АНТИИНФЕКЦИОННЫЕ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ПОВЕРХНОСТИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК A61L29/00 A61L27/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к субстратам с антиинфекционными поверхностями. В частности, предложены способы для функционализирования поверхностей различных материалов с целью включения активных участков поверхности для связывания антиинфекционных средств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Активированный или функционализированный слой, который связан или, другими словами, размещен на поверхности субстрата, представляет собой прослойку между субстратом и другими материалами, такими как органические или металлические материалы.

Необходимость контролирования инфекции является жизненно важной для большинства, начиная от представителей общественного здравоохранения, руководителей больниц и школ и т.п., заканчивая отдельными гражданами. Обычно контроль инфекции может быть достигнут с помощью топического применения дезинфектантов, антисептиков, антибактериальных средств и т.п. на поверхностях, которые часто контактируют с инфекционными агентами. Распространенные дезинфектанты включают соединения активный хлор, такой как гипохлориты, хлорамины, дихлоризоцианурат и трихлоризоцианурат, мокрый хлор, диоксид хлора и т.п., активный кислород, включающий пероксиды, такие как надуксусная кислота, персульфат калия, перборнокислый натрий, перкарбонат натрия и пергидрат мочевины, йодосоединения, такие как йодповидон, настой йода, йодинированные неионные сурфактанты, концентрированные спирты, такие как этанол, н-пропанол или изопропанол и смеси вышеперечисленных веществ; 2-феноксиэтанол и 1- и 2-феноксипропанолы, производные фенола, крезолы, галогенированные фенолы, такие как гексахлорофен, триклозан, трихлорфенол, трибромфенол, пентахлорфенол, Dibromol и соли вышеперечисленных веществ, катионные сурфактанты, включающие катионы четвертичного аммония, такие как бензалкония хлорид, цетил триметиламмония бромид или хлорид, дидецилдиметиламмония хлорид, цетилпиридиния хлорид, бензетония хлорид и другие, и нечетвертичные соединения, такие как хлоргексидин, глюкопротамин, октендина дигидрохлорид и т.д.; сильные окислители, такие как озон и раствор перманганата; тяжелые металлы и их соли, такие как коллоидное серебро, нитрат серебра, хлорид ртути, фенилртутные соли, медь, сульфат меди, оксид-хлорид меди и т.п., сильные кислоты (фосфорная, азотная, серная, сульфаминовая, толуолсульфоновая кислоты) и щелочные металлы (натрия, калия, кальция гидроксиды). Тем не менее, многие из этих соединений вредны для тканей млекопитающих. Более того, эти соединения обладают кратковременным эффектом и постоянно требуют повторного нанесения.

Антибиотики могут вводиться с целью остановки инфекции у индивидуумов. Тем не менее, подобное введение не всегда эффективно. Для многочисленных медицинских применений, включающих ортопедию, травму, применение в спинальной и общей хирургии, где потенциал для развития инфекции представляет собой серьезные опасения, единичное применение антисептика или лечение антибиотиками не является подходящим. Например, инфекция может представлять собой изнуряющее осложнение тотальной артропластики сустава (TJA). В то время как некоторые инфекции можно лечить только путем супрессии антибиотиком, здесь всегда требуется более агрессивная терапия, такая как двухэтапная реимплантация. Лечение послеартропластических инфекций в 1999 году стоило более 200 млн долларов только в США. Spangehl M.J., et al., J. Bone Joint Surg. Am., 1999, 81(5), 672-682. TJA инфекции развиваются, когда бактерии колонизируют поверхность импланта. Эти виды тогда формируют резистентную биологическую пленку на поверхности импланта, которая сводит к нулю нормальный ответ организма антибиотикам.

Устройства внешней фиксации предоставляют временное, но необходимое жесткое ограничение для облегчения сращения перелома. Тем не менее, для пациентов существует риск развития инфекции по спицевому каналу на стороне, выступающей над кожей - спица контактирует с тканями вплоть до костной. Подобные осложнения могут привести к сепсису и остеомиелиту, которые могут потребовать секвестрэктомии для коррекции. Даже самые строгие манипуляции со спицами и соблюдение постпроцедурных протоколов имеют только ограниченый эффект. Исследования показали, что подобные протоколы не снижают риск развития инфекции. Davies, R., et al. J. Bone Joint Surg. Br., 2005, 87-B, 716-719.

При минимально инвазивных спондилодезах, транспедикулярные винты сначала имплантируются в кость позвонка, и затем стержни фиксируются к головкам винтов для иммобилизации и стабилизации поврежденных сегментов. Винты и стержни проходят через кожу пациента в позвоночное пространство через канюлированный канал. В качестве внешней фиксации винты и стержни также являются подверженными инфекциям по спицевому каналу; благодаря прохождению имплантов через кожу, возможность контактирования и/или прохождения через вредоносные бактерии сильно возрастает.

Катетеры и шунты помещаются в любую полость тела и сосуды для облегчения инъекции, дренирования или обмена жидкостями. Инфекции представляют собой распространенное явление в месте постановки катетера и сильно зависят от того, сколько времени будет катетеризирован пациент. Например, Kass сообщает об уровне инфекции фактически в 100% для пациентов с постоянным отведением мочи через мочевые катетеры в открытую систему в течение более чем 4 дней. Kass, E. H., Trans. Assoc. Am. Physicians, 1956, 69, 56-63.

Таким образом, существует необходимость в антиинфекционных поверхностях, которые могли бы применяться в областях, особенно склонных к заселению инфекционными агентами, таких как общественные места, общие зоны в зданиях, крепления и т.п. Более того, имеется необходимость в субстратах и материалах с антиинфекционными поверхностями, таких как медицинские устройства, включающие импланты, винты, стержни, спицы, катетеры, стенты, хирургические инструменты и т.п., что может предотвратить инфекции с помощью проактивного элиминирования бактерий, которые пытаются колонизировать поверхность устройства как до, так и после операции.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с одним или более воплощений, способы предоставлены для функционализирования поверхностей различных материалов с целью включения активного участка поверхности, с которым связаны антиинфекционные средства.

В зависимости от применения, заинтересованная поверхность функционализируется в соответствии с подходящим функционализационным способом, и антиинфекционный агент размещается на функционализированной поверхности.

Фактически любая поверхность, которая может быть функционализирована, является подходящей для включения антиинфекционного средства в соответствии с описанными воплощениями. Примеры таких поверхностей включают металлы, сплавы, полимеры, пластики, керамику и стекло. Таким образом, антиинфекционные поверхности, как описано выше, могут наноситься универсально в любых окружающих условиях, например, в окружающих условиях хирургической процедуры или по всей территории операционной или больницы, таким образом элиминируя множество, если не все, источники инфекции единовременно и непрерывно.

Функционализирование субстратов в соответствии с данным изобретением может достигаться различными путями. Например, возможно функционализировать поверхность полимерного субстрата, такого как, но не ограниченного полиамидами, полиуретанами, полиэфирами, поликетонами, полиэстерами, полиимидами, арамидами, полифторолефинами, эпоксидными смолами, силиконами или смесями, содержащими данные полимеры при помощи оксида, алкоксида или смешанноого оксидного-алкоксидного слоя с применением алкоксидных предшественников. Такие функционализированные поверхности полимеров могут быть использованы для ковалентного связывания следующих материалов или слоев на поверхности, которая в данном изобретении включает антиинфекционные частицы. Например, субстраты, содержащие кислотообразующие протоны, такие как -OH или -NH группы, функционализируются при помощи их реакции с алкоксидами Группы IV. Данная процедура приносит продукт молекулярной адгезии, который связан с поверхностью блок-полимера, но ограничивается материалами, которые имеют кислотообразующие группы на их поверхности.

Также возможно сформировать адгезивный покрывающий слой, который может быть в дальнейшем функционализирован адгезивными продуктами с помощью нагревания самоагрегированного слоя функционализированной фосфоновой кислоты на нативной окисленной поверхности субстрата или осажденного оксида, полученного из алкоксидного предшественника.

Множество одной или более частиц антиинфекционного покрытия может быть связано с функциональной группой по меньшей мере одной функционализированной органофосфоновой частицей. Подобные нативные оксиды обнаруживаются на металлах, включающих, но не ограничивающихся титаном и его сплавами; нержавеющей сталью; сплавами кобальта и хрома; и никелем, молибденом, танталом, цирконием, магнием, а также сплавами, их содержащими.

В другом воплощении функционализирование поверхности кремния может быть достигнуто с помощью процесса, в котором самоагрегированная пленка органофосфоновой кислоты связана с нативной или синтезированной поверхностью кремния, выстланной оксидным слоем как пленкой соответствующего фосфоната. Пленка фосфонатов функционализируется для обеспечения ковалентного связывания биологических молекул, варьирующихся по размерам от малых пептидов до огромных протеинов с множественными субъединицами, с поверхностью кремния.

В дополнительном воплощении антиинфекционные пептид-модифицированные связанные с поверхностью пленки фосфонатов могут быть связаны с металлическими поверхностями и полимерными поверхностями, функционализированными при помощи оксидов, полученных из алкоксидов.

Предполагается, что способы модификации антиинфекционной поверхности, описанные выше, могут элиминировать необходимость в пассивировании, зачастую необходимом этапе изготовления металлических имплантов. Процессы, такие как описанные выше, предоставляют слои, связанные с поверхностями металлов, и трансформируют оксиды поверхности в химически и физически устойчивые образцы, при этом элиминируя источник коррозии в устройствах, таких как металлические импланты.

Антиинфекционные средства, как обсуждалось выше, могут включать бактерицидные и бактериостатические средства, такие как дезинфектанты, антисептики и антибиотики. Не все бактерицидные и бактериостатические средства могут применяться в качестве антисептиков для тканей млекопитающих, поскольку могут оказывать на них неблагоприятный эффект. Некоторые воплощения данного изобретения могут применяться в случаях, которые не включают контакт антиинфекционной поверхности с тканями млекопитающих, таких как внутренние поверхности санитарно-технического оборудования, строительных материалов, вентилляционного трубопровода, чистых помещений и т.д. В подобных случаях могут применяться известные антиинфекционные средства, такие как дезинфектанты, которые не будут подходить для применения в случаях, в которых контакт с тканями млекопитающих будет предполагаемым или возможным.

В некоторых воплощениях соединения, которые могут применяться в качестве антисептиков у людей, включают правильно разведенные растворы хлора, такие как раствор Daquin, 0,5% раствор гипохлорита натрия или калия с pH, измененным до pH 7-8 или 0,5-1% раствор бензолсульфохлорамида, некоторые йодные растворы, такие как йодоповидон, пероксиды, такие как растворы пергидрата мочевины и pH-буферированный 0,1-0,25% раствор надуксусной кислоты с или без примеси антисептиков, применяемые в основном в качестве кожных антисетиков, слабые органические кислоты, такие как сорбиновая кислота, бензойная кислота, молочная кислота и салициловая кислота, некоторые соединения фенола, такие как гексахлорофен, триклозан и Dibromol, и катионоактивные соединения, такие как 0,05-0,5% раствор бензалкония, 0,5%-4% раствор хлоргексидина, 0,1-2% раствор октендина.

В других воплощениях антиинфекционные средства, применяемые в случаях, включающих возможный контакт с тканями млекопитающих, могут включать соединения четвертичного аммония, такие как холин и производные холина, дендримеры четвертичного аммония, серебро, медь, катионные активные центры; серебро и медь.

Как будет очевидно специалистам в данной области техники, способ функционализирования, применяемый для связывания или, другими словами, прикрепления конкретного антиинфекционного агента, в соответствии с данным изобретением, зависит от химической природы антиинфекционного агента.

Устройства, изготовленные в соответствии с данным описанием изобретения, предоставляют множество клинических преимуществ. Например, у частично внешних устройств вышеупомянутые антиинфекционные поверхности могут уничтожить виды бактерий на поверхности контакта устройство-кожа, таким образом препятствуя развитию инфекции по ходу спиц. Устройства, включающие антиинфекционные поверхности, могут препятствовать колонизации поверхностей имплантов инфекционными организмами, потенциально снижая частоту развития глубокой инфекции, особенно в популяции с высоким риском. В катетерах и шунтах с антиинфекционными поверхностями потенциальный риск инфекции минимизируется путем уничтожения бактерий, перемещающихся вверх по пути интубации в организм пациента. Другим примером является тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава; антиинфекционные бедренные стержни могут уничтожать виды бактерий и ингибировать формирование биологической пленки на поверхности контакта устройство-ткань, препятствуя бактериальной колонизации замещения тазобедренного сустава, что может привести к расшатыванию из-за инфекции и может потребовать затрат и болезненной операции по ревизии бедра. Антиинфекционное средство высоко стабильно в физиологических условиях. Антиинфекционное средство не вымывается из исходного материала, поэтому не существует нежелательного вторичного результата. Благодаря нанометровым размерам антиинфекционное средство не служит препятствием для желаемых свойств металлической поверхности, что может быть критично для функции устройства, такого как имплант. Антиинфекционное средство является невидимым для невооруженного глаза и не скрывает опознавательные признаки, включающие цветное анодирование или маркировку продукта.

Устройства в соответствии с данным описанием не ограничиваются медицинскими устройствами. Например, устройства, воплощающие данные описания, могут включать крепления, структуры, оборудование, ограждения и т.п., имеющие антиинфекционные поверхности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

ФИГ.1 отображает схематическое изображение антиинфекционного средства, связанного с поверхностью в соответствии с по меньшей мере одним воплощением данного описания.

ФИГ.2 отображает антиинфекционное средство, связанное с поверхностью в соответствии с по меньшей мере одним воплощением данного описания.

ФИГ.3 отображает способ действия антиинфекционного средства в соответствии с по меньшей мере одним воплощением данного описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

В последующем описании с целью объяснения специфические номера, материалы и конфигурации выложены с целью предоставления полного понимания изобретения. Специалистам в данной области техники будет очевидно, тем не менее, что изобретение может применяться без этих специфических деталей. В некоторых примерах хорошо известные свойства могут опускаться или упрощаться, чтобы не затруднять понимание данного изобретения. Более того, упоминание в данном детализировании таких фраз, как “одно воплощение” или “воплощение” означает, что конкретное свойство, структура или характеристика, описанные в связи с воплощением, включены по меньшей мере в одно воплощение изобретения. Появление фраз, таких как “в одном воплощении” в различных местах в детализации не обязательно относится к одному и тому же воплощению.

В целом, в соответствии с одним и более воплощений, способы предоставлены для функционализирования поверхностей различных материалов для включения активных участков поверхности, с которыми связываются антиинфекционные средства. В зависимости от применения, заинтересованная поверхность функционализируется и антиинфекционное средство размещается на функционализированной поверхности для предоставления устройств с антиинфекционными поверхностями.

Теперь в отношении ФИГ.1, в целом, поверхность 10, в соответсвии с данным описанием, включает функционализирующий слой 20 и антиинфекционное средство 30.

Поверхность 10 может быть фактически любым материалом, который подходит для получения функционализирующего слоя 20. Примеры таких материалов включают металлы, сплавы, полимеры, пластики, керамику, кремний, стекло и поверхности с кислотообразующими протонами, такими как -OH или -NH группы.

Функционализирующий слой 20 может быть любым слоем, подходящим для конкретного применения. Природа и композиция функционализирующего слоя 20 зависит от поверхности 10, которая предполагает включение антиинфекционного средства 30, и антиинфекционного средства 30, которое должно связываться с функционализирующим слоем 20. Например, как описано в более подробных деталях ниже, далее, возможно функционализировать поверхность субстрата полимера 10 с помощью слоя оксида, алкоксида или смеси оксида-алкоксида с применением предшественника алкоксида. Подобные функционализированные поверхности полимера могут использоваться для ковалентного связывания следующих материалов или слоев антиинфекционного средства 30 с поверхностью.

Другие функционализирующие слои 20 могут включать функционализированные фосфоновые кислоты, размещенные на нативных оксидах поверхности субстрата; функционализированные фосфоновые кислоты, размещенные на слое оксида, как прямо осажденные на подлежащий субстрат, так и полученные из предшественников алкоксидов; для поверхностей, которые содержат кислотообразующие протоны, такие как -OH или -NH группы, реагирующие также с алкоксидами Группы IV; для поверхностей с кремниевой поверхностью, самоагрегированную пленку фосфоновой кислоты, связанную с нативной или синтезированной поверхностью кремния, покрытой оксидом, в качестве пленки соответствующего фосфоната; и т.п.

Поверхности металлов, которые могут быть применены, включают титан и его сплавы; нержавеющую сталь; сплавы кобальта и хрома; никель, молибден, тантал, цирконий, магний, марганец, ниобий, а также сплавы, их содержащие и т.п.

Антиинфекционные средства 30, которые могут быть примени tys в связи с вышеописанными воплощениями, могут включать бактерицидные и бактериостатические средства, включающие дезинфектанты, антисептики и антибиотики. Дезинфектанты включают активный хлор, такой как гипохлориты, хлорамины, дихлоризоцианурат и трихлоризоцианурат, мокрый хлор, диоксид хлора и т.п., активный кислород, включающий пероксиды, такие как надуксусная кислота, персульфат калия, перборнокислый натрий, перкарбонат натрия и пергидрат мочевины, йодосоединения, такие как йодповидон, настой йода, йодинированные неионные сурфактанты, концентрированные спирты, такие как этанол, н-пропанол или ихопропанол и смеси вышеперечисленных веществ; 2-феноксиэтанол и 1- и 2-феноксипропанолы, производные фенола, крезолы, галогенированные фенолы, такие как гексахлорофен, триклозан, трихлорфенол, трибромфенол, пентахлорфенол, Dibromol и соли вышеперечисленных веществ, катионные сурфактанты, включающие катионы четвертичного аммония, такие как бензалкония хлорид, цетил триметиламмония бромид или хлорид, дидецилдиметиламмония хлорид, цетилпиридиния хлорид, бензетония хлорид и другие, и нечетвертичные соединения, такие как хлоргексидин, глюкопротамин, октендина дигидрохлорид и т.д.; сильные окислители, такие как озон и раствор перманганата; тяжелые металлы и их соли, такие как коллоидное серебро, нитрат серебра, хлорид ртути, фенилртутные соли, медь, сульфат меди, оксид-хлорид меди и т.п., сильные кислоты (фосфорная, азотная, серная, сульфаминовая, толуолсульфоновая кислоты) и щелочные металлы (натрия, калия, кальция гидроксиды).

Не все бактерицидные и бактериостатические средства могут применяться в качестве антисептиков для тканей млекопитающих, поскольку могут оказывать на них неблагоприятный эффект. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что некоторые воплощения данного изобретения могут применяться в случаях, которые не включают контакт антиинфекционной поверхности с тканями млекопитающих, таких как внутренние поверхности санитарно-технического оборудования, строительных материалов, вентилляционного трубопровода, чистых помещений и т.д. В таких случаях могут применяться известные антиинфекционные средства, такие как дезинфектанты, которые не будут подходить для применения в случаях, в которых контакт с тканями млекопитающих будет предполагаемым или возможным.

Далее указаны некоторые соединения, которые могут применяться в качестве антисептиков для людей: правильно разведенные растворы хлора, такие как раствор Daquin, 0,5% раствор гипохлорита натрия или калия с pH, измененным до pH 7-8 или 0,5-1% раствор бензолсульфохлорамида, некоторые йодные растворы, такие как йодоповидон, пероксиды, такие как растворы пергидрата мочевины и pH-буферированный 0,1 - 0,25% раствор надуксусной кислоты с или без примеси антисептиков, применяемые в основном в качестве кожных антисетиков, слабые органические кислоты, такие как сорбиновая кислота, бензойная кислота, молочная кислота и салициловая кислота, некоторые соединения фенола, такие как гексахлорофин, триклозан и Dibromol, и катионоактивные соединения, такие как 0,05-0,5% раствор бензалкония, 0,5%-4% раствор хлоргексидина, 0,1-2% раствор октендина.

В предпочтительных воплощениях антиинфекционные средства, применяемые в случаях, которые подразумевают возможный контакт с тканями млекопитающих, включают, но не ограничиваются соединениями четвертичного аммония, такими как холин и производные холина, дендримеры четвертичного аммония, серебро, медь, катионные активные центры. Соединения четвертичного аммония (“quats”) с длинными алкильными цепями обладают доказанными биоцидными свойствами благодаря разрыванию клеточной оболочки. Nakagawa, Y., et al., Appl. Environ. Microbiol., 1984, 47:3, 513-518 включен в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Катионная функциональная группа четвертичного аммония приближается и разрывает клеточную мембрану бактерии. Дендримеры четвертичного аммония изначально показывают сходную биоцидную активность, и при комбинации с функциональными группами или молекулами с биоцидными свойствами могут еще больше усиливать антимикробную активность за счет повышения концентрации. Серебро и медь обладают отмеченными олигодинамическими эффектами по отношению к микроорганизмам. Исследование предполагает, что ионы серебра и меди денатурируют протеины организмов-мишеней путем связывания с реакционноспособными группами. Данное связывание приводит к преципитации и дезактивации. Известно также, что серебро затрагивает энзимы и метаболические процессы. Катионные активные центры электростатически притягиваются к клеточным стенкам бактерий, которые заряжены отрицательно. Катионные антимикробные пептиды обладают ингибирующими эффектами по отношению к регуляторным механизмам организма-мишени.

В известных областях применения может быть полезным функционализировать антиинфекционное средство, в случае чего антиинфекционное средство может включать кислотную функционализированную группу, где кислота представлена, например, органофосфорной, карбоновой, сульфоновой, сульфиновой, фосфиновой, фосфоновой, фосфорной или гидроксамовой кислотами.

Теперь в отношении ФИГ.2, воплощение применения антиинфекционной поверхности представляет собой модифицированную поверхность Самоагрегированного Монослоя Фосфоната (AI-SAMP) 20, ковалентно связанную с поверхностью 10 имплантируемого материала. Здесь антиинфекционное средство 30 представляет собой катионную функциональную группу четвертичного аммония, которая связана с поверхностью с помощью SAMP. Ковалентная связь создает исключительно сильное соединение между обрабатываемой поверхностью и материалом, к которому она применяется. Schwartz, J., et al., Mat. Sci. Engr. C, 2003, 23, 395-400, переданный в данной заявке во всей полноте посредством ссылки. Поскольку SAMP является одной крупной молекулой, он полностью покрывает материал, к которому применяется, и обеспечивает тотальное покрытие импланта независимо от типа или текстуры материала импланта. Ковалентное связывание солей четвертичного аммония переводит quats в нерастворимое состояние, обеспечивая длительную антиинфекционную активность. Смотрите, например, Nakagawa, Y., et al., Appl. Environ. Microbiol., 1984, 47:3, 513-518.

Как показано на ФИГ.3, катионная функциональная группа четвертичного аммония приближается и разрывает клеточную мембрану бактерии.

Методы функционализирования.

Несколько способов являются подходящими для функционализирования поверхности. Для специалистов в данной области техники будет очевидно, что способы функционализирования, применяемые для связывания или, другими словами, для прикрепления конкретного антиинфекционного средства в соответствии с данным изобретением, зависят от химической природы антиинфекционного средства и заинтересованной поверхности.

Возможно функционализировать поверхность полимерного субстрата, такого как, но не ограниченного, полиамидами, полиуретанами, полиэфирами, поликетонами, полиэстерами, полиимидами, арамидами, полифторолефинами, эпоксидными смолами, силиконами или смесями, содержащими данные полимеры при помощи оксида, алкоксида или смешанных оксидного-алкоксидных слоев с применением алкоксидных предшественников. Такие функционализированные поверхности полимеров могут быть использованы для ковалентного связывания следующих материалов или слоев антиинфекционного средства на поверхности. Поверхность полимера может быть покрыта слоем оксида металла (оксидный адгезивный слой).

В одном воплощении поверхность полимера может быть покрыта непрерывным адгезивным слоем оксида, т.е., слоем, который сформирован матриксом отдельных молекул, которые химически связаны и соединены друг с другом, в отличие от отдельных молекул, покрывающих поверхность. В данном воплощении молекулы алкоксида металла связаны вместе по меньшей мере одним участком поверхности полимера для формирования непрерывного слоя и далее превращения в оксидный функционализирующий слой.

Дополнительно возможно сформировать адгезивный покрывающий слой, который в дальнейшем может быть функционализирован с помощью адгезивных активных центров путем нагревания самоагрегированного слоя функционализированной фосфоновой кислоты на нативной окисленной поверхности субстрата. Данный процесс, детально описанный в US Patent Application Publication 2004/0023048, переданной в данной заявке во всей полноте посредством ссылки, предоставляет на нативной окисленной поверхности материала мульти-сегментный, содержащий в основе фосфор, покрывающий слой, имеющий дифункциональный участок с органофосфоновой кислотой в основе, связанный с нативной окисленной поверхностью материала, и связующий участок, связанный с участком, содержащим в основе органофосфоновую кислоту. В соответствии с данным процессом, покрывающий слой, содержащий в основе фосфор, может иметь множество функционализированных частиц органофосфоната, связанных с нативной окисленной поверхностью субстрата с помощью фосфорной связи, и множество одного или более антиинфекционных покрывающих частиц, каждая из которых связана с функциональной группой по меньшей мере одной функционализированной органофосфорной частицы. При связывании посредством комплекса металла, последний дополнительно характеризуется как полученный из металлического реактива, предпочтительно реактива алкоксида металла.

Другой функционализирующий процесс может быть применен в зависимости от субстрата для функционализирования и желаемой антиинфекционной частицы. Например, возможно функционализировать субстраты, содержащие кислотообразующие протоны, такие как -OH или -NH группы, путем их реакции с алкоксидами Группы IV. Данная процедура приносит продукт молекулярной адгезии, который связан с поверхностью блок-полимера, но является ограниченной материалами, которые имеют кислотообразующие группы на их поверхности. Этот способ детально описан в Dennes, T. J. et al., High-Yield Activation of Scaffold Polymer Surfaces to Attach Cell Adhesion Molecules. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 93-97; и Dennes, T. J.; Schwartz, J. Controlling Cell Adhesion on Polyurethanes. Soft Matter 2008, 4, 86-89, оба из которых переданы в данной заявке во всей полноте посредством ссылки.

Органические SAM'ы могут быть ковалентно связаны с поверхностью субстрата оксида металла или оксида кремния. Формирование самоагрегированного органического монослоя на поверхности субстрата оксида металла или оксида кремния может привести к появлению у субстрата оксида металла или оксида кремния верхнего слоя, имеющего поверхностный слой, состоящий из алкоксидов переходных металлов, выбранных из Группы IVB, Группы VB, Группы VB или Группы VIB Периодической Таблицы, ковалентно связанных с ним, где алкоксиды связаны атомами переходных металлов с атомами кислорода поверхности субстрата верхнего слоя; и к реакции алкоксидов переходных металлов поверхностного слоя с органическим соединением, способным реагировать с алкоксидом переходного металла с формированием органического лиганда, ковалентно связанного с переходным металлом, таким образом формируя органический самоагрегированный монослой на поверхности субстрата, ковалентно связанный в области атома переходного металла с атомами кислорода поверхности субстрата. Этот способ детально описан в US Patent №6,146,767 (смотрите, например, кол. 3, строки 1-22 и Примеры), переданном в данной заявке во всей полноте посредством ссылки. Подходящие кислотные функциональные группы, которые могут взаимодействовать с алкоксидами металлов, включают, например, карбоновую, сульфоновую, сульфиновую, фосфиновую, фосфоновую, фосфорную или гидроксамовую кислоты.

Например, способы, детально описанные в US Patent №6,645,644 (смотрите, например, кол. 4, строки 15-33 и Примеры), переданном в данной заявке во всей полноте посредством ссылки, включают формирование слоя лиганда фосфата или фосфоната, ковалентно связанного с поверхностью субстрата, несущего гидроксид, который включает покрытие несущего гидроксид субстрата фосфорной кислотой или органической фосфоновой кислотой и нагревание покрытого субстрата до тех пор, пока фосфорная кислота или органическая фосфоновая кислота ковалентно связаны с субстратом. Когда субстрат представляет собой металл или сплав металла, фосфорная кислота формирует покрытие из неорганического фосфата, который богат на свободные гидроксильные группы.

Как покрытия из монофосфатов и полифосфатов переходных металлов, гидроксильные группы доступны для добавления антиинфекционного средства.

В другом воплощении функционализирование поверхности кремния может достигаться с помощью процесса, где самоагрегированная пленка из органофосфоновой кислоты связана с нативной или синтезированной покрытой слоем оксида поверхностью кремния, как пленка соответствующего фосфоната. Пленка фосфоната функционализируется для обеспечения ковалентного связывания биологических молекул, варьирующих по размеру от малых пептидов до огромных протеинов с множественными субъединицами, с поверхностью кремния. Связывание антител с подобными поверхностями обеспечивает селективное распознавание широкого ряда молекул, включая антигены на поверхностях бактериальных патогенов и паразитов. Данный способ детально описан в Midwood et al., Easy and Efficient Bonding of Biomolecules to an Oxide Surface of Silicon. Langmuir 2004, 20, 5501-5505, переданном в данной заявке во всей полноте посредством ссылки. Экспериментальные детали представлены на странице 5501, колонка 2 - страница 5502, колонка 2, смотрите также обсуждение на страницах 5502-5504 и сопутствующие фигуры.

В дополнительных воплощениях связанные с поверхностью фосфонатные пленки могут применяться для функционализирования титана и его сплавов (таких как Ti-6Al-4V) для прикрепления антиинфекционных пептидов. Как известно в данной области техники, титан и его сплавы обладают высокой механической прочностью и являются устойчивыми к химической коррозии и, таким образом, являются предпочтительными материалами для хирургических имплантов, которые могут контактировать с костью. Данный способ детально описан в Gawalt et al., Bonding Organics to Ti Alloys: Facilitating Human Osteoblast Attachment and Spreading on Surgical Implant Materials” Langmuir 2003, 19, 200-204, переданном в данной заявке во всей полноте посредством ссылки. Экспериментальные детали представлены на странице 200, колонка 2 - страница 201, колонка 2, смотрите также обсуждение на страницах 201-204 и сопутствующие фигуры.

Адгезия Оксида Металла

Техники адгезии оксида металла включают оксидный адгезивный слой, связанный с поверхностью такового с помощью координационных групп, где оксидный адгезивный слой представляет собой алкоксид металла, соответствующий общей формуле M-O-R, где M является атомом металла. Оксидный адгезивный слой представляет собой слой, который подвергался таким процессам, но не ограничивался пиролизом, воздействием микроволн, полным гидролизом и/или частичным гидролизом. Техника хорошо подходит, например, для полимеров или металлов. Функционализированные поверхности, такие как функционализированные металлы или полимеры, могут применяться для ковалентного связывания последующих материалов или слоев антиинфекционного средства на поверхности.

Подходящие полимерные субстраты включают любой полимер, который может быть функционализирован, и могут включать любое из множества веществ, включающих синтетические и/или натуральные молекулы полимеров. Примеры подходящих субстратов полимеров включают, но не ограничиваются полиамидами, полиуретанами, полимочевиной, полиэфирами, поликетонами, полиимидами, полифульфидами, полисульфоксидами, полисульфонами, политиофенами, полипиридинами, полипирролами, полиэстерами, силиконами, полисилоксанами, полисахаридами, фторполимерами, амидами, имидами, полипептидами, полиэтиленом, полистиролом, полипропиленом, эпоксидным стеклопластом, жидкокристаллическими полимерами, термопластиком, бисмалеимидтриазиновыми (BT) смолами, полимерами бензоциклобутена, Ajinomoto Buildup Films (ABF), пленками с низким коэфициентом термального расширения (CTE) из стекла и эпоксидов и смесями, включающими данные полимеры. Оксидный адгезивный слой прикрепляется к поверхности полимера при помощи ковалентного связывания между координационной группой на поверхности полимера и металлом алкоксида металла.

Алкоксиды переходных металлов являются частично полезными для данного изобретения. Металлы Группы 3-6 и 13-14 Периодической Таблицы являются предпочтительными металлами для композиций данного изобретения. Предпочтительными металлами являются цирконий (Zr), алюминий (Al), титан (Ti), гафний (Hf), тантал (Ta), ниобий (Nb), ванадий (V) и олово (Sn), среди которых наиболее предпочитаемыми являются цирконий (Zr), титан (Ti) и тантал (Ta). В зависимости от позиции переходного металла в Периодической Таблице, алкоксид переходного металла будет иметь от трех до шести алкоксидных групп или смесь из оксо и алкоксидных групп. Предпочтительные алкоксидные группы имеют от 2 до 4 атомов углерода, такие как этоксид, пропоксид, изо-пропоксид, бутоксид, изо-бутоксид, трет-бутоксид и фторированный алкоксид. Наиболее предпочтительными алкоксидами металлов являются циркония тетра(трет-бутоксид), титана тетра(трет-бутоксид) и тантала пентаэтоксид.

Методы получения композиций и устройств в соответствии с данным воплощением включают активацию поверхности полимера, включающую стадии: а) контактирования алкоксида металла с поверхностью; б) подвержение алкоксида металла состояниям, соответствующим формированию адгезивного слоя на поверхности, включающей оксид, алкоксид или смесь оксид/алкоксид. Стадия контакта может быть достигнута любой подходящей техникой, известной специалисту в данной области техники, подобной, но не ограниченной, вакуумной металлизацией или осаждением погружением. Стадия формирования оксидного адгезивного слоя может быть достигнута при помощи подвержения алкоксида металла состоянию пиролиза, воздействию микроволн, полного гидролиза или частичного гидролиза. При применении тепловых условий, предпочтительно нагревать алкоксид металла между приблизительно 50°С и верхней рабочей температурой полимера.

В одном воплощении молекулы алкоксида металла могут быть связаны друг с другом по меньшей мере одним участком поверхности полимера для формирования непрерывного слоя и далее превращения в оксидный функционализированный слой. Одним из главных преимуществ непрерывного слоя является то, что вся протяженность поверхности, которая покрыта непрерывным оксидным адгезивным слоем металла, активирована. Более обстоятельное обсуждение этого процесса детально описано в US Patent Application Publication 2009/0104474, опубликованном 23 апреля 2009 года, переданном в данной заявке во всей полноте посредством ссылки. Этот процесс предоставляет функционализированные поверхности полимеров, которые могут применяться для ковалентного связывания следующих материалов или слоев из таковых на поверхности. В целом, процесс включает нанесение алкоксида металла на полимер и нагревание субстрата с или без гидролиза (полного или частичного) так, что молекулы алкоксида металла из непрерывного оксидного адгезивного слоя металла ковалентно присоединяются к поверхности полимера. Например, молекулы алкоксида металла впервые привносятся в реакционную доступность с молекулами полимера с помощью, но не ограничиваясь способами вакуумной металлизации, поверхностного нанесения или осаждения погружением, известными в данной области техники. Если желателен ультратонкий слой, предпочитаемым процессом является вакуумная металлизация. Наносимые молекулы алкоксида металла тогда нагреваются до температуры между приблизительно 50°С и и верхней рабочей температурой полимера (нагревание не должно достигать или превышать температуру стеклования полимера) для пиролизования алкоксидов металла. В течение пиролиза или гидролиза индивидуальные молекулы алкоксида металла ковалентно связываются вместе, формируя непрерывный оксидный адгезивный слой металла. Оксидный адгезивный слой металла может быть тонким, приблизительно 1нм-1мкм, предпочтительно приблизительно 2 нм, так, чтобы он был гибким. Тонкий слой позволяет оксидному адгезивному слою гнуться с материалом субстрата без растрескивания, отслоения и рузрушения. При применении данного функционализирующего способа в одном воплощении поверхность полимера может включать кислотообразующие функциональные области так же, как и области, покрытые функционализированным слоем алкоксида металла. В подобных воплощениях функционализированный слой алкоксида металла может рассматриваться как заполняющий пробелы между кислотообразующими функциональными областями. В соответствии с другим воплощением, функционализированные слои алкоксида металла могут быть нанесены на области полимера, имеющие кислотообразующую функциональность.

Композиции в соответствии с данным воплощением включают антиинфекционные средства, связанные с помощью оксидного адгезивного слоя с субстратом полимера. Подобный дополнительный антиинфекционный материал может включать, но не ограничивается соединениями четвертичного аммония, дендримерами четвертичного аммония, серебром, медью и катионными активными центрами. Более полный, но не исчерпывающий, перечень антиинфекционных средств уточнен ниже. Польза дополнительного антиинфекционного материала будет очевидна для специалистов в данной области техники. Например, медицинские и ортопедические устройства имплантов, включая функциональность антиинфекционной поверхности, минимизируют инфицирование. Сходным образом антиинфекционные материалы могут использоваться в чистых комнатах, материалах водоснабжения, подобных насосу, водоочистительных трубах и трубопроводах и т.п.

Как описано в последующих приведенных ниже подробных данных, медь и серебро представлены в качестве антиинфекционных материалов.

Антиинфекционные материалы могут быть введены в оксидный адгезивный слой техниками, известными специалистам в данной области техники, включающими, но не ограничивающимися ковалентным связыванием, осаждением из газовой фазы, нанесением распылением или осаждением погружением. В некоторых воплощениях может быть желательным подвергнуть оксидный адгезивный слой полному или частичному гидролизу перед осаждением дополнительного материала. В некоторых воплощениях может быть желательным подвергнуть осажденный дополнительный материал нагреванию или действию микроволн.

В соответствии с другим воплощением адгезивный слой может быть размещен на субстрате по типу структуры или микроструктуры.

В соответствии с другим воплощением антиинфекционный материал может быть размещен на адгезивном слое по типу структуры или микроструктуры, как описывается в дальнейших деталях ниже.

Оксидный адгезивный слой взаимодействует с антиинфекционным материалом, как обсуждалось выше, для связывания антиинфекционного материала с поверхностью полимера с помощью оксидного адгезивного слоя. Дополнительный материал может быть добавлен с помощью реакции с оксидным адгезивным слоем различными способами, доступными в данной области техники, такими как, но не ограниченными ковалентным связыванием, осаждением из газовой фазы, нанесением распылением или осаждением погружением. В одном воплощении данного изобретения материал может быть добавлен с помощью литографии, техники печати или штампования для накладывания структуры материала на оксидный адгезивный слой. Поверхность полимера может быть полностью покрыта фоторезистом и подвергнута действию УФ-лучей через временное защитное покрытие. Области, подвергнутые действию УФ-лучей, могут быть проявлены и удалены, оставляя окошки в фоторезисте и доступ к поверхности полимера на малых областях. Эти области функционализируются оксидным адгезивным слоем металла. Фоторезист позже растворяется, оставляя маленькие структурированные области на поверхности полимера, которые включают адгезивный слой. Структурированные области преимущественно химически активны по отношению к антиинфекционным средствам выбора.

В соответствии с одним воплощением, оксидный адгезивный слой может подвергаться полному или частичному гидролизу перед нанесением антиинфекционного материала для достижения оксидного адгезивного слоя одной или более алкоксидными группами, остающимися на атомах металла. Абсорбция растворов солей серебра или меди с последующим восстановлением позволяет поверхности металла быть покрытой частицами серебра или металла соответственно. Формирование адгезивного слоя оксида циркония также делает возможной металлизацию, например, поверхности PEEK (полиэфирэфиркетона) при помощи абсорбции раствора, как соли серебра (такой как нитрат серебра), или соли меди (такой как сульфат меди), с последующим восстановлением при помощи восстановительного средства. Например, диэтиламиноборан или раствор боргидрида восстанавливают вышеуказанные соли до металлов серебра и меди, соответственно, которые включены в матрикс оксидного адгезивного слоя.

В следующих воплощениях адгезивный слой оксида циркония также может быть выращен на нативной окисленной поверхности металла, такого как титан.

Примеры Антиинфекционных Средств при Функционализировании Оксидов Металлов.

Считается, что средний специалист, используя предшествующее описание и следующие иллюстрирующие примеры, получит и использует соединения и материалы данного изобретения и применит заявленный способ. Следующие примеры даны для иллюстрации данного изобретения. Должно быть понятно, что изобретение не должно ограничиваться специфическими состояниями или деталями, описанными в данных примерах.

Примеры.

Пример 1. Металлизация активированных полимеров.

Активированные полимеры полиимидов, арамидов и смесей Gore-Tex были получены следующим образом.

Образование тонкой пленки циркония на субстрате полимера:

Все реагенты были получены из Aldrich и были использованы как были получены, если не указано другое. PET (полиэтиленовый терефталат), PEEK и нейлон 6/6 были получены из Goodfellow Inc. Ацетонитрил был высушен над CaH₂; и тетрагидрофуран (TGF) был высушен над KOH за ночь. Оба были дистиллированы перед применением. Образцы модифицированной поверхности были изучены с применением Midac M25 10C интерферометра, оснащенного поверхностной оптикой SOC4000 SH накладной головки коэффициента зеркального отражения. Опыты флуориметрии задействовали Photon Technology International Fluorescence Spectrometer.

Субстраты полимеров (нейлон 6/6, PET или PEEK) были помещены в камеру осаждения тонких пленок, оснащенную двумя клапанами для нанесения как в вакууме, так и в парах циркония тетра (трет-бутоксид). Из камеры был откачен воздух под давлением 10^-3 в течение 1 часа, и срезы полимеров были нанесены на пары циркония тетра (трет-бутоксида) (с внешней эвакуацией) в течение 1 минуты и дальнейшим нанесением в течение 5 минут без внешней эвакуации. Цикл повторялся дважды, после чего на камеру был помещен ленточный нагреватель, температура внутри камеры была поднята до 60°С и поддерживалась на этом уровне в течение 5 минут (без внешней эвакуации). Камере далее было разрешено остыть и далее из нее был откачан воздух под давлением 10^-3 в течение 1 часа, чтобы удостовериться в удалении избытка циркония тетра (трет-бутоксида) и для обеспечения поверхности активированными полимерами. АСМ (AFM) секционный анализ показал, что пленка циркония тонкая. ИК-анализ показал, что некоторые трет-бутокси группы остались в нанесенной и пиролизированной пленке.

Опыты с цирконием тетра (трет-бутоксидом) с применением следующих полимеров и смол были проведены с хорошими результатами: полиимид Kapton®, полилактид-когликолат (PLGA), поли-3-гидроксибутират-ковалерат (PHBCV), Gore-Tex и Арамид. Ожидается, что сходная обработка других полимеров приведет к похожим результатам.

Активированные полимеры, как подготовленные, обрабатывались водным раствором солей меди, которые абсорбировались в оксидный адгезивный слой оксида циркония. Обработка раствором борогидрида или амина борана давала полимер, покрытый медью.

Сходным образом нитрат серебра был использован для нанесения металла серебра на активированный PET. Ожидается, что сходная обработка других полимеров приведет к похожим результатам, также как и применение других солей металлов с другими восстановительными средствами.

Пример 2. Нанесение на медь покрытия способом химического восстановления.

Образец Kapton, обработанный вначале адгезивным слоем с циркониевой основой, далее сульфатом меди и далее диэтиламинобораном, как описано в Примере 1, был помещен в ванну для омеднения при 60°С в азотной среде. Ванна состояла из 0,1 моль дигидрата тринатриевого цитрата, 1,2 моль этилендиамина, 1,2 моль гидрата сульфата меди, 0,03 моль гидрата сульфата железа, 6,4×10^-4 моль 2,2-дипиридина, 1,2 моль NaCl и достаточного количества серной кислоты для достижения pH=6. Малое количество PEG 200 (2,5 мг) было добавлено к 50 мл в ванне.

Пример 3. Металлизация полимера.

Оксидный/алкоксидный адгезивный слой циркония служит центром для роста металла меди на поверхности пленки PET и полиимида Kapton®; этот доступ предоставляет основу для структурной металлизации основанных на полимерах субстратов устройств.

Адгезивный слой может служить матриксом для обеспечения металлизации поверхности полимера. В типичной процедуре пленка полиимида Kapton® была покрыта адгезивным слоем толщиной в 5 нм и далее была замочена в 200 ммоль водного раствора CuSO₄. Образцы были промыты в деионизированной воде, и был проведен энергодисперсионный рентгеноспектральный микроанализ (EDX) в присутствии меди и серы. После последовательного (медленного) восстановления с помощью диметиламина борана (1 моль, 6 часов, 50°С) была получена металлическая медь. Металлизация также проводилась с применением адгезивного слоя, структурированного на пленке полиимида Kapton®. Металлизированная поверхность была подвергнута обработке ультразвуком в воде и машинной полировке с помощью ватной палочки, за которой следовал EDX. В данном случае было показано, что структуры как циркония, так и меди на поверхности пленки полиимида Kapton® точно повторили разработку шаблона.

Соответствующая структура была также осмотрена с помощью АСМ-анализа. Толщина полученной медной “затравки” была измерена с помощью АСМ, будучи приблизительно в 20 раз толще, чем изначальная пленка адгезивного слоя, определяя, что адгезивный слой является центром роста CuSO₄ на поверхности полиимида. Обработанная CuSO₄ пленка полиимида Kapton® была восстановлена быстро с помощью водного раствора натрия борогидрата, который также дал металл меди; здесь АСМ - анализ показал структуру меди, погруженную в поверхность полимера в каверны, верхушки которых во многих случаях были приблизительно на уровне 500 нм ниже поверхности полимера. Считается, что сравнительно более быстрое восстановление борогидратом достаточно экзотермично, поэтому полимер плавится вблизи реакции востановления.

Из-за тонкости адгезивного слоя (приблизительно 5 нм), он устойчив к ломанию путем физического сгибания полимера, таким образом, адгезивный слой представляет собой подходящий матрикс для металлизации полимера медью. Слои медной “затравки” могут служить центром для увеличения объема меди с помощью нанесения на медь покрытия способом химического восстановления (Gu et al., Organic Solution Deposition of Copper Seed Layers onto Barrier Metals. Mat. Res. Soc. Symp. Proc. 2000, 612, D9.19.1-D9.19.6 (стр. D9.19.2, строки 33-40; стр. D9.19.5, строки 14-22)). В сочетании с фотолитографическим структурированием данная дальнейшая металлизация полимеров предоставляет средства для подготовки антиинфекционных соединений на основе меди на множестве гибких субстратов в простых лабораторных условиях.

Металлизация пленки полиимида Kapton® и PET. Структурированная или неструктурированная медная металлизация поверхностей полимера была достигнута путем вымачивания активированной поверхности полимера в 200 ммоль водного раствора CuSO₄ в течение ночи с последующим восстановлением в 1 моль водного диметиламина борана или борогидрида натрия в течение 6 часов. Медная металлизация была подтверждена при помощи энергодисперсионного рентгеноспектрального анализа, который проводился с применением FEI XL30 FEG-SEM, оснащенного системой PGT-IMIX PTS EDX.

Функционализированные Органофосфорные Техники

Субстраты могут быть функционализированы с применением функционализированных органофосфорных техник. Смотрите US Patent Application Publication 2004/0023048, переданный в данной заявке во всей полноте посредством ссылки. Органофосфоновый участок с кислотой в основе может быть получен из функционализированной органофосфоновой кислоты, такой как омега-функционализированная органофосфоновая кислота, содержащая углеводородный лиганд, имеющий от приблизительно 2 до приблизительно 40 атомов углерода, где углеводородный лиганд представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, алифатическую или ароматическую алкиленовую частицу.

Заместители в углеводородной порции фосфоновой кислоты, полезные в соответствии с настоящим открытием, могут быть присоединены к любому атому углерода углеводородного лиганда. Полезными заместителями являются, например, реакционноспособные функциональные группы, например, гидроксильная группа, карбоксильная группа, аминогруппа, тиоловая группа, группа фосфонатов и химические производные вышеперечисленных соединений. Будет считаться, что применяться может любая функциональная группа, которая может принимать участие в дальнейших реакциях дериватизации. Дополнительно, алкиленовый углеводородный лиганд может содержать в своей структуре или прикрепленными к своей структуре реакционные частицы, например, ненасыщенные участки, которые в дальнейшем могут вступать в реакции полимеризации с реакционными заместителями на углеводородных лигандах, прикрепленных к другим фосфонатным участкам, связанным с поверхностью нативного оксида в течение фосфонатных реакций дериватизации. Таким образом, фосфатно-органо-полимерный слой может быть сформирован на окисленной поверхности. Примером подобной реакции полимеризации служит получение поверхностного покрытия акрилового производного фосфоновой кислоты. Когда применяются заместители акрилата и метакрилата, полимеризация протекает спонтанно под действием света или воздуха. Для менее реакционноспособных покрытий полимеризация может проводиться путем подвергания покрытия действию конвенционных полимеризационных реагентов и условий.

В некоторых воплощениях покрытия сформированы из фосфоновых кислот, имеющих органический лиганд, функционализированный углеводородным лигандом, который далее взаимодействует с формированием ковалентных связей с антиинфекционными средствами. Для функционализированных фосфоновых кислот применение кислоты к окисленной поверхности обычно приводит к самоагрегирующей пленке фосфоновой кислоты с углеродом, вынесенным из поверхности субстрата и доступным для ковалентного связывания или дальнейшей химической модификации. Предпочтительные функциональные группы включают гидроксил, амино, карбоксилат, тиол и фосфонат группы.

Также будет считаться, что реакционные заместители, подвешенные на органическом сегменте фосфонатной связи к окисленной поверхности, могут далее взаимодействовать с реагентами, которые являются объектами реакций гидролиза. Примеры включают алкоксиды металлов, примерами которых являются те, которые имеют структуру М(О-R).sub.n, где М представляет собой метал, R представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, алифатическую или ароматическую, замещенную или незамещенную углеводородную частицу, и “n” соответствует устойчивому валентному состоянию металла. Примерами соединений алкоксида металла являются цирконий тетра (трет-бутоксид), титан тетра (трет-бутоксид) и кремний тетра (трет бутоксид), где R представляет собой т-бутильную группу, M представляет собой, соответственно, цирконий (Zr), титан (Ti) и кремний (Si), и "n” является четверкой. Будет считаться, что другие гидролитические активные соединения, имеющие два и более алкоксидных лигандов в дополнение к другим лигандам, также могут быть использованы. Например, алкоксиды кальция, такие как кальция бис(2-метокси-этоксид) могут быть применены. В целом, алкоксидные связанные металлы в группах со 2 по 14 найдут применение в этих вторичных функционализирующих реакциях с фосфонатными покрытиями данного процесса.

Процесс формирования покрытого участка путем вышеизложенной техники может включать (а) осаждение слоя функционализированного органофосфорного соединения на окисленный субстрат; (б) нагревание субстрата из стадии (а) до температуры, достаточной для связывания функционализированного органофосфорного соединения с окисленным субстратом; (в) осаждение отдельного слоя на слой, полученный на стадии (б); и (г) связывание слоев, полученных на стадиях (б) и (в), с помощью функциональных групп.

Предпочтительными функциональными группами являются гидроксильные, карбоксильные, амино-, тиоловые и фосфанатные органические группы, или эти группы в дальнейшем дериватизированные при помощи реакции с металлом или органометаллическим реагентом, например, алкоксидом. Группы участвуют в дальнейшем связывании с частицами органического, неорганического или биоактивного покрывающего слоя как с помощью сильного химического связывания, например ковалентного связывания, так и с помощью более слабых связывающих взаимодействий, например, образования водородных связей.

Предпочтительными металлическими реагентами для дериватизации функциональных групп являются алкоксиды металлов, например, цирконий тетра(трет-бутоксид), титан тетра(трет-бутоксид) и кремний тетра(трет-бутоксид) и кальций бис(2-метокси-этоксид).

Предпочтительный способ прикрепления антиинфекционного средства к нативной окисленной поверхности включает предоставление покрывающего слоя с фосфором в основе, как описано выше, где функционализированными органофосфорными частицами являются гидроксил, амин или тиолат, которые были дериватизированы с реагентами кросс-сочетания, такими как (п-нитрофенил) хлороформиат, и далее взаимодействовали с амино- или гидроксилированными частицами, где амино- и гидроксилированные частицы представляют собой диамин или аминоспирт, связанные связью углерод-азот или углеро-кислород, соответственно, с карбонильной группой, с получением в реакции уретановой, карбонатной, мочевинной, тиокарбонатной или тиомочевинной связи с дериватизированной функциональной группой; конечная аминогруппа затем кватернизируется.

В соответствии с другим воплощением данного изобретения, предлагается способ связывания слоя кислотообразующей частицы, имеющей в основе фосфор, с поверхностью, такой как, но не ограниченной окисленной поверхностью (такой, как титана, циркония и тантала оксид), включающей упомянутую окисленную поверхность с самоагрегированным слоем кислотообразующей частицы, имеющей в основе фосфор, и нагревание упомянутой окисленной поверхности до тех пор пока самоагрегированный слой не свяжется с ним, кислотообразующую частицу с фосфором в основе, включающую самоагрегированный слой, выбранную из группы, состоящей из фосфорной кислоты и органофосфоновых кислот.

Предпочтительными покрытиями являются те, которые были сформированы из алкил-, алкилен- и ариленорганофосфоновых кислот, включая замещенные алкил-, алкилен- и арилен-фосфоновые кислоты. Более предпочтительными являются замещенные алкил и алкилен фосфоновые кислоты с реакционноспособным заместителем функциональной группы фосфоновой кислоты. Предпочтительной окисленной поверхностью являются нативные окисленные поверхности материалов титана, циркония и тантала.

Функционализирование поверхности кремния с помощью самоагрегированной пленки органофосфоновой кислоты.

Самоагрегированные пленки органофосфоновой кислоты могут быть связаны с нативной или синтезированной покрытой оксидом поверхностью кремния, как пленка соответствующего фосфоната. Midwood et al., Easy anf Efficient Bonding of Biomoleules to an Oxide Surface of Silicon. Langmuir 2004, 20, 5501-5505, переданный в данной заявке во всей полноте посредством ссылки. Пленка фосфоната функционализирована для обеспечения дальнейшего ковалентного связывания биологических молекул, которые могут быть антиинфекционными; ковалентного связывания антиинфекционных средств или частиц; и/или ковалентного связывания антиинфекционных средств или молекул с биологическими молекулами. Со всеми функционализационными техниками, описанными в данной заявке, функционализационные поверхности и/или антиинфекционные средства могут быть структурированы на субстрат в зависимости от конкретного применения.

Функционализирование титана пептидами.

Пептид-модифицированные связанные с поверхностью пленки фосфонатов могут быть легко получены при помощи покрытия гладкой поверхности. Gawalt et al., Bonding Organics to Ti Alloys: Facilitating Human Osteoblast Attachment and Spreading in Surgical Implant Materials” Langmuir 2003, 19, 200-204, переданный в данной заявке во всей полноте посредством ссылки. Антиинфекционные пептиды могут связываться с функционализированными поверхностями в соответствии с техниками, описанными в Gawalt.

Органические антиинфекционные частицы, которые могут быть добавлены к функционализирующему слою, такие как описанные здесь и выше, включают алканолы четвертичного аммония, усниновую кислоту; катионные петиты, такие как цекропина нейтрофильные дефензины, полифемузины, грамицидины, тионины, соединения, производные гистона, бета-шпильки, гемоглобин, лактоферрин; анионные пептиды, такие как предшественники нейропептидов, ароматические дипептиды, производные гемоцианина; другие антибактериальные пептиды, такие как бактериацины, кателицидин, тромбоцидин и гистанины; антитела, антибиотики, включая тетрациклины, амфениколы, пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, сульфаниламиды, триметоприм, макролиды, линкозамиды, стрептограмины, стрептомицины, хинолоны, гликопептиды, полимиксины, производные имидазола, производные нитрофурана; стероиды; хлоргексидин; соединения фенола, включающие триклозан; эпоксиды; полимеры и/или полипептиды, имеющие антиинфекционные свойства.

Неорганические антиинфекционные покрывающие слои, которые могут быть связаны, включают серебро, медь, оксиды цинка, оксиды титана, цеолиты, силикаты, кальция гидроксид, йод, натрия гипохлорит, сульфиты и сульфаты.

Предпочтительными антиинфекционными частицами являются соединения четвертичного аммония, такие как бензетония хлорид, цетримония бромид, цетримония хлорид, диметилдиоктадесиламмония хлорид, тетраметиламмония гидроксид; алкильные дендримеры четвертичного аммония, серебро, медь, катионные активные центры, такие как бензалкония хлорид, Bronidox; и алкилированный холин.

Композиции и устройства в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничиваются любым(и) устройством (ами), специфичным (и) для применения ортопедом, сердечно-сосудистыми, пластическими, дерматологическими, общими, челюстно-лицевым хирургами или нейрохирургами или клиницистами, включая, но не ограничиваясь сердечно-сосудистыми или сосудистыми имплантами, такими как стенты, заместительные сердечные клапаны, компоненты заместительных сердечных клапанов, листки, подшиваемые манжетки, отверстия, кольца для аннулопластики, кардиостимуляторы, полимерные сетчатые сумки для кардиостимуляторов, электроды кардиостимулятора, проводники внутрисердечные заплатки/тампоны, сосудистые заплатки, сосудистые трансплантаты, интракардиальные катетеры и дефибрилляторы; поддерживающие ткани; нетканные сумки, тканевые сумки и губки; ортопедические импланты, включая импланты для ортопедической травмы, импланты суставов, спинальные импланты, пластины, винты, стержни, кейджи, стержни, гвозди, спицы, проволока, анкеры, каркасы, искусственные суставы, выбранные из суставов кисти, запястья, локтя, плеча, позвоночника, бедра, колена и голеностопных суставов; заместители костей, серкляж, фиксирующий кость и зубные и челюстно-лицевые импланты; спинальные импланты, включая межпозвоночные кейджи, транспедикулярные винты, стержни, коннекторы, мостики, проволока, спейсер, заместители небольших суставных поверхностей, удлинители небольших суставных поверхностей, межостисные декомпрессоры позвонков, внутрипозвонковые спейсеры, позвоночные удлинители, спицы, пластины, устройства для спинальной артропластики, фиксаторы небольших суставных поверхностей, костные анкеры, мягкотканные анкеры, крючки, расширяющие кейджи, кейджи для рестрикции, диагностические импланты, биосенсоры, устройства для мониторирования уровня глюкозы, устройства для внешней фиксации, импланты для внешней фиксации, зубные импланты, челюстно-лицевые импланты, наружные фиксационные устройства для переломов на лице, контактные линзы, внутриглазные импланты, кератопротезы; нейрохирургические устройства и импланты, выбираемые из шунтов и спиралей; общехирургические устройства и импланты, выбираемые из дренажных катетеров, шунтов, тейпов, сумок, нитей, проволоки, спиц, шовного материала, скоб для кожи и тканей, костных анкеров, анкеров для мягких тканей, покрытия для ожогов и сосудистых заплат; и временных/неперманентных имплантов. В частности подобные устройста включают антиинфекционные средства для противодействия инфекционным агентам.

Примеры

Дериватизация Адгезивного Слоя с помощью Органофосфорных Прослоек.

Адгезивный слой оксида/алкоксида циркония был нанесен на Nylon 6/6 и далее прореагировал с раствором 11-гидроксиундецилфосфоновой кислоты с формированием монослоя органофосфоната. Смотрите Dennes, T.J. et al., High- Yiel Activation of Scaffold Polymer Surfaces to Attach Cell Adhesion Molecules. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 93-97, переданный в данной заявке во всей полноте посредством ссылки. Экспериментальные детали представлены на странице 95, колонка 1 - страница 97, колонка 1, смотрите также обсуждение на страницах 94-96 и сопутствующие фигуры.

Субстрат был сначала погружен в раствор эфира 3-(малеимидо)пропановой кислоты N-гидроксисукцимида и затем в водный раствор RGDC для дериватизации монослоя фосфоната с помощью активного пептида. В последующем примере антиинфекционный пептид может быть связан с монослоем фосфоната вместо RGD.

Связывание Антител с Применением Функционализированных Органофосфонатов.

11-Гидроксиундецилфосфоновая кислота вступала в реакцию с поверхностью очищенной и полученной кремниевой пластинки с формированием самоорганизованного монослоя 11-гидроксиундецилфосфоната на SiO₄. Это было подтверждено QCM (кварцевым кристаллическим датчиком) и AFM. Омега-функциональные группы были дериватизированы с применением дисукцинимидил глутарата (DSG) в сухом ацетонитриле. Кроличий антимышиный IgG (Pierce) был затем связан с дериватизированным монослоем путем инкубирования в течение 30 минут при концентрации 100 ig/мл в фосфатно-солевом буферном растворе (PBS). Связывание антител было достигнуто путем инкубации с 10 ig/мл анти-R4 интегриновым антителом P1H4 (Chemicon) или анти-R5 интегриновым антителом SAM-1 (Cymbus Technology Ltd.) в течение 2 часов. Активность антител была подтверждена с помощью инкубации CHOα4 или CHOα5 клеток; селективный рост клеток определил соответствующую активность.

В последующем примере самоагрегированный монослой 11-гидроксифосфоната связан с нативной окисленной поверхностью титана и далее обрабатывается сначала (р-нитрофенил) хлорформиатом и далее раствором 1,12-диаминододекана (Aldrich) для передачи аминододесилу уретана, связанного с титаном с помощью фосфатной поверхности. Дистальная аминогруппа далее кватернизируется с применением йодного октила (Aldrich) для получения четвертичной алкиламмонийной частицы, ковалентно связанной с субстратом с помощью фосфонатной прослойки.

Сходным образом в последующем примере четвертичная алкиламмонийная частица может быть связана с полимером, таким как PEEK, путем получения в первую очередь адгезивного слоя оксида циркония на поверхности PEEK и последующей обработкой 11-гидрофосфоновой кислотой для получения монослоя 11-гидрофосфоната, связанного с PEEK. Монослой 11-гидрофосфоната дериватизируется взаимодействием последовательно с (g-нитрофенил) хлорформиатом, 1, 12-диаминододеканом и йодным октилом.

Хотя определенные предпочтительные в настоящее время воплощения изобретения были подробно описаны выше, специалистам в данной области, к которым данное изобретение имеет отношение, будет очевидно, что вариации и модификации различных воплощений, показанных и описанных здесь и выше, могут быть получены из сущности и объема изобретения. Соответственно, было задумано, что изобретение будет ограничиваться только объемом, требуемым приложенными заявками и действующими правовыми нормами.

Все ссылки, указанные здесь и выше, включены в настоящую заявку во всей полноте.

Изобретение относится к области медицины. Медицинское устройство, имеющее антиинфекционную поверхность, включающую функционализирующий слой, нанесенный на нее, и антиинфекционное средство, нанесенное на функционализирующий слой, включающий по меньшей мере одну частицу или функциональную группу, способствующую присоединению к нему антиинфекционного средства, и по меньшей мере одну частицу или функциональную группу, способствующую прикреплению функционализирующего слоя к поверхности, где антиинфекционное средство представляет собой дендример четвертичного аммония. Изобретение обеспечивает получение антиинфекционного средства на поверхности. 12 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Медицинское устройство, имеющее антиинфекционную поверхность, поверхность, включающую функционализирующий слой, нанесенный на нее, и антиинфекционное средство, нанесенное на функционализирующий слой, функционализирующий слой, включающий по меньшей мере одну частицу или функциональную группу, способствующую присоединению к нему антиинфекционного средства, и по меньшей мере одну частицу или функциональную группу, способствующую прикреплению функционализирующего слоя к поверхности, где антиинфекционное средство представляет собой дендример четвертичного аммония.

2. Медицинское устройство по п.1, где поверхность включает металл, оксид металла или полимер, где антиинфекционное средство прикреплено к функционализированной поверхности.

3. Медицинское устройство по п.1, где функционализирующий слой предствляет собой оксид, алкоксид или смешанный оксидный/алкоксидный слой.

4. Медицинское устройство по п.3, включающее адгезивный слой оксида металла, алкоксида или смешанного оксида/алкоксида на поверхности металла или субстрата полимера, фосфонатный слой на нем и антиинфекционное средство, дериватизированное на слой.

5. Медицинское устройство по п.1, включающее фосфонатный слой, связанный с нативной окисленной поверхностью металла, сплава, металлоида или керамики, где фосфонатный слой способен связывать антиинфекционное средство.

6. Медицинское устройство по п.2, где полимер выбирается из группы, состоящей из полиамидов, полиуретанов, полимочевины, полиэфиров, поликетонов, полиимидов, полифульфидов, полисульфоксидов, полисульфонов, политиофенов, полипиридинов, полипирролов, полиэстеров, силиконов, полисилоксанов, полисахаридов, фторполимеров, амидов, имидов, полипептидов, полиэтиленов, полистиролов, полипропиленов, эпоксидных стеклопластов, жидкокристаллических полимеров, термопластика, бисмалеимидтриазиновых (ВТ) смол, полимеров бензоциклобутена, Ajinomoto Buildup Films (ABF), пленок с низким коэфициентом термального расширения (СТЕ) из стекла и эпоксидов, полиэтиленового терефталата (PET), полиэфирэфиркетонов (PEEK), полиэфиркетонкетонов (РЕКК) и нейлона, а также смесей, включающих данные полимеры.

7. Медицинское устройство по п.1, где функционализирующий слой может быть ковалентно связан с поверхностью субстрата, и антиинфекционное средство также может быть ковалентно связано с функционализирующим слоем.

8. Медицинское устройство по п.5, где металл выбирается из титана, нержавеющей стали, хромированного кобальта, никеля, молибдена, тантала, циркония, магния, марганца, ниобия; а также сплавов вышеперечисленных соединений.

9. Медицинское устройство по п.1, включающее чрескожное, эндоскопическое, артроскопическое или лапороскопическое медицинское устройство.

10. Медицинское устройство по п.1, включающее сердечное, сердечно-сосудистое или сосудистое медицинское устройство.

11. Медицинское устройство по п.1, включающее ортопедическое, ортопедическое травматологическое и спинальное медицинское устройство.

12. Медицинское устройство по п.1, выбранное из группы общих хирургических устройств и имплантов, выбранных из дренажных катетеров, шунтов, тейпов, губок, сумок, нитей, проволоки, спиц, шовного материала, скоб для кожи и тканей, покрытия для ожогов, устройств внешней фиксации; и временных/не перманентных имплантов.

13. Медицинское устройство по п.1, где функционализирующий слой и/или антиинфекционное средство нанесены на поверхность по типу структуры или микроструктуры, и могут включать по меньшей мере два различных участка функционализирования и/или антиинфекционные частицы.