СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-БЕНЗИЛИДЕНБЕНЗИЛАМИНА Российский патент 2013 года по МПК C07C249/02 C07C251/24 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-бензилиденбензиламина (1).

N-бензилиденбензиламин (1) применяют как индикатор для количественного определения литийорганических соединений титриметрическим методом [Singn G., Zimmer Н. // J. Org. Chem., 1979, 44(19). 417; Сивова Л.И., Сивов Н.А., Грачева Р.А., Потапов В.М. // ЖОрХ, 1978, 14, 791; Kauffmann Т., Habersaat К., Koppelmann E. // Chem. Ber. 1977, 110, 638].

N-Бензилиденбензиламин (1) является исходным соединением для синтеза замещенных пиперидин-2-онов, обладающих широким спектром физиологической активности, таких как анальгетическая, противоконвульсивная, противосудорожная [Burdzhiev N.T., Stanoeva E.R. // Tetrahedron, 2006, 62, 8318].

Классический метод получения (1) основан на реакции бензальдегида с бензиламином. Выход (1) зависит от многих факторов: природы растворителя, температуры, порядка смешения реагентов и наличия катализатора [Furukawa М., Okawara Т., Terawaki Y. // Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(1), 181].

Так, при взаимодействии бензальдегида с бензиламином в растворе кипящего толуола в течение 2 часов выход N-бензилиденбензиламина (1) составил 96% [Juday R., Adkins Н. // J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4559].

Однако в более поздней работе [Casey C.P., Johnson J.B. // J. Am. Chem. Soc., 2005, 127(6), 1883] выход (1), несмотря на более длительное нагревание в толуоле, был существенно меньше (67%).

Если реакцию проводить путем медленного добавления бензальдегида к бензиламину, то она проходит при 0°С, завершается за 1 ч. Выход (1) при данных условиях составляет 90% [Wuts P., Jung Y-W, // J. Org. Chem., 1991, 56(1), 365].

В работах [Zhang Y., Lu Z., Desai A., Wulff W.D., // Org. Letters, 2008, 10(23), 5429; Newman C.A., Antilla J.C., Chen P., Predeus A.V., Fielding L., Wulff W.D. //J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(23), 7216]. N-Бензилиденбензиламин (1) получен из бензиламина и бензальдегида в присутствии катализатора MgSO₄. Реакция проходит при комнатной температуре, завершается за 24 ч и приводит к получению (1) с выходом 87%.

Китайские исследователи [Law M.C., Cheung T.W., Wong K-Y, Chan Т.Н. // J. Org. Chem., 2007, 72(3), 923] получили N-бензилиденбензиламин (1) с выходом 99% за 3 ч при комнатной температуре из 1 моля бензиламина и 1 моля бензальдегида в среде ионной жидкости ([bpy][BF₄]/[bpy]Br (bру=N-бутилпиридин)) (2 мл). Реакцию проводят в атмосфере азота.

Недостатки методов:

1. Использование в качестве исходного реагента, наряду с бензиламином, дорогостоящего и склонного к быстрому окислению бензальдегида.

N-бензилиденбензиламин (1) получен при фотохимическом облучении нитрозоаминов в нейтральной или кислой среде. В присутствии кислорода (воздух) дибензилнитрозоамин в метаноле подвергается фотолизу с образованием N-бензилиденбензиламина (1), дибензиламина (2) и нитрата дибензиламмония. [Axenford Т., Milne G.W.A. // Tetrahedron, 1968, 24, 5775].

Недостатки методов:

1. Использование труднодоступных нитрозоаминов.

2. Низкая селективность реакции.

3. Оброзование побочного продукта - нитрата дибензиламина.

В работе [Ahn J-S., Сhi K-W., Hwang H.Y., Ryu K-S., Lee C.W. // Bull. Korean Chem. Soc., 2009, 30(10), 2377] N-бензилиденбензиламин (1) (выход 52%) был получен реакцией бензиламина с фенилглицином, в условиях генерирования оксида углерода под действием нанопористого полианилинового катализатора PANI-ES. Одновременно с основной реакцией реализуется побочная, приводящая к образованию N-формилбензиламина.

Недостатки метода:

1. Использование дорогостоящей аминокислоты - фенилглицина и катализатора PANI-ES.

2. Образование побочных продуктов.

В работе N-бензилиденбензиламин (1) синтезирован из бензиламина и бутилнитрита [Gillis R.G. // J. Org. Chem., 1956, 21, 805]. Авторы предположили следующий маршрут реакции:

Недостатки метода:

1. Значительна продолжительность реакции - 3 дня.

2. Труднодоступность бутилнитрита.

3. В ходе реакции выделяется ядовитый оксид азота N₂O₃.

Катализатор, приготовленный нанесением золота на твердую подложку гидроксиапатита является эффективным для синтеза N-бензилиденбензиламина (1) из бензиламина и бензилового спирта в окислительных условиях. Реакция протекает в среде толуола и мезитилена при 60°С за 3 ч [Sun H., Su F-Z., Ni J., Cao Y., He H-Y., Fan K-N. // Angew. Chem., Int. Ed., 2009, 48(24), 4390].

В работе [Gunanathan С., Milstein D. // Angew. Chem., Int. Ed., 2008, 47(45), 8661] осуществлен синтез (1) из бензилового спирта и аммиака под действием рутенийсодержащего катализатора (выход 12%). Основным продуктом реакции является бензиламин, полученный с выходом 87%. Реакцию проводят в среде толуола, при 135°С в течение 13 ч.

Недостатки методов:

1. Применение дорогостоящего рутенийсодержащего катализатора.

2. Жесткие условия реакции (135°С, 13 ч) и высокое давление (7.5 атм).

3. Низкий выход N-бензилиденбензиламина (1).

В работе [Vanek P, Klan P. // Synt. Commun, 2000, 30(8), 1503] N-бензилиденбензиламин (1) (выход 95%) был получен по Штаудингеру из бензилбромида, бензальдегида, азида натрия (NaN₃) под действием РРh₃. Реакцию проводили в ацетонитриле.

Недостатки метода:

1. Применение бензилбромида - лакриматора.

2. Использование токсичного и взрывоопасного азида натрия.

Авторы работы [Maeda Y., Nishimura Т., Uemura S. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 2003, 76(12), 2399] синтезировали (1) окислением дибензиламина (2) кислорода действием медьсодержащего катализатора. Выход имина (1) составил 90% при числе каталитических циклов 45.

N-бензилиденбензиламин (1) образуется при окислении соответствующего дибензиламина (2) с помощью t-BuOOH в присутствии катализатора RuCl₂(PPh₃)₃. Реакцию проводили в среде бензола. Выход N-бензилиденбензиламина (1) составил 80% [Murahashi S., Naota Т., Taki H. //J. Chem. Soc., 1985, (9), 613].

N-бензилиденбензиламин (1) был получен с выходом 97% при действии на дибензиламин (2) реагента HgO-I₂, в среде хлористого метилена при комнатной температуре [Orito K., Hatakeyama Т., Takeo M., Uchiito S., Tokuda M., Suginome H., // Tetrahedron, 1998, 54(29), 8403].

Недостатки методов:

1. Исходным соединением служит дибензиламин, предварительно полученный из бензиламина.

2. Использование окислительных реагентов.

В работе [Kodera Y., Watanabe S., Imada Y., Murahashi S-I., // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1994, 67(9), 2542; Murahashi S., Kodera Y. //Tetrahedron Lett., 1985, 26(38), 4633] N-бензилиденбензиламин (1) получен дегидратацией N,N-дибензилгидроксиламина (3) с помощью безводного TiCl₃ в растворе ТГФ. Выход (1) по данному синтезу составляет 78%. Реакция проходит при -78°С.

Недостатки методов:

1. Использование в качестве исходного соединения труднодоступного N,N-дибензилгидроксиламина (3).

2. Применение абсолютированного растворителя ТГФ.

3. Необходимость использования безводного ТiСl₃.

4. Проведение реакции при -78°С.

В работе [Jiang G., Chen J., Huang J-S., Che C-M. // Org. Lett., 2009, 11(20), 4568] для окисления дибензиламина (2) до имина (1) использовали синглетный кислород, генерируя его из триплетного кислорода в присутствии оптических сенсибилизаторов.

Такие же результаты получены при генерировании синглетного кислорода в присутствии порфириновых фотосенсибилизаторов (реакция Уги) [Jiang G., Chen J., Huang J-S, Che C-M, // Org. Lett., 2009, 11(20), 4568].

В работе [Grirrane A., Corma A., Garcia Н. // J. Catalysis, 2009, 264(2), 138]. N-бензилиденбензиламин (1) синтезирован окислением дибензиламина (2) с помощью кислорода в присутствии металлического золота нанесенного на диоксид титана.

Катализатор 5% Аu/Аl₂О₃ (порошок Аu (50 µm размер частиц) и подложка из оксида алюминия (50-150 нм размер частиц)) оказался эффективным для аэробного окислительного дегидрирования дибензиламина (2) до имина (1). Реакция проходит при 100°С при давлении O₂ 1 атм [Zhu В., Lazar M., Trewyn B.G., Angelici R.J. //J. Catalysis (2008), 260(1), 1].

Недостатки методов:

1. Использование в качестве исходного соединения дибензиламина (2), предварительно полученного из бензиламина.

2. Применение дорогостоящего катализатора, содержащего золото.

3. Значительная продолжительность реакции 24 ч.

4. Процесс является пожаро- и взрывоопасным.

Рутениевый комплекс {[(РСу₃)(СО)RuН]₄(µ4-O)(µ3-ОН)(µ2-ОН)} является эффективным катализатором для синтеза N-бензилиденбензиламина (1) из N,N'-бензилфениламина и трет-бутилэтилена [Yi, Chae S.; Lee, Do W. // Organometallics, 2009, 28(4), 947]. Реакция проходит в жестких условиях при 200°С за 1 ч.

Недостатки методов:

1. Использование труднодоступных исходных реагентов и катализатора.

В работе [Choudary B.M., Narender N., Bhuma V. // Synt. Commun., 1996, 26(4), 631] N-бензилиденбензиламин (1) был получен окислением бензиламина с помощью третбутилгидропероксида t-BuOOH в присутствии цинк-хромового катализатора.

Аналогичная реакция бензиламина с t-BuOOH в присутствии марганецсодержащих катализаторов приводит к образованию N-бензилиденбензиламина (1) с выходом 93%.

Бензиламин реагирует с кислородом с образованием N-бензилиденбензиламина (1) под действием катализатора N,N'-ди(4'-аминофенил)-1,4-фенилендиамина [Hirao Т., Fukuhara S. // J. Org. Chem, 1998, 63(21), 7534].

В работе [Nakayama K., Hamamoto M., Nishiyama Y., Ishii Y. // Chem. Lett., 1993, (10), 1699-702.] синтез N-бензилиденбензиламина (1) осуществлен окислением бензиламина кислородом под действием гетерополиоксометаллата NРV₆Мо₆. Реакцию проводили в различных растворителях: толуол, ацетонитрил, 1,2-дихлорэтан, лучшим из которых является толуол.

N-бензилиденбензиламин (1) был синтезирован при действии на бензиламин кислорода в присутсвии тропилиевых комплексов А или Б. Выход N-бензилиденбензиламин (1) по данному методу составляет 28%. [Naya S., Tokunaka Т., Makoto N. // J. Org. Chem., 2005, 70(24), 9780]

N-бензилиденбензиламин (1) с выходом 89% был получен последовательным диспропорционированием и окислением бензиламина с помощью O₂ в присутствии ацетата золота [Aschwanden L., Mallat Т., Krumeich F., Baiker A. // J. Mol. Cat., 2009, 309(1-2), 57].

Недостатки методов, основанных на окислительных реакциях бензиламина:

1. Пожаро- и взрывоопасность процессов из-за использования кислорода, гидропероксида трет-бутила, в качестве окислителя.

2. Необходимость использования труднодоступных катализаторов.

N-бензилиденбензиламин (1) был получен с выходом 20% из бензиламина в присутствии Аl^3+- обменного монтмориллонита при температуре 200°С [Ballantine J., Purnell J., Rayanakorn M., Williams K. // J. Mol. Cat., 1985, 30, 373].

Авторами предлагается новый способ получения N-бензилиденбензиламина, не имеющий вышеперечисленных недостатков.

Задачей предлагаемого изобретения является упрощение технологии и удешевление себестоимости N-бензилиденбензиламина (1) за счет использования доступного катализатора FеСl₃ 6Н₂О и исходных реагентов - бензиламина и CCl₄, a также уменьшение количества исходных реагентов.

Сущность способа заключается во взаимодействии бензиламина с CCl₄ в присутствии катализатора FеСl₃·6Н₂О, при 40-85°С в открытой системе в течение 0,5-8 часов, при мольном соотношении [катализатор]:[бензиламин]:[ССl₄]=0,1-1:100:50-200, предпочтительно [катализатор]:[бензиламин]:[ССl₄]=1:100:200.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипов.

Исходным сырьем для получения N-бензилиденбензиламина (1) является бензиламин и четыреххлористый углерод, а реакция проходит в присутствии FеСl₃·6Н₂O.

Преимущества предлагаемого метода.

1. Доступность и дешевизна исходных реагентов - бензиламина, CCl₄, и катализатора и удешевление себестоимости и упрощение технологии.

2. Отсутствие побочных продуктов, что облегчает выделение и очистку целевого N-бензилиденбензиламина (1).

3. Выход N-бензилиденбензиламина (1) составляет 96%.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор (V=100 мл) помещали 25 мг (1 ммоль) FеСl₃·6Н₂O, 1 мл (100 ммоль) бензиламина, 1,8 мл (200 ммоль) CCl₄. Реакционную массу нагревали при 85°С в течение 8 часов на магнитной мешалке с обратным холодильником. После окончания реакции реакционную массу охлаждали до ~20°С, нейтрализовали 10% водным раствором Nа₂СО₃ (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлороформом и отфильтровывали. Растворители отгоняли, N-бензилиденбензиламин перегоняли под вакуумом. Выход N-бензилиденбензиламина (1) - 96%.

Выделенный N-бензилиденбензиламин (1) имел температуру кипения 124-125/2 мм рт.ст. (200-202°С/ 30 мм рт.ст.) (Gillis R.G. // J. Am. Chem. Soc, 1956, 21. 805), (125-127°С/0,1 мм рт.ст.(Wuts P., Jung Y-W. // J. Org. Chem., 1991. 56(1). 365].

N-Бензилиденбензиламин (1)

Выход 96%. Маслянистая жидкость. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 65.05 (PhCH₂N), 126.79, 127.98, 128.28, 128.49, 128.60, 130.76, 136.17, 139.29, 162.00(NCHPh). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 4.86 с (2Н, PhCH ₂N), 6.86-8.20 м (10Н, Аr), 8.43 с (10Н, NCHPh).

Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 195.25[M]⁺(35), 194 (33), 165 (5), 152 (3), 117 (15), 91 (100), 65(20), 51(5). Найдено, %: С 86.10; Н 6.73; N 7.17. C₁₄H₁₃N. Вычислено, %: С 86.11; H 6.71; N 7.18.

Другие примеры, подтверждающие способ приведены в таблице 1.

Таблица 1 Результаты опытов по синтезу N-бензилиденбензиламина (1) реакцией бензиламина под действием FеСl₃·6Н₂О в среде CCl₄ №
п/п         Мольное соотношение [kat]:[бензиламин]:[CCl₄] Температура, °С Продолжительность реакции, ч Выход N-бензилиденбензиламина (1)%         1 1:100:200 85 0,5 15 2 -"- -"- 1,5 26 3 -"- -"- 2 38 4 -"- -"- 4 46 5 -"- -"- 6 78 6 -"- -"- 8 96 7 0.1:100:200 -" 0,5 10 8 -"- -"- 1,5 21 9 -"- -"- 2 29 10 -"- -"- 4 36 11 -"- -"- 6 67 12 -"- -"- 8 79 13 1:100:50 -"- -"- 62 14 1:100:100 -"- -"- 79 15 1:100:200 25 -"- 0 16 -"- 40 -"- 7

Изобретение относится к новому способу получения N-бензилиденбензиламина формулы (1). Способ включает взаимодействие бензиламина с CCl₄ в присутствии катализатора FeCl₃·6Н₂О, при 40-85°С в открытой системе в течение 0,5-8 часов, при мольном соотношении [катализатор]:[бензиламин]:[CCl₄]=0,1-1:100:50-200. Способ позволяет упростить технологию, облегчить выделение и очистку целевого продукта и получить продукт с хорошим выходом. 1 табл., 1 пр.

Способ получения N-бензилиденбензиламина (1) формулы

отличающийся тем, что бензиламин взаимодействует с CCl₄ в присутствии катализатора FeCl₃·6Н₂О, при 40-85°С в открытой системе в течение 0,5-8 часов, при мольном соотношении [катализатор]:[бензиламин]:[CCl₄]=0,1-1:100:50-200.