Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 500 673

(13)

(51)

МПК

C07D237/12(2006-01-01)

C07D237/14(2006-01-01)

A61K31/50(2006-01-01)

A61K31/4412(2006-01-01)

A61K35/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2009118281/04, 2006-05-17

(24)

Дата начала отсчета патента

2006-05-17

(22)

дата подачи заявки

2006-05-17

(45)

опубликовано

2013-12-10

(72)

авторы

Марлоу Эллисон Л.Уоллэс ЭлиСео ДжеонгбеобЛиссикатос Джозеф П.Янг Хонг ВунБлейк ДжимСтори Ричард ЭнтониБут Ребекка ДжейнПиттам Джон ДэвидЛеонард ДжонФилдинг Марк Ричард

(73)

патентообладатели

Астразенека АбЭррэй Биофарма Инк.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ МЕК И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК C07D237/12 C07D237/14 A61K31/50 A61K31/4412 A61K35/00

Описание патента на изобретение RU2500673C2

Текст описания приведен в факсимильном виде

Иллюстрации к изобретению RU 2 500 673 C2

Реферат патента 2013 года ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ МЕК И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Изобретение раскрывает соединение, имеющее формулу I

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R¹ представляет собой Cl или F; R³ представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, EtO-, HOCH₂CH₂O-, НОСН₂С(Ме)₂O-, (S)-MeCH(OH)CH₂O-, (R)-НОСН₂СН(ОН)CH₂O-, циклопропил-CH₂O-, НОСН₂СН₂-, , , , , или ; R⁷ представляет собой циклопропил-СН₂- или С₁-С₄алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F; R⁸ представляет собой Br, I или SMe; и R⁹ представляет собой СН₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, F или Cl. Также изобретение раскрывает применение указанного выше соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния, а также фармацевтическую композицию, которая ингибирует МЕК. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые являются ингибиторами МЕК и которые могут быть полезны в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, у млекопитающих и воспалительных состояний. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 25 пр., 8 табл., 15 ил.

Формула изобретения RU 2 500 673 C2

1. Соединение, имеющее формулу I

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R¹ представляет собой Cl или F;
R³ представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, EtO-, HOCH₂CH₂O-, HOCH₂C(Me)₂O-, (S)-MeCH(OH)CH₂O-, (R)-HOCH₂CH(OH)CH₂O-, циклопропил-СН₂О-, НОСН₂СН₂-,
, , , , или ;
R⁷ представляет собой циклопропил-СН₂- или С₁-С₄алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F;
R⁸ представляет собой Br, I или SMe; и
R⁹ представляет собой СН₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, F или Cl.

2. Соединение, имеющее формулу IA:

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R¹ представляет собой Cl или F;
R³ представляет собой Н, Me, ОН, МеО, EtO, HOCH₂CH₂O, MeOCH₂CH₂O, НОСН₂СН₂СН₂,
, , , , , или ;
R⁷ представляет собой циклопропил-СН₂- или С₁-С₄алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F;
R⁸ представляет собой Br, I или SMe; и
R⁹ представляет собой СН₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, F или Cl.

3. Соединение по п.1 или 2, где R⁷ представляет собой циклопропил-СН₂-или Me.

4. Соединение по п.1 или 2, где R⁹ представляет собой СН₃, F или Cl.

5. Соединение, имеющее формулу II:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R³ представляет собой Н, МеО, НОСН₂СН₂О, МеОСН₂СН₂О, HOCH₂CH₂CH₂,
, или ; и
R⁹ представляет собой Н, СН₃, F или Cl.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
N-(циклопропилметокси)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-метоксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
5-фтор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-5-фтор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
5-хлор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-5-хлор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(3-гидроксипропил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида; и
(S)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида.

7. Соединение, имеющее формулу III:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R¹ представляет собой Cl или F;
R³ представляет собой Н, Me, MeO, НОСН₂СН₂О, HOCH₂CH₂CH₂, НОСН₂СН₂,
, , , , , или ;
R⁸ представляет собой Br или I; и R⁹ представляет собой СН₃, F, Cl или Br.

8. Соединение по п.7, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из:
5-бром-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(циклопропилметокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(R)-N-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
N-(циклопропилметокси)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-4-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(4-бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-4-(4-бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(R)-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2,3-дигидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(4-бром-2-фторфениламино)-5-фтор-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N,1,5-триметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
N-(циклопропилметил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(3-гидроксипропил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
5-фтор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
5-хлор-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида; и
(S)-5-хлор-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида.

9. Соединение по п.1 или 7 или его фармацевтически приемлемая соль,
где соединение выбрано из:
4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида; и
(S)-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида.

10. Соединение по любому из пп.1, 2, 5, 7 и 9 для применения в качестве лекарственного средства.

11. Соединение по любому из пп.1, 2, 5, 7 и 9 для применения в качестве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.

12. Применение соединения по любому из пп.1, 2, 5, 7 и 9 в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.

13. Фармацевтическая композиция, которая ингибирует МЕК (киназа митоген-активируемых ERK (киназ, регулируемых внеклеточными сигналами)), содержащая соединение по любому из пп.1, 2, 5, 7 и 9 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2500673C2

Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер	1923	Иссерлис И.Л.	SU2003A1
ПРОИЗВОДНЫЕ N-ФЕНИЛ-2-ПИРИМИДИНАМИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ (ЛЕЧЕНИЯ) ОПУХОЛИ	1994	Юрг Циммерманн	RU2135491C1

RU 2 500 673 C2

Авторы

Марлоу Эллисон Л.

Уоллэс Эли

Сео Джеонгбеоб

Лиссикатос Джозеф П.

Янг Хонг Вун

Блейк Джим

Стори Ричард Энтони

Бут Ребекка Джейн

Питтам Джон Дэвид

Леонард Джон

Филдинг Марк Ричард

Даты

2013-12-10—Публикация

2006-05-17—Подача

название	год	авторы	номер документа
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ МЕК И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2006	Марлоу Эллисон Л. Уоллэс Эли Сео Джеонгбеоб Лиссикатос Джозеф П. Янг Хонг Вун Блейк Джим Стори Ричард Энтони Бут Ребекка Джейн Питтам Джон Дэвид Леонард Джон Филдинг Марк Ричард	RU2414455C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ	2013	Портер Дейл Эмери Кэролайн Тань Луцзянь Йеррамилли-Рао Падмаджа	RU2674995C2
СИНЕРГИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ИНГИБИТОРОВ PI3K И МЕК	2012	Фритч Кристин Хуан Сичжун Бем Маркус Ди Томазо Эмманюэлль Косарт Ян Гсе	RU2607944C2
3,4-ДИГИДРО-2,7-НАФТИРИДИН-1,6(2H,7H)-ДИОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MEK	2022	Аллен, Шелли Блейк, Джеймс Фрэнсис Бланш, Сидни Тэйлор Бойз, Марк Лоуренс Кларк, Уэсли Дьюитт Каудри, Коннор Джеймс Далке, Джошуа Райан Дернер Барбур, Патрик Майкл Келлам, Алекс Эндрю Кнапп, Эллен Маргарет Морено, Дэвид Остин О'Лири, Джейкоб Мэттью Рен, Ли Уиткос, Фейт Элизабет Фултон, Дженнифер Линн	RU2826000C1
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ МЕК И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2004	Марлоу Элисон Л. Уоллес Эли Сео Джеонгбеоб Лиссикатос Джозеф П. Янг Хонг Вун Блейк Джим	RU2351593C2
БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ МЕК	2009	Хилд Роберт Эндрю Джексон Филип Лиссикатос Джозеф Прайс Стефен Сави Паскаль Пьер	RU2509078C2
ИНГИБИТОРЫ MDM2 И ИХ КОМБИНАЦИИ	2016	Хелайловик Энсар Капонигро Джордано Хорн-Сперон Томас Лехар Джозеф	RU2740091C2
5-АНИЛИНОИМИДАЗОПИРИДИНЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2008	Прайс Стефен Хилд Роберт Ли Венди Зак Марк Е. Хьюитт Джоанн Фрэнсис Мэри	RU2441004C1
КОМБИНАЦИЯ ПРОИЗВОДНОГО 6-ОКСО-1,6-ДИГИДРО-ПИРИДАЗИНА, ИМЕЮЩЕГО ПРОТИВОРАКОВУЮ АКТИВНОСТЬ, С МЕК ИНГИБИТОРОМ	2013	Бладт Фридхельм Фризе-Хамим Маня	RU2684407C2
СОЕДИНЕНИЯ АЗАБЕНЗОФУРАНИЛА И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2007	Прайс Стефен Уилльямс Карен Сави Паскаль Пьер Дайк Хейзел Джоан Монтана Джон Гари Стэнли Марк С. Бао Лян	RU2448111C2