ПОГЛОТИТЕЛИ УФ/ВИДИМОГО СВЕТА ДЛЯ МАТЕРИАЛОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЛИНЗ Российский патент 2014 года по МПК C07D249/18 G02C7/00 

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение направлено на поглотители УФ/видимого света. В частности, данное изобретение относится к новым мономерам бензотриазола, особенно подходящим для использования в материалах имплантируемых офтальмологических линз.

Уровень техники

В качестве ингредиентов для полимерных материалов, используемых для изготовления офтальмологических линз, известны многие поглотители ультрафиолетового и видимого света. Такие поглотители, предпочтительно, ковалентно связаны с полимерной сеткой материала линзы, вместо простого физического включения в материал, для предотвращения их переноса, фазового разделения или вымывания из материала линзы. Такая стабильность является особенно важной для имплантируемых офтальмологических линз, где вымывание поглотителя может представлять как токсикологические проблемы, так и вести к потере активности блокирования УФ/видимого света в имплантате.

Известны многочисленные сополимеризующиеся поглотители на основе бензотриазола, бензофенона и триазина. Большинство из данных соединений известны как УФ-поглотители, хотя некоторые, как может быть известно, также поглощают некоторую часть видимого света. Многие поглотители содержат обычные олефиновые полимеризующиеся группы, такие как метакрилатные, акрилатные, метакриламидные, акриламидные или стирольные группы. Сополимеризация с другими ингредиентами в материалах линз, обычно с помощью радикального инициатора, включает поглотители в получаемую полимерную цепь. Включение дополнительных функциональных групп в поглотитель может повлиять на одно или несколько светопоглощающих свойств поглотителя, растворимость или реакционную способность. Если поглотитель не имеет достаточной растворимости в остальной части ингредиентов материала офтальмологической линзы или полимерного материала линзы, поглотитель может сращиваться в домены, которые могут взаимодействовать со светом и в результате приводить к сниженной оптической прозрачности линзы.

Примеры материалов полимерных офтальмологических линз, которые включают поглотители УФ света, можно найти в патентах США 5290892, 5331073 и 5693095.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предлагает поглощающие свет мономеры бензотриазола, которые поглощают как ультрафиолетовый свет, так и часть видимого света (″поглотители УФ/видимого света″). Данные поглотители подходят для использования в офтальмологических линзах, включая контактные линзы. Они особенно применимы в имплантируемых линзах, таких как интраокулярные линзы (IOLs).

Соединения-поглотители по настоящему изобретению поглощают свет с длинами волн между 400-450 нм в добавление к более высокоэнергетичным UVA лучам (ультрафиолетовым лучам спектра А) между 400-320 нм, UVB лучам (ультрафиолетовым лучам спектра Б) между 320-280 нм и UVC лучам (ультрафиолетовым лучам спектра С) ниже 280 нм. Они содержат реакционноспособные группы, которые дают возможность ковалентного присоединения поглотителей к материалам офтальмологических линз. Кроме того, поглотители по настоящему изобретению можно синтезировать приблизительно за 5 стадий из легко доступных исходных веществ.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает кривые процента пропускания для соединений-поглотителей УФ/видимого света WL-1-WL-7.

Фиг.2A-2J показывают кривые процента пропускания для материалов IOL, содержащих соединения-поглотители УФ/видимого света WL-1-WL-4, которые были подвергнуты тестированию светоустойчивости, давая эквивалент 10 или 20 лет воздействия света.

Подробное описание изобретения

Если не указано иным образом, все количества ингредиентов, выраженные в процентах, представлены в виде % масс./масс.

Поглотители УФ/видимого света по настоящему изобретению представлены формулой

в которой

R¹=H, CH₃, CH₂CH₃ или CH₂OH;

R²=C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси; и

R³=H, CH₃, CH₃O, F, Cl, Br, I или CF₃.

Предпочтительные поглотители УФ/видимого света по настоящему изобретению представляют собой соединения, в которых R¹=H или CH₃, R²=C₁-C₄ алкокси и R³=H, CH₃, CH₃O, F, Cl или CF₃.

Более предпочтительные поглотители по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из:

2-гидрокси-5-метокси-3-(5-(трифторметил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилата;

3-(5-фтор-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-2-гидрокси-5-метоксибензилметакрилата;

3-(2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-2-гидрокси-5-метоксибензилметакрилата;

3-(5-хлор-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-2-гидрокси-5-метоксибензилметакрилата;

2-гидрокси-5-метокси-3-(5-метокси-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилата;

2-гидрокси-5-метокси-3-(5-метил-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилата; и

2-гидрокси-5-метил-3-(5-(трифторметил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилата.

Наиболее предпочтительными поглотителями УФ/видимого света по настоящему изобретению являются 2-гидрокси-5-метокси-3-(5-(трифторметил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилат и 3-(5-хлор-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-2-гидрокси-5-метоксибензилметакрилат.

Синтез поглотителей УФ/видимого света по настоящему изобретению описывается ниже.

Стадия 1: Производное фенола 1 синтезируют посредством гидроксиметилирования п-метоксифенола, как показано ниже.

На стадиях 2 и 3 синтезируют соль диазония производного 2-нитроанилина и затем осуществляют ее взаимодействие с 1, получая азокраситель.

На стадии 4 азокраситель обрабатывают восстановителем, например, формамидинсульфиновой кислотой, получая соответствующее соединение бензотриазола. Чистоту выделенного соединения бензотриазола можно повысить методиками, известными из уровня техники, включая отделение фильтрованием избытка восстановителя и побочных продуктов восстановителя перед добавлением протонных кислот и колоночную хроматографию.

На стадии 5 бензотриазол из стадии 4 эстерифицируют, получая ″реакционноспособное″ соединение, которое содержит винильную группу. Под ″реакционноспособным″ соединением понимают, что винильная группа может полимеризоваться с образованием ковалентных связей при взаимодействии с виниловыми мономерами, со-мономерами, макромерами, сшивающими агентами и другими компонентами, обычно используемыми при изготовлении офтальмологических материалов на основе полимеров, особенно акриловых. Реакционноспособные группы, предпочтительно, представляют собой акрилатные или метакрилатные группы.

Поглотители УФ/видимого света по настоящему изобретению особенно подходят для использования в IOLs. Материалы IOL обычно будут содержать от 0,1 до 3% (масс./масс.) поглотителя УФ/видимого света по настоящему изобретению. Предпочтительно, материалы IOL будут содержать от 0,2 до 2,5% (масс./масс.) поглотителя по настоящему изобретению. Наиболее предпочтительно, материалы IOL будут содержать от 0,3 до 2% (масс./масс.) поглотителя по настоящему изобретению. Такие материалы устройства готовят сополимеризацией поглотителей по настоящему изобретению с другими ингредиентами, такими как формирующие устройство материалы, сшивающие агенты и, необязательно, хромофоры, блокирующие синий свет.

Многие мономеры, формирующие устройство, известны из уровня техники, и включают как акриловые, так и кремнийсодержащие мономеры, среди прочего. Смотри, например, патенты США № 7101949, 7067602, 7037954, 6872793, 6852793, 6846897, 6806337, 6528602 и 5693095. В случае IOLs, любой известный материал устройства IOL подходит для использования в композициях по настоящему изобретению. Предпочтительно, материалы офтальмологического устройства включают акриловый или метакриловый мономер, формирующий устройство. Более предпочтительно, формирующие устройство мономеры включают мономер формулы IV:

где в формуле IV:

A представляет собой H, CH₃, CH₂CH₃ или CH₂OH;

B представляет собой (CH₂)_m или [O(CH₂)₂]_z;

C представляет собой (CH₂)_w;

m равно 2-6;

z равно 1-10;

Y представляет собой прямую связь либо O, S или NR' при условии, что, если Y представляет собой O, S или NR', то B представляет собой (CH₂)_m;

R' представляет собой H, CH₃, C_n'H_2n'+1 (n'=1-10), изо-OC₃H₇, C₆H₅ или CH₂C₆H₅;

w равно 0-6 при условии, что m+w≤8; и

D представляет собой H, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₆H₅, CH₂C₆H₅ или галоген.

Предпочтительными мономерами формулы IV являются мономеры, в которых A представляет собой H или CH₃, B представляет собой (CH₂)_m, m равно 2-5, Y представляет собой прямую связь или O, w равно 0-1 и D представляет собой H. Наиболее предпочтительными являются 2-фенилэтилметакрилат, 4-фенилбутилметакрилат, 5-фенилпентилметакрилат, 2-бензилоксиэтилметакрилат, 3-бензилоксипропилметакрилат и их соответствующие акрилаты.

Мономеры формулы IV известны, и их можно изготовить известными методами. Например, сопряженный спирт желаемого мономера можно объединить в реакционном сосуде с метилметакрилатом, тетрабутилтитанатом (катализатор) и ингибитором полимеризации, таким как 4-бензилоксифенол. Затем сосуд можно нагреть, чтобы содействовать реакции, и отогнать побочные продукты реакции, чтобы довести реакцию до завершения. Альтернативные схемы синтеза включают добавление метакриловой кислоты к сопряженному спирту и катализ карбодиимидом, или смешивание сопряженного спирта с метакрилоилхлоридом и основанием, таким как пиридин или триэтиламин.

Материалы устройства, как правило, включают всего, по меньшей мере, примерно 75%, предпочтительно, по меньшей мере, примерно 80% формирующих устройство мономеров.

Кроме поглотителя по настоящему изобретению и формирующего устройство мономера материалы устройства по настоящему изобретению обычно включают сшивающий агент. Сшивающий агент, используемый в материалах устройства согласно настоящему изобретению, может представлять собой любое ненасыщенное соединение с концевой этиленовой группой, имеющее более одной ненасыщенной группы. Подходящие сшивающие агенты включают, например, этиленгликольдиметакрилат, диэтиленгликольдиметакрилат, аллилметакрилат, 1,3-пропандиолдиметакрилат, 2,3-пропандиолдиметакрилат, 1,6-гександиолдиметакрилат, 1,4-бутандиолдиметакрилат, CH₂=C(CH₃)C(=O)O-(CH₂CH₂O)_p-C(=O)C(CH₃)=CH₂, где p=1-50, и CH₂=C(CH₃)C(=O)O(CH₂)_tO-C(=O)C(CH₃)=CH₂, где t=3-20, и их соответствующие акрилаты. Предпочтительным сшивающим мономером является CH₂=C(CH₃)C(=O)O-(CH₂CH₂O)_p-C(=O)C(CH₃)=CH₂, где p является таким, что среднечисленная молекулярная масса составляет примерно 400, примерно 600 или примерно 1000.

Как правило, общее количество сшивающего компонента составляет, по меньшей мере, 0,1% по массе и, в зависимости от особенностей и концентрации остальных компонентов и желаемых физических свойств, может находиться в диапазоне примерно до 20% по массе. Предпочтительный диапазон концентраций для сшивающего компонента составляет 1-5% для небольших, гидрофобных соединений с молекулярной массой в типичном случае менее чем 500 Дальтон, и 5-17% (масс./масс.) для более крупных гидрофильных соединений с молекулярными массами в типичном случае между 500 и 5000 Дальтон.

Подходящие инициаторы полимеризации для материалов устройства, содержащих поглотитель УФ/видимого света по настоящему изобретению, включают термические инициаторы и фотоинициаторы. Предпочтительные термические инициаторы включают пероксидные свободно-радикальные инициаторы, такие как трет-бутил(перокси-2-этил)гексаноат и ди(трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат (имеющийся в продаже в виде Perkadox® 16 от Akzo Chemicals Inc., Чикаго, Иллинойс). Инициаторы обычно присутствуют в количестве примерно 5% (масс./масс.) или менее. Поскольку свободно-радикальные инициаторы не становятся химически частью получаемого полимера, общее количество инициатора обычно не включается при определении количества других ингредиентов.

Материалы устройства, содержащие поглотитель УФ/видимого света по настоящему изобретению, необязательно также содержат реакционноспособное красящее вещество. Подходящие реакционноспособные соединения, поглощающие синий свет, включают соединения, описанные в патенте США № 5470932. Поглотители синего света обычно присутствуют в количестве примерно 0,01-0,5% (массовых).

IOLs, созданные из материалов по настоящему изобретению, могут быть любого исполнения, при котором их можно сворачивать или сгибать в профиль небольшого размера, который можно приспособить через относительно небольшой надрез. Например, IOLs могут иметь так называемую монолитную или сложную составную конструкцию и включать оптический и гаптический компонент. Оптический компонент представляет собой ту часть, которая служит в качестве линзы. Гаптический компонент присоединяется к оптическому и удерживает оптический компонент в надлежащем месте в глазу. Оптический и гаптический компоненты могут состоять из одного и того же материала или из различных материалов. Линзы называют сложными составными, когда оптический и гаптический компоненты изготавливают по отдельности и затем гаптический компонент присоединяют к оптическому. В монолитных линзах оптический и гаптический компонент формируют из одного куска материала. В зависимости от материала, гаптические компоненты затем вырезают, или вытачивают, из данного материала, получая IOL.

Кроме IOLs, материалы по настоящему изобретению также могут подходить для использования в других офтальмологических устройствах, таких как контактные линзы, кератопротезы и роговичные имплантаты или кольца.

Далее изобретение будет иллюстрировано следующими ниже примерами, которые предназначены быть иллюстративными, а не ограничивающими.

ПРИМЕР 1

Синтез (2-гидрокси-5-метокси-1,3-фенилен)диметанола. В 2 литровой реакционной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, суспендировали 200 г п-метоксифенола в 1300 мл воды. К перемешиваемому раствору добавляли раствор формальдегида (335 мл, 37% в воде), после чего следовало добавление 55,8 г оксида кальция. Реакционную смесь накрывали алюминиевой фольгой и выдерживали при комнатной температуре в течение 10 дней. Твердое вещество отфильтровывали и затем суспендировали в 1 л деионизированной воды. К перемешиваемой суспензии при комнатной температуре добавляли 130 мл ледяной уксусной кислоты. Серовато-белое твердое вещество отфильтровывали, промывали гексаном и затем сушили под высоким вакуумом в течение 72 часов, получая 118,9 г (37,8%). ¹H ЯМР (ДМФА-D₇) дельта: 3,75 (с, 3H, OCH₃), 4,73 (с, 4H, CH₂O), 5,39 (ушир. с, 2H, CH₂OH), 6,85 (с, 2H, Ar-H). ¹³C ЯМР (ДМФА-D₇) дельта: 55,12 (1С, ОСН₃), 59,84 (2C, CH₂OH), 111,18 (2C, Ar-CH), 129,51 (2C, Ar-CCH₂), 146,30 (1С, Ar-COH), 152,95 (1С, Ar-COCH₃).

ПРИМЕР 2

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-((2-нитро-4-(трифторметил)фенил)диазенил)фенола. В 500 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 19,9 г 2-нитро-4-(трифторметил)анилина (96,5 ммоль) (Aldrich, Милуоки, Висконсин), 41 мл концентрированной HCl (водн.), 100 мл деионизированной воды, 100 мл этанола и 80 мл ТГФ. Суспензию перемешивали в течение 30 минут и в течение 60 минут по каплям добавляли 7,07 г нитрита натрия (102 ммоль) в 30 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Добавляли 300 мг сульфаминовой кислоты, чтобы разрушить избыток нитрита. Смесь фильтровали, чтобы удалить нерастворенное твердое вещество. Отфильтрованную смесь диазония вместе с раствором гидроксида натрия (15,1 г в 100 мл воды) по каплям добавляли к раствору, содержащему 19,7 г (2-гидрокси-5-метокси-1,3-фенилен)диметанола (107 ммоль), 4,3 гидроксида натрия, 200 мл деионизированной воды и 50 мл ТГФ при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь выливали в 3 л воды. Смесь подкисляли до рН 3-4. Темный неочищенный продукт отфильтровывали и промывали несколькими литрами воды, получая темное твердое вещество, которое сушили под высоким вакуумом при 55°C в течение 72 часов, получая 15,2 г (выход 42%) продукта.

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-(5-(трифторметил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)фенола. В 250 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 7,70 г (20,7 ммоль) 2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-((2-нитро-4-(трифторметил)фенил)диазенил)фенола из примера 2, часть 1, 25 мл деионизированной воды, 1,85 г гидроксида натрия и 80 мл 1-пропанола. Смесь нагревали до 80°C и медленно добавляли 6,55 г (60,6 ммоль) формамидинсульфиновой кислоты (Aldrich) одновременно с раствором 3,0 г NaOH в 50 мл деионизированной воды. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали при -20°C в течение 2 часов и фильтровали. Твердое вещество растворяли в 2,5 л деионизированной воды, содержащей 4 грамма NaOH. рН корректировали до 2,0, используя 1н. HCl. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали обильным количеством деионизированной воды, фильтровали и сушили, получая 2,2 г (31%) желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 11,03 (с, 1H, Ar-OH), 8,30 (с, 1H, Ar-H бензотриазол 4-положение), 8,07 (д, 1H, Ar-H бензотриазол 6-положение), 7,88 (с, 1H, Ar-H фенол), 7,69 (д, 1H, Ar-H бензотриазол), 7,08 (с, 1H, Ar-H фенол), 4,84 (с, 2H, Ar-CH₂), 3,90 (с, 3H, Ar-OCH₃).

ПРИМЕР 3 (Соединение WL-1)

Синтез 2-гидрокси-5-метокси-3-(5-(трифторметил)-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилата. В 250 мл круглодонной 3-горлой колбе, оборудованной магнитной мешалкой и вводом для азота, растворяли 1,15 г (3,39 ммоль) 2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-(5-(трифторметил)-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)фенола из примера 2 в 50 мл безводного ТГФ, содержащего ингибитор ВНТ (Aldrich). Добавляли триэтиламин (1,4 мл, 11 ммоль) и смесь охлаждали до -10°C. По каплям добавляли метакрилоилхлорид (0,436 г, 4,17 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа при -10°C, после чего следовало перемешивание в течение 20 часов при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и промывали 100 мл диэтилового эфира. Фильтрат выливали в 100 мл диэтилового эфира и промывали 0,5н HCl и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя, получая желаемый продукт в виде темно-желтого маслянистого вещества, которое перекристаллизовывали из метанола, получая 0,35 г продукта (25%). [М+Н⁺]=408,1. ¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 10,97 (с, 1Н, Ar-OH), 8,30 (с, 1Н, Аг-Н бензотриазол), 8,07 (д, 1Н, Аг-Н бензотриазол), 7,91 (с, 1Н, Ar-H фенол), 7,69 (д, 1Н, Ar-Н бензотриазол), 7,10 (с, 1Н, Ar-Н фенол), 6,21 (с, 1Н, С=С-Н транс), 5,62 (с, 1Н, С=С-Н цис), 5,40 (с, 2Н, Ar-СН₂), 3,90 (с, 3Н, Ar-ОСН₃), 2,01 (с, 3Н, С=С-СН₃). Элементный анализ: вычислено %С (56,02), %Н (3,96), %N (10,32), %F (13,99); найдено %С (56,11), %Н (3,96), %N (10,24), %F (14,37).

ПРИМЕР 4

Синтез 2-((4-фтор-2-нитрофенил)диазенил)-6-(гидроксиметил)-4-метоксифенола. В 500 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 25,1 г (161 ммоль) 4-фтор-2-нитроанилина (Aldrich), HCl (водн.) (J.T. Baker), 100 мл деионизированной воды и 100 мл абсолютного этанола. Суспензию охлаждали до 0°C. В течение 60 минут по каплям добавляли 11,8 г (171 ммоль) нитрита натрия (Sigma-Aldrich) в 50 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Добавляли 420 мг сульфаминовой кислоты (Aldrich) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут и затем фильтровали. В 1 л круглодонной колбе объединяли 32,5 г (176 ммоль) (2-гидрокси-5-метокси-1,3-фенилен)диметанола, 200 мл деионизированной воды и 200 мл этанола. 32,3 г (807 ммоль) NaOH (Aldrich) растворяли в 100 мл воды и приблизительно одну четвертую часть данного количества добавляли к раствору, содержащему производное фенола при 0°C. Раствор соли диазония и остающийся раствор гидроксида натрия по каплям добавляли к реакционной смеси при 0°C в течение 1 часа и затем перемешивали в течение дополнительного 1 часа при 0°C и в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 3 л воды и pH подкисляли до 4, используя 1н. HCl. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали несколькими литрами воды и сушили под вакуумом (0,1 мм Hg (13,33 Па)) при 55°C в течение 72 часов, используя P₂O₅ в качестве осушителя, получая 29,9 г (68%) темного твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез 2-(5-фтор-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-6-(гидроксиметил)-4-метоксифенола. В 500 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, капельной воронкой, воронкой для добавления порошка и вводом для азота, добавляли 2-((4-фтор-2-нитрофенил)диазенил)-6-(гидроксиметил)-4-метоксифенол из примера 4, часть I и 200 мл этанола. Гранулы NaOH (21,7 г, 542 ммоль) (97+%, реагент A.C.S., Aldrich) растворяли в 100 мл деионизированной воды и приблизительно одну четвертую часть раствора по каплям добавляли к реакционной смеси. Затем смесь нагревали до 80°C и к реакционной смеси в течение 30 минут одновременно добавляли 29,3 г (271 ммоль) формамидинсульфиновой кислоты (Aldrich) и остающуюся часть раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов, затем содержимое выливали в 3 л деионизированной воды и подкисляли до pH 4, используя 1н. HCl. Твердое вещество собирали фильтрованием, суспендировали в 300 мл метанола и перемешивали в течение 30 минут, в то же время охлаждая ниже -20°C. Твердое вещество собирали фильтрованием, затем суспендировали в 300 мл этанола, снова охлаждали ниже -20°C, фильтровали и затем сушили, получая 7,8 г (30%) желтого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии эстерификации.

ПРИМЕР 5 (Соединение WL-2)

Синтез 3-(5-фтор-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-2-гидрокси-5-метоксибензилметакрилата. Эстерификацию осуществляли, используя продукт из примера 4, часть II. В 250 мл круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой и вводом для азота, растворяли 5,06 г (17,5 ммоль) 2-(5-фтор-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-6-(гидроксиметил)-4-метоксифенола в 60 мл безводного ТГФ. Добавляли триэтиламин (8,7 мл, 62 ммоль) и смесь охлаждали до -10-0°C. По каплям добавляли метакрилоилхлорид (2,26 г, 21,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа при -10°C, после чего следовало перемешивание в течение 20 часов при комнатной температуре. Соли отфильтровывали и промывали 100 мл ТГФ (≥99,9%, безводный, содержащий ингибитор, Aldrich). К фильтрату добавляли диэтиловый эфир (100 мл), промывали 1н. HCl и водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя, получая желаемый продукт, который перекристаллизовывали из этанола, получая 2,5 г (40%) желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 11,03 (с, 1Н, фенол ОН), 7,94 (м, 1Н, Ar-Н бензотриазольное кольцо), 7,87 (с, 1Н, Ar-Н фенольное кольцо), 7,53 (м, 1Н, Ar-Н бензотриазольное кольцо), 7,29 (м, 1Н, Ar-Н бензотриазольное кольцо), 7,05 (с, 1Н, Ar-Н фенольное кольцо), 6,21 (с, 1Н, С=С-Н транс), 5,61 (с, 1Н, С=С-Н цис), 5,39 (с, 2Н, Ar-СН₂), 3,89 (с, 3Н, Ar-ОСН₃), 2,01 (с, 3Н, С=С-CH₃).

ПРИМЕР 6

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-((2-нитрофенил)-диазенил)фенола. В 500 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 19,9 г (144 ммоль) 2-нитроанилина (Aldrich), HCl (водн.), 100 мл деионизированной воды и 100 мл этанола. Смесь охлаждали до 0°C и в течение 60 минут по каплям добавляли 10,6 г (153 ммоль) нитрита натрия в 50 мл воды, поддерживая температуру реакции при -10-0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Добавляли 300 мг сульфаминовой кислоты, чтобы разрушить избыток нитрита, и смесь перемешивали в течение дополнительных 20 минут. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат, содержащий соль диазония, отделяли и хранили холодным при -10°C. NaOH (29,3 г, 731 ммоль) растворяли в 100 мл воды и приблизительно одну четвертую часть добавляли к раствору (2-гидрокси-5-метокси-1,3-фенилен)диметанола в 100 мл деионизированной воды и 200 мл этанола. Смесь соли диазония и остающийся раствор гидроксида натрия добавляли к реакционной смеси, содержащей производное фенола, в течение 1 часа при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 3 часов. Содержимое выливали в 3 л воды и рН подкисляли до 6, используя 1н. HCl. Полученное в результате твердое вещество промывали несколькими литрами воды и затем сушили при 55°C в течение 40 часов, используя P₂O₅ в качестве осушителя, получая 24,4 г (55,8%) темного твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез 2-(2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-6-(гидроксиметил)-4-метоксифенола. В 500 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, стандартной капельной воронкой, воронкой для добавления порошка и вводом для азота, добавляли 23,6 г (77,7 ммоль) 2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-((2-нитрофенил)диазенил)фенола и 200 мл этанола. NaOH (18,8 г, 470 ммоль) растворяли в 100 мл деионизированной воды и приблизительно одну четвертую часть раствора по каплям добавляли к реакционной смеси. Смесь нагревали до 80°C и к реакционной смеси в течение 30 минут одновременно по каплям добавляли 25,1 г (232 ммоль) формамидинсульфиновой кислоты и остающуюся часть раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов, выливали в 3,5 л воды и затем подкисляли до рН 4, используя 1н. HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и обрабатывали, как в примере 5, получая светло-желтое твердое вещество (4,3 г, 20,5%).

ПРИМЕР 7 (Соединение WL-3)

Синтез 3-(2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-2-гидрокси-5-метоксибензилметакрилата. В 250 мл круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой и вводом для азота, растворяли 4,03 г (14,9 ммоль) 2-(2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-6-(гидроксиметил)-4-метоксифенола из примера 6 в 50 мл безводного ТГФ. Добавляли триэтиламин (7,4 мл, 53 ммоль) и смесь охлаждали до -10°C. По каплям добавляли метакрилоилхлорид (1,99 г, 19,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, после чего следовало перемешивание в течение 6 часов при комнатной температуре. Смесь выливали в 200 мл диэтилового эфира и промывали 0,5н HCl и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя, получая желаемый продукт в виде темно-желтого маслянистого вещества, которое перекристаллизовывали из метанола, получая 1,73 г светло-желтого твердого вещества (34%). ¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 11,26 (с, 1Н, Ar-ОН), 7,92 (д, 2Н, Ar-Н бензотриазол), 7,91 (с, 1Н, Ar-Н метаположение относительно фенола), 7,49 (д, 2Н, Ar-Н бензотриазол, 5,6-положение), 7,05 (с, 1Н, Ar-Н метаположение относительно фенола), 6,21 (с, 1Н, С=С-Н транс), 5,61 (с, 1Н, С=С-Н цис), 5,40 (с, 2Н, Ar-СН₂), 3,90 (с, 3Н, Ar-ОСН₃), 2,01 (с, 3Н, С=С-CH₃).

ПРИМЕР 8

Синтез 2-((5-хлор-2-нитрофенил)диазенил)-6-(гидроксиметил)-4-метоксифенола. В 500 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 30,0 г (174 ммоль) 5-хлор-2-нитроанилина (Aldrich), конц. HCl (водн.) (J.T. Baker), 100 мл деионизированной воды и 100 мл абсолютного этанола. Суспензию охлаждали до 0°C и в течение 30 минут по каплям добавляли 12,7 г (184 ммоль) нитрита натрия в 50 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Добавляли сульфаминовую кислоту (430 мг), чтобы разрушить избыток нитрита, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 20 минут. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат, содержащий соль диазония, отделяли и хранили холодным при -10°C. NaOH (34,9 г, 873 ммоль) растворяли в 100 мл воды и приблизительно одну четвертую часть добавляли к раствору (2-гидрокси-5-метокси-1,3-фенилен)диметанола в 100 мл деионизированной воды и 200 мл этанола. Смесь соли диазония и остающийся раствор гидроксида натрия добавляли к реакционной смеси, содержащей производное фенола, в течение 1 часа при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. Содержимое выливали в 3 л деионизированной воды и рН корректировали до 5, используя 1н. HCl. Полученное в результате твердое вещество промывали несколькими литрами воды и затем сушили под вакуумом (0,1 мм Hg (13,33 Па)) при 55°C в течение 40 часов, используя P₂O₅ в качестве осушителя, получая 28,0 г (48%) темного твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез 2-(5-хлор-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-6-(гидроксиметил)-4-метоксифенола. В 500 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, капельной воронкой, воронкой для добавления порошка и вводом для азота, добавляли 27,4 г (81,0 ммоль) 2-((5-хлор-2-нитрофенил)диазенил)-6-(гидроксиметил)-4-метоксифенола и 200 мл этанола. NaOH (19,7 г, 493 ммоль) растворяли в 100 мл деионизированной воды и приблизительно одну четвертую часть по каплям добавляли к реакционной смеси. Смесь нагревали до 80°C и к реакционной смеси одновременно по каплям добавляли 26,5 г (245 ммоль) формамидинсульфиновой кислоты и остающуюся часть раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов и затем выливали в 3 л деионизированной воды. Смесь подкисляли до рН 3, используя 1н. HCl, и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали обильным количеством воды и затем обрабатывали как в примере 5, получая 7,4 г (30%) твердого вещества, которое использовали в следующей стадии эстерификации.

ПРИМЕР 9 (Соединение WL-4)

Синтез 3-(5-хлор-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-2-гидрокси-5-метоксибензилметакрилата. В 250 мл круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой и вводом для азота, растворяли 3,98 г (13,0 ммоль) 2-(5-хлор-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-6-(гидроксиметил)-4-метоксифенола в 60 мл безводного ТГФ. Добавляли триэтиламин (6,4 мл) и смесь охлаждали до -10-0°C. По каплям добавляли метакрилоилхлорид (1,62 г, 15,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа при -10-0°C, после чего следовало перемешивание в течение 20 часов при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и промывали 100 мл диэтилового эфира. Органический слой промывали 1н. HCl и водой, сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали с помощью роторного испарителя, получая желтое маслянистое вещество, которое перекристаллизовывали из этанола, получая 1,73 г (34%) светло-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 11,00 (с, 1H, Ar-OH), 7,92 (с, 1H, Ar-H бензотриазол), 7,88 (с, 1H, Ar-H фенол), 7,87 (д, 1H, Ar-H бензотриазол), 7,45 (д, 1H, Ar-H бензотриазол), 7,06 (с, 1H, Ar-H фенол), 6,21 (с, 1H, C=C-H транс), 5,62 (с, 1H, C=C-H цис), 5,38 (с, 2H, Ar-CH₂), 3,89 (с, 3Н, Ar-ОСН₃), 2,01 (с, 3H, C=C-CH₃).

ПРИМЕР 10

Синтез 2-(2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-(5-метокси-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)фенола. В 500 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 24,8 г (148 ммоль) 4-метокси-2-нитроанилина (Aldrich), конц. HCl (водн.) (J.T. Baker), 150 мл воды и 150 мл абсолютного этанола. Смесь охлаждали до -20°C и в течение 30 минут по каплям добавляли раствор, включающий 10,8 г (156 ммоль) нитрита натрия в 40 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа и затем добавляли сульфаминовую кислоту (315 мг), чтобы разрушить избыток нитрита. Нерастворимое твердое вещество отфильтровывали и фильтрат, содержащий соль диазония, отделяли и хранили холодным при -10°C. NaOH (29,5 г, 739 ммоль) растворяли в 100 мл воды и приблизительно одну четвертую часть добавляли к раствору, включающему (2-гидрокси-5-метокси-1,3-фенилен)диметанол в 100 мл деионизированной воды и 200 мл этанола. Смесь соли диазония и остающийся раствор гидроксида натрия добавляли к реакционной смеси, содержащей производное фенола, в течение 1 часа при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 3 часов. Содержимое выливали в 3 л воды и pH корректировали до 4,5, используя 1н. НС1. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали несколькими литрами воды и затем сушили под вакуумом (0,1 мм Hg (13,33 Па)) при 65°C в течение 20 часов, используя P₂O₅ в качестве осушителя, получая 33,5 г (68%) темного твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-(5-метокси-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)фенола. В 500 мл круглодонную 3-горлую колбу, оборудованную магнитной мешалкой, капельной воронкой, воронкой для добавления порошка и вводом для азота, добавляли 2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-((4-метокси-2-нитрофенил)диазенил)фенол из примера 10, часть I и 200 мл абсолютного этанола (Pharmco Products, Брукфилд, Коннектикут). Гранулы NaOH, 97% (Aldrich, 16,8 г, 420 ммоль) растворяли в 80 мл деионизированной воды и приблизительно одну четвертую часть раствора по каплям добавляли к азосмеси. Реакционную смесь нагревали до 80°C и к азосмеси в течение 0,5 часа одновременно по каплям добавляли 22,6 г (209 ммоль) формамидинсульфиновой кислоты (Aldrich) и остающуюся часть раствора гидроксида натрия. Смесь нагревали при 80°C в течение 3 часов, затем выливали в 3,5 л воды и подкисляли до pH 4-5 конц. НС1 (J.T. Baker). Неочищенный продукт подвергали перекристаллизации из этанола, затем собирали и сушили под вакуумом (0,1 мм Hg (13,33 Па)) при 50°C в течение 72 часов, получая 7 г (27%) светло-желтого твердого вещества.

ПРИМЕР 11 (Соединение WL-5)

Синтез 2-гидрокси-5-метокси-3-(5-метокси-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилата. Эстерификацию осуществляли, используя продукт из примера 10, часть II. В 100 мл круглодонной 3-горлой колбе, оборудованной магнитной мешалкой и вводом для азота, растворяли 3,24 г (10,8 ммоль) 2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-(5-метокси-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)фенола в 60 мл безводного ТГФ. Добавляли триэтиламин (1,2 мл) и смесь охлаждали до -10-0°С. По каплям добавляли метакрилоилхлорид (1,40 г, 13,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С, после чего следовало перемешивание в течение 20 часов при комнатной температуре. Соли отфильтровывали, фильтрат выливали в 100 мл диэтилового эфира и промывали 0,5н HCl и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя, получая желаемый продукт в виде темно-желтого маслянистого вещества, которое перекристаллизовывали из этанола, получая светло-желтое твердое вещество. ¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 11,20 (с, 1H, фенол OH), 7,80 (м, 1H, Ar-H бензотриазол), 7,77 (с, 1H, Ar-H фенол), 7,17 (м, 1H, Ar-H бензотриазол), 7,14 (с, 1H, Ar-H фенол), 7,10 (м, 1H, Ar-H бензотриазол), 6,21 (с, 1H, C=C-H транс), 5,61 (с, 1H, C=C-H цис), 5,38 (с, 2H, Ar-CH₂), 3,92 (с, 3Н, Ar-ОСН₃, фенол), 3,88 (с, 3H, Ar-OCH₃, бензотриазол), 2,01 (с, 3H, C=C-CH₃).

ПРИМЕР 12

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-((4-метил-2-нитрофенил)диазенил)фенола. В 500 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 24,3 г (160 ммоль) 4-метил-2-нитроанилина, 98% (Aldrich), 67 мл конц. HCl (водн.), 100 мл воды и 100 мл абсолютного этанола. Смесь охлаждали до -10-0°C и в течение 30 минут при температуре -10-0°C по каплям добавляли 11,6 г (169 ммоль) нитрита натрия в 40 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа и добавляли 315 мг сульфаминовой кислоты, чтобы разрушить избыток нитрита. После дополнительных 20 минут перемешивания реакционную смесь фильтровали и отделяли холодный фильтрат. В 1 л колбе суспендировали (2-гидрокси-5-метокси-1,3-фенилен)диметанол в 200 мл деионизированной воды и 100 мл этанола. Готовили раствор 32,2 г (805 ммоль) гидроксида натрия и приблизительно одну четвертую часть добавляли к производному фенола. Производное фенола охлаждали до 0°C и смесь соли диазония и остающийся раствор гидроксида натрия одновременно добавляли к производному фенола в течение 1 часа при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь выливали в 3 л воды и рН корректировали до 4,5, используя 1н. HCl. Неочищенный продукт сушили при 65°C в течение 20 часов под высоким вакуумом (0,1 мм Hg (13,33 Па)), используя P₂O₅ в качестве осушителя, получая 30,8 г (61%). Продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-(5-метил-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)фенола. В 500 мл круглодонную 3-горлую колбу, оборудованную магнитной мешалкой, стандартной капельной воронкой, воронкой для добавления порошка и вводом для азота, добавляли 30,0 г (94,6 ммоль) азосоединения из части 1 и 200 мл этанола. NaOH (22,9 г, 573 ммоль) растворяли в 100 мл деионизированной воды и приблизительно одну четвертую часть раствора по каплям добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали до 80°C. К азосмеси в течение 30 минут одновременно добавляли формамидинсульфиновую кислоту (30,7 г, 284 ммоль) и остающуюся часть раствора гидроксида натрия. Смесь нагревали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в 3 л воды и затем подкисляли до рН 4-5 конц. 1н. HCl. Твердое вещество отфильтровывали, затем растворяли в 3 л воды, содержащей 5 г NaOH, и подкисляли до pH 2 с помощью 1н. HCl. Твердое вещество снова отфильтровывали и затем сушили при 55°C под высоким вакуумом (0,1 мм Hg (13,33 Па)) в течение 40 часов, получая 20 г (74%), которые использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 13 (Соединение WL-6)

Синтез 2-гидрокси-5-метокси-3-(5-метил-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилата. В 1000 мл круглодонной 3-горлой колбе, оборудованной магнитной мешалкой и вводом для азота, растворяли 19,5 г (68,3 ммоль) 2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-(5-метил-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)фенола в 200 мл безводного ТГФ. Добавляли триэтиламин (34 мл, 240 ммоль) и смесь охлаждали до -10°C. По каплям добавляли метакрилоилхлорид (8,55 г, 81,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C, после чего следовало перемешивание в течение 20 часов при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром, фильтрат выливали в 100 мл диэтилового эфира и промывали 0,5н HCl и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этанола, получая 7,2 г (30%) светло-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 11,28 (с, 1Н, Ar-ОН), 7,89 (с, 1Н, Ar-Н бензотриазол 4-положение), 7,79 (д, 1Н, Ar-Н бензотриазол 6-положение), 7,66 (с, 1Н, Ar-Н фенол 6-положение), 7,26 (д, 1Н, Ar-Н бензотриазол 7-положение), 7,03 (с, 1Н, Ar-Н фенол 4-положение), 6,21 (с, 1Н, С=С-Н транс), 5,61 (с, 1H, C=C-H цис), 5,39 (с, 2H, Ar-CH₂), 3,89 (с, 3Н, Ar-ОСН₃), 2,54 (с, 3H, Ar-CH₃), 2,01 (с, 3H, C=C-CH₃).

ПРИМЕР 14

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метил-6-((2-нитро-4-(трифторметил)фенил)диазенил)фенола. В 500 мл круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, объединяли 26,0 г (126 ммоль) 2-нитро-4-(трифторметил)анилина, 53 мл конц. HCl, 100 мл деионизированной воды и 150 мл абсолютного этанола. Смесь охлаждали до 0°C и в течение 60 минут по каплям добавляли нитрит натрия в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа и добавляли 300 мг сульфаминовой кислоты, чтобы разрушить избыток нитрита. Твердое вещество отфильтровывали и холодный фильтрат отделяли. В 1 л колбе суспендировали (2-гидрокси-5-метокси-1,3-фенилен)диметанол в 200 мл деионизированной воды и 100 мл этанола. Приблизительно одну четвертую часть раствора гидроксида натрия (25,4 г, 635 ммоль) в 100 мл воды добавляли к фенольной смеси при 0°C. Смесь соли диазония и остающийся раствор гидроксида натрия одновременно добавляли к фенольной смеси в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь выливали в 3 л воды и рН корректировали до 3-4, используя 1н. HCl. Твердое вещество отфильтровывали, промывали обильным количеством воды и затем сушили под вакуумом (0,1 мм Hg (13,33 Па)) при 55°C в течение 40 часов, получая 27,4 г (76%) твердого вещества красного цвета.

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метил-6-(5-(трифторметил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)фенола. В 1 л круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, капельной воронкой, воронкой для добавления порошка и вводом для азота, добавляли 26,0 г (73,2 ммоль) 2-(гидроксиметил)-4-метил-6-((2-нитро-4-(трифторметил)фенил)диазенил)фенола и 300 мл этанола. Гидроксид натрия (17,6 г, 441 ммоль) растворяли в 100 мл деионизированной воды и приблизительно одну четвертую часть раствора по каплям добавляли к азосмеси. Реакционную смесь нагревали до 80°C и к азосмеси в течение 30 минут добавляли 23,9 г (221 ммоль) формамидинсульфиновой кислоты и остающуюся часть раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 часов, выливали в 3 л деионизированной воды, подкисляли до рН 4, используя 1н. HCl. Твердое вещество собирали фильтрованием под вакуумом, промывали обильным количеством воды и затем сушили в течение 20 часов под вакуумом (0,1 мм Hg (13,33 Па)) при 42°C, получая 18,6 г (79%) серовато-белого твердого вещества.

ПРИМЕР 15 (Соединение WL-7)

Синтез 2-гидрокси-5-метил-3-(5-(трифторметил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)метакрилата. В 100 мл круглодонной 3-горлой колбе, оборудованной магнитной мешалкой и вводом для азота, растворяли 3,58 г (11,1 ммоль) 2-(гидроксиметил)-4-метил-6-(5-(трифторметил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)фенола в 60 мл безводного ТГФ. Добавляли триэтиламин (5,6 мл, 40 ммоль) и смесь охлаждали до -10°C. По каплям добавляли метакрилоилхлорид (1,373 г, 13,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа при -10°C, после чего следовало перемешивание в течение 20 часов при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром, полученный в результате фильтрат выливали в 100 мл диэтилового эфира и промывали 0,5н HCl и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая 1,90 г (44%) белого твердого вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 11,17 (с, 1H, Ar-OH), 8,29 (с, 1H, Ar-H бензотриазол 4-положение), 8,21 (с, 1H, Ar-H фенол 6-положение), 8,06 (д, 1H, Ar-H бензотриазол 6-положение), 7,69 (д, 1H, Ar-H бензотриазол 7-положение), 7,29 (с, 1H, Ar-H фенол 4-положение), 6,20 (с, 1H, C=C-H транс), 5,61 (с, 1H, C=C-H цис), 5,39 (с, 2H, Ar-CH₂), 2,42 (с, 3Н, Ar-СН₃), 2,00 (с, 3H, C=C-CH₃).

ПРИМЕР 16

Кривые пропускания для соединений WL-1-WL-7 получали спектроскопией ультрафиолетовой и видимой части спектра. Каждое соединение растворяли в хлороформе и оценивали на УФ-спектрометре Perkin Elmer Lambda 35. Результаты показаны на фигуре 1, и результаты 1% Т и 10% Т показаны в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1 Соединение Концентрация (мМ) Концентрация (масс./об.%) Длина волны (нм) 1% Т Длина волны (нм) 10% Т WL-1 4,12 0,168 428 433 WL-2 4,14 0,148 416 421 WL-3 4,10 0,139 413 418 WL-4 4,15 0,155 423 428 WL-5 4,06 0,150 411 416 WL-6 4,24 0,150 411 416 WL-7 4,22 0,165 399 403

ПРИМЕР 17

Рецептуры акриловой IOL

Из соединений WL-1-WL-4 составляли рецептуры IOL материалов, как показано в таблицах 2-6. Все компоненты были перемешаны вихревой мешалкой в 30 мл стеклянном сосуде, дегазированы азотом и затем профильтрованы фильтрующим шприцом с использованием 0,2-микронного тефлонового фильтра в прямоугольные полипропиленовые формы глубиной ~1 мм. Образцы термически отверждали при 70°C в течение 1 часа и при 110°C в течение 2 часов, затем экстрагировали в ацетоне при 50°C в течение 6 часов с заменой на свежий растворитель каждые 90 минут.

ТАБЛИЦА 2   Пример (% масс./масс.) Компонент 17A 17B Соединение WL-1
(пример 3) 1,81 1,81 N-2-(3-(2-метилфенилазо)-4-гидроксифенил)этилметилакриламид 0,021 0,021 PEA 48,8 - PEMA 42,9 - BzA - 79,7 BzMA - 12,0 Этоксилат вторичного спирта, сложный эфир метакриловой кислоты 5,01 5,00 BDDA 1,50 1,51 AIBN 0,56 0,59

PEA=2-фенилэтилакрилат

PEMA=2-фенилэтилметакрилат

BzA=бензилакрилат

BzMA=бензилметакрилат

BDDA=1,4-бутандиолдиакрилат

Этоксилат вторичного спирта, сложный эфир метакриловой кислоты = сложный эфир метакриловой кислоты и поверхностно-активного вещества Tergitol™ 15-S-30 (Dow/Union Carbide)

AIBN=2,2'-азобис(2-метилпропионитрил)

ТАБЛИЦА 3   Пример (% масс./масс.) Компонент 17C 17D Соединение WL-2
(пример 5) 1,81 1,81 N-2-(3-(2-метилфенилазо)-4-гидроксифенил)этилметилакриламид 0,021 0,021 PEA 48,8 - PEMA 42,9 - BzA - 79,7 BzMA - 12,0 Этоксилат вторичного спирта, сложный эфир метакриловой кислоты 5,01 5,00 BDDA 1,50 1,51 AIBN 0,55 0,53

ТАБЛИЦА 4   Пример (% масс./масс.) Компонент 17E 17F Соединение WL-3
(пример 7) 1,80 1,82 N-2-(3-(2-метилфенилазо)-4-гидроксифенил)этилметилакриламид 0,021 0,021 PEA 48,8 - PEMA 42,9 - BzA - 79,7 BzMA - 12,0 Этоксилат вторичного спирта, сложный эфир метакриловой кислоты 5,01 5,00 BDDA 1,50 1,51 AIBN 0,50 0,52

ТАБЛИЦА 5   Пример (% масс./масс.) Компонент 17G 17H Соединение WL-4
(пример 9) 1,80 1,80 N-2-(3-(2-метилфенилазо)-4-гидроксифенил)этилметилакриламид 0,021 0,021 PEA 48,8 - PEMA 42,9 - BzA - 79,7 BzMA - 12,0 Этоксилат вторичного спирта, сложный эфир метакриловой кислоты 5,00 5,00 BDDA 1,50 1,50 AIBN 0,50 0,51

ТАБЛИЦА 6   Пример (% масс./масс.) Компонент 17I 17J Соединение WL-1
(пример 3) 1,67 - Соединение WL-4
(пример 9) - 1,53 BzA 83,7 83,9 BzMA 10,0 10,0 PolyPEGMA 3,02 3,03 BDDA 1,58 1,53 AIBN 0,50 0,51 PolyPEGMA = Макромономер поли(этиленгликоль) монометиловый эфир метакрилата (MW=550), Mn (эксклюзионная хроматография): 4100 Дальтон, Mn (ЯМР): 3200 Дальтон, PDI=1,50

ПРИМЕР 18

Светоустойчивость

Образцы рецептур 17A, 17B, 17C, 17D, 17E, 17F, 17G, 17H, 17I и 17J подвергали УФ облучению от 300 до 800 нм, используя тестовую камеру Atlas Suntest CPS+ (Atlas Electric Devices Company, Чикаго, Иллинойс), использующую ксеноновую дуговую лампу с интенсивностью света приблизительно 8-10 мВт/см² на высоте тестируемого образца. Температура среды фосфатно-солевого буфера составляла 35°C. Спектры УФ/видимого диапазона срезов образцов толщиной 0,9 мм регистрировали, используя УФ-спектрометр Perkin Elmer Lambda 35. Результаты воздействия света, эквивалентные 20 годам (примеры 17A-17H) или 10 годам (примеры 17I и 17J), показаны на фиг.2A-2J.

Данное изобретение было описано посредством ссылки на конкретные предпочтительные варианты осуществления; однако необходимо понимать, что его можно осуществить на практике в его других конкретных формах или вариантах без отклонения от его характерных или существенных характеристик. Варианты осуществления, описанные выше, поэтому рассматриваются как иллюстративные во всех аспектах и не ограничивающие, причем объем изобретения указывается прилагаемой формулой изобретения, а не предшествующим описанием.

Описываются соединения бензотриазола формулы

где R¹=H или CH₃;

R²=C₁-C₄ алкокси; и

R³=H, CH₃, CH₃O, F, Cl или CF₃, поглощающие свет уф/видимого диапазона, материал офтальмологического устройства, содержащий данные соединения, и собственно офтальмологическое устройство, выбранное из группы, состоящей из интраокулярной линзы, контактной линзы, кератопротеза и роговичного имплантата или кольца. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл., 18 пр., 11 ил.

1. Соединение бензотриазола формулы

в которой R¹ - H или CH₃;
R² - C₁-C₄ алкокси; и
R³ - H, СН₃, CH₃O, F, Cl или CF₃.

2. Соединение бензотриазола по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
2-гидрокси-5-метокси-3-(5-(трифторметил)-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилата;
3-(5-фтор-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-2-гидрокси-5-метоксибензилметакрилата;
3-(2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-2-гидрокси-5-метоксибензилметакрилата;
3-(5-хлор-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-2-гидрокси-5-метоксибензилметакрилата;
2-гидрокси-5-метокси-3-(5-метокси-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилата;
2-гидрокси-5-метокси-3-(5-метил-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилата.

3. Соединение бензотриазола по п.2, где соединение представляет собой 2-гидрокси-5-метокси-3-(5-(трифторметил)-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилат.

4. Соединение бензотриазола по п.2, где соединение представляет собой 3-(5-хлор-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-2-гидрокси-5-метоксибензилметакрилат.

5. Материал офтальмологического устройства, включающий от 0,1 до 3% (мас./мас.) соединения бензотриазола по п.1, формирующий устройство мономер, выбранный из группы, состоящей из 2-фенилэтилметакрилата, 4-фенилбутилметакрилата, 5-фенилпентилметакрилата, 2-бензилоксиэтилметакрилата, 3-бензилоксипропилметакрилата и их соответствующих акрилатов, и сшивающий агент.

6. Материал офтальмологического устройства по п.5, где материал офтальмологического устройства включает от 0,2 до 2,5% (мас./мас.) соединения бензотриазола по п.1.

7. Материал офтальмологического устройства по п.6, где материал офтальмологического устройства включает от 0,3 до 2% (мас./мас.) соединения бензотриазола по п.1.

8. Материал офтальмологического устройства по п.5, где материал офтальмологического устройства включает реакционноспособное соединение, поглощающее синий свет.

9. Офтальмологическое устройство, выбранное из группы, состоящей из интраокулярной линзы, контактной линзы, кератопротеза и роговичного имплантата или кольца, и включающее материал офтальмологического устройства по п.5.