АБСОРБЕРЫ ВИДИМОГО СВЕТА ДЛЯ МАТЕРИАЛОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЛИНЗ Российский патент 2014 года по МПК C09B29/12 C09B43/20 C09B69/10 G02B1/04 A61L27/00 C08L83/07 C07C245/08 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к абсорберам видимого света. В частности, данное изобретение относится к новым мономерам азосоединений, в особенности применимым для использования в материалах для имплантируемых офтальмологических линз.

Предпосылки создания изобретения

В качестве ингредиентов для полимерных материалов, используемых для изготовления офтальмологических линз, известны абсорберы как УФ, так и видимого света, и подобные абсорберы могут быть использованы в комбинации друг с другом. Предпочтительно, подобные абсорберы не просто включены в данный материал, а ковалентно связаны с полимерной структурой материала линз для того, чтобы предотвратить их миграцию, разделение фаз или вытекание из материала линз. Подобная стабильность особенно важна в случае имплантируемых офтальмологических линз, в которых вытекание абсорбера может представлять собой как токсикологические проблемы, так и приводить к потере активности блокирования УФ/видимого света в имплантате.

Многие абсорберы содержат обычные олефиновые полимеризуемые группы, такие как метакрилатные, акрилатные, метакриламидные, акриламидные или стирольные группы. В результате сополимеризации с другими ингредиентами в материалах для линз, обычно в присутствии радикального инициатора, происходит внедрение абсорберов в образующуюся полимерную цепь. Включение дополнительных функциональных групп в абсорбер может оказать влияние на одно или более свойств светопоглощения, растворимости или реакционноспособности абсорбера. Если абсорбер не обладает достаточной растворимостью в остатке ингредиентов материала для офтальмологических линз или в полимерном материале для линз, абсорбер может коалесцировать в домены, которые могли бы взаимодействовать со светом и приводить к пониженной оптической прозрачности линз.

Примеры абсорберов видимого света, подходящих для использования во внутриглазных линзах, можно найти в патенте США № 5470932. Есть необходимость в дополнительных соединениях, абсорбирующих видимый свет, сополимеризуемых с другими ингредиентами в материалах имплантируемых линз, сравнительно недорогих в получении, и которые эффективны в абсорбции света с длиной волны в интервале 380-495 нм.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение представляет новые азосоединения, удовлетворяющие упомянутым выше задачам. Данные азосоединения особенно подходят для применения в качестве мономеров, которые абсорбируют часть спектра видимого света (приблизительно 380-495 нм). Данные абсорберы подходят для применения в офтальмологических линзах, включая контактные линзы. Они особенно применимы в имплантируемых линзах, таких как внутриглазные линзы (IOL).

Азосоединения настоящего изобретения содержат реакционноспособные группы, которые позволяют абсорберам ковалентно связываться с материалами глазных линз. Кроме того, абсорберы настоящего изобретения можно синтезировать приблизительно за 3-4 стадии из легкодоступных, недорогих исходных веществ, исключая необходимость использования колоночной хроматографии.

Настоящее изобретение также относится к материалам для офтальмологических устройств, содержащим подобные азосоединения.

Краткое описание чертежей

На фигурах 1-4 представлены кривые коэффициента прозрачности для соединений А-С при различных концентрациях.

На фигуре 5 представлена кривая коэффициента прозрачности для комбинации соединения А и абсорбера УФ («УФ-1»).

На фигуре 6 представлены результаты фотостабильности для препарата примера 11D после оптического экспонирования, эквивалентного 20 годам.

Подробное описание изобретения

Если не указано иначе, все количества ингредиентов, выраженные в процентных долях, представлены в виде % масс./масс.

Азосоединения настоящего изобретения имеют структуру

,

в которой

Х₁, Х₂ и Х₃ независимо означают Н, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкокси, фенокси или бензилокси;

Y означает Н, F, Cl, Br, I или С₁-С₆ алкил;

W отсутствует или означает -O-C(=O)NH-СН₂СН₂-; и

Z означает H, CH₃, С₂Н₅ или СН₂ОН.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых

Х₁, Х₂ и Х₃ независимо означают Н, С₁-С₄ алкил или С₁-С₄ алкокси,

Y означает Н, Cl или С₁-С₄ алкил;

W отсутствует, а

Z означает H или CH₃.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются следующие три соединения: 2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)-5-метилбензилметакрилат («соединение А»); 2-гидрокси-5-метил-3-((3,4,5-триметоксифенил)диазенил)бензилметакрилат («соединение В»); и 5-хлор-2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)бензилметакрилат («соединение С»).

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения А и В.

Репрезентативный синтез азосоединений формулы I является следующим.

1. На стадиях 1-2 получают соль диазония производного 2-нитроанилина, а затем вводят ее во взаимодействие с требуемым соединением фенола, получая азокраситель.

2. На стадии 3 свободную гидроксильную группу азокрасителя этерифицируют, получая полимеризуемый азокраситель, содержащий (мет)акрилатную группу. Затем данная (мет)акрилатная группа образует ковалентные связи при взаимодействии с виниловыми мономерами, сомономерами, макромерами, сшивающими агентами и другими компонентами, которые обычно используют при получении сополимерных веществ для глазных приспособлений, в частности, акриловых IOL.

Азосоединения настоящего изобретения подходят для применения в материалах для офтальмологических устройств, в частности IOL. Как правило, материалы для IOL будут содержать от 0,005 до 0,2% (масс./масс.) соединения формулы I. Предпочтительно, материалы для IOL будут содержать от 0,01 до 0,08% (масс./масс.) соединения настоящего изобретения. Наиболее предпочтительно, материалы для IOL будут содержать от 0,01 до 0,05% (масс./масс.) соединения настоящего изобретения. Материалы для подобных устройств получают сополимеризацией соединений формулы I с другими ингредиентами, такими как вещества, образующие устройства, сшивающими агентами. Материалы для IOL или других офтальмологических устройств, содержащие соединения формулы I, необязательно содержат абсорберы УФ и другие абсорберы видимого света.

В данной области известно много веществ, образующих устройства, и они включают, помимо прочего, как акриловые, так и кремнийсодержащие мономеры. См., например, патенты США № 7101949, 7067602, 7037954, 6872793, 6852793, 6846897, 6806337, 6528602 и 5693095. В случае IOL для применения в композициях настоящего изобретения подходит любой известный материал для IOL. Предпочтительно, материалы для офтальмологических устройств содержат акриловый или метакриловый мономер, образующий устройство. Более предпочтительно, образующие устройства мономеры содержат мономер формулы II:

,

где в формуле II:

А представляет собой Н, СН₃, СН₂СН₃ или СН₂ОН;

В представляет собой (СН₂)_m или [O(СН₂)₂]_z;

C представляет собой (СН₂)_w,

m равно 2-6;

z равно 1-10;

Y отсутствует или представляет собой O, S или NR', при условии, что если Y является O, S или NR', то В представляет собой (СН₂)_m;

R' представляет собой Н, СН₃, C_n'H_2n'+1 (n'=1-10), изо-ОС₃Н₇, С₆Н₅ или СН₂С₆Н₅;

w равно 0-6, при условии, что m+w≤8; и

D представляет собой Н, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, С₆Н₅, СН₂С₆Н₅ или галоген.

Предпочтительными мономерами формулы II являются мономеры, в которых А представляет собой Н или СН₃, В представляет собой (СН₂)_m, m равно 2-5, Y отсутствует или представляет собой O, w равно 0-1, а D представляет собой Н. Наиболее предпочтительными являются 2-фенилэтилметакрилат, 4-фенилбутилметакрилат, 5-фенилпентилметакрилат, 2-бензилоксиэтилметакрилат и 3-бензилоксипропилметакрилат и их соответствующие акрилаты.

Мономеры формулы II известны и могут быть получены известными способами. Например, сопряженный спирт требуемого мономера можно соединить в реакционном сосуде с метилметакрилатом, тетрабутилтитанатом (катализатор) и ингибитором полимеризации, таким, как 4-бензилоксифенол. Затем данный сосуд можно нагреть для содействия реакции и отогнать побочные продукты реакции, чтобы довести реакцию до завершения. Альтернативные схемы синтеза включают прибавление метакриловой кислоты к сопряженному спирту и катализ карбодиимидом или смешивание сопряженного спирта с метакрилоилхлоридом и основанием, таким как пиридин или триэтиламин.

Материалы для устройств обычно содержат в целом по меньшей мере около 75%, предпочтительно по меньшей мере около 80%, мономеров, образующих устройство.

Помимо абсорбера настоящего изобретения и образующего устройство мономера, материалы для устройств настоящего изобретения обычно включают сшивающий агент. Сшивающий агент, используемый в материалах для устройств настоящего изобретения, может представлять собой любое терминально ненасыщенное по этиленовому типу соединение, содержащее более одной ненасыщенной группы. Подходящие сшивающие агенты включают, например, этиленгликольдиметакрилат, диэтиленгликольдиметакрилат, аллилметакрилат, 1,3-пропандиолдиметакрилат, 2,3-пропандиолдиметакрилат, 1,6-гександиолдиметакрилат, 1,4-бутандиолдиметакрилат, СН₂=С(СН₃)С(=О)О-(СН₂СН₂О)_p-C(=O)C(CH₃)=CH₂, где р=1-50 и СН₂=С(СН₃)С(=О)О(СН₂)_tO-C(=O)C(CH₃)=CH₂, где t=3-20 и их соответствующие акрилаты. Предпочтительным сшивающим мономером является СН₂=С(СН₃)С(=О)О-(СН₂СН₂О)_p-C(=O)C(CH₃)=CH₂, где р такой, что среднечисленная молекулярная масса составляет около 400, около 600 или около 1000.

В целом, общее количество сшивающего компонента составляет по меньшей мере 0,1% масс., и, в зависимости от идентичности и концентрации остальных компонентов и требуемых физических свойств, может изменяться до примерно 20% масс. Предпочтительный интервал концентрации сшивающего компонента составляет 1-5% для малых гидрофобных соединений с молекулярными массами, составляющими обычно менее 500 дальтон, и 5-17% (масс./масс.) для больших гидрофильных соединений с молекулярными массами обычно в интервале 500-5000 дальтон.

Подходящие инициаторы полимеризации для материалов устройств, содержащих абсорбер УФ/вид. настоящего изобретения, включают термические инициаторы и фотоинициаторы. Предпочтительные термические инициаторы включают пероксидные свободнорадикальные инициаторы, такие как трет-бутил(перокси-2-этил)гексаноат и ди(трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат (коммерчески доступный в виде Perkadox® 16 от Akzo Chemicals Inc. Chicago, Illinois). Обычно инициаторы присутствуют в количестве от около 5% (масс./масс), или менее. Поскольку свободнорадикальные инициаторы химически не становятся частью образующегося полимера, общее количество инициатора обычно не включают в определение количества прочих ингредиентов.

Материалы для устройств, содержащие азосоединение настоящего изобретения, также необязательно включают абсорбер УФ и/или другой абсорбер видимого света. Известно много реакционноспособных (сополимеризуемых) абсорберов УФ, которые подходят для использования в имплантируемых офтальмологических линзах и устройствах. Предпочтительные абсорберы УФ включают абсорберы, описанные в одной из двух совместно переданных, предварительных патентных заявок США с серийным номером 61/111204, одновременно находящихся на рассмотрении патентного ведомства, поданных 4 ноября 2008 года. Абсорберы УФ обычно присутствуют в материалах для внутриглазных линз.

Помимо азосоединения формулы I, образующего устройство мономера, сшивающего агента, и, необязательно, абсорбера УФ и/или другого абсорбера видимого света, материалы настоящего изобретения могут также включать другие ингредиенты для снижения клейкости и отблесков. Примерами агентов для уменьшения клейкости являются агенты, описанные в публикации США № 2009/0132039 А1 и 2009/0137745 А1. Примерами агентов для уменьшения отблесков являются агенты, описанные в публикации США № 2009/0093604 А1 и 2009/0088544 А1.

IOL, созданные из материалов настоящего изобретения, могут иметь любую конструкцию, которую можно свернуть или сложить до небольшого поперечного сечения, которое пройдет в сравнительно меньший разрез. Например, IOL могут представлять собой то, что известно как моноблочный или полиблочный дизайн, и включать оптические и тактильные компоненты. Оптика представляет собой ту часть, которая служит в качестве линзы. Тактильные компоненты связаны с оптикой и удерживают оптику в глазу на надлежащем месте. Оптический и тактильный(е) компоненты могут быть из одного и того же или из разного материала. Полиблочные линзы называются так потому, что оптический и тактильный(е) компоненты изготовлены отдельно, а затем тактильные компоненты связаны с оптическими. В моноблочных линзах оптический и тактильный компоненты получены из одной части материала. В зависимости от материала, тактильные компоненты затем отсекают, или стачивают с материала, получая IOL.

Помимо IOL, материалы настоящего изобретения также подходят для использования в других офтальмологических устройствах, таких как контактные линзы, кератопротезы и корнеальные имплантаты или кольца.

Далее изобретение будет иллюстрировано следующими примерами, которые предназначены для иллюстрации, но не ограничения.

Пример 1

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метил-6-((3,4,5-триметоксифенил)диазенил)фенола. В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 9,06 г (49,4 ммоль) 3,4,5-триметоксианилина (Aldrich, Milwaukee, WI), 21 мл концентрированной HCl (водн.) (J.T. Baker), 100 мл абсолютного этанола и 100 мл деионизированной воды. В течение 30 минут прибавляли по каплям нитрит натрия (3,63 г, 52,6 ммоль, Sigma-Aldrich) в 30 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при -10°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли сульфаминовую кислоту (300 мг, Aldrich) и перемешивали смесь еще в течение 20 минут. Твердое вещество отфильтровывали, а холодный фильтрат оставляли. (2-Гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанол растворяли в 100 мл деионизированной воды. К раствору (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола прибавляли приблизительно одну четвертую объема раствора, содержащего 10,0 г (250 ммоль) NaOH в воде, и охлаждали смесь до 0°С. В течение 30-60 минут к смеси (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH, а затем перемешивали в течение 1 часа при 0°С и в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Смесь выливали в 3 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали и промывали несколькими литрами воды и сушили в вакууме при 50°С, получая твердый продукт темного цвета.

^lH ЯМР (CDCl₃) дельта: 13,21 (с, 1H, Ar-OH), 7,71 (с, 1H, Ar-H), 7,21 (с, 1H, Ar-H), 7,15 (с, 2H, Ar-OH), 4,78 (с, 2H, Ar-CH₂), 3,96 (с, 6H, Ar-OCH₃), 3,94 (с, 3H, Ar-OCH₃), 2,39 (с, 3H, Ar-CH₃).

Данное соединение (и другие соединения, приведенные ниже) можно функционализировать боковыми (мет)акрилатными группами (согласно формуле I) при помощи различных способов этерификации. Например, данное соединение растворяют в безводном тетрагидрофуране, или хлористом метилене, содержащем MEHQ в качестве ингибитора и пиридин в качестве акцептора HCl. Прибавляли по каплям приблизительно 1-1,5 молярных эквивалента метакрилоилхлорида при -20-0°С. В процессе прибавления метакрилоилхлорида охлаждающую баню убирают и оставляют реакционную смесь перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Соли HCl выделяют фильтрованием, а органический слой промывают 0,5-1N HCl, сушат над MgSO₄ или Na₂SO₄, а затем концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который перекристаллизовывают из метанола или этанола, получая требуемый продукт. Прочие стандартные способы этерификации, которые известны специалистам в данной области, включают способы с использованием метакрилового ангидрида и метилметакрилата.

Пример 2

Синтез 2-(гидроксиметил)-6-((4-метоксифенил)диазенил)-4-метилфенола. В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 8,91 г (72,4 ммоль) п-анизидина (Aldrich), 30 мл концентрированной HCl (водн.) (J.T. Baker), 150 мл абсолютного этанола и 150 мл деионизированной воды. В течение 30 минут прибавляли по каплям нитрит натрия (5,36 г, 77,6 ммоль), в 30 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при -10°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли 300 мг сульфаминовой кислоты, а затем перемешивали еще в течение 20 минут. Твердое вещество отфильтровывали, а холодный раствор диазония оставляли. (2-Гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанол растворяли в 100 мл деионизированной воды. К раствору (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола прибавляли приблизительно одну четвертую объема раствора, содержащего 14,7 г (367 ммоль) NaOH в воде, и охлаждали смесь до 0°С. В течение 30-60 минут к смеси (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH, а затем перемешивали еще в течение 1 часа при 0°С и в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Смесь выливали в 3 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали и промывали несколькими литрами воды и сушили в вакууме при 50°С, получая 15,9 г (81%) твердого вещества оранжевого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 13,22 (с, 1H, Ar-OH), 7,85 (м, 2H, Ar-H), 7,66 (с, 1H, Ar-H), 7,17 (с, 1H, Ar-H), 7,03 (м, 2H, Ar-H), 4,77 (с, 2H, Ar-CH₂), 3,89 (с, 3H, CH₃O-Ar), 2,37 (с, 3H, Ar-СН₃).

Пример 3

Синтез 2-метокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)-5-метилбензилметакрилата («Соединение А»). В круглодонной колбе на 500 мл, снабженной магнитной мешалкой и вводом азота, растворяли 8,75 г (32,1 ммоль) 2-(гидроксиметил)-6-((4-метоксифенил)диазенил)-4-метилфенола в 300 мл безводного ТГФ. Прибавляли ~50 мг 4-метоксифенола (MEHQ), затем 16,5 г (209 ммоль) безводного пиридина. Реакционную смесь охлаждали до -20°С и прибавляли по каплям 4,91 г (47,0 ммоль) метакрилоилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -20°С, а затем в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Осадок отфильтровывали и прибавляли к фильтрату диэтиловый эфир (200 мл) и этилацетат (200 мл). Органический слой промывали 0,5 N HCl, а затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а сырой продукт перекристаллизовывали из метанола, получая твердое вещество оранжевого цвета, которое промывали холодным этанолом, а затем сушили в течение 20 часов в вакууме (0,1 мм рт. ст.) при комнатной температуре, получая 7,0 г (64%).

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 13,12 (с, 1H, Ar-OH), 7,84 (м, 2H, Ar-H), 7,68 (с, 1H, Ar-H), 7,23 (с, 1H, Ar-H), 7,02 (м, 2H, Ar-H), 6,16 (с, 1H, винильный-H), 5,58 (с, 1H, винильный-H), 5,31 (с, 2H, Ar-CH₂), 3,89 (с, 3H, CH₃O-Ar), 2,38 (с, 3H, Ar-CH₃), 1,98 (с, 3H, C=C-CH₃).

Пример 4

Синтез (5-хлор-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола. В 1-литровой градуированной колбе, снабженной магнитной мешалкой, суспендировали 100,4 г (781 ммоль) 4-хлорфенола (99+%, Aldrich) в 500 мл воды. К реакционной смеси прибавляли по каплям раствор, содержащий 38,9 г (973 ммоль) NaOH в 100 мл, что приводило к тому, что суспензия становилась прозрачной. Прибавляли 168 г (2,07 моль) раствора формальдегида (37% в воде, Aldrich) и накрывали реакционную смесь алюминиевой фольгой и оставляли перемешиваться в течение 10 дней при температуре окружающей среды и еще на 3 дня без перемешивания. Смесь охлаждали до 0°С и фильтровали. Осадок суспендировали в ~800 мл воды и подкисляли 70 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь охлаждали до 0°С, фильтровали и суспендировали осадок в 500 мл воды, охлаждали до 0°С и фильтровали. Твердое вещество почти белого цвета сушили в вакууме, получая 43,8 г (30%).

¹Н ЯМР (DMF-d₇) дельта: 7,35 (с, 2Н, Ar-Н), 4,86 (с, 4Н, Ar-CH₂).

Пример 5

Синтез 4-хлор-2-(гидроксиметил)-6-((4-метоксифенил)диазенил)фенола. В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 7,60 г (61,7 ммоль) п-анизидина, 26 мл концентрированной HCl (водн.), 150 мл абсолютного этанола и 150 мл деионизированной воды. В течение 30 минут прибавляли по каплям нитрит натрия (4,58 г, 66,3 ммоль) в 30 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при -10°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли 300 мг сульфаминовой кислоты, а затем перемешивали еще в течение 20 минут. Твердое вещество отфильтровывали, а холодный раствор диазония оставляли. (5-Хлор-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанол из примера 3 растворяли в 100 мл деионизированной воды. К раствору (5-хлор-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола прибавляли приблизительно одну четвертую объема раствора, содержащего 12,7 г (318 ммоль) NaOH в воде, и охлаждали реакционную смесь до 0°С. В течение 30-60 минут к смеси (5-хлор-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выливали в 3 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали и промывали несколькими литрами воды и сушили в вакууме при 50°С, получая твердое вещество темного цвета.

Данное соединение можно этерифицировать в соответствии с известными способами (см. приведенный выше пример 1).

Пример 6

Синтез (5-бром-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола. В 2-литровой градуированной колбе, снабженной магнитной мешалкой, суспендировали 101 г (585 ммоль) 4-бромфенола в 500 мл воды. К реакционной смеси прибавляли за один раз раствор, содержащий 28,9 г (723 ммоль) NaOH в 100 мл. Затем прибавляли 128 г (1,58 моль) раствора формальдегида (Aldrich, 37% в воде) и накрывали реакционную смесь алюминиевой фольгой и оставляли стоять в течение 45 дней при температуре окружающей среды. Для высаживания осадки прибавляли ледяную уксусную кислоту (60 мл, 1,0 моль). Данный осадок промывали ампульными количествами воды, а затем сушили в высоком вакууме (0,1 мм рт.ст.) в течение 20 часов при 50°С, получая 101,2 г (74%) твердого вещества светло-оранжевого цвета.

¹H ЯМР (DMF-d₇) дельта: 8,21 (с, 1H, фенольный-OH), 7,56 (с, 2H, Ar-H), 5,70 (с, 2H, OH), 4,90 (с, 4H, CH₂).

Пример 7

Синтез 4-бром-2-(гидроксиметил)-6-(п-толилдиазенил)фенола. В круглодонную колбу на 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 10,6 г (98,9 ммоль) п-толуидина (Aldrich), 42 мл концентрированной HCl (водн.) (J.T. Baker), деионизированную воду (100 мл) и этанол (100 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°С. В течение 30 минут прибавляли по каплям нитрит натрия (7,21 г, 104 ммоль) в 50 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при 0°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли 300 мг сульфаминовой кислоты для разложения избытка нитрита и перемешивали смесь еще в течение 20 минут. (5-Бром-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанол из примера 6 растворяли в 400 мл смеси 50/50 этанол/деионизированная вода. К раствору (5-бром-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола прибавляли при 0°С приблизительно одну четвертую объема раствора, содержащего 21,3 г (533 ммоль) NaOH в 100 мл воды. В течение 60 минут к смеси (5-бром-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов при температуре окружающей среды, а затем выливали в 3,5 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4-5 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ампульными количествами воды и сушили в вакууме (0,1 мм рт.ст.), получая 16,64 г (52%) твердого продукта темного цвета.

Как в случае примера 6, данное соединение можно этерифицировать в соответствии с известными способами (см. приведенный выше пример 1).

Пример 8

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метил-6-(п-толилдиазенил)фенола. В круглодонную колбу на 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 10,6 г (98,9 ммоль) п-толуидина (99%, Aldrich), 42 мл (500 ммоль) концентрированной HCl (водн.) (J.T. Baker), деионизированную воду (100 мл) и этанол (100 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°С. В течение 20 минут прибавляли при 0°С по каплям нитрит натрия (7,21 г, 105 ммоль) (Sigma-Aldrich) в 50 мл воды. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли 300 мг сульфаминовой кислоты (Aldrich) для разложения избытка нитрита и перемешивали смесь еще в течение 20 минут. (2-Гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанол (95%, Aldrich) растворяли в 400 мл смеси 50/50 этанол/деионизированная вода. К раствору (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола прибавляли приблизительно одну четвертую объема водного раствора гидроксида натрия (>97%, Aldrich) (21,34 г/100 мл) и охлаждали до 0°С. В течение 60 минут к смеси (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре, а затем выливали в 3,5 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4-5 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в высоком вакууме до постоянного веса, получая 17,8 г (70%) твердого вещества оранжевого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 13,28 (с, 1H, Ar-OH), 7,76 (д, 2H, Ar-H), 7,68 (с, 1H, Ar-H), 7,31 (д, 2H, Ar-H), 7,19 (с, 1H, Ar-H), 4,77 (с, 2H, CH₂), 2,44 (с, 3H, Ar-CH₃), 2,38 (с, 3H, Ar-CH₃).

Как в случае примера 6, данное соединение можно этерифицировать в соответствии с известными способами (см. приведенный выше пример 1).

Пример 9

Синтез 2-((2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)-5-метилбензилокси)карбониламино)этилметакрилата. В 3-горлой круглодонной колбе на 500 мл, снабженной магнитной мешалкой и вводом азота, растворяли 5,01 г (18,4 ммоль) 2-(гидроксиметил)-6-((4-метоксифенил)диазенил)-4-метилфенола из примера 2 в 300 мл безводного ТГФ. Прибавляли октоат олова (50 мг, Pfaltz & Bauer), затем 2-изоцианатоэтилметакрилат (3,14 г, 20,2 ммоль). Прибавляли MEHQ (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при 60°С, а затем выливали в 200 мл диэтилового эфира и промывали 0,5 N HCl и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали на роторном испарителе, получая требуемый продукт, который перекристаллизовывали из этанола, получая 6,0 г (76%) твердого вещества оранжевого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 13,22 (c, 1H, Ar-OH), 7,85 (м, 2H, Ar-H), 7,69 (с, 1H, Ar-H), 7,23 (с, 1H, Ar-HI), 7,03 (м, 2H, Ar-H), 6,09 (с, 1H, винильный-H), 5,57 (с, 1H, винильный-H), 5,24 (с, 2H, Ar-CH₂), 5,02 (с, 1H, CONH), 4,24 (м, 2H, CH₂OCO), 3,90 (с, 3H, Ar-OCH₃), 3,53 (м, 2H, OCNHCH₂), 2,38 (с, 3H, Ar-CH₃), 1,92 (с, 3H, CH₃-C=C).

Пример 10

Кривые прозрачности для соединений А-С получали при помощи УФ/вид. спектроскопии. Каждое соединение растворяли в хлороформе в указанной концентрации и проводили его оценку при помощи спектрометра PerkinElmer Lambda 35 UV/Vis. Результаты приведены на фигурах 1-4. Кроме того, кривую прозрачности для сочетания соединения А и абсорбера УФ 2-гидрокси-5-метокси-3-(5-(трифторметил)-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилата («УФ-1», приведен ниже) получали по аналогичной методике. Результаты для данного сочетания приведены на фигуре 5.

Пример 11

Препараты акриловых IOL

Из соединений формулы I можно получить состав для материала для IOL, как показано в приведенных ниже таблицах 1-3. Все компоненты перемешивали при вращении в стеклянном сосуде на 30 мл, дегазировали азотом, а затем фильтровали при помощи шприца с использованием 0,2-микронного тефлонового фильтра в полипропиленовые матрицы. Образцы подвергали термической обработке при 70°С в течение 1 часа и при 110°С в течение 2 часов, а затем экстрагировали ацетоном при 50°С в течение 6 часов при замене растворителя на свежий каждые 90 минут.

Таблица 1   Пример   % (масс./масс.) Компонент 11А 11В 11С 11D Соединение А
УФ-1 0,0208
1,48 0,0200
1,49 0,0200
1,50 0,024
1,52 РЕА 73,1 73,9 0 73,6 РЕМА 20,9 20,0 0 19,3 BzA 0 0 94,0 0 Этилат вторичного спирта, эфир метакриловой кислоты 3,00 3,03 3,00 3,00 BDDA 1,53 1,49 1,50 1,53 PSMA 0 0 0 1,00 Perkadox 16S 0 0,99 1,0 1,01 AIBN 0,50 0 0 0 РЕА = 2-фенилэтилакрилат
РЕМА = 2-фенилэтилметакрилат
BzA = бензилакрилат
BDDA = 1,4-бутандиолдиакрилат
Этилат вторичного спирта, эфир метакриловой кислоты = эфир метакриловой кислоты и поверхностно-активного вещества Tergitol™ NP-70 (Dow/Union Carbide)
AIBN = 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил)
Perkadox 16S = ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат (AlzoNobel)
PSMA = раствор полистирола, терминированного метакрилатом (Aldrich, M_n~12000) (33% масс. в циклогексане), отфильтрованный и осажденный.

Таблица 2   Пример   (% масс./масс.) Компонент 11D 11E 11F Соединение А
УФ-1 0,0300
1,51 0,0202
1,46 0,025
1,50 РЕА 73,1 0 73,6 РЕМА 20,9 0 19,3 BzA 0 94,1 0 polyPEGMA 3,00 3,00 3,01 BDDA 1,53 1,45 1,53 PSMA 0 0 1,00 Perkadox 16S 0 1,04 0,99 AIBN 0,50 0 0 PolyPEGMA = макромономер метакрилата монометилового эфира поли(этиленгликоля) (М=550), Mn (SEC): 4100 Дальтон, Mn (ЯМР): 3200 Дальтон, PDI=1,50.

Таблица 3   Пример   % (масс./масс.) Компонент 11G 11H 11I 11J Соединение А
УФ-1 0,02
1,12 0,02
1,12 0,02
1,12 0,02
1,12 РЕА 0 74,1 73,3 74,3 РЕМА 0 19,9 20,0 20,0 BzA 94,3 0 0 0 polyPEGMA 0 0 0 3,00 polyPEGMA-2 3,02 3,25 3,06 0 BDDA 1,53 1,54 1,50 1,52 PSMA
Perkadox 16S 0
0 0
0 1,00
1,25 0
0 AIBN 0,50 0,50 0 0,50 PolyPEGMA-2 = макромономер метакрилата монометилового эфира поли(этиленгликоля) (М=475), Mn (SEC): 11000 Дальтон, PDI=1,2.

Пример 12

Фотостабильность

Образцы препарата 11D подвергали УФ облучению с длиной волны от 300 до 800 нм при помощи камеры для проведения испытаний Atlas Suntest CPS+ (Atlas Electric Devices Company, Chicago, Illinois) с использованием ксеноновой дуговой лампы с интенсивностью света приблизительно 8-10 мВ/см² на верху тестируемого образца. Температура среды PBS составляла 35°С. Спектры УФ/вид. срезов образца толщиной 0,9 мм получали при помощи спектрометра PerkinElmer Lambda 35 UV/Vis. Результаты оптического экспонирования, эквивалентные 20 годам (пример 11D, N=3), приведены на фигуре 6.

Данное изобретение было описано со ссылкой на некоторые предпочтительные варианты осуществления, однако следует понимать, что оно может быть воплощено в других конкретных формах или их модификациях, не выходя за рамки его конкретных, или существенных характеристик. Поэтому описанные выше варианты осуществления во всех отношениях считаются иллюстративными и не ограничивающими, при этом рамки данного изобретения указаны приведенной формулой изобретения, а не предшествующим описанием.

Изобретение относится к абсорберам видимого света, в частности к новым мономерам азосоединений, в особенности применимым для использования в материалах для имплантируемых офтальмологических линз. Материал для офтальмологического устройства включает азосоединение, образующий устройство акриловый мономер и сшивающий агент. Офтальмологическое устройство получают из материала для офтальмологического устройства и оно представляет собой внутриглазные линзы, контактные линзы, кератопротезы и корнеальный имплантат или кольцо. Азосоединения подходят для применения в качестве мономеров, которые абсорбируют часть спектра видимого света (приблизительно 380-495 нм). 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл.

1. Азосоединение формулы

где X₁, X₂ и X₃ независимо представляют собой H, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, фенокси
или бензилокси;
Y представляет собой H, F, Cl, Br, I или C₁-C₆ алкил;
W отсутствует или представляет собой -O-С(=O)NH-CH₂CH₂-; и
Z представляет собой Н, СН₃, C₂H₅ или CH₂OH.

2. Азосоединение по п.1, где
X₁, X₂ и X₃ независимо представляют собой Н, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси,
Y представляет собой Н, Cl или C₁-C₄ алкил;
W отсутствует, а
Z представляет собой Н или CH₃.

3. Азосоединение по п.2, где соединение выбирают из группы, состоящей из 2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)-5-метилбензилметакрилата, 2-гидрокси-5-метил-3-((3,4,5-триметоксифенил)диазенил)бензилметакрилата и 5-хлор-2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)бензилметакрилата.

4. Азосоединение по п.3, где соединение представляет собой 2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)-5-метилбензилметакрилат.

5. Материал для офтальмологического устройства, включающий азосоединение по п.1, образующий устройство акриловый мономер и сшивающий агент.

6. Материал для офтальмологического устройства по п.5, содержащий от 0,005 до 0,2% (масс./масс.) азосоединения по п.1.

7. Материал для офтальмологического устройства по п.6, содержащий от 0,01 до 0,08% (масс./масс.) азосоединения по п.1.

8. Материал для офтальмологического устройства по п.7, содержащий от 0,01 до 0,05% (масс./масс.) азосоединения по п.1.

9. Материал для офтальмологического устройства по п.5, содержащий образующий устройство мономер формулы [II]:

где в формуле [II]:
А представляет собой Н, СН₃, СН₂СН₃ или СН₂ОН;
В представляет собой (СН₂)_m или [O(СН₂)₂]_z;
С представляет собой (CH₂)_w,
m равно 2-6;
z равно 1-10;
Y отсутствует или представляет собой О, S или NR′, при условии, что если Y является О, S или NR′, то В представляет собой (СН₂)_m;
R′ представляет собой Н, СН₃, C_n′H_2n′+1 (n′=1-10), изо-ОС₃Н₇, C₆H₅ или СН₂С₆Н₅;
w равно 0-6, при условии, что m+w≤8; и
D представляет собой Н, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₆H₅, CH₂C₆H₅ или галоген.

10. Материал для офтальмологического устройства по п.9, где в формуле [II]:
А представляет собой Н или СН₃;
В представляет собой (СН₂)_m;
m равно 2-5;
Y отсутствует или представляет собой О;
w равно 0-1; и
D представляет собой Н.

11. Материал для офтальмологического устройства по п.10, содержащий мономер, выбранный из группы, состоящей из 2-фенилэтилметакрилата, 4-фенилбутилметакрилата, 5-фенилпентилметакрилата, 2-бензилоксиэтилметакрилата и 3-бензилоксипропилметакрилата и их соответствующих акрилатов.

12. Материал для офтальмологического устройства по п.6, содержащий реакционноспособное соединение, поглощающее УФ-лучи.

13. Внутриглазные линзы, полученные из материала для офтальмологического устройства по любому из пп.5-12, содержащего азосоединение по п.1.

14. Внутриглазные линзы, полученные из материала для офтальмологического устройства по любому из пп.5-12, содержащего азосоединение по п.2.

15. Внутриглазные линзы, полученные из материала для офтальмологического устройства по любому из пп.5-12, содержащего азосоединение по п.3.

16. Офтальмологическое устройство, полученное из материала для офтальмологического устройства по п.5.

17. Офтальмологическое устройство по п.16, выбранное из группы, включающей внутриглазные линзы, контактные линзы, кератопротезы и корнеальный имплантат или кольцо.