту), витамин В6 (пиридоксин), фолиевую кислоту, витамин В12 (цианокобаламин), витамин К1, витамин К2, главным образом, менахинон 7-10, а также биотин. Минералы включают, однако, без ограничения, соли железа, соли меди, соли кальция, такие как карбонат кальция, фосфат кальция, глицерофосфат кальция; соли магния, такие как фосфат магния, сульфат магния (дигидрат) или оксид магния; соли цинка, такие как цитрат цинка; соли селена, такие как селенат натрия; йодид калия, соли марганца, такие как сульфат марганца; соли молибденовой кислоты, такие как молибдат натрия; соли хрома, такие как хлорид хрома; хлорид натрия и хлорид калия.

Композиция согласно настоящему изобретению может использоваться в качестве пищевой добавки или биологически активной добавки по вышеуказанному назначению. Композиция согласно изобретению также может быть использована в качестве пищевой или биологически активной добавки для развития и поддержания познавательных функций, связанных, например, со зрением, памятью, речью и т.д., или для облегчения и/или предупреждения заболеваний кровеносных сосудов, сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и нервных заболеваний, таких как, например, гипертония, инфаркт миокарда, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и депрессия, или в целях облегчения гормональных, иммунологических нарушений или ожирения. Кроме того, она может использоваться в качестве пищевой или биологически активной добавки во вспомогательных способах лечения диабета, рака и/или воспалительных процессов. В качестве пациента согласно предмету данного изобретения выступает млекопитающее, включая человека. Применение в качестве пищевой или биологически активной добавки особенно предпочтительно для беременных женщин, детей и пожилых людей.

Композиция согласно изобретению принимается внутрь перорально один или более, предпочтительно до трех, более предпочтительно до двух раз в день. При каждом приеме количество лекарственных форм, принятых в одно и то же время, не должно превышать двух. Тем не менее в некоторых случаях может быть предпочтительным отклоняться от указанных количеств в зависимости от массы тела, индивидуальной переносимости активных компонентов, типа лекарства, а также времени или интервала, в течение которого осуществляется прием лекарств. Например, в некоторых случаях может оказаться достаточно количеств, меньших, чем вышеупомянутые минимальные количества, в то время как в других случаях необходимо превысить верхний установленный предел.

Компонентами лекарственной формы для приема внутрь являются такие, которые являются приемлемыми для фармацевтических препаратов и пищевых добавок и физиологически приемлемы, например: в качестве наполнителей - производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза), сахара (например, лактоза), сахарные спирты (например, маннит, сорбит), неорганические наполнители (например, фосфаты кальция), связующие вещества (например, поливинилпирролидон, желатин, производные крахмала и производные целлюлозы), а

также все остальные вспомогательные вещества, необходимые для производства композиций фармацевтических препаратов и пищевых добавок с требуемыми свойствами, например смазывающие вещества (стеарат магния), например разрыхлители (например, полимерно сшитый поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза), например смачиватели (например, лаурилсульфат натрия), например, агенты, замедляющие высвобождение, (например, производные целлюлозы, производные полиакриловой кислоты), например цветные пигменты.

Вспомогательные вещества для фармацевтических препаратов и пищевых добавок, известные специалисту в данной области техники, также описаны, например, в следующем справочном руководстве: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Rowe R.C., Sheskey P.J. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 4th edition 2003.

Распадающаяся во рту композиция изготавливается общепринятыми стандартными способами. Твердую дисперсию получают, как описано в вышеуказанной заявке ЕР 1523974. Например, таблетки могут быть изготовлены путем смешивания и/или гранулирования активных компонентов совместно со вспомогательными веществами (например, частью всей твердой дисперсии) для образования смеси, которую в конце прессуют в таблетки. При желании разные смеси, содержащие различные компоненты и наполнители, можно предварительно смешать и объединить в окончательную смесь, которая затем прессуется в таблетки.

Преимуществом композиции согласно данному изобретению является то, что для изготовления композиции не требуется сложной и дорогостоящей технологии маскировки вкуса, известной из уровня техники, такой как покрытие гранул оболочкой, добавление антиоксидантов или помещение ПНЖК в капсулу. Композицию согласно данному изобретению можно получить с помощью несложных и общеизвестных стандартных способов. Другим хорошо известным методом маскировки вкуса является добавление ароматизаторов, чтобы скрыть и замаскировать неприятный запах. Этот способ маскировки вкуса, как правило, ограничивается лишь несколькими подходящими ароматами, которые приходится выбирать в каждом случае. Однако в композиции согласно данному изобретению не требуются ароматизирующие вещества для маскировки вкуса.

Предпочтительна распадающаяся во рту композиция, которая не является покрытой оболочкой таблеткой, покрытой оболочкой гранулой или капсулой, или которая не содержит антиоксидант или ароматизатор или другие маскирующие вкус вещества.

Предпочтительной является быстроразрушающаяся распадающаяся во рту композиция, что означает, что она быстро распадается в полости рта. Время распада быстроразрушающейся распадающейся во рту композиции меньше или равно 100 сек, предпочтительно меньше или равно 80 сек.

Композиция согласно данному изобретению имеет хорошее и/или быстрое всасывание содержащихся в ней полиненасыщенных жирных кислот после приема композиции. Кроме того, эта композиция облегчает быстрый прием, при желании без воды или питья.

Композиция согласно изобретению имеет подходящую твердость и прочность на истирание, чтобы быть изготовленной без ущерба для целостности гранул, т.е. содержащиеся в ней полиненасыщенные жирные кислоты не выделяются из основы композиции.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Примеры:

Пример 1:

Распадающаяся во рту таблетка, содержащая:

- 500 мг сухого порошка рыбьего жира (омега-3, 18:12), включающего 23.5 мгЭПКи 16,5 мгДГК

- 500 мг F-melt типа С

а также необязательно следующие вспомогательные вещества:

- 15 мг безводной лимонной кислоты

- 10 мг аспартама

F-melt типа С является коммерчески доступным разрыхлителем и состоит из кросповидона, маннита, ксилита, двухосновного фосфата кальция и микрокристаллической целлюлозы (Fuji, Chemical Industry Co., Ltd., Япония) и может быть получен, как описано в ЕР 1523974.

Пример 2:

Распадающаяся во рту таблетка, содержащая:

- 890 мг сухого порошка рыбьего жира (омега-3, 18:12), включающего 41,83 мг ЭПК и 29,37 мг ДГК

- 750 мг F-melt типа С

а также необязательно следующие ароматизаторы и вспомогательные вещества:

- 25 мг безводной лимонной кислоты

- 35 мг аспартама

- 5 мг стеариновой кислоты

- 5 мг оксида железа (красного)

F-melt типа С является коммерчески доступным разрыхлителем и состоит из кросповидона, маннита, ксилита, двухосновного фосфата кальция и микрокристаллической целлюлозы (Fuji, Chemical Industry Co., Ltd., Япония) и может быть получен, как описано в ЕР 1523974.

Пример 3:

Распадающаяся во рту таблетка, содержащая:

- 500 мг сухого порошка рыбьего жира (омега-3, 18:12), включающего 23,5 мг ЭПК и 16,5 мг ДГК

- 500 мг F-melt типа С

а также необязательно следующие ароматизаторы и вспомогательные вещества:

- 15 мг безводной лимонной кислоты

- 50 мг ароматизатора со вкусом лимона

- 20 мг ароматизатора со вкусом меда

- 10 мг аспартама

F-melt типа С является коммерчески доступным разрыхлителем и состоит из кросповидона, маннита, ксилита, двухосновного фосфата кальция и микрокристаллической целлюлозы (Fuji, Chemical Industry Co., Ltd., Япония) и может быть получен, как описано в европейском патенте ЕР 1523974.

Пример 4:

Распадающаяся во рту таблетка, содержащая:

- 890 мг сухого порошка рыбьего жира (омега-3, 18:12), включающего 41,83 мг ЭПК и 29,37 мг ДГК

- 750 мг F-melt типа С а также необязательно следующие ароматизаторы и вспомогательные вещества:

- 25 мг безводной лимонной кислоты

- 50 мг ароматизатора со вкусом лимона

- 20 мг ароматизатора со вкусом меда

- 30 мг ароматизатора со вкусом ананаса

- 35 мг аспартама

- 5 мг стеариновой кислоты

- 5 мг оксида железа (красного)

F-melt типа С является коммерчески доступным разрыхлителем, состоит из кросповидона, маннита, ксилита, двухосновного фосфата кальция и микрокристаллической целлюлозы (Fuji, Chemical Industry Co., Ltd., Япония) и может быть получен, как описано в ЕР 1523974.

Способ изготовления распадающихся во рту таблеток

Способ прямого прессования:

Все компоненты смешивают друг с другом в барабанном смесителе в течение 20 мин и необязательно за 5 мин до окончания добавляют, если необходимо, смазывающее вещество (стеариновую кислоту). Конечную смесь прессуют в таблетки при помощи ротационного пресса.

Результаты

Примеры 1 и 2 не обнаруживают никакого неприятного или рыбного вкуса или запаха, в Примерах 3 и 4 добавляются лишь небольшие количества ароматизатора для улучшения вкуса пресной в противном случае таблетки.

Время распада составляет 40±5 сек в случае Примеров 1 и 3 и 60±5 сек в случае Примеров 2 и 4.

Настоящее изобретение относится к распадающейся во рту композиции, не имеющей неприятного аромата, запаха или вкуса и предназначенной для регулирования уровня липидов в крови, предотвращения или снижения риска развития атеросклеротических изменений, расстройств или заболеваний. Указанная композиция содержит рыбий жир, перилловое масло или полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) и разрыхлитель. ПНЖК представляют собой омега-3 жирные кислоты, омега-6 жирные кислоты, арахидоновую кислоту, линолевую кислоту, альфа-линолевую кислоту, дигомо-гамма-линолевую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, докозагексаеновую кислоту или их смеси. Разрыхлитель представляет собой твердую дисперсию, содержащую маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и двухосновный фосфат кальция. Изобретение обеспечивает композицию, не имеющую неприятного или рыбного запаха. 7 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Распадающаяся во рту композиция для регулирования уровня липидов в крови, предотвращения или снижения риска развития атеросклеротических изменений, расстройств или заболеваний, содержащая
i) рыбий жир, перилловое масло или полиненасыщенные жирные кислоты, представляющие собой омега-3 жирные кислоты, омега-6 жирные кислоты, арахидоновую кислоту, линолевую кислоту, альфа-линолевую кислоту, дигомо-гамма-линолевую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, докозагексаеновую кислоту или их смеси, а также
ii) разрыхлитель, представляющий собой твердую дисперсию, содержащую маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и двухосновный фосфат кальция.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве рыбьего жира содержит рыбий жир, содержащий эйкозапентаеновую кислоту и докозагексаеновую кислоту.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что рыбий жир имеется в форме порошка или гранулята.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание рыбьего жира, периллового масла или полиненасыщенных жирных кислот составляет от 5% до 70% от массы композиции.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 100-1000 мг рыбьего жира, периллового масла или полиненасыщенных жирных кислот.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержащиеся в твердой дисперсии микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон и двухосновный фосфат кальция диспергированы в смеси маннита и ксилита.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один дополнительный минерал и/или витамин.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она является быстроразрушающейся распадающейся во рту таблеткой с временем распада, меньшим или равным 100 с.