Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим активное начало, например сукральфат, для лечения расстройств, включающих раздражение желудочно-кишечного тракта, таких как язвы, болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, острый гастрит, симптоматический хронический гастрит, гастропатия в связи с применением противовоспалительных средств, рефлюкс-эзофагит.
Уровень техники
Сукральфат, который представляет собой комплекс сульфата сахарозы и гидроксида алюминия, а именно гексадека-µ-гидрокситетракозагидрокси[µ8-[1,3,4,6-тетра-0-сульфо-β-D-фруктофуранозил-α-D-глюкопиранозидтетракис(H8O4)8-)]] гексадекаалюминий, известен как активное начало, применяемое для лечения патологических состояний, включающих раздражение желудочно-кишечного тракта, в том числе расстройств, включающих поражения слизистой желудка и язвы, которые могут обусловливать кровотечение. Сукральфат показан, в частности, при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, остром гастрите, симптоматическом хроническом- гастрите, гастропатии в связи с применением нестероидных противовоспалительных средств (NSAID), рефлюкс-эзофагите.
Физиологические раздражители, способствующие этим патологическим состояниям, включают кислоту желудочного сока, желчные кислоты и их соли, пепсин. Сукральфат обладает способностью противодействовать раздражающим кишечник агентам, например желчным кислотам и их солям [Tanghoj Н et al. Gastroenterology. 1985; 88: 1699], различным песиногенам [Samloff IM Am. J. Med. 1985; 79 (2c): 15-18] и влиянию кислой среды желудка, придавая эпителию устойчивость к кислоте [Orlando RC. Gastroenterology. 1987; 93: 352-61]. Все эти эффекты сукральфата достигаются лучше всего тогда, когда он поступает в организм в такой фармацевтической форме, которая обеспечивает максимальное распределение активного начала по всему желудочно-кишечному тракту за кратчайшее время. Сукральфат принимают перорально в фармацевтических формах, обеспечивающих должное распределение жидкого состава, поступающего через ротовую полость; важно поэтому, чтобы препарат обладал хорошими вкусовыми качествами. Однако сукральфат, будучи распределен в каком-либо носителе, вызывает неприятные ощущения в ротовой полости: если препарат представляет собой порошок, то его сухие твердые частицы прилипают к языку, если же это содержащий влагу гель, то он «вяжет» рот.
Из-за указанного недостатка больные неохотно принимают препараты сукральфата, а при нарушении регулярности приема падает эффективность лечения.
Раскрытие изобретения
Согласно настоящему изобретению обнаружено, что вкусовые качества препаратов сукральфата в любой фармацевтической форме для перорального применения значительно улучшаются, т.е. исчезает ощущение сухости или вяжущее чувство, когда в состав препарата входят фосфолипиды.
Согласно настоящему изобретению также обнаружено, что при сочетании сукральфата с фосфолипидами в препаратах для перорального приема его фармакологическая активность синергически усиливается. Этим помимо всего прочего обеспечивается достижение того же терапевтического эффекта при меньших дозах активного начала (сукральфата), чем позволяли ранее применявшиеся его препараты.
Известно, что фосфолипиды обладают защитным действием в отношении слизистой пищевода, особенно при желчном рефлюксе [Gabor Е. et al. World J. Gastroenterol. 2006; 12(2): 271-279], а также усиливают терапевтическую активность нестероидных противовоспалительных средств, в то же время ослабляя их раздражающее воздействие на желудок (PCT/US97/16994 или WO 98/13073), однако их использование не связывалось с сукральфатом.
Обусловленное фосфолипидами улучшение вкусовых качеств препаратов сукральфата и ослабление вызываемого им вяжущего ощущения, а также синергическое усиление его фармакологической активности (по сравнению с применением сукральфата самого по себе) является новым эффектом, не предсказуемым на основе имевшихся в данной области знаний.
Сказанное выше применимо и к другим аналогичным сукральфату активным началам, применяемым для лечения расстройств, включающих раздражение желудочно-кишечного тракта, как, например, Al(ОН)3, Mg(OH)2, MgO, магальдрат, по отдельности или в смеси.
Таким образом, настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция на основе активного начала для лечения расстройств, включающих раздражение желудочно-кишечного тракта, как то: язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, острый гастрит, симптоматический хронический гастрит, гастропатия в связи с применением противовоспалительных средств, рефлюкс-эзофагит, - в которой это активное начало выбирается из сукральфата, Al(ОН)3, Mg(OH)2, MgO, магальдрата (смеси гидроокиси магния и гидроокиси алюминия), взятых в отдельности или в смеси, и которая характеризуется тем, что содержит один или более фосфолипидов.
Настоящее изобретение также относится к применению фосфолипидов в сочетании с указанным активным началом в препаратах для перорального введении с целью улучшить их вкусовые качества, противодействуя сухости и вяжущему ощущению.
Настоящее изобретение относится также к применению фосфолипидов в сочетании с указанным активным началом путем перорального введения в организм для лечения расстройств, включающих раздражение желудочно-кишечного тракта, и синергического усиления его противоязвенного действия.
Указанные фосфолипиды выбирают предпочтительно из следующих соединений: фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит, дипальмитоилфосфатидилхолин, лизофосфолипиды, цвиттерионные фосфолипиды, сфингомиелины или их смеси.
Для целей данного изобретения подходят также следующие фосфолипиды: дилинолеоилфосфатидилхолин (DLL-PC), фосфолипиды яйца (Е-РС) или молока.
В композиции по данному изобретению предпочтительны высокие концентрации полярных фосфолипидов, а именно фосфолипидов, практически не растворимых в ацетоне (см., например, Lecithin-Properties and Applications, p.9. Lucas Meyer (GmbH and Co) Ausschlayer Elbdeich 62 D-2000 Hamburg 26; Form and function of phospholipids Ed. G.B. Ansell, R.M.C. Dawson and J.M. Hawthorne, Elsevier-Amsterdam-London-New York 1973, p.45).
Композиции по данному изобретению содержат указанное активное начало и фосфолипиды предпочтительно в соотношении около 1:0,1-1:20 (масс./масс.). Более предпочтительно композиции по данному изобретению содержат указанное активное начало и фосфолипиды в соотношении около 1:0,5-1:2 (масс./масс.). Еще более предпочтительно композиции по данному изобретению содержат указанное активное начало и фосфолипиды в соотношении 1:1 (масс./масс.).
В одном из воплощений данного изобретения указанные фосфолипиды содержат примесь жирных кислот, предпочтительно ненасыщенных и полиненасыщенных. Предпочтительно моно- и полиненасыщенные жирные кислоты присутствуют в количестве более 10% от общего содержания жирных кислот.
В частности, в отношении сукральфата в качестве активного начала предлагается комбинация сукральфата с полярными фосфолипидами, характеризующаяся высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот, например от 62 до 80%.
Композиция по данному изобретению может также содержать синтетические фосфолипиды или другие липиды, например триглицериды.
Для композиций по данному изобретению подходят также фосфолипиды, представляющие собой смеси, присутствующие в таких готовых имеющихся в продаже продуктах, как эпикурон (EPICURON 130™), которые более чем на 97% нерастворимы в ацетоне (следовательно, полярны), содержат 30-35% (масс./масс.) фосфатидилхолина, 15-20% (масс./масс.) фосфатидилэтаноламина и 8-13% (масс./масс.) фосфатидилинозита. Другим примером подходящего готового продукта, содержащего смесь фосфолипидов с 60-68% полиненасыщенных жирных кислот, является эссенциале-форте (Essentiale Forte N™).
Композиция по данному изобретению может также содержать дополнительные вещества с антацидной активностью, например гидроксид алюминия, гидроксид магния, карбонаты или бикарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, магальдрат, симетикон, соли альгиновой кислоты, которые способствуют образованию студенистой пены; гидролизованный или негидролизованный хитин, полисахариды (например, глюкоманнаны) или полиэтиленгликоли (PEG), циметидин и подобные блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, мизопростол и ингибиторы протонного насоса (PPI).
В композицию по данному изобретению могут быть также добавлены активные ингредиенты, которые повышают тонус пищеводного сфинктера и ускоряют опорожнение желудка, тем самым сокращая контакт между слизистой пищевода и раздражающими факторами из желудка.
Композицию по данному изобретению для перорального приема готовят в подходящей фармацевтической форме, например в виде порошка, геля или в жидкой форме.
Наконец, композиция по данному изобретению может содержать такие фармацевтически приемлемые эксипиенты, как растворители, диспергирующие агенты, антиоксиданты, носители, обволакивающие вещества.
Приведенные нижнее примеры иллюстрируют данное изобретение, никоим образом не ограничивая его объем.
ПРИМЕРЫ
составов композиций по данному изобретению
Пример 1
Пример 2
Жидкая суспензия (на 1 дозу), содержащая:
Эту композицию можно разводить фруктовым соком или другими напитками.
Пример 3
Жидкая суспензия (на 1 дозу), содержащая:
Эту композицию можно разводить фруктовым соком или другими напитками.
Пример 4
Жидкая суспензия (на 1 дозу), содержащая:
Суспендирующий агент
Эту композицию можно разводить фруктовым соком или другими напитками.
Пример 5
Жидкая суспензия (на 1 дозу), содержащая:
Эту композицию можно разводить фруктовым соком или другими напитками.
Пример 6
Жидкая суспензия (на 1 дозу), содержащая:
Эту композицию можно разводить фруктовым соком или другими напитками.
Пример 7
Жидкая суспензия (на 1 дозу), содержащая:
Приведенные ниже примеры иллюстрируют экспериментальное применение композиций по данному изобретению in vivo, никоим образом не ограничивая объем изобретения.
Упоминаемый в данном документе готовый продукт эпикурон 130 (EPICURON 130™) содержит от 30 до 35% (масс./масс.) фосфатидилхолина, от 15 до 20% (масс./масс.) фосфатидилэтаноламина и от 8 до 13% (масс./масс.) фосфатидилинозита. Активность композиций, содержащих сукральфат с эпикуроном 130, проверяли в роли профилактического или лечебного (при наличии поражения желудка) средства на моделях язвы, вызванной этиловым спиртом, нестероидным противовоспалительным средством (ацетилсалициловой кислотой или аспирином) или Helicobacter pylori (HP). Кроме того, активность композиций, содержащих сукральфат с эпикуроном 130, проверяли при гастроэзофагальной регургитации (забросе желудочного содержимого в пищевод).
Пример 8. Поражения, вызванные нестероидным противовоспалительным средством (ацетилсалициловой кислотой)
Крысы с массой тела 205-215 г не получали пищи в течение ночи. Наутро им вводили через желудочный зонд дозу (300 мг/кг) сукральфата, суспендированного в физиологическом растворе, либо дозу (300 мг/кг) композиции по данному изобретению, содержащей сукральфат и эпикурон 130 в соотношении 1:1 (масс/масс.) и суспендированной в физиологическом растворе. Спустя 1 час животным вводили ацетилсалициловую кислоту (150 мг/кг), вызывающую язву желудка. Цитопротекторный эффект оценивали через 4 часа после введения ацетилсалициловой кислоты. Сукральфат предотвращал образование язв желудка на 50% (по сравнению с контрольным опытом, в которым животным таким же образом вводили физиологический раствор), а в сочетании с эпикуроном 130 сукральфат оказывался в 1,8-1,9 раз эффективнее, предотвращая образование язв на 90-95%. Количественную оценку заживления язв проводили по методу, описанному в работе Pozzoli С.Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2007, 374, 283-291.
Пример 9
Второй эксперимент был проведен в соответствии с работой Hardin СК [Am. Surg. 1987; 53(7):373-6]. Животным вводили аспирин (150 мг/кг), а через 5 минут - сукральфат (300 мг/кг), суспендированный в физиологическом растворе, и сукральфат с эпикуроном 130 в соотношении 1:1 (300 мг/кг), суспендированные в физиологическом растворе. Через 4 часа определяли остаточное поражение желудка (тем же методом, что и в вышеописанном эксперименте). Заживление язв желудка, вызванное сукральфатом, составило 30-35%), а при использовании сукральфата с эпикуроном 130 - около 75-85%.
Как выяснилось, в отношении заживления язв сукральфат как сам по себе, так и в сочетании с эпикуроном 130 менее эффективен чем в отношении предотвращения их образования, что подтверждало результаты, полученные в работе Hardin СК [Am. Surg. 1987; 53(7):373-6]; но в любом случае эффективность комбинации сукральфат + эпикурон 130 в 2,5-2,8 раза выше, чем отдельно взятого сукаральфата.
Пример 10. Поражения, вызванные этиловым спиртом
Последовательность действий и количества активных ингредиентов были такими же, как описано выше.
В этом эксперименте сукральфат сам по себе и сукральфат в сочетании с эпикуроном 130 вводили подопытным животным через желудочный зонд за 15 минут до введения абсолютного спирта (по 1 мл каждой особи). Через 1 час после введения спирта оценивали защитный эффект сукральфата, взятого в отдельности, и сукральфата в сочетании с эпикуроном 130. Полученные данные показали, что сукральфат, взятый в отдельности, предотвращал образование язв на 50%, а сукральфат в сочетании с эпикуроном 130 (300 мг/кг) был в 1,6-1,7 раз эффективнее, предотвращая образование язв на 80-85%.
Ниже приводится пример клинических испытаний.
Пример 11. Активность сукральфата в сочетании с эпикуроном 130 (в соотношении 1:1) в отношении язв, вызванных Helicobacter pylori (качественная оценка)
Результаты, полученные в экспериментах на крысах (см. выше), были использованы для изучения влияния комбинации сукаральфата с эпикуроном 130 в соотношении 1:1 на язвы, вызванные Helicobacter pylori (HP) у человека.
Пяти добровольцам, являвшимся носителями инфекции Н. pylori, с их информированного согласия провели гастроскопию, чтобы определить раздражение желудочно-кишечного тракта до начала курса лечения. Испытуемые в течение 1 недели принимали 2 раза в день (утром и перед отходом ко сну вечером) по 2 г препарата, содержавшего сукральфат и эпикурон 130 в соотношении 1:1, после чего им опять делали гастроскопию и сравнивали наблюдаемую картину с первой.
Результаты этого эксперимента показали, что у всех пяти испытуемых состояние слизистой желудка заметно улучшилось. Субъективная качественная оценка самочувствия каждым из испытуемых после приема комбинации сукральфата с эпикуроном 130 в соотношении 1:1, также была положительной, тем самым подтверждая результаты гастроскопии.
Пример 12
Композицию по примеру 1 (см. выше) испытывали в отношении гастроэзофагального рефлюкса. Пять добровольцев, у которых наблюдались симптомы гастроэзофагального рефлюкса и которые ранее принимали другие подобные препараты, получали описанную выше композицию по примеру 1 и оценивали степень облегчения симптомов - красноты и раздраженности горла. Испытуемые также отмечали вкусовые качества принимаемого препарата и свое самочувствие.
Результаты этого испытания показали:
1) полное или почти полное исчезновение красноты в горле;
2) вкусовые качества принимаемого препарата были (дословно) «лучше, чем у использовавшихся ранее препаратов»;
3) почти полное нивелирование раздражения желудочно-кишечного тракта (изжоги, ощущения тяжести после приема пищи) в течение 10 минут после приема препарата.
Сравнение вкусовых качеств отдельно взятого сукральфата и сукральфата в сочетании с эпикуроном 130(1:1)
Семерых добровольцев просили сделать выбор по вкусовым качествам между желеобразным препаратом сукральфата (Gastrogel™) и композицией по данному изобретению, содержавшей сукральфат и эпикурон 130 (1:1). Результаты представлены в таблице А.
Все испытуемые предпочли препарат по данному изобретению, содержавший сукральфат и эпикурон 130 (1:1).
В дальнейших примерах (13-15) проводилось такое же сравнение определяемых активностей, как описано выше в примерах 8-10, но дополнительно собирали аналогичные данные в отношении эпикурона 130, взятого в отдельности.
Следует отметить, что как в описанных выше примерах 8-10, так и в приведенных ниже примерах 13-15, вводимая доза композиции по данному изобретению, содержащей сукральфат и эпикурон 130 в соотношении 1:1 (масс./масс.), составляла суммарно 300 мг/кг препарата, суспендированного в физиологическом растворе, т.е. включала 150 мг/кг сукральфата и 150 мг/кг эпикурона 130; таким образом, в комбинации сукральфата с эпикуроном содержание каждого из этих веществ было вдвое меньше, чем когда то или другое из них применялось в отдельности.
Пример 13. Предотвращение образования поражений, вызываемых нестероидным противовоспалительным средством (ацетилсалициловой кислотой)
В каждом опыте использовали 6 крыс с массой тела 205-215 г. Перед опытом животные не получали корма в течение ночи. Наутро им вводили через желудочный зонд 300 мг/кг сукральфата в отдельности либо эпикурона 130 в отдельности либо сукральфата в сочетании с эпикуроном 130 (1:1 масс/масс), суспендированные в физиологическом растворе (2 мл), а через 1 час - ацетилсалициловую кислоту (150 мг/кг в 1 мл физиологического раствора), вызывающую образование язв. Через 4 часа после введения ацетилсалициловой кислоты определяли цитопротекторный эффект, как описано в работе Pozzoli С.et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2007, 374, 283-291.
В контрольном опыте животным вводили 2 мл физиологического раствора.
Отдельно взятый сукральфат предупреждал образование язв на 50%, отдельно взятый эпикурон 130 - на 20-25%, а комбинация сукральфата с эпикуроном 130 - на 90-95%. Хотя композиция по данному изобретению содержала половинное количество каждого из компонентов, она проявляла активность в 1,3-1,4 раза большую, чем сумма активностей отдельно взятых компонентов.
Пример 14. Заживление поражений, вызванных нестероидным противовоспалительным средством (ацетилсалициловой кислотой)
Условия проведения эксперимента были такими же, как описано выше. Эксперимент проводили согласно работе Hardin С.K. Ann. Surg. 1987, 53(7), 373-376.
Вначале крысам вводили через желудочный зонд ацетилсалициловую кислоту (150 мг/кг в 1 мл физиологического раствора), затем через 5 минут отдельно взятый сукральфат либо отдельно взятый эпикурон 130 либо сукральфат вместе с эпикуроном 130 в соотношении 1:1 (масс./масс.) - все в количестве 300 мг/кг, суспендированные в 2 мл физиологического раствора. Для контроля вводили физиологический раствор. Через 4 часа определяли остаточное поражение желудка описанным выше методом.
По сравнению с контролем заживление под действием отдельно взятого сукральфата происходило на 30-35%, отдельно взятого эпикурона 130 - 15-20%), сукральфата в сочетании с эпикуроном 130 - 75-85%. Хотя композиция по данному изобретению содержала половинное количество каждого из компонентов, наблюдаемая активность была в 1,5-1,7 раз выше, чем сумма активностей отдельно взятых ее компонентов.
Оказалось, что сукральфат, эпикурон 130 и их комбинация заживляют язвы менее эффективно, чем предотвращают их образование; это подтверждало результаты, полученные в указанной выше работе (Hardin, 1987).
Пример 15. Предотвращение язв, вызываемых этиловым спиртом
Последовательность действий и количества активных ингредиентов были такими же, как описано выше. Крысам вводили через желудочный зонд отдельно взятый сукральфат либо отдельно взятый эпикурон 130 либо сукральфат вместе с эпикуроном 130 в соотношении 1:1 (масс./масс.) за 15 минут до введения абсолютного спирта в количестве 1 мл. Через 1 час после введения спирта оценивали защитный эффект указанных препаратов. Полученные результаты показали, что отдельно взятый сукральфат вызывал заживление язв под действием этилового спирта на 45-50%), отдельно взятый эпикурон 130 - на 22-25%, а комбинация сукральфата с эпикуроном 130 - на 80-85%). Хотя композиция по данному изобретению содержала половинное количество каждого из компонентов, наблюдаемая активность была в 1,1-1,2 раза выше, чем сумма активностей отдельно взятых ее компонентов.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции на основе такого активного начала, как сукральфат, для лечения расстройств, включающих раздражение желудочно-кишечного тракта, например язв желудка, язв двенадцатиперстной кишки, острого гастрита, симптоматического хронического гастрита, гастропатии в связи с приемом противовоспалительных средств, рефлюкс-эзофагита, характеризующейся тем, что она содержит один или более фосфолипидов. Настоящее изобретение относится к применению фосфолипидов в сочетании с указанным активным началом при пероральном введении для улучшения вкусовых качеств препарата и к применению фосфолипидов в сочетании с указанным активным началом при пероральном введении с целью лечения расстройств, включающих раздражение желудочно-кишечного тракта, для синергического усиления противоязвенного эффекта. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 15 пр.
1. Фармацевтическая композиция, содержащая сукральфат в качестве активного начала, для лечения расстройств, включающих раздражение желудочно-кишечного тракта, как, например, язв желудка, язв двенадцатиперстной кишки, острого гастрита, симптоматического хронического гастрита, гастропатии в связи с приемом противовоспалительных средств, рефлюкс-эзофагита, характеризующаяся тем, что содержит один или более фосфолипидов.
2. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что содержит одно или более дополнительных веществ с антацидной активностью, выбираемых из Al(ОН)3, Mg(OH)2, MgO, магальдрата, карбонатов или бикарбонатов щелочных или щелочноземельных металлов, симетикона, солей альгиновой кислоты, гидролизованного или негидролизованного хитина, полисахаридов, глюкоманнанов, PEG, циметидина и подобных блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов, мизопростола и ингибиторов протонного насоса (PPI), взятых в отдельности или в смеси.
3. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что указанные фосфолипиды выбирают из следующих соединений: фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит, дипальмитоилфосфатидилхолин, лизофосфолипиды, цвиттерионные фосфолипиды, сфингомиелины или их смеси.
4. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что указанные фосфолипиды являются полярными.
5. Композиция по п.4, характеризующаяся тем, что указанные полярные фосфолипиды более чем на 97% нерастворимы в ацетоне.
6. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что указанные фосфолипиды смешаны с жирными кислотами.
7. Композиция по п.6, характеризующаяся тем, что указанные фосфолипиды смешаны с полиненасыщенными жирными кислотами.
8. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что содержит сукральфат и фосфолипиды в соотношении около 1:0,1-1:20 (мас./мас.).
9. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что содержит сукральфат и фосфолипиды в соотношении около 1:0,5-1:2 (мас./мас.).
10. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что содержит сукральфат и фосфолипиды в соотношении 1:1 (мас./мас.).
11. Применение сукральфата в сочетании с фосфолипидами при получении композиции, вводимой перорально с целью лечения расстройств, включающих раздражение желудочно-кишечного тракта, как, например, язв желудка, язв двенадцатиперстной кишки, острого гастрита, симптоматического хронического гастрита, гастропатии в связи с приемом противовоспалительных средств, рефлюкс-эзофагита, для улучшения вкусовых качеств препарата.
12. Применение по п.11, характеризующееся тем, что сукральфат используется в сочетании с одним или более дополнительными веществами, обладающими антацидной активностью, выбираемыми из Al(ОН)3, Mg(OH)2, MgO, магальдрата, карбонатов или бикарбонатов щелочных или щелочноземельных металлов, симетикона, альгиновой кислоты и ее солей, гидролизованного или негидролизованного хитина, полисахаридов, глюкоманнанов, PEG, циметидина и подобных блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов, мизопростола и ингибиторов протонного насоса (PPI), взятых в отдельности или в смеси.
13. Применение по п.11, в котором указанная композиция предназначена для перорального введения с целью лечения расстройств, включающих раздражение желудочно-кишечного тракта, и синергического усиления противоязвенной активности сукральфата.
14. Применение по п.11, характеризующееся тем, что указанные фосфолипиды выбирают из следующих соединений: фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит, дипальмитоилфосфатидилхолин, лизофосфолипиды, цвиттерионные фосфолипиды, сфингомиелины или их смеси.
15. Применение по п.11, характеризующееся тем, что указанные фосфолипиды являются полярными.
16. Применение по п.15, характеризующееся тем, что указанные фосфолипиды более чем на 97% нерастворимы в ацетоне.
17. Применение по п.11, характеризующееся тем, что сукральфат и фосфолипиды смешивают в соотношении около 1:0,1-1:20 (мас./мас.).
18. Применение по п.11, характеризующееся тем, что сукральфат и фосфолипиды смешивают в соотношении около 1:0,5-1:2 (мас./мас.).
19. Применение по п.11, характеризующееся тем, что сукральфат и фосфолипиды смешивают в соотношении 1:1 (мас./мас.).
| US 4918063 А, 17.04.1990 | |||
| US 4542019 А, 17.09.1985 | |||
| US 4064234 А, 20.12.1977 | |||
| Пресс для изготовления зубопротезных гильз | 1950 |
|
SU92121A1 |
| US 7226916 B1, 05.06.2007 | |||
| US 4609543 A, 02.09.1986 | |||
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАЧАЛЬНЫХ И ОГРАНИЧЕННО ДЕСТРУКТИВНЫХ ФОРМ СПОНДИЛИТОВ | 2000 |
|
RU2195890C2 |
| US 6368635 В1, 09.04.2002 | |||
| US 6319904 B1, 20.11.2001 | |||
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТАЦИДНЫМ И РЕПАРАТИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2006 |
|
RU2315596C1 |
