СИСТЕМЫ МИХАЭЛЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТРАНСГЛУТАМИНАЗЫ Российский патент 2013 года по МПК C07K5/08 C07K5/10 C07K7/06 C07K1/02 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к производным пептидов и пептидомиметикам в качестве ингибиторов трансглутаминаз, к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению указанных ингибиторов трансглутаминазы, в частности, для лечения целиакии и заболеваний, зависимых от трансглутаминазы. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 20 ил., 2 табл., 7 пр.

1. Пептид или пептидомиметик следующей общей формулы (I), (II) или (III)

где MS представляет собой замещенный акцептором олефин следующей структуры

Е представляет собой следующую группу -С(=O)-СН₂- или -C(=O)-NH-;
m равно 0 или 1;
остатки Z¹, Z², Z³ независимо друг от друга представляют собой следующие группы: -Н, -СО-(С₁-С₆ алкил), -CO-R⁶, -СО-(С₃-С₁₀ азотсодержащий гетероарил), -СОО-(С₃-С₁₀ гетероарил), -COO-(C₁-C₆ алкил), -СО-СОО-(С₁-С₆ алкил), -COO-R⁸, -CN, -СООН, -CO-NH(C₁-C₆ алкил), -CO-N(C₁-C₆ алкил)(С₁-С₆ алкил), -CO-NR¹⁰R¹¹, -CO-NH₂, -SO₂-R³², -SO₂-N(C₁-C₆ алкил) (C₁-С₆ алкил), -SO₂-NH₂, -SO₂-OH, -SO₂-NH-O-бензил--SO₂-OR⁶², где по меньшей мере один из остатков Z¹, Z², Z³ отличается от водорода;
остатки Z¹ и Z² вместе могут также представлять собой остаток -СО-O-СН₂-СН₂-,
остатки Z² и Z³ вместе могут также представлять собой остаток -СО-СН₂-CH₂-, где
Q и Q' независимо друг от друга представляют собой остаток боковой цепи природной аминокислоты, -CH₂-NH-CO-NH₂,

Y представляет собой гидроксильную группу; или Y представляет собой остаток пептида, содержащий до 6 аминокислот, и связанный посредством амидной связи, где Y может включать один из следующих аналогов аминокислот


причем С-концевая карбонильная функция указанного остатка пептида содержит гидроксильную группу, аминогруппу, C₁-С₆ алкиламиногруппу (где алкильная группа может быть замещена -СООН группами), С₁-С₆ алкоксигруппу, C₁-С₆ алкильную группу, C₁-С₁₀ азотсодержащую гетероарильную группу, фенил-SO₂-NH- или фенил-NH- и L¹ представляет собой R⁵⁷;
X" представляет собой водород; и
-NXX' представляет собой аминогруппу, С₆-С₁₂ аралкилокси-карбониламиногруппу (которая может содержать заместитель -F), 5-(диаминоацетил)-2-циклопентен-1-карбониламино, N,N-ди(трет-бутилоксикарбонил)амино-, С₂-С₆ азотсодержащий гетероцикл

или X' представляет собой водород; и
Х представляет собой ацетильную группу, C₄ алкилоксикарбонильную группу, пиперидинкарбонильную группу, метилизоксазолкарбонильную группу, изоксазолкарбонильную группу, фенилсульфонил (который может содержать заместитель -OCF₃), тиенилакрилкарбонил, фуранкарбонильную группу, тиенилкарбонил, или остаток пептида, содержащий до 6 аминокислот, и связанный посредством амидной связи, где Х может содержать один из следующих аминокислотных аналогов

причем N-конец указанного остатка пептида содержит аминогруппу,
ацетильную группу, С₄ алкилоксикарбонильную группу, C₆-C₁₂ аралкилоксикарбониламиногруппу,
где остатки R¹-R⁶² независимо друг от друга представляют собой следующие группы:
-Н, цикло-С₃Н₅, цикло-С₄Н₇, цикло-С₅Н₉, цикло-C₆H₁₁, -Ph, -CH₂-Ph, -СН₃, -С₂Н₅, -С₃Н₇, -СН(СН₃)₂, -С₄Н₉, -СН₂-СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)-С₂Н₅, -С(СН₃)₃, -С₅Н₁₁, -СН(СН₃)-С₃Н₇, -СН₂-СН(СН₃)-С₂Н₅, -СН(СН₃)-СН(СН₃)₂, -С(СН₃)₂- С₂Н₅, -СН₂-С(СН₃)₃, -СН(С₂Н₅)₂, -С₂Н₄-СН(СН₃)₂, -С₆Н₁₃, -С₃Н₆-СН(СН₃)₂, -С₂Н₄-СН(СН₃)-С₂Н₅, -СН(СН₃)-С₄Н₉, -СН₂-СН(СН₃)-С₃Н₇, -СН(СН₃)-СН₂-СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)-СН(СН₃)-С₂Н₅, -СН₂-СН(СН₃)-СН(СН₃)₂, -CH₂- С(СН₃)₂-С₂Н₅, -С(СН₃)₂-С₃Н₇, -С(СН₃)₂-СН(СН₃)₂, -С₂Н₄-С(СН₃)₃, -СН(СН₃)-С(СН₃)₃;
и фармакологически приемлемые соли вышеуказанных соединений,
за исключением соединений общей формулы (I), где Х и X' представляют собой водород и Y представляет собой гидроксильную группу, и соединения, представляющего собой Н-фенилаланил-[2-(4-этоксикарбонил-3-бутен)глицил]лейцинамид.

2. Пептид или пептидомиметик по п.1 следующей общей формулы (IIB)

где остатки MS, Q, X, X', X" и Y имеют такие же значения, как по п.1.

3. Пептид или пептидомиметик по п.1 следующей общей формулы (IV)

где Q" имеет те же значения, что и Q и Q' по п.1,
X"' и X"" представляют собой водород, и
Y, X, X', -NXX' и MS имеют значения, определенные по п.1.

4. Пептид или пептидомиметик по п.1 следующей общей формулы (V)

где MS, Q, Q', X, X' и Y имеют такие же значения, как по п.1.

5. Пептид или пептидомиметик по п.1, где MS имеет следующую структуру

где Z представляет собой гидроксигруппу, аминогруппу, C₁-C₆ алкиламиногруппу, C₁-С₆ диалкиламиногруппу, C₁-С₆ алкоксигруппу, C₁-С₆ алкильную группу, С₃-С₁₀ азотсодержащую гетероарильную группу или -COO-R⁸.

6. Пептид или пептидомиметик по п.1, выбранный из группы, состоящей из следующих соединений:
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-валинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 1);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 2);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-фенилаланина (соединение 3);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-глутаминил-L-пролина (соединение 4);
N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-изопентиламид (соединение 5);
метиловый эфир [(Е)-(L)-6-(2-оксопирролидон-1-ил)гепт-2-ендикарбоновая кислота-1-этаноил]-L-валинил-L-пролина (соединение 6);
метиловый эфир N^α-ацетил-L-аспарагинил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-глутамил-L-аланинил-L-валина (соединение 7);
метиловый эфир N^α-ацетил-L-лейцинил-глицинил-L-пролинил-глицинил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил} -L-серинил-L-лейцинил-L-валинил-L-изолейцинил-глицина (соединение 8);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{(L-7-амино-4-оксоокт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-валинил-L-пролинил-лейцина (соединение 9);
метиловый эфир N^α-ацетил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-глутаминил-L-глутамил-L-аланина (соединение 10);
N^α-ацетил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-глутаминил-L-глутамилметиловый эфир (соединение 11);
метиловый эфир N^α-ацетил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-фенилаланинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 12);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-фенилаланинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 13);
метиловый эфир N^α-ацетил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-(п-фтор)фенилаланинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 14);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-(п-фтор)фенилаланинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 15);
метиловый эфир [(Е)-(L)-6-(2-оксопирролидон-1-ил)гепт-2-ендикарбоновая кислота-1-этаноил]-L-валинил-L-гомопролинил-L-лейцина (соединение 16);
метиловый эфир [(Е)-(L)-6-(2-оксопирролидон-1-ил)гепт-2-ендикарбоновая кислота-1-этаноил]-L-циклогексилглицинил-L-гомопролинил-L-лейцина (соединение 17);
метиловый эфир [(Е)-(L)-6-(2-оксопирролидон-1-ил)гепт-2-ендикарбоновая кислота-1-этаноил]-L-циклогексилглицинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 18);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролин-L-тирозина (соединение 19);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 20);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-лейцинил-L-пролинил-L-глутамина (соединение 21);
метиловый эфир N^α-ацетил-{[L-7-амино-4-оксоокт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 22);
метиловый эфир N^α-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-{[L-7-амино-4-оксоокт-2-ендикарбоновая кислота]-1-изопропаноил}-L-валинил-L-пролинил-лейцина (соединение 23);
изопропиловый эфир N^α-(2-фторбензоил)-{[L-7-амино-4-оксоокт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-валинил-L-4-фторпролинил-лейцина (соединение 24);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-фенилаланинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 25);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}глицинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 26);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-аланинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 27);
метиловый эфир N^α-трет-бутилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 28);
метиловый эфир N^α-тиофен-2-карбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 29);
метиловый эфир N^α-фуран-3-карбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 30);
метиловый эфир N^α-изоксазол-5-карбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-3-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 31);
метиловый эфир N^α-(5-метил-изоксазол-3-карбонил)-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 33);
метиловый эфир N^α-(транс-3-(3-тиенил)акрилоил)-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил }-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 34);
метиловый эфир N^α-ацетил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 35);
метиловый эфир N^α-(4-трифторметокси-бензолсульфонил)-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил }-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 36);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-циклогексилглицин-L-пролинил-L-лейцина (соединение 37);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-валинил-L-гомопролинил-L-лейцина (соединение 38);
этиловый эфир (Е)-(S)-6-бензилоксикарбониламино-6-[3-((R)-2-фенилкарбамоил-пирролидин-1-карбонил)фенилкарбамоил]гекс-2-еновой кислоты (соединение 39);
изопропиловый эфир (Е)-(S)-6-бензилоксикарбониламино-6-{1-[(S)-3-карбокси-1-(3-метил-бутилкарбамоил)пропил]-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илкарбамоил}гекс-2-еноиловой кислоты (соединение 40);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-2-амино-6-метансульфонил]гекс-5-енил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.1);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-[(Е)-(L)-2-амино-6-диметилсульфамоил)гекс-5-енил]-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.2);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-[(L)-2-амино-4-(3)-оксо-циклопент-1-енил]бутирил-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.3);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-[(L)-2-амино-5-(2-оксодигидрофуран-(3Е)-илиден)]пентаноил-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.4);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.5);
метиловый эфир N^α-ацетил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-пентиламидо}-L-глутаминил-L-аспаратил-L-пролина (соединение 3.2.6);
N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-изопропаноил}-L-(п-фтор-фенилаланинил)-L-пролин (соединение 3.2.7);
N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-бензоил}-L-фенилаланинил-L-гомопролинил-L-лейциниламид (соединение 3.2.8);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-7-амино-2-оксоокт-3-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-фенилаланина (соединение 3.2.9);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-[(Z)-(L)-2-амино-7-оксоокт-5-ендикарбоновая кислота]-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.10);
метиловый эфир N^α-бензилоксикарбонил-[(Z)-(L)-2-амино-6-цианогекс-5-ендикарбоновая кислота]-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.11);
N^α-бензилоксикарбонил-{[(Е)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-валинил-L-(октагидроиндол-2-карбоксил)-L-лейциниламид (соединение 4.1);
N^α-(пиперидинил-4-карбонил)-{[(Е)-(L)-2-амино-6-фенилсульфонил]гекс-5-енил}-L-фенилаланинил-L-пролинил-L-1-циклопентилметил-2-оксо-2-(1Н-тетразол-5-ил)этиламид (соединение 4.2);
N^α-бензилоксикарбонил-[(Е)-(L)-2-амино-6-бензилоксисульфонил-гекс-5-енил]-L-валинил-L-пролинилбензилсульфонамид (соединение 4.3);
изопропиловый эфир (E)-(S)-6-[(S)-1-((S)-2-этилкарбамоил-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропилкарбамоил]-6-(2-пиперидин-4-ил-этиламино)гекс-2-енкарбоновой кислоты (соединение 5.1);
метиловый эфир (S)-2-[((S)-1-{(Е)-2R,5S)-2-(4-фторбензил)-9-метансульфонил-5-[(5-метил-изоксазол-3-карбонил)амино]-4-оксонон-8-еноил}пирролидин-2-карбонил)амино]-4-метил-валериановой кислоты (соединение 5.3.b);
изопропиловый эфир (Е)-(6R,9S)-9-бензилоксикарбониламино-6-[2-(2-этилкарбамоил-октагидроиндол-1-ил)-1-метил-2-оксоэтилкарбамоил]-8-оксо-10-фенилдец-2-ениловой кислоты (соединение 5.4);
пиперидин-4-карбонил-((Е)-(S)-5-бензилсульфонил-1-{2-[2-((S)-2-бензилсульфониламинокарбонил-октагидроиндол-1-ил)-2-оксоэтиламино]ацетил}-4-енил)амид (соединение 5.6).

7. Применение пептида или пептидомиметика по любому из пп.1-6 для лечения или профилактики целиакии.

8. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики целиакии, включающая по меньшей мере один пептид или пептидомиметик по любому из пп.1-6 и/или их фармакологически приемлемые соли и по меньшей мере один фармакологически приемлемый носитель, эксципиент или растворитель.

9. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики целиакии по п.8 в виде капель, спрея для полости рта, спрея для носа, пилюль, таблеток, покрытых пленкой таблеток, многослойных таблеток, суппозиториев, гелей, мазей, сиропов, порошков для ингаляции, гранулятов, эмульсий, дисперсий, микрокапсул, капсул, порошков или растворов для инъекций.

10. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики целиакии по п.8 или 9, подходящая для ингаляции или для перорального, парентерального, кожного, интрадермального, внутрижелудочного, внутрикожного, внутрисосудистого, внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, интраназального, внутривлагалищного, интрабуккального, подкожного, ректального, подкожного, сублингвального, местного или чрескожного введения.

11. Способ получения пептидов или пептидомиметиков по п.1, в которых m=0, имеющий следующую синтетическую схему

(0) предоставление глутаминовой кислоты,
(1) присоединение защитной группы (PG1 и PG2) по С- и N-концам глутаминовой кислоты,
(2) восстановление карбоксильной функции боковой цепи глутаминовой кислоты до альдегида,
(3) преобразование полученного альдегида в замещенную акцептором электрофильную двойную связь,
(4) удаление защитных групп и
(5) удлинение С-конца и/или N-конца с помощью пептидного фрагмента или пептидомиметика;
или в соответствии со следующей синтетической схемой

(1) получение защищенного по С-концу и N-концу пептида или пептидомиметика, содержащего глутаминовую кислоту,
(2) восстановление карбоксильной функции боковой цепи глутаминовой кислоты до альдегида,
(3) преобразование полученного альдегида в замещенную акцептором электрофильную двойную связь, и
(4) необязательно удаление защитных групп.

12. Способ получения пептидов или пептидомиметиков по п.1, в которых m=1, имеющий следующую синтетическую схему

(0) предоставление глутаминовой кислоты,
(1) присоединение защитной группы (PG1 и PG2) по С- и N-концам глутаминовой кислоты,
(2) восстановление карбоксильной функции боковой цепи глутаминовой кислоты до дикетогруппы,
(3) преобразование терминальной карбонильной функциональной группы полученной дикетогруппы в замещенную акцептором электрофильную двойную связь,
(4) удаление защитных групп и
(5) удлинение С-конца и/или N-конца с помощью пептидного фрагмента или пептидомиметика;
или в соответствии со следующей синтетической схемой

(1) получение защищенного по С-концу и N-концу пептида или пептидомиметика, содержащего глутаминовую кислоту,
(2) восстановление карбоксильной функции боковой цепи глутаминовой кислоты до дикетогруппы,
(3) преобразование терминальной карбонильной функциональной группы полученной дикетогруппы в замещенную акцептором электрофильную двойную связь, и
(4) необязательно удаление защитных групп.