ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПРОТИВ РАКА Российский патент 2013 года по МПК C07D233/72 C07D233/76 A61K31/4166 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазолидин-2,4-диона. Эти соединения обладают антипролиферативной активностью. Они представляют особый интерес для лечения патологических состояний и заболеваний, связанных с анормальной клеточной пролиферацией, таких, как раковые опухоли. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к их применению для получения лекарственного средства.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время рак все еще представляет собой основную причину смерти, несмотря на многочисленные соединения, имеющиеся на рынке лекарственных средств.

Таким образом, существует необходимость в идентификации более мощных новых соединений, обеспечивающих наилучший противоопухолевый ответ, причем вследствие хорошей ингибирующей активности в отношении пролиферации колоний опухолевых клеток.

Такие соединения представляют, таким образом, особый интерес для лечения патологических состояний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией. Так, например, они могут быть использованы для лечения опухолей или раковых заболеваний, например, пищевода, желудка, кишечника, прямой кишки, полости рта, глотки, гортани, легкого, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, эндометрия яичников, предстательной железы, яичек, мочевого пузыря, почек, печени, поджелудочной железы, костей, соединительных тканей, кожи, таких, как меланомы, глаз, головного мозга и центральной нервной системы, а также рака щитовидной железы, лейкоза, болезни Ходжкина, лимфом, отличающихся от лимфом Ходжкина, множественных меланом и других раковых заболеваний.

Особый интерес представляет терапия гормонозависимых раковых заболеваний, опухолей, экспрессирующих рецепторы к андрогенам, рака молочной железы и предстательной железы.

Применение антиандрогенов при раке предстательной железы основано на их свойстве конкурировать с природными агонистами рецептора к андрогенам. Однако эффективность таких антиандрогенов представляется ограниченной во времени, учитывая больных, становящихся резистентными к лечению. Выдвинуто несколько гипотез касательно такой резистентности, свидетельствующих об агонистической активности таких соединений вместо антагонистической (Veldscholte J., Berrevoets C.A., Brinkmann A.O., Grootegoed J.A., Mulder E. Biochemistry, 1992, Mar 3; 31 (8): 2393-9). Например, нилутамид способен стимулировать в культуре рост клеток рака предстательной железы человека. В дополнение к таким экспериментальным показаниям, клинические данные также подтверждают отрицательную роль антиандрогенов (Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998, Aug; 56 (8): 2135-9. Paul R., Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance. Drug Saf. 2000, Nov; 23 (5): 381-90).

Кроме того, получение чистых антиандрогенных соединений не представляется легким, при этом в работах K. Tachibana и соавт. в Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 174-185, а также Cantin и соавт. в The Journal of Biological Chemistry, 282, 42 (2007), 30910-30919 показано, что соединения очень близкой химической структуры, обладающие фармакофорным лигандом рецепторов к андрогенам, могут проявлять как агонистическую, так и антагонистическую биологическую активность.

Заявителем идентифицированы соединения, обладающие антипролиферативной активностью в отношении опухоли предстательной железы, которые неожиданным образом не проявляют агонистическую активность в концентрациях, при которых нилутамид ведет себя как агонист. Такая разница в поведении новых соединений в отношении пролиферации по сравнению с нилутамидом основана на их способности индуцировать исчезновение андрогеновых рецепторов в их протеиновой форме. Нилутамид не оказывает никакого действия на содержание рецептора в такой форме.

Свойства таких новых соединений должны обеспечивать лучшее воздействие на рак предстательной железы, избегая резистентности, проявляемой к существующим антиандрогенным соединениям.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения патологий, связанных с рецепторами к андрогенам, таких, как, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, простатомегалия, акне, андрогенная алопеция, гирсутизм и т.д.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):

в форме рацематов, энантиомеров или любых комбинаций этих форм, где:

R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой атомы галогенов или алкилы, галогеналкилы, алкокси-, циано-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂;

n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6;

R⁵ представляет собой алкил, арил или гетероарил;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, алкилы или алкилоксикарбонилы;

R⁸ представляет собой атом водорода или алкил;

R³ представляет собой алкил или атом водорода, или два радикала R³ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, содержащий от 3 до 6 членов;

R⁴ представляет собой галогеналкил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода;

Y представляет собой цепь линейного или разветвленного алкилена, содержащего от 2 до 14 атомов углерода, причем данный алкилен может быть насыщенным или ненасыщенным и может содержать один или несколько дополнительных членов -O-;

X представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -S=N(R⁹)- или -S(O)=N(R⁹)-;

R⁹ представляет собой атом водорода или галогеналкилкарбонил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Y предпочтительно представляет собой цепь линейного насыщенного алкилена, содержащего от 2 до 14 атомов углерода.

R¹ предпочтительно представляет собой атом галогена или алкил, алкокси-, циано-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂; R² представляет собой атом галогена, алкил или галогеналкил.

R² предпочтительно представляет собой атом водорода.

R⁸ предпочтительно представляет собой атом водорода.

R⁵ предпочтительно представляет собой алкил.

R³ предпочтительно представляет собой алкил.

R⁴ предпочтительно представляет собой галогеналкил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода и от 3 до 9 атомов фтора, а Y представляет собой цепь алкилена, содержащего от 5 до 10 атомов углерода.

n предпочтительно представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4. n предпочтительно равно 0 или 1. n предпочтительно равно 0. n предпочтительно равно 1. Альтернативно n равно 2. Альтернативно n равно 3.

R¹ предпочтительно находится в пара-положении.

R² предпочтительно находится в мета-положении.

R¹ предпочтительно представляет собой циано-, нитро-, аминогруппы, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂;

R² представляет собой алкил или галогеналкил;

R⁵ представляет собой алкил;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, алкилы или алкилоксикарбонилы;

R³ представляет собой алкил, или два радикала R³ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, содержащий от 3 до 6 членов;

R⁴ представляет собой галогеналкил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода и от 3 до 9 атомов фтора;

n равно 0 или 1;

R⁹ представляет собой атом водорода или -COCF₃.

R¹ предпочтительно представляет собой циано-, нитро-, аминогруппы, -NH-CO-R⁵, -CO-NH₂, -NH-CO-NHR⁶, -NH-SO₂-NHR⁶;

R² представляет собой алкил или галогеналкил;

R⁵ представляет собой алкил;

R⁶ представляет собой атом водорода, алкил или алкилоксикарбонил;

R³ представляет собой алкил;

R⁴ представляет собой галогеналкил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода и от 3 до 9 атомов фтора;

n представляет собой целое число в интервале от 5 до 11.

R¹ предпочтительно представляет собой циано-, нитрогруппы, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂; n равно 0 или 1; R⁵ представляет собой алкил, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода или алкилы, а R² представляет собой алкил или галогеналкил.

R¹ предпочтительно представляет собой циано-, нитрогруппы, -NH-CO-R⁵, -CO-NH₂, -NH-CO-NHR⁶, -NH-SO₂-NHR⁶; R⁵ представляет собой алкил, R⁶ представляет собой атом водорода или алкил, а R² представляет собой алкил или галогеналкил.

R¹ предпочтительно представляет собой нитрогруппу или -NR⁸-CO-R⁵, где R⁵ представляет собой алкил.

R¹ предпочтительно представляет собой нитрогруппу или -NH-CO-R⁵, где R⁵ представляет собой алкил.

Алкил предпочтительно представляет собой метил и/или галогеналкил представляет собой трифторметил или радикал брутто-формул C₅H₆F₅, C₅H₄F₇, C₆H₈F₅, C₆H₆F₇ или C₆H₄F₉.

Y предпочтительно представляет собой цепь алкилена, содержащего от 9 до 10 атомов углерода.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям общей формулы (I), выбранным из таких соединений, как:

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфонил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{5-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]пентил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{5-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]пентил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{8-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]октил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{8-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]октил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]децил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]децил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{11-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]ундецил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{11 -[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]ундецил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 3-[4-амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид;

- 5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 3-(4-амино-3-метилфенил)-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 3-(4-амино-3-метилфенил)-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 1-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]-3-(1-метилпропил)мочевина;

- 1-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]-3-(1-метилпропил)мочевина;

- трет-бутил-{[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамоил}карбамат;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфонил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид;

- 3-[4-амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион.

- 7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-5-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}-5,7-диазаспиро[3.4]октан-6,8-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-2-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-2,4-дион;

- N-[4-{4,4-диметил-2,5-диоксо-3-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- N-[4-{4,4-диметил-2,5-диоксо-3-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N-метилацетамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид;

- гидрохлорид N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид;

- N-[(1Z)-(9-{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил}нонил)(4,4,5,5,5-пентафторпентил)-λ⁴-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид;

- N-[(9-{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил}нонил)(оксидо)(4,4,5,5,5-пентафторпентил)-λ⁴-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[S-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфонимидоил]нонил}имидазолидин-2,4-дион.

Соединение формулы (I) предпочтительно выбрано из таких соединений, как:

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфонил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{5-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]пентил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{5-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]пентил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{8-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]октил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{8-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]октил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]децил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]децил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{11-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]ундецил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{11-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]ундецил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 3-[4-амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид;

- 5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 3-(4-амино-3-метилфенил)-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 3-(4-амино-3-метилфенил)-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 1-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]-3-(1-метилпропил)мочевина;

- 1-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]-3-(1-метилпропил)мочевина;

- трет-бутил-{[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамоил}карбамат;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфонил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид;

- 3-[4-амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион.

Настоящее изобретение более предпочтительно относится к соединениям общей формулы (I), выбранным из таких соединений, как:

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]децил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид;

- гидрохлорид N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид.

Соединение предпочтительно выбрано из таких соединений, как:

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]децил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид.

Соединение предпочтительно представляет собой N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид.

Соединение предпочтительно представляет собой N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид.

Соединение предпочтительно представляет собой гидрохлорид N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид.

Настоящее изобретение относится также к способу получения определенного ранее соединения формулы (I), отличающемуся тем, что он включает в себя получение соединения общей формулы (I.1) (соединение общей формулы (I), в которой X представляет собой атом серы):

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения;

- конденсацией производных гидантоина общей формулы (II):

где R¹, R² и R³ имеют определенные ранее значения, в присутствии сильного основания при температуре в интервале от 25 до 60°C в безводном полярном растворителе с мезилатными производными общей формулы (III):

где R⁴ и Y имеют определенные ранее значения;

- или обработкой тиобензоильных производных общей формулы (V):

где R⁴ имеет определенные ранее значения, алкоголятом в полярном протонном растворителе с последующим осуществлением:

- прибавления галогенпроизводного общей формулы (IV):

где R¹, R², R³ и Y имеют определенные ранее значения, в виде раствора в полярном растворителе.

Способ предпочтительно включает, кроме того, стадию окисления соединений общей формулы (I.1) до сульфоксидов общей формулы (I.2) (соединения общей формулы (I), в которой X представляет собой -SO-):

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения.

Способ получения соединения формулы (I) предпочтительно включает, кроме того, стадию окисления сульфоксидных производных общей формулы (I.2) до сульфонов общей формулы (I.3) (соединения общей формулы (I), в которой X представляет собой группу -SO₂-):

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения.

Настоящее изобретение относится также к одному из приведенных далее соединений в качестве промежуточного соединения:

- 1-(5-иодпентил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион;

- 1-(8-иодоктил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион;

- 1-(9-бромнонил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион;

- 4-[3-(9-бромнонил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил;

- 5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион;

- 1-(9-бромнонил)-5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион.

Изобретение относится также к одному из соединений формулы (I) в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по меньшей мере одно определенное ранее соединение формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемой основой.

Изобретение относится также к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения раковых заболеваний.

Лекарственное средство предпочтительно предназначено для лечения гормонозависимой формы рака.

Лекарственное средство предпочтительно предназначено для лечения рака, при котором экспрессируются рецепторы к андрогенам.

Лекарственное средство предпочтительно предназначено для лечения рака молочной железы или предстательной железы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фигуре 1 показано действие соединений 18 и 43a на пролиферацию клеток LNCaP, культивируемых в среде, не содержащей стероиды.

На фигурах 2 и 3 показано действие соединений 18 и 43a на уменьшение протеиновой экспрессии рецептора к андрогенам.

На фигуре 4 показано действие нилутамида на уменьшение протеиновой экспрессии рецептора к андрогенам.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):

в форме рацематов, энантиомеров или любых комбинаций таких форм.

R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой атомы галогенов или алкилы, галогеналкилы, алкокси-, циано-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂.

n представляет собой целое число в интервале от 0 до 6.

R⁵ представляет собой алкил, арил или гетероарил. R⁵ предпочтительно представляет собой алкил.

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, алкилы или алкилоксикарбонилы.

R⁸ представляет собой атом водорода или алкил. R⁸ предпочтительно представляет собой атом водорода.

R³ представляет собой алкил или атом водорода. Альтернативно два радикала R³ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, содержащий от 3 до 6 членов.

R⁴ представляет собой галогеналкил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода.

Y представляет собой цепь алкилена, содержащего от 2 до 14 атомов углерода. Цепь Y может быть линейной или разветвленной. Такой алкилен может быть насыщенным или ненасыщенным. Он может содержать один или несколько дополнительных членов -O-.

X представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -S=N(R⁹)- или -S(O)=N(R⁹)-.

R⁹ представляет собой атом водорода или галогеналкилкарбонил.

Соединения формулы (I) могут находиться в виде фармацевтически приемлемых солей.

Под фармацевтически приемлемыми солями понимают, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие, как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В объем охраны настоящего изобретения входят также соли, образованные такими основаниями, как гидроксид натрия или калия, в случае их приемлемости. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно обратиться к "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

В приведенных ранее определениях термин "галоген" (или "гало") означает фтор, хлор, бром или иод и предпочтительно хлор, фтор или бром. Наиболее предпочтительно термин "галоген" (или "гало") означает фтор.

В случае отсутствия дополнительных уточнений термин "алкил" в смысле настоящего изобретения означает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, такой, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил или амил, изопентил, неопентил, гексил или изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил или додецил. Предпочтительно алкил представляет собой (C₁-C₆)алкил, то есть представляет собой определенный ранее алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или (C₁-C₄)алкил, представляющий собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин "алкил" в выражениях "алкокси" (или "алкилокси"), "алкиламино", "диалкиламино", "галогеналкил" или "алкоксикарбонил" (или "алкилоксикарбонил") означает определенный ранее алкил.

Более предпочтительно под галогеналкилом понимают алкил, в котором по меньшей мере один из атомов водорода (и при необходимости все) замещен на атом галогена (гало), например, предпочтительно трифторметил или радикалы брутто-формул C₅H₆F₅, C₅H₄F₇, C₆H₈F₅, C₆H₆F₇ или C₆H₄F₉.

Термин "галогеналкил" в выражении "галогеналкилкарбонил" означает определенный ранее галогеналкил.

Под циклоалкилом в случае отсутствия дополнительных уточнений понимают циклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 6 членов, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В смысле настоящего изобретения арилы могут представлять собой моно- или полициклические ароматические радикалы. Моноциклические арилы могут быть выбраны из таких радикалов, как фенил, толил, ксилил, мезитил, куменил и предпочтительно фенил. Полициклические арилы могут быть выбраны из таких радикалов, как нафтил, антрил, фенантрил, флуоренил. При необходимости они могут иметь один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или различающимися, таких как алкил, галогеналкил, алкоксигруппа, алкоксикарбонил, алкилкарбонилоксигруппа, галоген, циано-, нитрогруппа, арил, арилоксигруппа, арилоксикарбонил или арилкарбонилоксигруппа.

В смысле настоящего изобретения термин "гетероарил" означает ненасыщенный ароматический цикл, содержащий один или несколько гетероатомов, являющихся одинаковыми или различающимися и выбранных из N, O и S, такой как фурил, тиенил изоксазолил, бензотиадиазолил, пиридил, оксазолил, пиразолил, пиримидинил или хиноксалил.

Под цепью линейного или разветвленного насыщенного или ненасыщенного алкилена, содержащего от 2 до 14 атомов углерода, понимают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил или амил, изопентил, неопентил, гексил или изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, этен, пропен, бутен, пентен, гексен, гептен, октен, нонен, децилен, ундецилен, додецилен или 1,3-бутадиен.

Под фармацевтически приемлемыми солями понимают, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В объем охраны настоящего изобретения входят также соли, образованные такими основаниями, как гидроксид натрия или калия, в случае их приемлемости. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно обратиться к "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Настоящее изобретение относится также к способу получения определенного ранее соединения формулы (I). Соединения общей формулы (I.1) (соединения общей формулы (I), в которой X представляет собой атом серы):

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения, могут быть получены конденсацией производных гидантоина общей формулы (II):

где R¹, R² и R³ имеют определенные ранее значения, с мезилатными производными общей формулы (III):

где R⁴ и Y имеют определенные ранее значения.

Конденсацию осуществляют в присутствии сильного основания. Конденсацию осуществляют при температуре в интервале от 25 до 60°C. Растворитель предпочтительно представляет собой безводный полярный растворитель.

Соединения общей формулы (I.1) также могут быть получены:

(i) обработкой тиобензоильных производных общей формулы (V):

где R⁴ имеет определенные ранее значения, алкоголятом в полярном протонном растворителе, с последующим прибавлением галогенпроизводного общей формулы (IV):

где R¹, R², R³ и Y имеют определенные ранее значения, в виде раствора в полярном растворителе.

Соединения общей формулы (I.1) предпочтительно превращают окислением в сульфоксиды общей формулы (I.2) (соединения общей формулы (I), в которой X представляет собой -SO-):

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения.

Сульфоксидные производные общей формулы (I.2) предпочтительно могут быть превращены окислением в сульфоны общей формулы (I.3) (соединения общей формулы (I), в которой X представляет собой группу -SO₂-):

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения.

Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены путем синтеза, представленного на схеме 1, приведенной далее. Соединения общей формулы (I), в которой R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют описанные ранее значения, могут быть получены согласно двум подходам, отличающимся легкостью получения промежуточных соединений. Конденсацию производных гидантоина общей формулы (II) с мезилатными производными общей формулы (III) (полученными по экспериментальной методике, описанной в WO 2005077968) осуществляют в присутствии основания, такого как, например, NaH, предпочтительно при нагревании в интервале от 25 до 60°C в течение от 5 до 15 часов в безводном полярном растворителе, таком как, например, ТГФ или ДМФА, для получения соединений общей формулы (I.1). Альтернативным образом, соединения общей формулы (I.1) могут быть получены обработкой тиобензоильных производных общей формулы (V) (полученных по экспериментальной методике, описанной в WO 2005077968) алкоголятом, таким как, например, tBuO^-K⁺, в виде раствора в полярном протонном растворителе, предпочтительно MeOH, в течение от 30 минут до 2 часов перед прибавлением галогенпроизводного общей формулы (IV) в виде раствора в полярном растворителе, таком как, например, MeOH. Реакцию осуществляют в общем случае при 20°C в течение интервала времени, который может варьироваться от 10 до 24 часов. Окисление тиоэфирной группы соединений общей формулы (I.1) до сульфоксида общей формулы (I.2) осуществляют в присутствии реактива Oxone в количестве, меньшем эквивалентного, в смеси растворителей, таких как ТГФ и вода, при температуре 20°C в течение от 15 до 30 минут.

Превращение сульфоксидных производных общей формулы (I.2) в сульфоны общей формулы (I.3) также осуществляют в смеси растворителей, таких как ТГФ и вода, в присутствии реактива Oxone. Для достижения полной конверсии в общем случае необходимо использовать три эквивалента окисляющего агента и вести реакцию в течение от 3 до 5 часов.

Схема 1

Сульфанилиденовые производные общей формулы (I.2), в которых R², R³, R⁴, R⁹ и Y имеют описанные ранее значения, получают исходя из тиоалкильных производных общей формулы (I.1), см. схему I-bis. Реакцию осуществляют в экспериментальных условиях, аналогичных условиям, описанным C. Bolm и соавт. в Organic Letters, 2004, vol. 6, N°17, 1305-1307. Реакцию осуществляют, приводя во взаимодействие ацетамидное производное R⁹-NH₂ и тиоалкильное соединение общей формулы (I.1) в присутствии окисляющего агента, такого как, например, оксид магния, при температуре в интервале от 20 до 30°C (предпочтительно при 25°C) в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или хлорпроизводный растворитель, предпочтительно дихлорметан, в течение нескольких часов. Затем производное общей формулы (I.2)-bis приводят во взаимодействие при температуре в интервале от 20 до 30°C (предпочтительно при 25°C) в присутствии неорганического основания, предпочтительно гидроксида калия, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, спиртовой растворитель, предпочтительно метанол, в течение нескольких часов для получения соединения общей формулы (I.2).

Схема I-bis

Сульфонимидные производные общей формулы (I.3), в которых R², R³, R⁴, R⁹ и Y имеют описанные ранее значения, получают исходя из сульфоксидных производных общей формулы (I.2), см. схему I-ter. Реакцию осуществляют в экспериментальных условиях, аналогичных условиям, описанным C. Bolm и соавт. в Organic Letters, 2004, vol. 6, N°17, 1305-1307. Реакцию осуществляют, приводя во взаимодействие ацетамидное производное R⁹-NH₂ и сульфоксидное соединение общей формулы (I.2) в присутствии окисляющего агента, такого как, например, оксид магния, при температуре в интервале от 20 до 30°C (предпочтительно при 25°C) в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или хлорпроизводный растворитель, предпочтительно дихлорметан, в течение нескольких часов. Затем производное общей формулы (I.3)-ter приводят во взаимодействие при температуре в интервале от 20 до 30°C (предпочтительно при 25°C) в присутствии неорганического основания, предпочтительно карбоната калия, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, спиртовой растворитель, предпочтительно метанол, в течение нескольких часов для получения соединения формулы (I.3).

Схема I-ter

A) Получение соединений общей формулы (I.1), в которых R ¹ представляет собой аминогруппу, имеющую при необходимости заместители

А.1) Получение анилиновых производных

В предпочтительном случае, когда R¹ означает нитрогруппу, R², R³ и R⁴ имеют описанные ранее значения, получение анилиновых производных общей формулы (I.1) _A1 представлено на схеме A1. Восстановление нитрогрупп соединений общей формулы (I.1) осуществляют посредством SnCl₂·2H₂O (J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 927-930; Tetrahedron Letters, 1984, 25 (8), 839-842) при нагревании реакционной смеси с обратным холодильником в растворителе, таком как этилацетат, в течение нескольких часов.

Схема A1

А.2) Получение ацетамидных производных

Ацетамидные производные общей формулы (I.1) _A2, в которых R², R³, R⁴ и R⁵ имеют описанные ранее значения, могут быть получены в одну стадию исходя из анилиновых производных общей формулы (I.1) _A1, см. схему A2. Реакция ацилирования может быть осуществлена с избытком хлорангидрида кислоты общей формулы R⁵-COCl, например ацетилхлорида, или ангидрида типа (R⁵-CO)₂O, такого как уксусный ангидрид. Реакцию осуществляют в общем случае при 20°C в безводном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в течение нескольких часов.

Схема A2

Синтез промежуточных соединений общей формулы (I.1)A2bis, см. схему A2bis, в которых R², R³, R⁴, R⁵, R⁸ и Y имеют описанные ранее значения, осуществляют нуклеофильным замещением атома галогена галогенпроизводного реагента общей формулы R⁸-Hal анионом ацетамида общей формулы (I.1)A2, получаемым в присутствии основания, такого как, например, NaH, в апротонном полярном растворителе, таком как ДМФА или ДМСО. Реакцию осуществляют в общем случае при температуре в интервале от 20 до 30°C в течение от 1 до 5 часов.

Схема A2bis

А.3) Получение мочевинных производных

Мочевинные производные общей формулы (I.1) _A3, в которых R², R³, R⁴ и R⁶ имеют описанные ранее значения, получают в одну стадию исходя из анилиновых производных общей формулы (I.1) _A1, см. схему A3. Реакцию осуществляют в присутствии изоцианатного производного R⁶-N=C=O при нагревании реакционной смеси при температуре в интервале от 70 до 120°C в общем случае в инертном растворителе, таком как, например, хлорпроизводный растворитель, предпочтительно 1,2-дихлорэтан, в течение нескольких часов.

Схема A3

А.4) Получение сульфамидных производных

Сульфамидные производные общей формулы (I.1) _A3, в которых R², R³, R⁴ и R⁶ имеют описанные ранее значения, получают исходя из анилиновых производных общей формулы (I.1) _A1, см. схему A4. Реакцию осуществляют в экспериментальных условиях, аналогичных условиям, описанным в WO 2007125197.

Схема A4

А.5) Получение сульфонамидных производных

Сульфонамидные производные общей формулы (I.1) _A5, в которых R², R³, R⁴, R⁵ и Y имеют описанные ранее значения, получают исходя из анилиновых производных общей формулы (I.1) _A1, см. схему A5. Реакцию осуществляют в экспериментальных условиях, аналогичных условиям, описанным G.H. Chu и соавт. в Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1951-1955. Реакцию осуществляют, приводя во взаимодействие производное сульфонилхлорида R⁵-SO₂-Cl и анилиновое соединение общей формулы (I.1) _A1, в которой R², R³, R⁴ имеют определенные ранее значения, при температуре в интервале от 20 до 30°C (предпочтительно при 25°C) в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, хлорпроизводный растворитель, предпочтительно 1,2-дихлорэтан, в течение нескольких часов. Затем дисульфонамидное производное общей формулы (I.1)A5-1 приводят во взаимодействие при температуре в интервале от 20 до 30°C (предпочтительно при 25°C) в присутствии неорганического основания, предпочтительно гидроксида лития, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, спиртовой растворитель, предпочтительно метанол, в течение нескольких часов.

Схема A5

B) Синтезы для получения соединений общей формулы (I.1), в которых R ¹ представляет собой карбоксамидную группу

B.1) Получение карбоксамидных производных

Карбоксамидные производные общей формулы (I.1) _B1, в которых R², R³ и R⁴, имеют описанные ранее значения, получают в одну стадию исходя из нитрильных производных общей формулы (I.1), см. схему B1. Реакцию гидролиза осуществляют в смеси трифторуксусной и серной кислот с последующей обработкой в водной среде (J. Org. Chem. 2005, 70 (5), 1926-1929).

Схема B1

C) Получение промежуточных соединений общей формулы (II)

Синтезы промежуточных арилгидантоинов общей формулы (II), в которых R¹, R² и R³ имеют описанные ранее значения, могут быть осуществлены согласно стадиям, описанным на приведенных далее схемах.

C.1) Получение арилгидантоинов конденсацией

Синтез арилгидантоина общей формулы (II), см. схему B1, может быть осуществлен нуклеофильным замещением атома фтора, связанного с ароматическим ядром соединения общей формулы (II) ₁, анионом гидантоина общей формулы (II) ₂, получаемым в присутствии основания, такого как, например, K₂CO₃. Реакцию осуществляют при нагревании при температуре в интервале от 65 до 140°C в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ДМФА или ДМСО. Температура и время реакции зависят от степени электрофильности атома фтора, которая сильно зависит от природы R¹ и R². Гидантоины общей формулы (II) ₂, отсутствующие в продаже, могут быть получены способами, описанными в литературе (например, J. Med. Chem. 1984, 27 (12), 1663-8). Гидантоины общей формулы (II) ₂, отсутствующие в продаже, могут быть получены способами, описанными в литературе (например, J. Med. Chem. 1984, 27 (12), 1663-8).

Схема C1

В случае, когда R¹ и R² не являются достаточно сильными электроноакцепторами, способными облегчить нуклеофильное замещение в ароматических соединениях, описанное на схеме C1, для получения соединений общей формулы (II) можно осуществлять сочетание между арилбороновой кислотой и гидантоином общей формулы (II) ₂ в присутствии ацетата меди (Synlett, 2006, 14, 2290-2).

C.2) Получение арилгидантоинов формированием цикла гидантоина исходя из арилизоцианата

Получение гидантоинов общей формулы (II) в данном случае осуществляют по методике, описанной в Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5285.

C.3) Получение арилгидантоинов формированием цикла гидантоина исходя из изоцианатов сложных аминоэфиров

Альтернативным образом, арилгидантоины общей формулы (II) могут быть синтезированы исходя из изоцианатов сложных аминоэфиров соответственно методике, описанной в Eur. J. Med. Chem. 1984, 19 (3), 261.

D) Получение промежуточных соединений общей формулы (IV)

Синтез промежуточных соединений общей формулы (IV), см. схему D1, в которых R¹, R², R³ и Y имеют описанные ранее значения, осуществляют нуклеофильным замещением атома галогена дигалогенпроизводного реагента общей формулы Hal-(CH₂)_n-Hal анионом гидантоина общей формулы (II), получаемым в присутствии основания, такого как, например, NaH, в апротонном полярном растворителе, таком как ДМФА или ДМСО. Реакцию осуществляют в общем случае при температуре в интервале от 20 до 60°C в течение от 1 до 15 часов.

Схема D1

Таким образом, настоящее изобретение относится также к способу получения определенного ранее соединения формулы (I), причем способ включает в себя получение соединения общей формулы (I.1) (соединение общей формулы (I), в которой X представляет собой атом серы),

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения;

конденсацией производных гидантоина общей формулы (II),

где R¹, R² и R³ имеют определенные ранее значения, в присутствии сильного основания при температуре в интервале от 25 до 60°C в безводном полярном растворителе с мезилатными производными общей формулы (III),

где R⁴ и Y имеют определенные ранее значения;

или обработкой тиобензоильных производных общей формулы (V)

где R⁴ имеет определенные ранее значения, алкоголятом в полярном протонном растворителе, с последующим прибавлением галогенпроизводного общей формулы (IV)

где R¹, R², R³ и Y имеют определенные ранее значения, в виде раствора в полярном растворителе;

соединений общей формулы (I.1), в которых тиоэфирная группа окислена до сульфоксида общей формулы (I.2) (соединения общей формулы (I), в которой X представляет собой -SO-),

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения;

сульфоксидных производных общей формулы (I.2), окисленных до сульфонов общей формулы (I.3) (соединения общей формулы (I), в которой X представляет собой группу -SO₂-),

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения.

Упомянутые реакции окисления предпочтительно осуществляют в присутствии реактива Oxone^®.

Перевод соединений формулы (I) в форму соли может быть осуществлен любым способом, известным специалистам в данной области техники. Например, перевод в форму соли может быть осуществлен прибавлением основания или кислоты, например, прибавлением гидроксида натрия, гидроксида калия или соляной кислоты.

Согласно одному из вариантов настоящее изобретение относится к одному из приведенных далее соединений в качестве промежуточного соединения:

- 1-(5-иодпентил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион;

- 1-(8-иодоктил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион;

- 1-(9-бромнонил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

- 4-[3-(9-бромнонил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил;

- 5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион;

- 1-(9-бромнонил)-5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению обладают фармакологическими свойствами, представляющими интерес. На практике, было обнаружено, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению обладают противоопухолевой (противораковой) активностью и в особенности ингибирующей активностью в отношении пролиферации клеток, экспрессирующих рецепторы к андрогенам, таких как клетки предстательной железы типа LnCAP. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в различных видах терапии. Они могут быть предпочтительно использованы для лечения раковых опухолей, в частности гормонозависимых раковых опухолей, раковых опухолей, экспрессирующих рецепторы к андрогенам, и более предпочтительно рака молочной железы и предстательной железы. Далее, в экспериментальной части проиллюстрированы фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к определенным ранее соединениям формулы (I) в качестве лекарственных средств.

Настоящее изобретение относится также к определенным ранее соединениям формулы (I) в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения пролиферативных заболеваний, предпочтительно раковых опухолей, более предпочтительно гормонозависимых раковых опухолей или раковых опухолей, экспрессирующих рецепторы к андрогенам, или также раковых опухолей предстательной железы и молочной железы и наиболее предпочтительно раковых опухолей предстательной железы.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по меньшей мере одно определенное ранее соединение формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемой основой.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) по настоящему изобретению для получения противоопухолевого лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования клеточной пролиферации.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативных заболеваний, предпочтительно раковых опухолей, более предпочтительно гормонозависимых раковых опухолей или раковых опухолей, экспрессирующих рецепторы к андрогенам, или раковых опухолей предстательной железы и молочной железы и наиболее предпочтительно раковых опухолей предстательной железы.

Фармацевтическая композиция может находиться в твердой форме, например в форме порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул. Соответствующими твердыми основами могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, поливинилпирролидин и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, могут находиться также в жидкой форме, например в форме растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Приемлемыми жидкими основами могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в различных пропорциях в воде, дополненные фармацевтически приемлемыми маслами или жирами. Стерильные жидкие композиции могут быть использованы для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций, стерильные композиции можно вводить также внутривенно.

Все технические и научные термины, использованные в настоящем описании, имеют значения, известные специалистам в данной области техники. В то же время все патенты (или заявки), а также другие литературные источники упомянуты для справки.

Экспериментальная часть

В соответствии с определениями значений R¹, R², R³, X, n и R⁴ соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, описанными ранее.

Примеры приведены для пояснения упомянутых ранее процедур и ни в коем случае не должны рассматриваться в качестве ограничения объема патентной охраны настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион

В атмосфере аргона к раствору 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-диона (317 мг, 1 ммоль) в безводном ДМФА (8 мл) прибавляют NaH (60%-ный) (44 мг, 1,1 ммоль). Изменение цвета реакционной смеси, которая становится оранжевой, сопровождается выделением газа. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 23°C перед прибавлением 9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонилметансульфоната (332 мг, 0,8 ммоль) (полученного по экспериментальной методике, описанной в WO 2005077968). После протекания реакции в течение 15 часов реакционную смесь выливают в воду (25 мл) и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×25 мл). Органические фракции объединяют и последовательно промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл). После высушивания над Na₂SO₄ органический раствор фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH₂Cl₂/AcOEt, от 1/1 до 0/1). Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 72% (364 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,07 (дд, 1H, Ph); 3,29 (м, 2H, NCH₂); 2,57 (м, 2H, SCH₂); 2,48 (м, 2H, SCH₂); 2,28 (м, 2H, CH₂); 1,76 (м, 2H, CH₂); 1,61 (м, 2H, CH₂); 1,50 (м, 2H, CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,30 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 2. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

К раствору соединения, описанного в примере 1 (364 мг, 0,57 ммоль), в ТГФ (75 мл) прибавляют реактив Oxone^® (211 мг, 0,34 ммоль) и воду (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут, т.е. времени, необходимого для полного превращения исходного соединения, и затем выливают в воду (100 мл). Соединение экстрагируют посредством AcOEt (2×75 мл), органические фракции объединяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над Na₂SO₄ органический раствор фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH₂Cl₂/AcOEt, от 1/1 до 1/4). Требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества с выходом 86% (321 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,42 (д, 1H, Ph); 8,30 (д, 1H, Ph); 8,17 (дд, 1H, Ph); 3,39 (м, 2H, NCH₂); 2,88 (м, 4H, CH₂S(=O)CH₂); 2,48 (м, 2H, CH₂); 2,02 (м, 2H, CH₂); 1,72 (м, 4H, 2×CH₂); 1,56 (с, 6H, 2×CH₃); 1,51 (м, 2H, CH₂); 1,42 (м, 8H, 4×CH₂).

ПРИМЕР 3. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфонил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

К раствору соединения примера 2 (200 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (6 мл) прибавляют реактив Oxone^® (566 мг, 0,93 ммоль). К реакционной смеси прибавляют воду (3 мл) и перемешивают при 23°C в течение 3 ч 30 мин, т.е. времени, необходимого для полного превращения исходного соединения. Затем смесь выливают в воду (25 мл) и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×25 мл). После разделения слоев органические фракции объединяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и сгущают досуха в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt, от 1/1 до 3/7). Требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества с выходом 89% (185 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,28 (д, 1H, Ph); 8,15 (д, 1H, Ph); 8,04 (дд, 1H, Ph); 3,24 (м, 2H, NCH₂); 3,15 (м, 2H, CH₂S(=O)₂); 3,05 (м, 2H, CH₂S(=O)₂); 2,32 (м, 2H, CH₂); 1,87 (м, 2H, CH₂); 1,59 (м, 4H, 2×CH₂); 1,41 (с, 6H, 2×CH₃); 1,35 (м, 2H, CH₂); 1,24 (м, 8H, 4×CH₂).

ПРИМЕР 4. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{5-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]пентил}имидазолидин-2,4-дион

4.1) 1-(5-Иодпентил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион

В атмосфере аргона к раствору 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-диона (500 мг, 1,6 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) прибавляют NaH (60%-ный) (65 мг, 1,6 ммоль). Изменение цвета реакционной смеси, которая становится оранжевой, сопровождается выделением газа. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 23°C перед прибавлением, без разбавления, 1,5-дииодпентана (350 мкл, 2,4 ммоль). После протекания реакции в течение 15 часов реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NH₄Cl (25 мл) и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×25 мл). Органические фракции объединяют и последовательно промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл). После высушивания над Na₂SO₄ органический раствор фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt, от 7/3 до 6/4). Требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества с выходом 47% (380 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,07 (дд, 1H, Ph); 3,29 (м, 4H, 2×CH₂); 1,81 (м, 2H, CH₂); 1,65 (м, 2H, CH₂); 1,47 (с, 6H, 2×CH₃); 1,41 (м, 2H, CH₂).

4.2) 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{5-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]пентил}имидазолидин-2,4-дион

В атмосфере аргона к раствору S-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)бензолкарботиоата (221 мг, 0,74 ммоль) (полученного по экспериментальной методике, описанной в WO 2005077968) в MeOH (10 мл) прибавляют tBuO^-K⁺ (124 мг, 1,11 ммоль) и перемешивают в течение 30 минут при 23°C. Затем одной порцией прибавляют промежуточное соединение примера 4.1 (380 мг, 0,74 ммоль) в виде раствора в MeOH (10 мл). После перемешивания в течение 24 часов реакционную смесь выливают в воду (25 мл) и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×25 мл). После разделения слоев органические фракции объединяют и промывают водой (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и сгущают досуха в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt, от 7/3 до 6/4). Требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества с выходом 75% (320 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,07 (дд, 1H, Ph); 3,30 (м, 2H, NCH₂); 2,59 (м, 2H, SCH₂); 2,50 (м, 2H, SCH₂); 2,29 (м, 2H, CH₂); 1,76 (м, 2H, CH₂); 1,63 (м, 2H, CH₂); 1,55 (м, 2H, CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,41 (м, 2H, CH₂).

ПРИМЕР 5. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{5-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]пентил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем соединение примера 4 применяют вместо соединения примера 1. Получают 136 мг твердого вещества белого цвета (73%). Температура плавления: 95-96°C.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,07 (дд, 1H, Ph); 3,33 (м, 2H, NCH₂); 2,80 (м, 2H, S(=O)CH₂); 2,76 (м, 2H, S(=O)CH₂); 2,37 (м, 2H, CH₂); 1,92 (м, 2H, CH₂); 1,67 (м, 4H, 2×CH₂); 1,47 (м, 8H, (2×CH₃)+CH₂).

ПРИМЕР 6. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{8-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]октил}имидазолидин-2,4-дион

6.1) 1-(8-Иодоктил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза промежуточного соединения примера 4.1, причем 1,8-дииодоктан применяют вместо 1,5-дииодпентана. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 44% (229 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,07 (дд, 1H, Ph); 3,28 (м, 4H, CH₂I+NCH₂); 1,73 (м, 2H, CH₂); 1,63 (м, 2H, CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,30 (м, 8H, 4×CH₂).

6.2) 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{8-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]октил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 4, причем промежуточное соединение примера 6.1 применяют вместо промежуточного соединения примера 4.1. Получают маслоподобное вещество светло-желтого цвета с выходом 78%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,07 (дд, 1H, Ph); 3,28 (м, 2H, NCH₂); 2,58 (м, 2H, SCH₂); 2,47 (м, 2H, SCH₂); 2,27 (м, 2H, CH₂); 1,76 (м, 2H, CH₂); 1,62 (м, 2H, CH₂); 1,51 (м, 2H, CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,30 (м, 8H, 4×CH₂).

ПРИМЕР 7. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{8-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]октил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем соединение примера 6 применяют вместо соединения примера 1. Получают 61 мг маслоподобного вещества светло-желтого цвета (64%).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,07 (дд, 1H, Ph); 3,28 (м, 2H, NCH₂); 2,74 (м, 4H, CH₂S(=O)CH₂); 2,37 (м, 2H, CH₂); 1,90 (м, 2H, CH₂); 1,63 (м, 4H, 2×CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,40 (м, 2H, CH₂); 1,32 (м, 6H, 3×CH₂).

ПРИМЕР 8. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]децил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 1, причем 10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]децилметансульфонат (полученный по экспериментальной методике, аналогичной методике, описанной в WO 2005077968) применяют вместо 9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонилметансульфоната. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 13% (125 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,07 (дд, 1H, Ph); 3,29 (м, 2H, NCH₂); 2,57 (м, 2H, SCH₂); 2,47 (м, 2H, SCH₂); 2,27 (м, 2H, CH₂); 1,75 (м, 2H, CH₂); 1,61 (м, 2H, CH₂); 1,50 (м, 2H, CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,29 (м, 12H, 6×CH₂).

ПРИМЕР 9. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]децил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем соединение примера 8 применяют вместо соединения примера 1. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 74% (71 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,07 (дд, 1H, Ph); 3,28 (м, 2H, NCH₂); 2,80 (м, 2H, S(=O)CH₂); 2,71 (м, 2H, S(=O)CH₂); 2,37 (м, 2H, CH₂); 1,92 (м, 2H, CH₂); 1,60 (м, 4H, 2×CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,33 (м, 12H, 6×CH₂).

ПРИМЕР 10. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{11-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]ундецил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 1, причем 10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]ундецилметансульфонат (полученный по экспериментальной методике, аналогичной методике, описанной в WO 2005077968) применяют вместо 9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонилметансульфоната. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 43% (328 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,42 (д, 1H, Ph); 8,30 (д, 1H, Ph); 8,18 (дд, 1H, Ph); 3,38 (м, 2H, NCH₂); 2,67 (м, 2H, SCH₂); 2,57 (м, 2H, SCH₂); 2,37 (м, 2H, CH₂); 1,85 (м, 2H, CH₂); 1,71 (м, 2H, CH₂); 1,58 (м, 2H, CH₂); 1,56 (с, 6H, 2×CH₃); 1,40 (м, 14H, 7×CH₂).

ПРИМЕР 11. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{11-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]ундецил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем соединение примера 10 применяют вместо соединения примера 1. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 72% (240 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,07 (дд, 1H, Ph); 3,28 (м, 2H, NCH₂); 2,75 (м, 4H, CH₂S(=O)CH₂); 2,40 (м, 2H, CH₂); 1,90 (м, 2H, CH₂); 1,60 (м, 4H, 2×CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,39 (м, 2H, CH₂); 1,30 (м, 12H, 6×CH₂).

ПРИМЕР 12. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион

12.1) 1-(9-Бромнонил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза промежуточного соединения примера 4.1, причем 1,9-дибромнонан применяют вместо 1,5-дииодпентана. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 45% (1,24 г).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,07 (дд, 1H, Ph); 3,51 (м, 2H, CH₂Br); 3,29 (м, 2H, NCH₂); 1,78 (м, 2H, CH₂); 1,62 (м, 2H, CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,32 (м, 10H, 5×CH₂).

12.2) 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза примера 4, причем промежуточное соединение 12.1 применяют вместо промежуточного соединения примера 4.1, а S-(4,4,4-трифторбутил)бензолкарботиоат (полученный согласно WO 2005077968) применяют вместо промежуточного соединения S-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)бензолкарботиоата. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 83% (231 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,42 (д, 1H, Ph); 8,30 (д, 1H, Ph); 8,18 (дд, 1H, Ph); 3,38 (м, 2H, NCH₂); 2,60 (м, 4H, CH₂SCH₂); 2,42 (м, 2H, CH₂); 1,82 (м, 2H, CH₂); 1,71 (м, 2H, CH₂); 1,61 (м, 2H, CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,32 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 13. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем соединение примера 12 применяют вместо соединения примера 1. Получают маслоподобное вещество светло-желтого цвета с выходом 73% (140 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,08 (дд, 1H, Ph); 3,30 (м, 2H, NCH₂); 2,71 (м, 4H, CH₂S(=O)CH₂); 2,41 (м, 2H, CH₂); 1,86 (м, 2H, CH₂); 1,62 (м, 4H, 2×CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,35 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 14. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза примера 4, причем промежуточное соединение 12.1 применяют вместо промежуточного соединения примера 4.1, а S-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)бензолкарботиоат (полученный согласно WO 2005077968) применяют вместо промежуточного соединения примера S-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)бензолкарботиоата. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 78% (212 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,42 (д, 1H, Ph); 8,30 (д, 1H, Ph); 8,18 (дд, 1H, Ph); 3,39 (м, 2H, NCH₂); 2,80 (м, 2H, SCH₂); 2,64 (м, 2H, SCH₂); 2,59 (м, 2H, CH₂); 1,71 (м, 2H, CH₂); 1,61 (м, 2H, CH₂); 1,56 (с, 6H, 2×CH₃); 1,41 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 15. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем соединение примера 14 применяют вместо соединения примера 1. Получают маслоподобное вещество светло-желтого цвета с выходом 85% (145 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,07 (дд, 1H, Ph); 3,29 (м, 2H, NCH₂); 3,00 (м, 2H, S(=O)CH₂); 2,78 (м, 2H, S(=O)CH₂); 2,65 (м, 2H, CH₂); 1,62 (м, 4H, 2×CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,39 (м, 2H, CH₂); 1,31 (м, 8H, 4×CH₂).

ПРИМЕР 16. 3-[4-Амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион

К соединению примера 1 (1,08 г, 1,7 ммоль), растворенному в AcOEt (30 мл), прибавляют SnCl₂·2H₂O (3,84 г, 17 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до исчезновения исходного соединения (5 ч 30 мин) и затем охлаждают на бане со льдом. После разбавления AcOEt (30 мл) смесь выливают в 1 M водный раствор NaHCO₃ (120 мл). Смесь перемешивают в течение нескольких часов, в ходе чего образуется осадок белого цвета. Осадок отделяют фильтрованием через целит. Фильтрат разделяют после расслоения, и органический раствор сушат над Na₂SO₄, фильтруют и сгущают досуха в вакууме. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества желтого цвета с выходом 84% (868 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 7,31 (д, 1H, Ph); 7,22 (дд, 1H, Ph); 6,86 (д, 1H, Ph); 5,80 (с, 2H, NH₂); 3,27 (м, 2H, NCH₂); 2,57 (м, 2H, SCH₂); 2,47 (м, 2H, SCH₂); 2,29 (м, 2H, CH₂); 1,74 (м, 2H, CH₂); 1,58 (м, 2H, CH₂); 1,48 (м, 2H, CH₂); 1,39 (с, 6H, 2×CH₃); 1,25 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 17. N-[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид

К раствору примера 16 (230 мг, 0,38 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (2 мл) по каплям прибавляют ацетилхлорид (1 мл, 37 экв) при 23°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и сгущают досуха в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt, от 1/1 до 3/7). После сбора и упаривания чистых фракций требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества, которое затем медленно кристаллизуется с выходом 91% (225 мг). Температура плавления: 84-86°C.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 9,67 (с, 1H, NH); 7,80 (д, 1H, Ph); 7,69 (дд, 1H, Ph); 7,58 (д, 1H, Ph); 3,28 (м, 2H, NCH₂); 2,57 (м, 2H, SCH₂); 2,48 (м, 2H, SCH₂); 2,30 (м, 2H, CH₂); 2,06 (с, 3H, CH₃-CO); 1,74 (м, 2H, CH₂); 1,60 (м, 2H, CH₂); 1,48 (м, 2H, CH₂); 1,43 (с, 6H, 2×CH₃); 1,28 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 18. N-[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем соединение примера 17 применяют вместо соединения примера 1. Получают бесцветное маслоподобное вещество с выходом 61% (98 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 9,63 (с, 1H, NH); 7,81 (д, 1H, Ph); 7,68 (дд, 1H, Ph); 7,58 (д, 1H, Ph); 3,28 (м, 2H, NCH₂); 2,72 (м, 4H, CH₂S(=O)CH₂); 2,38 (м, 2H, CH₂); 2,06 (с, 3H, CH₃-CO); 1,90 (м, 2H, CH₂); 1,60 (м, 4H, 2×CH₂); 1,44 (с, 6H, 2×CH₃); 1,39 (м, 2H, CH₂); 1,30 (м, 8H, 4×CH₂).

ПРИМЕР 19. 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

19.1) 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (5,67 мг, 30 ммоль), 5,5-диметилгидантоина (7,68 г, 60 ммоль), K₂CO₃ (8,28 г, 60 ммоль) в ДМФА (45 мл) распределяют в равных частях по трем пробиркам, предназначенным для нагревания в микроволновой печи. При перемешивании магнитной мешалкой каждую пробирку нагревают при 140°C в течение 20 минут. Затем реакционные смеси объединяют, выливают в воду (200 мл) и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×75 мл). Органические фракции объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат сгущают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из Et₂O (25 мл). После перекристаллизации из EtOH (75 мл) порошок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Требуемое соединение получают в виде твердого вещества белого цвета с выходом 46% (4,1 г). Температура плавления: 212-213°C.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,80 (с, 1H, NH); 8,29 (д, 1H, Ph); 8,18 (с, 1H, Ph); 8,02 (д, 1H, Ph); 1,42 (с, 6H, 2×CH₃).

19.2) 4-[3-(9-Бромнонил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза промежуточного соединения примера 12.1, причем промежуточное соединение примера 19.1 применяют вместо 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-диона. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества желтого цвета с выходом 80%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,29 (д, 1H, Ph); 8,18 (д, 1H, Ph); 8,04 (дд, 1H, Ph); 3,50 (м, 2H, CH₂Br); 3,29 (м, 2H, NCH₂); 1,78 (м, 2H, CH₂); 1,61 (м, 2H, CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,32 (м, 10H, 5×CH₂).

19.3) 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза промежуточного соединения примера 4.2, причем промежуточное соединение примера 19.2 применяют вместо промежуточного соединения примера 4.1. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества желтого цвета с выходом 89%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,24 (д, 1H, Ph); 8,13 (д, 1H, Ph); 7,99 (дд, 1H, Ph); 3,22 (м, 2H, NCH₂); 2,52 (м, 2H, SCH₂); 2,44 (м, 2H, SCH₂); 2,26 (м, 2H, CH₂); 1,70 (м, 2H, CH₂); 1,56 (м, 2H, CH₂); 1,48 (м, 2H, CH₂); 1,40 (с, 6H, 2×CH₃); 1,21 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 20. 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем соединение примера 19 применяют вместо соединения примера 1. Получают бесцветное маслоподобное вещество с выходом 78%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,29 (д, 1H, Ph); 8,18 (д, 1H, Ph); 8,03 (дд, 1H, Ph); 3,28 (м, 2H, NCH₂); 2,82 (м, 4H, CH₂S(=O)CH₂); 2,38 (м, 2H, CH₂); 1,89 (м, 2H, CH₂); 1,62 (м, 4H, 2×CH₂); 1,45 (с, 6H, 2×CH₃); 1,31 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 21. 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид

Соединение примера 19 (359 мг, 0,58 ммоль) смешивают с трифторуксусной кислотой (4 мл) и серной кислотой (1 мл). После перемешивания в течение 15 часов при 60°C реакционную смесь выливают на смесь "вода-лед" и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×50 мл). Органические фракции объединяют и последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем органический раствор сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt, от 9/1 до 4/6). Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества желтого цвета с выходом 70%.

ЖХ-МС (УФ): чистота (220 нМ): 99%. ИЭР^-: (M+ТФУ-H)^-: 746.

ПРИМЕР 22. 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем соединение примера 21 применяют вместо соединения примера 1. Получают бесцветное маслоподобное вещество с выходом 50%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 7,96 (уширенный с, 1H, ½ NH₂); 7,81 (с, 1H, Ph); 7,70 (д, 1H, Ph); 7,59 (м, 2H, Ph+½ NH₂); 3,25 (м, 2H, NCH₂); 2,70 (м, 4H, CH₂S(=O)CH₂); 2,30 (м, 2H, CH₂); 1,83 (м, 2H, CH₂); 1,57 (м, 4H, 2×CH₂); 1,40 (с, 6H, 2×CH₃); 1,25 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 23. 5,5-Диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

23.1) 5,5-Диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион

Смесь 5-фтор-2-нитротолуола (1,55 г, 10 ммоль), 5,5-диметилгидантоина (1,28 г, 10 ммоль), K₂CO₃ (1,38 г, 10 ммоль) в ДМФА (15 мл) вносят в сосуд, предназначенный для нагревания в микроволновой печи, и нагревают при 100°C в течение 70 минут при перемешивании магнитной мешалкой. Затем реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×75 мл). Органические фракции объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt, 7/3). Требуемое соединение получают в виде твердого вещества белого цвета с выходом 25% (666 мг). Температура плавления: 177-178°C.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,70 (с, 1H, NH); 8,10 (д, 1H, Ph); 7,58 (с, 1H, Ph); 7,52 (дд, 1H, Ph); 2,54 (с, 3H, CH₃); 1,41 (с, 6H, 2×CH₃).

23.2) 1-(9-Бромнонил)-5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза промежуточного соединения примера 12.1, причем промежуточное соединение примера 23.1 применяют вместо 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-диона. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества желтого цвета с выходом 74%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,10 (д, 1H, Ph); 7,59 (д, 1H, Ph); 7,53 (дд, 1H, Ph); 3,51 (м, 2H, CH₂Br); 3,29 (м, 2H, NCH₂); 2,54 (с, 3H, 1 CH₃); 1,78 (м, 2H, CH₂); 1,61 (м, 2H, CH₂); 1,44 (с, 6H, 2×CH₃); 1,32 (м, 10H, 5×CH₂).

23.3) 5,5-Диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза промежуточного соединения примера 4.2, причем промежуточное соединение примера 23.2 применяют вместо промежуточного соединения примера 4.1. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества желтого цвета с выходом 90%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,10 (д, 1H, Ph); 7,59 (д, 1H, Ph); 7,54 (дд, 1H, Ph); 3,26 (м, 2H, NCH₂); 2,56 (м, 5H, SCH₂+CH₃); 2,49 (м, 2H, SCH₂); 2,28 (м, 2H, CH₂); 1,74 (м, 2H, CH₂); 1,61 (м, 2H, CH₂); 1,52 (м, 2H, CH₂); 1,45 (с, 6H, 2×CH₃); 1,28 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 24. 5,5-Диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем соединение примера 23 применяют вместо соединения примера 1. Получают бесцветное маслоподобное вещество с выходом 50%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,05 (с, 1H, Ph); 7,53 (д, 1H, Ph); 7,49 (м, 1H, Ph); 3,24 (м, 2H, NCH₂); 2,70 (м, 4H, CH₂S(=O)CH₂); 2,49 (с, 3H, CH₃); 2,30 (м, 2H, CH₂); 1,85 (м, 2H, CH₂); 1,57 (м, 4H, 2×CH₂); 1,40 (с, 6H, 2×CH₃); 1,25 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 25. 3-(4-Амино-3-метилфенил)-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 16, причем соединение примера 23 применяют вместо соединения примера 1. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества коричневого цвета с выходом 93%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 6,81 (д, 1H, Ph); 6,78 (дд, 1H, Ph); 6,60 (д, 1H, Ph); 5,02 (с, 2H, NH₂); 3,25 (м, 2H, NCH₂); 2,57 (м, 2H, SCH₂); 2,48 (м, 2H, SCH₂); 2,30 (м, 2H, CH₂); 2,04 (с, 3H, CH₃); 1,75 (м, 2H, CH₂); 1,55 (м, 2H, CH₂); 1,48 (м, 2H, CH₂); 1,37 (с, 6H, 2×CH₃); 1,22 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 26. 3-(4-Амино-3-метилфенил)-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем соединение примера 25 применяют вместо соединения примера 1. Получают бесцветное маслоподобное вещество с выходом 56%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 6,82 (д, 1H, Ph); 6,79 (дд, 1H, Ph); 6,60 (д, 1H, Ph); 5,02 (с, 2H, NH₂); 3,25 (м, 2H, NCH₂); 2,72 (м, 4H, CH₂S(=O)CH₂); 2,34 (м, 2H, CH₂); 2,04 (с, 3H, CH₃); 1,91 (м, 2H, CH₂); 1,61 (м, 4H, 2×CH₂); 1,41 (м, 8H, 2×CH₃+CH₂); 1,25 (м, 8H, 4×CH₂).

ПРИМЕР 27. 1-[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]-3-(1-метилпропил)мочевина

В атмосфере аргона соединение примера 25 (395 мг, 0,72 ммоль) растворяют в безводном 1,2-дихлорэтане (10 мл) перед прибавлением по каплям втор-бутилизоцианата (0,35 мл, 3 ммоль) при 23°C. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем реакционную смесь выливают в холодную воду и осуществляют экстракцию CH₂Cl₂. После разделения слоев органическую фракцию промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем органический раствор сушат над MgSO₄, фильтруют, сгущают досуха в вакууме и остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt, от 1/0 до 4/6). Требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества с выходом 36%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 7,96 (д, 1H, NH); 7,61 (с, 1H, NH); 7,07 (д, 1H, Ph); 7,02 (дд, 1H, Ph); 6,48 (д, 1H, Ph); 3,59 (м, 1H, CH); 3,26 (м, 2H, NCH₂); 2,57 (м, 2H, SCH₂); 2,48 (м, 2H, SCH₂); 2,28 (м, 2H, CH₂); 2,18 (с, 3H, CH₃); 1,74 (м, 2H, CH₂); 1,58-1,42 (м, 6H, 3×CH₂); 1,40 (с, 6H, 2×CH₃); 1,30 (м, 10H, 5×CH₂); 1,07 (д, 3H, CH₃); 0,88 (т, 3H, CH₃).

ПРИМЕР 28. 1-[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]-3-(1-метилпропил)мочевина

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем соединение примера 25 применяют вместо соединения примера 1. Получают бесцветное маслоподобное вещество с выходом 63%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 7,96 (д, 1H, NH); 7,61 (с, 1H, NH); 7,07 (д, 1H, Ph); 7,02 (дд, 1H, Ph); 6,48 (д, 1H, Ph); 3,59 (м, 1H, CH); 3,26 (м, 2H, NCH₂); 2,86-2,65 (м, 4H, CH₂S(=O)CH₂); 2,40 (м, 2H, CH₂); 2,18 (с, 3H, CH₃); 1,91 (м, 2H, CH₂); 1,61 (м, 4H, 2×CH₂); 1,41 (м, 10H, 2×CH₂+2×CH₃); 1,30 (м, 8H, 4×CH₂); 1,07 (д, 3H, CH₃); 0,88 (т, 3H, CH₃).

ПРИМЕР 29. трет-Бутил-{[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамоил}карбамат

Раствор соединения примера 25 (612 мг, 1,1 ммоль) и Et₃N (0,19 мл, 1,33 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (30 мл) перемешивают при 0°C. В то же время, к раствору хлорсульфонилизоцианата (0,11 мл, 1,22 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл), охлажденному до 0°C, прибавляют t-BuOH (0,12 мл, 1,22 ммоль) перед тем, как быстро прибавить к раствору соединения примера 25. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°C и затем в течение 1 часа с половиной при 23°C. Далее реакционную смесь последовательно промывают водой (2×100 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический раствор сушат над Na₂SO₄, фильтруют и сгущают досуха. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt, от 1/0 до 6/4). Требуемое соединение получают в виде твердого вещества белого цвета с выходом 85%. Температура плавления: 122-124°C.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 11,07 (с, 1H, NH); 9,64 (с, 1H, NH); 7,28 (д, 1H, Ph); 7,20 (м, 2H, Ph); 3,28 (м, 2H, NCH₂); 2,56 (м, 2H, SCH₂); 2,48 (м, 2H, SCH₂); 2,29 (м, 5H, CH₂+CH₃); 1,75 (м, 2H, CH₂); 1,58 (м, 2H, CH₂); 1,49 (м, 2H, CH₂); 1,42 (с, 15H, 2×CH₃+tBu); 1,28 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 30. N-[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид

К раствору примера 29 (250 мг, 0,36 ммоль) в смеси CH₂Cl₂/AcOEt (5 мл/3 мл), охлажденному до 0°C, прибавляют 3 порции по 1 мл раствора HCl в диэтиловом эфире (2 н. раствор, 3 мл) и смесь перемешивают в течение 60 часов при 23°C. Летучие вещества выпаривают в вакууме, а остаток растворяют в смеси CH₂Cl₂ (50 мл) и NaHCO₃ (50 мл). После перемешивания и разделения слоев органическую фракцию промывают водой (50 мл) и затем насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над Na₂SO₄, фильтрования и упаривания досуха остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (гептан/AcOEt, от 10/0 до 1/1). Требуемое соединение получают в виде твердого вещества белого цвета с выходом 76%. Температура плавления: 102-104°C.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,60 (с, 1H, NH); 7,42 (д, 1H, Ph); 7,14 (м, 2H, Ph); 6,97 (с, 2H, NH₂); 3,26 (м, 2H, NCH₂); 2,57 (м, 2H, SCH₂); 2,48 (м, 2H, SCH₂); 2,27 (м, 5H, CH₂+CH₃); 1,75 (м, 2H, CH₂); 1,58 (м, 2H, CH₂); 1,52 (м, 2H, CH₂); 1,48 (м, 2H, CH₂); 1,41 (с, 6H, 2×CH₃); 1,30 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 31. N-[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем соединение примера 30 применяют вместо соединения примера 1. Получают твердое вещество белого цвета с выходом 62%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,60 (с, 1H, NH); 7,42 (д, 1H, Ph); 7,14 (м, 2H, Ph); 6,97 (с, 2H, NH₂); 3,28 (м, 2H, NCH₂); 2,78 (м, 4H, CH₂S(=O)CH₂); 2,38 (м, 2H, CH₂); 2,29 (с, 3H, CH₃); 1,90 (м, 2H, CH₂); 1,60 (м, 4H, 2×CH₂); 1,40 (м, 8H, 2×CH₃+CH₂); 1,30 (м, 8H, 4×CH₂).

ПРИМЕР 32. N-[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфонил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 3, причем соединение примера 31 применяют вместо соединения примера 2. Получают бесцветное маслоподобное вещество.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,55 (с, 1H, NH); 7,37 (д, 1H, Ph); 7,09 (м, 2H, Ph); 6,92 (с, 2H, NH₂); 3,15 (м, 4H, CH₂S(=O)₂CH₂); 3,05 (м, 2H, NCH₂); 2,32 (м, 2H, CH₂); 2,24 (с, 3H, CH₃); 1,91 (м, 2H, CH₂); 1,60 (м, 4H, 2×CH₂); 1,39 (м, 8H, 2×CH₃+CH₂); 1,22 (м, 8H, 4×CH₂).

ПРИМЕР 33. 3-[4-Амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 3, причем соединение примера 16 применяют вместо соединения примера 2.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 7,30 (д, 1H, Ph); 7,21 (дд, 1H, Ph); 6,85 (д, 1H, Ph); 5,80 (с, 1H, NH); 3,27 (м, 2H, NCH₂); 2,74 (м, 4H, CH₂S(=O)CH₂); 2,38 (м, 2H, CH₂); 1,90 (м, H, CH₂); 1,60 (м, 4H, 2×CH₂); 1,40 (с, 8H, 2×CH₃+CH₂); 1,29 (м, 8H, 4×CH₂).

ПРИМЕР 34. 7-[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]-5-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}-5,7-диазаспиро[3.4]октан-6,8-дион

34.1) 5,7-Диазаспиро[3.4]октан-6,8-дион

В атмосфере аргона при 23°C к циклобутанону (1,49 мл, 20 ммоль), растворенному в смеси "этанол-вода" (16 мл), прибавляют цианид натрия (1,47 г, 30 ммоль) и затем карбонат аммония (7,5 г, 78 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 6 часов при 70°C. После охлаждения к реакционной смеси приливают воду (15 мл) и затем осторожно прибавляют раствор концентрированной соляной кислоты (13 мл). Далее перемешивают в течение 10 часов при 23°C и затем в роторном испарителе испаряют этанол и часть воды, содержащейся в реакционной смеси. Осадок отделяют фильтрованием через пористый стеклянный фильтр и затем промывают водой. Требуемое соединение получают в виде порошка бежевого цвета с выходом 39% (1,1 г).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 10,49 (с растянутый, 1H, NH); 8,27 (с, 1H, NH); 2,31-2,37 (м, 2H, CH₂); 2,19-2,27 (м, 2H, CH₂); 1,83-1,90 (м, 1H, CH_A); 1,71-1,76 (м, 1H, CH_B).

Температура плавления: 223-225°C

34.2) 7-[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]-5,7-диазаспиро[3.4]октан-6,8-дион

В атмосфере аргона к раствору 5,7-диазаспиро[3.4]октан-6,8-диона (полученному ранее) (221 мг, 0,74 ммоль) в ДМФА (6 мл) прибавляют карбонат калия (1,09 г, 7,85 ммоль) и 5-фтор-[2-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион (500 мг, 1,6 ммоль). Смесь нагревают при 65°C в течение 2 часов и затем перемешивают в течение 12 часов при 23°C. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NH₄Cl (25 мл) и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×25 мл). Органические фракции объединяют и последовательно промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл). После высушивания над Na₂SO₄ органический раствор фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt, от 7/3 до 3/7). После промывки изопентаном и фильтрования требуемое соединение получают в виде светло-желтого порошка с выходом 50% (645 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 9,15 (с, 1H, NH); 8,30 (д, 1H, Ph); 8,18 (д, 1H, Ph); 8,00 (дд, 1H, Ph); 2,51 (м, 2H, CH₂); 2,37 (м, 2H, CH₂); 1,94 (м, 1H, CH_A); 1,73 (м, 1H, CH_B).

34.3) 7-[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]-5-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}-5,7-диазаспиро[3.4]октан-6,8-дион

В атмосфере аргона к раствору 7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-5,7-диазаспиро[3.4]октан-6,8-диона (329 мг, 1 ммоль) в безводном ДМФА (9 мл) прибавляют NaH (60%-ный) (44 мг, 1,1 ммоль). Изменение цвета реакционной смеси, которая становится оранжевой, сопровождается выделением газа. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 23°C перед прибавлением 9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонилметансульфоната (332 мг, 0,8 ммоль) (полученного по экспериментальной методике, описанной в WO 2005077968). После протекания реакции в течение 15 часов реакционную смесь выливают в воду (25 мл) и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×25 мл). Органические фракции объединяют и последовательно промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл). После высушивания над Na₂SO₄ органический раствор фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния RP18 (элюент: ACN/H₂O, от 8/2 до 100). Требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества с выходом 33% (214 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,31 (д, 1H, Ph); 8,18 (д, 1H, Ph); 8,05 (дд, 1H, Ph); 3,40 (м, 2H, NCH₂); 2,55 (м, 4H, SCH_2, CH₂); 2,45 (м, 2H, SCH₂); 2,30 (м, 2H, CH₂); 2,03 (м, 1H, CH_A); 1,81 (м, 2H, CH₂); 1,74 (м, 3H, CH₂, CH_B); 1,62 (м, 2H, CH₂); 1,49 (с, 2H, CH₂); 1,30 (м, 10H, 5×CH₂).

34.4) 7-[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]-5-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}-5,7-диазаспиро[3.4]октан-6,8-дион

Соединение примера 34.4, охарактеризованное далее, синтезировано по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, причем промежуточное соединение 34.3 применяли вместо 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-диона примера 1. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 79% (170 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,31 (д, 1H, Ph); 8,18 (д, 1H, Ph); 8,06 (дд, 1H, Ph); 3,44 (м, 2H, NCH₂); 2,61 (м, 6H, CH₂S(=O)CH₂, CH₂); 2,43 (м, 4H, 2CH₂); 2,03 (м, 1H, CH_A); 1,87 (м, 3H, CH₂, CH_B); 1,62 (м, 4H, 2CH₂); 1,31 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 35. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-2-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

35.1) 5,5-Диметил-3-[4-нитро-2-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 19.1, причем 1-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)бензол применяют вместо 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила. Требуемое соединение получают в виде порошка белого цвета с выходом 77%.

Температура плавления: 201-203°C

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,76 (с, 1H, NH); 8,67 (дд, 1H, Ph); 8,58 (д, 1H, Ph); 8,04 (д, 1H, Ph); 1,44 (с, 3H, CH₃); 1,38 (с, 3H, CH₃).

35.2) 5,5-Диметил-3-[4-нитро-2-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза примера 1, причем промежуточное соединение 35.1 применяют вместо 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-диона. Требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества с выходом 50%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,69 (дд, 1H, Ph); 8,57 (д, 1H, Ph); 8,05 (д, 1H, Ph); 3,27 (м, 2H, NCH₂); 2,57 (м, 2H, SCH₂); 2,48 (м, 2H, SCH₂); 2,29 (м, 2H, CH₂); 1,76 (м, 2H, CH₂); 1,59 (м, 2H, CH₂); 1,40 (с, 8H, 2×CH₃+CH₂); 1,28 (м, 10H, 5×CH₂).

35.3) 5,5-Диметил-3-[4-нитро-2-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза соединения примера 2, причем промежуточное соединение примера 35.2 применяют вместо 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-диона примера 1. Требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества с выходом 85%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,69 (дд, 1H, Ph); 8,57 (д, 1H, Ph); 8,05 (д, 1H, Ph); 3,30 (м, 2H, NCH₂); 2,82 (м, 2H, S(=O)CH₂); 2,66 (м, 2H, S(=O)CH₂); 2,39 (м, 2H, CH₂); 1,90 (м, 2H, CH₂); 1,60 (м, 4H, 2CH₂); 1,50 (с, 3H, CH₃); 1,41 (с, 3H, CH₃); 1,30 (м, 10H, 5×CH₂).

ПРИМЕР 36. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-2,4-дион

36.1) 1-{2-[2-(2-Иодэтокси)этокси]этил}-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза промежуточного соединения примера 4.1, причем 1,2-бис-(2-иодэтокси)этан применяют вместо 1,5-дииодпентана. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 59% (666 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,08 (м, 1H, Ph); 3,64 (м, 4H, 2×OCH₂); 3,57 (с, 4H, 2×OCH₂); 3,51 (м, 2H, NCH₂); 3,29 (м, 2H, CH₂I); 1,47 (с, 6H, 2×CH₃).

36.2) 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]этокси}этокси)этил)имидазолидин-2,4-дион

Используют экспериментальную методику, описанную для синтеза примера 4, причем промежуточное соединение примера 36.1 применяют вместо 1-(5-иодпентил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-диона. Требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества с выходом 73%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,08 (м, 1H, Ph); 3,52 (м, 10H, 5×CH₂); 2,63 (с, 4H, 2×CH₂); 2,28 (м, 2H, CH₂); 1,75 (м, 2H, CH₂); 1,47 (с, 6H, 2×CH₃).

ПРИМЕР 37. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-2,4-дион

Соединение примера 37, охарактеризованное далее, синтезировано по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, причем в качестве исходного реагента применяли соединение примера 36 вместо 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-диона. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 88%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,07 (м, 1H, Ph); 3,76 (м, 2H, CH₂); 3,55 (м, 8H, 8×CH₂); 3,00 (м, 1H, CH); 2,85 (м, 3H, 2×CH₂+CH); 2,35 (м, 2H, CH₂); 1,89 (м, 2H, CH₂); 1,48 (с, 6H, 2CH₃).

ПРИМЕР 38. N-[4-{4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид

38.1) 3-[4-Амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-1-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-2,4-дион

Соединение примера 38, охарактеризованное далее, синтезировано по методике, аналогичной методике, описанной в примере 16, причем в качестве исходного реагента применяли соединение примера 36 вместо 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-диона. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 88%.

MH⁺ экспериментальная = 596,1; M теоретическая = 595,2.

38.2) N-[4-{4,4-диметил-2,5-диоксо-3-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение примера 38, охарактеризованное далее, синтезировано по методике, аналогичной методике, описанной в примере 17, причем в качестве исходного реагента применяли соединение примера 38.1 вместо 3-[4-амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-диона. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 88%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 9,64 (с, 1H, Ph); 7,80 (д, 1H, Ph); 7,68 (м, 1H, Ph); 7,59 (м, 1H, Ph); 3,52 (м, 10H, 5×CH₂); 2,63 (м, 4H, 2×CH₂); 2,35 (м, 2H, CH₂); 2,06 (с, 3H, CH₃); 1,75 (м, 2H, CH₂); 1,45 (с, 6H, 2CH₃).

ПРИМЕР 39. N-[4-{4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение 39, охарактеризованное далее, синтезировано по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, причем в качестве исходного реагента применяли соединение примера 38 вместо соединения примера 1. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 75%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 9,64 (с, 1H, Ph); 7,81 (с, 1H, Ph); 7,68 (м, 1H, Ph); 7,59 (м, 1H, Ph); 3,59 (м, 10H, 5×CH₂); 2,98 (м, 1H, CH); 2,86 (м, 3H, CH₂+CH); 2,38 (м, 2H, CH₂); 2,06 (с, 3H, CH₃); 1,91 (м, 2H, CH₂); 1,45 (с, 6H, 2CH₃).

ПРИМЕР 40. N-[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N-метилацетамид

В атмосфере аргона к раствору N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамида (100 мг, 0,15 ммоль) (полученного по примеру 18) в безводном ДМФА (2 мл) прибавляют NaH (60%-ный) (6 мг, 0,16 ммоль). Изменение цвета реакционной смеси сопровождается выделением газа. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 23°C перед прибавлением метилиодида (10 мкл, 0,16 ммоль). После протекания реакции в течение 1 часа прибавляют такие же количества гидрида натрия и метилиодида, что и ранее, и далее перемешивают еще в течение 3 часов при 23°C. Затем реакционную смесь выливают в воду (25 мл) и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×25 мл). Органические фракции объединяют и последовательно промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл). После высушивания над Na₂SO₄ органический раствор фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH₂Cl₂/MeOH, от 95/5 до 90/10). Требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества с выходом 72% (72 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 7,98 (д, 1H, Ph); 7,86 (м, 1H, Ph); 7,73 (д, 1H, Ph); 3,28 (м, 2H, NCH₂); 3,08 (с, 3H, CH₃); 2,85 (м, 4H, 2CH₂); 2,38 (м, 2H, CH₂); 1,90 (м, 2H, CH₂); 1,66 (с, 5H, CH₃-CO, CH₂); 1,44 (с, 6H, 2×CH₃); 1,30 (м, 4H, 2×CH₂); 1,30 (м, 8H, 4×CH₂).

ПРИМЕР 41. N-[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]метансульфонамид

41.1) N-[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N-(метилсульфонил)метансульфонамид

К раствору соединения примера 16 (151 мг, 0,25 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл) по каплям прибавляют сульфонилхлорид (193 мкл, 10 экв) при 23°C. Смесь перемешивают в течение 15 часов при 23°C и затем прибавляют сульфонилхлорид (0,58 мл, 30 экв) и диизопропилэтиламин (1,75 мл, 40 экв). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 23°C и сгущают досуха в вакууме. Остаток после упаривания растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран/метанол/вода, 1/1/1 (3 мл) и прибавляют гидроксид лития (25 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 часов при 23°C и затем прибавляют гидроксид лития (50 мг, 2 ммоль) в смеси растворителей тетрагидрофуран/метанол/вода, 2/2/2 (6 мл). После выдерживания в течение 2 часов при 23°C реакционную смесь выливают в воду (25 мл) и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×25 мл). Органические фракции объединяют и последовательно промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл). После высушивания над Na₂SO₄ органический раствор фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt, от 7/3 до 5/5). После сбора и упаривания чистых фракций требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества, которое затем медленно кристаллизуется с выходом 47% (81 мг).

MH⁺ экспериментальная = 684,1; M теоретическая = 683,2.

41.2) N-[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]метансульфонамид

Соединение 41, охарактеризованное далее, синтезировано по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, причем в качестве исходного реагента применяли соединение примера 41.1 вместо соединения примера 1. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 71%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 9,54 (с, 1H, Ph); 7,84 (д, 1H, Ph); 7,72 (м, 2H, Ph); 3,28 (м, 2H, CH₂); 3,13 (с, 3H, CH₃); 2,75 (м, 4H, 2CH₂); 2,38 (м, 2H, CH₂); 1,90 (м, 2H, CH₂); 1,61 (м, 4H, 2CH₂); 1,45 (с, 6H, 2CH₃): 1,30 (м, 10H, 5CH₂).

ПРИМЕР 42. N-[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N ² ,N ² -диметилглицинамид

Соединение примера 41, охарактеризованное далее, синтезировано по методике, аналогичной методике, описанной в примере 17, причем в качестве исходного реагента применяли диметиламиноацетилхлорид в виде гидрохлорида вместо ацетилхлорида. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 83%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 9,85 (с, 1H, Ph); 8,19 (д, 1H, Ph); 7,81 (д, 1H, Ph); 7,57 (м, 1H, Ph); 3,27 (с, 2H, CH₂); 3,12 (м, 2H, CH₂); 2,57 (м, 2H, CH₂); 2,46 (м, 2H, CH₂); 2,30 (м, 8H, 2CH_3, CH₂); 1,75 (м, 2H, CH₂); 1,60 (м, 2H, CH₂); 1,45 (с, 8H, 2CH₃, CH₂); 1,30 (м, 10H, 5CH₂).

ПРИМЕР 43A. N-[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N ² ,N ² -диметилглицинамид

Соединение примера 43a, охарактеризованное далее, синтезировано по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, причем в качестве исходного реагента применяли соединение примера 42 вместо соединения примера 1. Требуемое соединение получают в виде маслоподобного вещества светло-желтого цвета с выходом 65%.

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 9,85 (с, 1H, Ph); 8,19 (д, 1H, Ph); 7,81 (д, 1H, Ph); 7,70 (м, 1H, Ph); 3,19 (с, 2H, CH₂); 2,75 (м, 4H, 2CH₂): 2,30 (м, 8H, 2CH_3, CH₂); 1,90 (м, 2H, CH₂); 1,60 (м, 4H, 2CH₂); 1,45 (с, 8H, 2CH₃, CH₂); 1,30 (м, 10H, 5CH₂).

ПРИМЕР 43B. Гидрохлорид N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N ² ,N ² -диметилглицинамид

К раствору соединения примера 43a (639 мг, 0,904 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (35 мл) по каплям прибавляют 2 н. раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (904 мкл, 2 экв) при 23°C. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при 23°C и сгущают досуха в вакууме, обрабатывая два раза диэтиловым эфиром (2×20 мл) и затем два раза изопентаном (2×20 мл). Остаток после упаривания сушат в вакууме при 55°C. Требуемое соединение получают в виде порошка бежевого цвета с выходом 93% (624 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 10,52 (с, 1H, Ph); 10,06 (с, 1H, Ph); 7,89 (с, 1H, Ph); 7,78 (м, 1H, Ph); 7,67 (м, 1H, Ph); 4,14 (м, 2H, CH₂); 2,84 (с, 6H, 2CH₃); 2,70 (м, 4H, 2CH₂); 2,36 (м, 2H, CH₂); 1,94 (м, 2H, CH₂); 1,60 (м, 4H, 2CH₂); 1,45 (с, 8H, 2CH₃, CH₂); 1,30 (м, 10H, 5CH₂).

ПРИМЕР 44. N-[(1Z)-(9-{5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил}нонил)(4,4,5,5,5-пентафторпентил)-λ ⁴ -сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид

К раствору соединения примера 1 (300 мг, 0,48 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл) прибавляют 2,2,2-трифторацетамид (106 мг, 0,94 ммоль), оксид магния (76 мг, 4 экв), ацетат родия в виде димера (5,2 мг, 0,025 экв) и диацетат иодбензола (228 мг, 1,5 экв) при 23°C. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при 23°C и фильтруют под вакуумом. Фильтрат выливают в воду (25 мл) и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×25 мл). Органические фракции объединяют и последовательно промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл). После высушивания над Na₂SO₄ органический раствор фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt, от 5/5 до 3/7). После сбора и упаривания чистых фракций требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества с выходом 34% (77 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,06 (дд, 1H, Ph); 3,30 (м, 2H, NCH₂); 3,10 (м, 4H, CH₂S(=NCOCF₃)CH₂); 2,40 (м, 2H, CH₂); 1,92 (м, 2H, CH₂); 1,65 (м, 4H, 2×CH₂); 1,48 (с, 6H, 2×CH₃); 1,42 (м, 2H, CH₂); 1,34 (м, 8H, 4×CH₂).

ПРИМЕР 45. N-[(9-(5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил}нонил)(оксидо)(4,4,5,5,5-пентафторпентил)-λ ⁴ -сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид

К раствору соединения примера 2 (109 мг, 0,17 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл) прибавляют 2,2,2-трифторацетамид (38 мг, 0,33 ммоль), оксид магния (27 мг, 4 экв), ацетат родия в виде димера (1,8 мг, 0,025 экв) и диацетат иодбензола (81 мг, 1,5 экв) при 23°C. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при 23°C и фильтруют под вакуумом. Фильтрат выливают в воду (25 мл) и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×25 мл). Органические фракции объединяют и последовательно промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл). После высушивания над Na₂SO₄ органический раствор фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt, от 5/5 до 2/8). После сбора и упаривания чистых фракций требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества с выходом 88% (114 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (д, 1H, Ph); 8,20 (д, 1H, Ph); 8,06 (дд, 1H, Ph); 3,76 (м, 4H, CH₂S(=O)(=NCOCF₃)CH₂); 3,30 (м, 2H, NCH₂); 2,48 (м, 2H, CH₂); 2,02 (м, 2H, CH₂); 1,70 (м, 4H, 2×CH₂); 1,46 (с, 6H, 2×CH₃); 1,42 (м, 2H, CH₂); 1,34 (м, 8H, 4×CH₂).

ПРИМЕР 46. 5,5-Диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[S-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфонимидоил]нонил}имидазолидин-2,4-дион

К раствору соединения примера 45 (38 мг, 0,05 ммоль) в безводном MeOH (0,5 мл) прибавляют карбонат калия (35 мг, 0,25 ммоль) при 23°C. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при 23°C и фильтруют под вакуумом. Фильтрат выливают в воду (25 мл) и осуществляют экстракцию посредством AcOEt (2×25 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: 2×10 мл смеси AcOEt/CH₂Cl₂, 5/5, и затем 10 мл смеси AcOEt/гептан, 7,5/2,5). После сбора и упаривания чистых фракций требуемое соединение получают в виде бесцветного маслоподобного вещества с выходом 67% (22 мг).

¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ: 8,28 (д, 1H, Ph); 8,17 (д, 1H, Ph); 8,03 (дд, 1H, Ph); 3,65 (с, 1H, NH); 3,30 (м, 2H, NCH₂); 3,10 (м, 4H, CH₂S(=NH)CH₂); 2,31 (м, 2H, CH₂); 1,92 (м, 2H, CH₂); 1,65 (м, 4H, 2×CH₂); 1,43 (с, 6H, 2×CH₃); 1,42 (м, 2H, CH₂); 1,34 (м, 8H, 4×CH₂).

Фармакологическое исследование соединений по настоящему изобретению

Измерение антипролиферативной активности

1. Антипролиферативная активность в отношении клеток LNCaP в полной среде

Антипролиферативную активность соединений по настоящему изобретению определяют в отношении клеток LNCaP в полной среде соответственно экспериментальной процедуре, приведенной далее.

Клеточная линия LNCaP (ATCC, 1740) происходит из клеток карциномы предстательной железы, экспрессирующих рецептор к андрогенам, при этом данная линия является гормонозависимой.

Культивирование клеток линии LNCaP осуществляют в полной культуральной среде RPMI, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 100 ед./мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,01 M HEPES, 1 мМ пирувата натрия, 40% D-глюкозы.

- Засев планшетов

Посев клеток линии LNCaP осуществляют из расчета 20000 клетка/лунка в 90 мкл полной среды в 96-луночных планшетах, покрытых поли-D-лизином (Biocoat, Costar).

- Обработка клеток: через 24 ч после посева клетки обрабатывают соединением, растворенным в культуральной среде, из расчета 10 мкл/лунка. Испытания по определению эффективной дозы соединения осуществляют в интервале от 1 нМ до 100 мкМ. Используют следующие концентрации: 1/10/30/100/300/1000/3000/10000/100000 нМ. Тестостерон (SIGMA T1500) используют для сравнения и испытывают при тех же концентрациях. Клетки инкубируют в течение 144 ч при 37°C в атмосфере с 5% CO₂.

- Считывание результатов: в день J6 в каждую из лунок прибавляют по 10 мкл реактива "cell proliferation WST-1" (Roche, каталожный № 1644807). После инкубации в течение 2 часов при 37°C в атмосфере с 5% CO₂ спектрофотометрически измеряют абсорбцию при 450 нм (Envision, Perkin Elmer).

- Результаты: испытания осуществляют в параллельных пробах, при этом лучшие соединения испытывают дважды. Значение концентрации (CI₅₀), ингибирующей на 50% клеточную пролиферацию, определяют расчетом.

Соединения, соответствующие перечисленным далее номерам примеров, имеют в отношении клеток LNCaP в культуре CI₅₀ меньше 2000 нМ: 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11, 12, 13, 15, 17, 18, 20, 22, 24, 28, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42,43, 44, 45 и 46.

Среди данных соединений соединения, соответствующие перечисленным далее номерам примеров, имеют в отношении клеток LNCaP в культуре CI₅₀ меньше 1000 нМ: 2, 3, 9, 12, 13, 15, 17, 18, 20, 22, 24, 32, 34, 35, 36, 38, 41, 43, 44, 45 и 46.

Соединения, соответствующие перечисленным далее номерам примеров, имеют в отношении клеток LNCaP в культуре CI₅₀ меньше 500 нМ: 2, 9, 12, 13, 18, 35, 36, 38, 43, 44 и 45.

2. Антипролиферативная активность в отношении клеток LNCaP в среде, не содержащей стероиды

Антипролиферативную активность соединений по настоящему изобретению определяют в отношении клеток LNCaP в среде, не содержащей стероиды.

Культивирование клеток линии LNCaP осуществляют в традиционных условиях в среде RPMI, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 100 ед./мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,01 M HEPES, 1 мМ пирувата натрия, 40% D-глюкозы.

Для исследования в отсутствие стероидов культуральную среду отделяют от клеток за 24 часа перед посевом. Клетки промывают PBS и затем инкубируют в среде RPMI без фенолового красного, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки, не содержащей стероиды (обработка активированным углем), 2 мМ глутамина, 100 ед./мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,01 M HEPES, 1 мМ пирувата натрия, 40% D-глюкозы.

- Засев планшетов

Посев клеток линии LNCaP осуществляют из расчета 20000 клетка/лунка в 90 мкл среды RPMI с 10% эмбриональной телячьей сыворотки, не содержащей стероиды, в 96-луночных планшетах, покрытых поли-D-лизином (Biocoat, Costar).

- Обработка клеток: через 24 ч после посева клетки обрабатывают соединением, растворенным в культуральной среде, из расчета 10 мкл/лунка. Испытания по определению эффективной дозы соединения осуществляют в интервале от 1 нМ до 100 мкМ. Используют следующие концентрации: 1/10/30/100/300/1000/3000/10000/100000 нМ. Тестостерон (SIGMA T1500) используют для сравнения и испытывают при тех же концентрациях. Клетки инкубируют в течение 144 ч при 37°C в атмосфере с 5% CO₂.

- Считывание результатов: в день J6 в каждую из лунок прибавляют по 10 мкл реактива "cell proliferation WST-1" (Roche, каталожный № 1644807). После инкубации в течение от 2 до 4 часов при 37°C в атмосфере с 5% CO₂ спектрофотометрически измеряют абсорбцию при 450 нм (Envision, Perkin Elmer).

- Результаты: испытания осуществляют в параллельных пробах, при этом лучшие соединения испытывают дважды. Значение концентрации (CI₅₀), ингибирующей на 50% клеточную пролиферацию, определяют расчетом.

Соединения примеров с 1 по 46 не обладают агонистическим действием в отношении клеток LNCaP в среде, не содержащей стероиды.

На фигуре 1 показано действие соединений примеров 18 и 43a на пролиферацию клеток LNCaP, культивируемых в среде, не содержащей стероиды.

Неожиданным образом соединения 18 и 43a проявляют антипролиферативную активность в отношении клеток LNCaP без агонистического действия. В противоположность этому нилутамид обладает двухфазным профилем, проявляя агонистическую активность при низкой концентрации с последующим проявлением ингибирующей активности при высокой концентрации.

3. Антипролиферативная активность в отношении клеток DU-145 в полной среде

Антипролиферативную активность соединений по настоящему изобретению определяют в отношении клеток DU-145 в полной среде.

Культивирование клеток линии DU-145 осуществляют в среде DMEM, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 100 ед./мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина.

- Засев планшетов

Посев клеток линии LNCaP осуществляют из расчета от 400 до 800 клетка/лунка в 90 мкл полной DMEM среды в 96-луночных планшетах (TPP).

- Обработка клеток: через 24 ч после посева клетки обрабатывают соединением, растворенным в культуральной среде, из расчета 10 мкл/лунка. Испытания по определению эффективной дозы соединения осуществляют в интервале от 1 нМ до 100 мкМ. Используют следующие концентрации: 1/10/30/100/300/1000/3000/10000/100000 нМ. Клетки инкубируют в течение 144 ч при 37°C в атмосфере с 5% CO₂.

- Считывание результатов: в день J6 в каждую из лунок прибавляют по 10 мкл реактива "cell proliferation WST-1" (Roche, каталожный № 1644807). После инкубации в течение от 2 до 4 часов при 37°C в атмосфере с 5% CO₂ спектрофотометрически измеряют абсорбцию при 450 нм (Envision, Perkin Elmer).

- Результаты: испытания осуществляют в параллельных пробах, при этом лучшие соединения испытывают дважды. Значение концентрации (CI₅₀), ингибирующей на 50% клеточную пролиферацию, определяют расчетом.

Соединения, соответствующие перечисленным далее номерам примеров, имеют в отношении клеток DU-145 в культуре CI₅₀ меньше 10000 нМ: 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42,43, 44 и 45.

4. Определение исчезновения рецептора к андрогенам

В данном случае показывается, что соединения уменьшают уровень протеиновой экспрессии рецептора к андрогенам.

Клетки линии LNCaP высевают из расчета 2,5 миллиона клеток на чашку Петри диаметром 10 см в среде RPMI, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 100 ед./мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,01 M HEPES, 1 мМ пирувата натрия, 40% D-глюкозы. Через 4 дня клетки обрабатывают испытуемым соединением. Через 72 часа после обработки клетки подвергают лизису в лизирующем буферном растворе (50 мМ Tris с pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТА, 20 мМ NaF, 100 мМ Na₂VO₃, 0,5% NP40, 1% Triton X-100, 1 мМ ЭГТА, ингибитор Pefabloc, смесь ингибиторов протеаз (11836170001, RocheDiagnostics), смесь ингибиторов фосфатаз (набор II, Calbiochem)). Затем клетки соскабливают и лизат переносят в пробирки QIAshredder (каталожный № 79656, Qiagen) для центрифугирования при 13000 об/мин в течение 15 мин при 4°C. Супернатант переносят в пробирки QIAshredder для второго центрифугирования при 13000 об/мин в течение 5 мин для полного удаления нитей ДНК. После замораживания при -80°C определяют концентрацию протеинов (Bio-Rad DC protein assay kit) и регулируют количество в интервале от 10 до 20 мкг на лунку. Загрузочный буферный раствор (sample loading buffer 3 X, каталожный № 7722, Cell signaling technology), дополненный 1%-ным бета-меркаптоэтанолом и 50 мМ DTT, прибавляют к образцам, которые затем нагревают в течение 10 мин при 90°C. Образцы наносят в объеме 20 мкл на гель "NuPAGE 4-12% Bis-Tris gel" (каталожный № NP0322BOX, Invitrogen). Миграция имеет место в буферном растворе MOPS (Invitrogen) и происходит в течение 1 часа при 180 В. Белки переносят на нитроцеллюлозную мембрану (Hybond ECL RPN78D, GE Healthcare) в увлажненном состоянии в присутствии транспортного буферного раствора (NP0006-1, Invitrogen) в течение 45 мин при 15 В. Затем мембрану блокируют в течение 1 часа в 5%-ном блокирующем буферном растворе (Non-fat dry milk, каталожный № 170-6404, Biorad) в TBS с 0,1% Tween 20. Далее мембрану инкубируют при 4°C в течение ночи в присутствии первичного антитела, направленного против андрогенного рецептора (AR441, sc-7305, Santa Cruz), разбавленного в соотношении 1/2000 в блокирующем буферном растворе, а также в присутствии первичного антитела, направленного против GAPDH (каталожный № MAB374, Millipore), разбавленного в соотношении 1/20000 в блокирующем буферном растворе (контроль переноса белков). Затем мембрану промывают 3 раза в промывочном буферном растворе (TBS, 0,1% Tween 20). Далее мембрану инкубируют в присутствии вторичного антитела против иммуноглобулина мыши, связанного с HRP (Goat anti-mouse IgG-HRP, sc 2031, Santa Cruz), разбавленного в соотношении 1/5000 в блокирующем буферном растворе. Затем мембрану промывают 3 раза в промывочном буферном растворе. Белки обнаруживают по электрохемилюминесценции (Western Blotting Detection System ECL+, Amersham), которую детектируют как посредством фотопленки (Biomax light, Sigma), так и посредством системы регистрации хемилюминесценции (G:Box, Syngene). На фигурах 2 и 3 показано действие соединений 18 и 43a на экспрессию рецептора к андрогенам. На фигуре 4 показано отсутствие действия нилутамида на экспрессию рецептора к андрогенам.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным имидазолидин-2,4-диона общей формулы (I) в форме рацематов, энантиомеров или любых комбинаций этих форм, или к их фармацевтически приемлемым солям, где R¹ и R² независимо представляют собой алкилы, галогеналкилы, циано-, нитро-, амино-, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂; n выбран из 0 и 1; R⁵ представляет собой алкил; R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атомы водорода, алкилы или алкилоксикарбонилы; R⁸ представляет собой атом водорода или алкил; R³ представляет собой алкил, или два радикала R³ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, содержащий 4 члена; R⁴ представляет собой галогеналкил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода; Y представляет собой цепь линейного или разветвленного алкилена, содержащего от 5 до 11 атомов углерода, причем этот алкилен может быть насыщенным и может содержать два дополнительных члена -О-; Х представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -S=N(R⁹)- или -S(O)=N(R⁹)-; R⁹ представляет собой атом водорода или галогеналкилкарбонил. Также изобретение относится к конкретным соединениям формулы (I), к способу получения соединения формулы (I) при Х = S, к промежуточным соединениям, к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные имидазолидин-2,4-диона, обладающие антипролиферативной активностью. 8 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 ил., 47 пр.

1. Соединение общей формулы (I):

в форме рацематов, энантиомеров или любых комбинаций этих форм, где:
R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой алкилы, галогеналкилы, циано-, нитро-, амино-, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂;
n представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;
R⁵ представляет собой алкил;
R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, алкилы или алкилоксикарбонилы;
R⁸ представляет собой атом водорода или алкил;
R³ представляет собой алкил, или два радикала R³ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, содержащий 4 члена;
R⁴ представляет собой галогеналкил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода;
Y представляет собой цепь линейного или разветвленного алкилена, содержащего от 5 до 11 атомов углерода, причем этот алкилен может быть насыщенным и может содержать два дополнительных члена -О-;
Х представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -S=N(R⁹)- или -S(O)=N(R⁹)-;
R⁹ представляет собой атом водорода или галогеналкилкарбонил;
или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой алкил, циано-, нитро-, амино-, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂; R² представляет собой алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R³ представляет собой алкил.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой галогеналкил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода и от 3 до 9 атомов фтора, а Y представляет собой цепь алкилена, содержащего от 5 до 10 атомов углерода.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ находится в пара-положении.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R² находится в мета-положении.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что:
R¹ представляет собой циано-, нитро-, аминогруппы, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂;
R² представляет собой алкил или галогеналкил;
R⁵ представляет собой алкил;
R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, алкилы или алкилоксикарбонилы;
R³ представляет собой алкил, или два радикала R³ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, содержащий 4 члена;
R⁴ представляет собой галогеналкил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода и от 3 до 9 атомов фтора;
n равно 0 или 1;
R⁹ представляет собой атом водорода или -COCF₃.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой циано-, нитрогруппы, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂, n равно 0 или 1, R⁵ представляет собой алкил, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода или алкилы, а R² представляет собой алкил или галогеналкил.

9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R¹ представляет собой нитрогруппу или -NR⁸-CO-R⁵, где R⁵ представляет собой алкил.

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что алкил представляет собой метил и/или галогеналкил представляет собой трифторметил или радикал брутто-формулы C₅H₆F₅, C₅H₄F₇, C₆H₈F₅, C₆H₆F₇ или C₆H₄F₉.

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y представляет собой цепь алкилена, содержащего от 9 до 10 атомов углерода.

12. Соединение общей формулы (I), отличающееся тем, что оно представляет собой одно из следующих соединений:
- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;
- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]децил}имидазолидин-2,4-дион;
- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;
- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;
- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;
- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид;
- гидрохлорид N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид;
или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение общей формулы (I), отличающееся тем, что оно представляет собой N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что он включает получение соединений общей формулы (I.1) (соединение общей формулы (I), в которой Х представляет собой атом серы),

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют значения, определенные в любом из пп.1-13;
- конденсацией производных гидантоина общей формулы (II),

где R¹, R² и R³ имеют значения, определенные в любом из пп.1-13, в присутствии сильного основания при температуре в интервале от 25 до 60°С в безводном полярном растворителе с мезилатными производными общей формулы (III),

где R⁴ и Y имеют значения, определенные в любом из пп.1-11;
- или обработкой тиобензоильных производных общей формулы (V),

где R⁴ имеет значения, определенные в любом из пп.1-13, алкоголятом в полярном протонном растворителе с последующим осуществлением:
- прибавления галогенпроизводного общей формулы (IV),

где R¹, R², R³ и Y имеют значения, определенные в любом из пп.1-13, в виде раствора в полярном растворителе.

15. В качестве промежуточного соединения одно из следующих соединений:
- 1-(5-иодпентил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион;
- 1-(8-иодоктил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион;
- 1-(9-бромнонил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион;
- 4-[3-(9-бромнонил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил;
- 5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион;
- 1-(9-бромнонил)-5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион.

16. Соединение по любому из пп.1-13 в качестве лекарственного средства для лечения рака.

17. Фармацевтические композиции для лечения рака, содержащие в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-13 в сочетании с фармацевтически приемлемой основой.

18. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.

19. Применение по п.18, отличающееся тем, что лекарственное средство предназначено для лечения гормонозависимой формы рака.

20. Применение по п.18, отличающееся тем, что лекарственное средство предназначено для лечения рака, при котором экспрессируются рецепторы к андрогенам.

21. Применение по п.18, отличающееся тем, что лекарственное средство предназначено для лечения рака молочной железы или предстательной железы.