ЭТИНИЛИНДОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК C07D209/18 A61K31/404 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (1):

где все символы имеют описанные далее в тексте значения.

Уровень техники

Бронхиальная астма представляет собой патологическое состояние, при котором дыхательные пути сужены вследствие сжатия дыхательных путей или воспаления, что приводит к приступообразному кашлю, свистящему дыханию и одышке. Терапевтические средства для лечения бронхиальной астмы включают вдыхаемые кортикостероиды, имеющие высокую противовоспалительную активность, β стимуляторы и теофиллины, являющиеся бронхорасширяющими средствами, средства, ингибирующие активность химических медиаторов, и т.д.

Гистамины, лейкотриены, простагландины и им подобные известны как химические медиаторы, которые высвобождаются из мастоцитов или клеток зоны воспаления, участвующих в развитии бронхиальной астмы. Среди лейкотриенов (LT), цистеинильные лейкотриены (далее по тексту называемые "cysLTs"), представленные LTC₄, LTD₄ и LTE₄, оказывают примерно в 1000 раз более сильное суживающее действие на дыхательные пути, по сравнению с гистамином. Более того, cysLTs способствуют возникновению воспаления дыхательных путей, обычно путем инфильтрации воспалительных клеток, развития повышенной чувствительности дыхательных путей и выделения слизи в дыхательные пути, тем самым активно участвуя в основополагающем патологическом состоянии при бронхиальной астме.

CysLTs представляют собой физиологически активные соединения in vivo, являющиеся 5-липоксигеназными метаболитами арахидоновой кислоты. Существует по меньшей мере два различных типа рецепторов cysLTs, и к настоящему времени были клонированы cysLT₁ рецептор и cysLT₂ рецептор (Nature, 399, 789-793, 1999, J.Biol., Chem., 215, 30531-30536, 2000). CysLT₁ рецептор экспрессируется главным образом в гладкой мускулатуре дыхательных путей и тесно связан с возникновением бронхиальной астмы (Am. J.Respir. Crit. CareMed., 163, 226-233, 2001). Между тем, сообщалось, что cysLT₂ рецептор принимает LTC₄, LTD₄ и LTE₄ в качестве лиганда, аналогично cysLT₁ рецептору, и экспрессируется в гладкой мускулатуре бронхов (J.Biol. Chem., 275, 30531-30536, 2000, Am. J.Respir. Crit. CareMed, 164, 2098-2101, 2001).

Пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия и зафирлукаст являются коммерчески доступными в настоящее время антагонистами лейкотриенового рецептора, и их широко применяют в качестве перорального лекарственного средства для лечения бронхиальной астмы и/или перорального лекарственного средства для лечения аллергического ринита.

Пранлукаст гидрат

Монтелукаст натрия

Зафирлукаст

Однако известно, что перечисленные антагонисты лейкотриенового рецептора более эффективны при легкой или умеренной бронхиальной астме, чем при тяжелой. Также известно о существовании невосприимчивых пациентов, на которых фармацевтические средства не оказывают существенного воздействия при легкой или средней бронхиальной астме. Соответственно, существует потребность в средствах, имеющих более высокую терапевтическую активность, чем у имеющихся средств.

Один из способов достижения этой цели состоит в усилении антагонистической активности лекарственных средств в отношении лейкотриенового рецептора. Все три коммерчески доступных в настоящее время соединения представляют собой cysLT₁ антагонисты. В качестве подходов для увеличения антагонистической активности в отношении указанных рецепторов, разработан способ дополнительного повышения cysLT₁ антагонистической активности и способ создания комбинации cysLT₁ антагонистической активности и cysLT₂ антагонистической активности.

Между тем, противоастматические лекарственные средства необходимо вводить регулярно, и поэтому предпочтительны пероральные препараты, удобные для приема лекарства. Среди пероральных препаратов предпочтительны лекарства с меньшей частотой приема, вследствие удобства их применения. А именно, предпочтительно пероральное противоастматическое лекарственное средство, имеющее длительное действие. При разработке пероральных препаратов очень важно увеличивать продолжительность действия лекарства.

Однако, особенно в случае пероральных препаратов, интересующее соединение может быть лабильным; может плохо доставляться в целевой орган или может быть подвержено раннему метаболизму и выведению, хотя антагонистическая активность соединения высокая. Вследствие перечисленных причин непросто получить соединение, имеющее длительное сильное действие.

В WO 2005/021518 (Патентный документ 1) раскрывается, что соединение формулы (А):

где R^1A и R^2A каждый независимо представляют собой группу, имеющую кислотную группу, которая может быть защищенной, D^A и Е^А каждый независимо представляют собой связь или связующий фрагмент, имеющий главную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов, R^3A представляет собой заместитель, кольцо А^А представляет собой циклическую группу, которая может иметь дополнительный(ые) заместитель(ли), кольцо В^А представляет собой циклическую группу, которая может иметь дополнительный(ые) заместитель(ли), Y^A и Z^A каждый независимо представляют собой атом углерода или атом азота, и представляет собой простую связь или двойную связь, где в случае, когда Y^A и/или Z^A представляет собой атом азота, связь представляет собой простую связь, обладает антагонистическим действием на cysLT² рецептор.

Однако, отсутствует описание или предположение касательно того, какое кольцо конкретно вносит вклад в длительность действия лекарственного средства, несмотря на то, что в указанном источнике раскрыты разнообразные соединения с конденсированными кольцами.

В WO 2006/090817 (Патентный документ 2) раскрывается, что соединение формулы (В):

где R^11B и R^12B каждый независимо представлят собой заместитель, две группы, выбранные из R^51B, R^52И и R^53B, каждая независимо представляют собой группу, имеющую кислотную группу, которая может быть защищенной, оставшийся из R^51B, R^52B и R^53B представляет собой атом водорода или заместитель, R^3B представляет собой

(где V^B и W^B каждый независимо представляют собой связь или связующий фрагмент, имеющий главную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов, и кольцо A^B и кольцо B^B каждое независимо представляют собой циклическую группу, которая может иметь заместитель(ли)), или ему подобный, mB равен 0 или целому числу от 1 до 4, nB равен 0 или целому числу от 1 до 2, pB равен 0 или 1, и представляет собой простую или двойную связь, где сумма mB и pB равна целому числу меньше или равному 4 (приведена выдержка необходимой части объяснения значения групп), оказывает сильное антагонистическое действие на лейкотриеновый рецептор, в комбинации с прекрасной пероральной активностью. Была приведена выдержка необходимых частей для описания символов в формуле.

Однако, несмотря на то, что в указанном выше Патентном документе описаны разнообразные типы заместителей, отсутствует описание или предположение касательно эффектов, которые могли бы достигаться, основываясь на типах заместителей и/или положении заместителей. В частности, в Патентном документе 2 ничего не говорится в отношении плана увеличения продолжительности действия лекарственного средства с сохранением высокой пероральной активности. Кроме того, в Патентном документе 2 единственным иллюстративным примером, в котором V^B представляет собой тройную связь, являлась 4-(1-(карбоксиметил)-7-{[2-гидрокси-4-(4-феноксибутокси)фенил]этинил}-1Н-индол-3-ил)бутановая кислота, описанная в Примере 101.

Раскрытие изобретения

Вследствие описанного выше, существует потребность в нахождении антагониста cysLT₁/cysLT₂ рецептора, имеющего высокую пероральную активность и долговременное действие.

Эта и другие задачи настоящего изобретения были решены посредством установления того, что соединение формулы (I) может использоваться в качестве терапевтического лекарственного средства при заболеваниях органов дыхания. А именно, настоящее изобретение относится к следующему:

(1) Соединение формулы (I):

в котором:

R¹ представляет собой карбоксиметильную группу или 3-карбоксипропильную группу,

R² представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу,

R³ представляет собой [1-(карбоксиметил)циклопропил]метильную группу или 3-карбоксипропильную группу,

R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена, и

кольцо 1 представляет собой:

где R⁵ представляет собой С1-4 алкильную группу или атом галогена, m равен 0 или целому числу от 1 до 5, R⁵ могут быть одинаковыми или разными, когда m равен 2 или больше, и стрелка означает связь с бутилокси группой; или его соль, сольват или пролекарство.

(2) Соединение по приведенному выше пункту (1), в котором кольцо 1 представляет собой

, или

где стрелка имеет то же значение, как в приведенном выше пункте (1).

(3) Соединение по приведенному выше пункту (2), в котором R¹ представляет собой 3-карбоксипропильную группу, и R³ представляет собой 3-карбоксипропильную группу.

(4) Соединение по приведенному выше пункту (1), в котором указанное соединение представляет собой

(i) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(ii) 4,4'-[7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(iii) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(3,4,5-трифторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(iv) 4,4'-[7-({4-[4-(2,3-дифторфенокси)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(v) 4,4'-[7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(vi) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,5-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(vii) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил] дибутановую кислоту,

(viii) 4,4'-[7-({4-[4-(4-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(ix) 4,4'-[7-({4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(x) 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил }этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(xi) 4,4'-[7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-4-фтор-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(xii) 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(xiii) 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(xiv) [3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1-ил]уксусную кислоту,

(xv) (1-{[1-(карбоксиметил)-7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропил)уксусную кислоту,

(xvi) [3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1-ил]уксусную кислоту или

(xvii) 4,4'-[7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту.

(5) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), или его соль, сольват или пролекарство, описанное в приведенном выше пункте (1), в качестве активного ингредиента.

(6) Композиция по приведенному выше пункту (5), которая представляет собой антагонист cysLT₁/cysLT₂ рецептора,

(7) Композиция по приведенному выше пункту (6), которая представляет собой средство для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного cysLT₁/cysLT₂ рецептором,

(8) Композиция по приведенному выше пункту (7), где заболевание, опосредованное cysLT₁/cysLT₂ рецептором, представляет собой заболевание органов дыхания,

(9) Композиция по приведенному выше пункту (8), где заболевание органов дыхания представляет собой астму, хроническое обструктивное заболевание легких, эмфизему легких, хронический бронхит, пневмонию, атипичную пневмонию, синдром острой дыхательной недостаточности, аллергический ринит, синусит, фиброз легких или кашель,

(10) Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I), или его соль, сольват или пролекарство, описанное в приведенном выше пункте (1), и один или более представителей, выбранных из следующей группы: антагонист лейкотриенового рецептора, стероидное средство, антигистаминное средство, ингибитор фосфодиэстеразы, ингибитор эластазы, антихолинэргическое средство, ингибитор 5-липоксигеназы, простагландины, нестероидное противовоспалительное средство, симпатомиметическое средство, ингибитор тромбоксан синтазы и антагонист тромбоксанового рецептора,

(11) Способ профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного cysLT₁/cysLT₂ рецептором, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), или его соли, сольвата или пролекарства, описанного в приведенном выше пункте (1), и

(12) Применение соединения формулы (I), или его соли, сольвата или пролекарства, описанного в приведенном выше пункте (1), для производства средства для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного cysLT₁/cysLT₂ рецептором.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 изображена порошковая дифракционная картина кристаллической 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.2 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.3 изображена порошковая дифракционная картина кристаллической 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.4 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.5 изображена порошковая дифракционная картина кристаллической 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.6 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

Осуществление изобретения

В результате интенсивного исследования, направленного на решение упомянутых выше проблем, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение формулы (I) является сильным антагонистом cysLT₁/cysLT₂ рецепторов и проявляет длительное действие даже при пероральном введении.

В настоящем изобретении, R¹ представляет собой карбоксиметильную группу или 3-карбоксипропильную группу.

В настоящем изобретении, R² представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу. Примеры С1-4 алкильной группы могут включать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобные.

В настоящем изобретении, R³ представляет собой [1-(карбоксиметил)циклопропил]метильную группу или 3-карбоксипропильную группу.

В настоящем изобретении, R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена. Примеры атома галогена могут включать атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода и тому подобные.

В настоящем изобретении, кольцо 1 представляет собой

где R⁵ представляет собой С1-4 алкильную группу или атом галогена, m равно 0 или целому числу от 1 до 5, R⁵ могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, и стрелка означает связь с бутилокси группой. "С 1-4 алкильная группа", представленная заместителем R⁵, имеет то же значение, как С1-4 алкильная группа, представленная заместителем R². Атом галогена, представленный заместителем R⁵, имеет то же значение, как атом галогена, представленный заместителем R⁴.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы R¹ представлял собой 3-карбоксипропильную группу.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы R² представлял собой С1-4 алкильную группу, и, более предпочтительно, метальную группу.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы R³ представлял собой 3-карбоксипропильную группу.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы R⁴ представлял собой атом водорода или атом фтора.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы R⁵ представлял собой метальную группу или атом фтора.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы m представлял собой целое число от 2 до 5.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы кольцо 1 представляло собой

, или

где стрелка означает связь с бутилокси группой.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы формула (I) представляла собой формулу (I-1):

в которой R² представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу,

R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена, и

кольцо 1-1 представляет собой:

, или

где стрелка означает связь с бутилокси группой.

В настоящем изобретении, частные примеры предпочтительных соединений могут включать:

(1) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(2) 4,4'-[7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(3) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(3,4,5-трифторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(4) 4,4'-[7-({4-[4-(2,3-дифторфенокси)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(5) 4,4'-[7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(6) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,5-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(7) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(8) 4,4'-[7-({4-[4-(4-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(9) 4,4'-[7-({4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1 Н-индол -1,3-диил]дибутановую кислоту,

(10) 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(11) 4,4'-[7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-4-фтор-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(12) 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(13) 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(14) [3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1-ил]уксусную кислоту,

(15) (1-{[1-(карбоксиметил)-7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропил)уксусную кислоту,

(16) [3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1-ил]уксусную кислоту или

(17) 4,4'-[7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту и их соли, сольваты или пролекарства.

Более предпочтительное соединение представляет собой 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту, 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту или 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту, их соли, сольваты или пролекарства.

Соединение по настоящему изобретению формулы (1) можно получить известными способами, например, способами, описанными ниже, сходными с ними способами или способами, описанными в Примерах. В каждом из описанных далее примеров получения исходные вещества могут использоваться в форме солей. В качестве солей могут использоваться упомянутые ниже фармацевтически приемлемые соли формулы (I).

Соединение формулы (I) можно получить реакцией щелочного гидролиза соединения формулы (II):

в котором R^1-1 представляет собой метоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилметильную группу, 3-(метоксикарбонил)пропильную группу или 3-(этоксикарбонил)пропильную группу, и R^3-1 представляет собой [1-(метоксикарбонилметил)циклопропил]метильную группу, [1-(этоксикарбонилметил)циклопропил]метильную группу, 3-(метоксикарбонил)пропильную группу или 3-(этоксикарбонил)пропильную группу.

Реакцию щелочного гидролиза соединения формулы (II) проводят, например, в органическом растворителе (этиленгликоль, метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и др.), с использованием гидроксида щелочного металла (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и др.), гидроксида щелочно-земельного металла (гидроксид бария, гидроксид кальция и др.), или карбоната (карбонат натрия, карбонат калия и др.), или их водного раствора, или их смеси при температуре от 0 до 120°С.

Соединение формулы (II) можно получить согласно способу, изображенному на Реакционной схеме 1. На Реакционной схеме 1, X представляет собой атом брома, атом иода или трифторметансульфонилокси группу, AcO представляет собой ацетокси группу, Z представляет собой атом галогена, гидрокси группу, метансульфонилокси группу или п-толуолсульфонилокси группу, и остальные символы имеют описанные выше значения.

Реакционная схема 1

На Реакционной схеме 1, реакцию кросс-сочетания, реакцию снятия защиты с гидрокси группы и реакцию этерификации можно проводить в описанных ниже условиях или в условиях, описанных в Примерах настоящего изобретения.

Реакцию кросс-сочетания между соединением формулы (III) и соединением формулы (IV) проводят, например, в органическом растворителе (этилацетат, изопропилацетат, бензол, толуол, ксилол, гептан, циклогексан, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, этанол, изопропанол, полиэтиленгликоль, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, метиленхлорид, хлороформ, ацетон, ацетонитрил, их смеси и т.д.) в присутствии или отсутствии основания (диэтиламин, триэтиламин, пропиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, дибутиламин, трибутиламин, пирролидин, пиперидин, N-метилпиперидин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO), пиридин, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, фторид калия и т.д.) и катализатора (палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(PPh₃)₄), дихлоробис(трифенилфосфин)палладий (PdCl₂(PPh₃)₂), ацетат палладия (Pd(OAc)₂), дихлорид палладия (PdCl₂), палладиевая чернь, 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий (PdCl₂(dppf)₂), дихлордиаллилпалладий (PdCl₂(аллил)₂), палладий фенилбис(трифенилфосфин)иодид (PhPdI(PPh₃)₂), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd₂(DBA)₃), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (Pd(^tBu₃P)₂) и др.) отдельно или в смеси с лигандом (например, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин и т.д.), или его смесь с медным катализатором (например, иодид меди (I) и др.), и в присутствии или отсутствии межфазного катализатора (например, фторида тетрабутиламмония, бромида тетрабутиламмония, иодида тетрабутиламмония, ацетата тетрабутиламмония и т.д.) при температуре от комнатной до 120°С.

После реакции кросс-сочетания, реакцию снятия защиты с гидрокси группы проводят, например, в органическом растворителе (метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или их смесь, и т.д.) с использованием гидроксидов щелочных металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и др.), гидроксидов щелочно-земельных металлов (гидроксид бария, гидроксид кальция и др.), или карбоната (карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и др.), или их водного раствора, или их смеси, при температуре от 0 до 100°С.

(1) Когда Z представляет собой атом галогена, метансульфонилокси группу или п-толуолсульфонилокси группу, реакцию этерификацию между соединением формулы (V) и соединением формулы (VI) проводят, например, в органическом растворителе (таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, хлороформ, метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, бензол или толуол) в присутствии гидроксидов щелочных металлов (таких как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития), гидроксидов щелочно-земельных металлов (таких как гидроксид бария или гидроксид кальция), или карбоната (такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия), фосфатов щелочных металлов (таких как фосфат калия), или их водного раствора, или их смеси, и в присутствии или отсутствии межфазного катализатора (например, фторида тетрабутиламмония, бромида тетрабутиламмония, иодида тетрабутиламмония, ацетата тетрабутиламмония и т.д.) при температуре от 0 до 120°С.

(2) Когда Z представляет собой гидрокси группу, реакцию этерификации проводят, например, в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол или толуол) в присутствии азосоединения (такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин или 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид)) и фосфинового соединения (такого как трифенилфосфин, трибутилфосфин или триметилфосфин) при температуре от 0 до 60°С.

Индольное соединение формулы (III) можно получить, например, с использованием способа, описанного в Примере 2, 10, 20 или 51 настоящего описания, или общепринятым известным способом.

Соединения, применяемые в качестве исходных веществ или реагентов, а также соединения формул (III), (IV) и (VI), известны или могут быть легко получены с использованием способов, описанных в Примерах настоящего описания, или любого общепринятого известного способа, например, способов, описанных в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (written by Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999)".

В каждой реакции, упомянутой в настоящем описании, как будет очевидно квалифицированным специалистам в данной области, реакции, протекающие при нагревании, можно проводить с применением водяной бани, масляной бани, песчаной бани или микроволновой печи.

В каждой реакции, упомянутой в настоящем описании, можно также использовать реагент на твердофазной подложке, соответствующим образом нанесенный на полимер (например, полистирол, полиакриламид, полипропилен, полиэтиленгликоль и т.д.).

В каждой реакции, упомянутой в настоящем описании, продукт реакции можно очищать общепринятыми способами очистки, например, перегонкой при нормальном давлении или при пониженном давлении, высокоэффективной жидкостной хроматографией с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойной хроматографией, на ионообменных смолах, поглощающих смолах или колоночной хроматографией, или промывкой, или перекристаллизацией. Очистку можно осуществлять для каждой реакции или по завершении нескольких реакций.

Если особо не указано иное, в настоящее изобретение включены все изомеры. Например, все таутомеры, полярные соединения (высокополярное соединение и низкополярное соединение), получаемые при хроматографическом разделении, соединения, находящиеся в равновесии, ротамеры и их смеси в любом соотношении включены в настоящее изобретение.

Соединение формулы (I) можно превратить в соль способами, описанными в Примерах настоящего описания или любым известным общепринятым способом. Предпочтительными солями являются фармацевтически приемлемые соли.

Примеры солей описанных соединений включают соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов, соли аммония и соли аминов.

Предпочтительно, чтобы соль была водорастворимой. Примеры подходящих солей включают соли щелочных металлов (таких как калий и натрий), соли щелочно-земельных металлов (таких как кальций и магний), соли аммония и соли фармацевтически приемлемых органических аминов (таких как тетраметиламмоний, триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенетиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин).

Соединение формулы (I) и его соль можно превратить в сольваты способами, описанными в Примерах настоящего описания или любым известным общепринятым способом. Предпочтительно, чтобы сольват был нетоксичным и водорастворимым. Примеры подходящих сольватов включают такие сольваты, как гидрат и алкоголят (например, этанолят и др.).

Соединение, являющееся антагонистом cysLT₁/cysLT₂ рецепторов можно также использовать в виде пролекарства соединения формулы (I).

Термин «пролекарство» соединения формулы (I) относится к соединению, которое превращается в соединение формулы (I) при реакции с ферментом, желудочным соком и тому подобным в живом организме. Примеры пролекарства соединения формулы (I) включают соединения, в которых карбокси группа, представленная R¹ и/или R³, превращена, например, в сложный эфир или амид (например, соединения, в которых карбокси группа соединения формулы (I) превращена в этиловый эфир, изопропиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилооксиэтиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый эфир, 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этиловый эфир, метиламид и т.д.) или в соединение, в котором карбоксильная группа заменена на гидроксиметильную группу и т.д.. Перечисленные соединения можно получить известными на сегодняшний день способами. Пролекарство соединения формулы (I) может быть гидратом или не гидратом.

Кроме того, соединение формулы (I) может быть меченным изотопом (например, ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵О, ¹⁷О, ¹⁸О, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁵I и др.) и т.д.

[Токсичность]

Соединение формулы (I) имеет очень низкую токсичность и рассматривается как достаточно безопасное для фармацевтического применения.

[Применение в качестве фармацевтических средств]

Соединение по настоящему изобретению предназначено для антагонистического воздействия на cysLT₁/cysLT₂ рецептор. Соответственно, данное соединение может применяться, например, в качестве ингибиторов сжатия дыхательных путей, ингибиторов инфильтрации воспалительных клеток (например, эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, базофилов и т.д.), ингибиторов секреции слизи или ингибиторов повышенной чувствительности дыхательных путей.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может использоваться в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с cysLT₁/cysLT₂ рецептором, например, заболеваний дыхательных путей (например, астмы (бронхиальной астмы, вызванной аспирином астмы, вызванной нагрузкой астмы и т.д.), хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), эмфиземы легких, хронического бронхита, пневмонии (интерстициальная пневмонии, эозинофильной пневмонии и т.д.), атипичной пневмонии (SARS), синдрома острой дыхательной недостаточности (ARDS), синдрома апноэ (синдром апноэ во сне, нарушение дыхания во время сна, сопровождающееся аденотонзиллярной гипертрофией, нарушение дыхания во время сна после удаления аденоидов/удаления миндалин, или тому подобные), аллергического ринита, синусита (острого синусита, хронического синусита и др.), фиброза легких, кашля (хронического кашля и др.) и тому подобных), или в качестве отхаркивающего средства, или в качестве противокашлевого средства.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению также может использоваться в качестве средства для улучшения дыхательной функции. При использовании в настоящем тексте, термин «дыхательная функция» относится, например, к поступлению или выходу воздуха в/из легких (жизненная емкость легких), доставке кислорода из легких в кровь для обеспечения вывода СО₂ из крови в окружающую среду (кислородный обмен), сопротивлению дыханию или тому подобным.

При использовании в настоящем тексте, термин «орган дыхания» относится к части тела, участвующей в дыхании, такой как дыхательный путь, полость рта, полость носа, носовые синусы, трахея, бронхи, бронхиоли и легкие.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может также использоваться для профилактики и/или лечения других заболеваний, в которых принимает участие cysLT₁/cysLT₂ рецептор, таких как сердечно-сосудистые заболевания (например, стенокардия, инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы, сердечная недостаточность, аритмия, кардиомиопатия (дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия и др.), перикардит, вальвулит, миокардит, тампонада сердца, синдром малого сердечного выброса, стеноз митрального клапана и др.), кистозный фиброз, атеросклероз, фиброз легких, церебральный инфаркт, церебральная эдема, аневризма, головная боль (мигрень, кластерные головные боли, тянущие головные боли и т.д.), гинекологические заболевания (эндометриоз, дисменорея и т.д.), болезнь Меньера, эпилепсия, рак, заболевания почек, язва желудочно-кишечного тракта, воспалительная болезнь кишечника и тому подобные.

При использовании в настоящем тексте, термин "антагонистичесая активность в отношении cysLT₁/cysLT₂ рецептора" означает, что соединение по настоящему изобретению оказывает антагонистическое действие и на cysLT₁ рецептор, и на cysLT₂ рецептор.

Соединение по настоящему изобретению можно также вводить в комбинации с другими лекарственными средствами в целях 1) дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия соединения по настоящему изобретению и т.д., 2) улучшения фармакокинетики и всасывания и снижения дозировки соединения по настоящему изобретению и т.д., и/или 3) уменьшения побочных эффектов соединения по настоящему изобретению и т.д.

Соединение по настоящему изобретению и другие лекарственные средства можно вводить в форме комбинированного лекарства, в котором эти компоненты находятся в составе одного препарата, или их можно вводить в виде отдельных препаратов. В случае, если указанные лекарственные средства вводят в виде отдельных препаратов, их можно вводить одновременно или в разное время. В последнем случае, соединение по настоящему изобретению можно вводить до введения другого лекарственного средства. Альтернативно, другое лекарственное средство можно вводить до введения соединения по настоящему изобретению. Способ введения указанных лекарственных средств может быть одним и тем же или различаться.

Упомянутые выше другие лекарственные средства могут представлять собой либо низкомолекулярные соединения, либо высокомолекулярные белки, полипептиды, полинуклеотиды (ДНК, РНК и гены), антисмысловые средства, ловушки, антитела, вакцины и т.д. Подходящую дозировку других лекарственных средств можно подобрать, приняв за стандарт применяемую в клинике дозировку. Подходящее соотношение в препарате между соединением по настоящему изобретению и другими лекарственными средствами можно подобрать в зависимости от возраста и веса тела субъекта лечения, способа и времени введения, заболевания, на которое нацелено лечение, его симптомов и состояния, комбинации и т.д.. Например, другие лекарственные средства можно применять в количестве от 0,01 до 100 весовых частей из расчета на 1 весовую часть соединения по настоящему изобретению. Другие лекарственные средства можно вводить по одному или в любой их комбинации, например, любое одно или более соединений, выбранных из описанных далее одной или различных групп, в подходящих соотношениях. Подразумевается, что другие лекарственные средства, служащие для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия соединения по настоящему изобретению, охватывают не только уже открытые когда-либо, но также и те, которые будут открыты в будущем, на основе указанного выше механизма.

Круг заболеваний, в отношении которых описанное выше комбинированное лекарственное средство является эффективным в смысле профилактического и/или лечебного действия, не ограничен каким-либо специальным образом. Заболевания могут быть такими, при которых профилактическое и/или лечебное действие соединения по настоящему изобретению дополняется и/или усиливается.

Примеры других лекарственных средств, дополняющих и/или усиливающих профилактическое и/или лечебное действие соединения по настоящему изобретению в отношении астмы, включают антагонисты лейкотриенового рецептора, антигистаминные средства, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы эластазы, антихолинэргические средства, противоаллергические средства (ингибиторы высвобождения химического медиатора, антагонисты гистамина, ингибиторы тромбоксан синтазы, антагонисты тромбоксанового рецептора, ингибиторы Th2 цитокина и т.д.), стероидные средства, бронхорасширяющие средства (производные ксантина, симпатомиметические средства, парасимпатомиметические средства), средства вакцинной терапии, препараты золота, китайские растительные лекарственные средства, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты 5-липоксигеназного активирующего белка, ингибиторы синтеза лейкотриенов, простагландины, стимуляторы каннабиноид-2 рецептора, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, экстракты кожной ткани кроликов, зараженных вирусом коровьей оспы, и тому подобные.

Примеры антагонистов лейкотриенового рецептора включают пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия, зафирлукаст, МК-571, LY-203647, WY-46016, WY-48422, WY-49353, WY-49451, RG-12553, MDL-43291, CGP-44044A, RG-14524, LY-287192, LY-290324, L-695499, RPR-105735B, WAY-125007, ОТ-4003, LM-1376, LY-290154, SR-2566, L-740515, LM-1453, СР-195494, LM-1484, CR-3465, аблукаст, побилукаст, сулукаст, L-648051, RG-12525, RG-7152, SK&F-106203, SR-2640, WY-50295, иралукаст натрия, верлукаст, MCC-847, BAY-x-7195, ритолукаст, синалукаст, CGP-44826, FK-011, YM-158, MEN-91507, KCA-757, RS-601, RS-635, S-36496, ZD-3523, DS-4574, пиродомаст, AS-35, YM-57158, MCI826, NZ-107, 4414-CERM, YM-16638, Wy-48252, Wy-44329, Wy-48090, VUF-4679, томелукаст, SM-11044, SC-39070, OT-3473, N-2401, LY-243364, L-649923, докваласт, DP-1934, YM-17551, Wy-47120, VUF-K-8707, SK&F-88046, SK&F-101132, SK&F-102922, LY-137617, LY-163443, LY-302905, L-647438, L-708738, KY-234, FPL-55712, CP-288886, S-36527, CGP-35949, CS-615, MDL-19301D, SCH-40120 и ZD-3705 и т.д.

Является предпочтительным, чтобы антагонист лейкотриенового рецептора представлял собой пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия, зафирлукаст или МК-571, и более предпочтительно, чтобы антагонист лейкотриенового рецептора представлял собой пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия, зафирлукаст.

Примеры антигистаминных средств включают дифенгидрамин, дифенилпиралин гидрохлорид, дифенилпиралин теоклат, клемастин фумарат, дименгидринат, dl-хлорфенирамин малеат, d-хлорфенирамин малеат, трипролидин гидрохлорид, прометазин гидрохлорид, алимемазин тартрат, изотипендил гидрохлорид, гомохлорциклизин гидрохлорид, гидроксизин, ципрогептадин гидрохлорид, левокабастин гидрохлорид, астемизол, бепотастин, деслоратадин, ТАК-427, ZCR-2060, NIP-530, мометазон фуроат, мизоластин, ВР-294, андоласт, ауранофин, акривастин и т.д.

Ингибитор фосфодиэстеразы 4 предпочтителен в качестве ингибитора фосфодиэстеразы. Примеры ингибитора фосфодиэстеразы 4 включают ролипрам, циломиласт (торговое наименование: Ariflo), Bay 19-8004, NIK-616, рофлумиласт (BY-217), ципамфиллин (BRL-61063), атизорам (СР-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 и т.д.

Примеры ингибитора эластазы включают сивелестат натрия гидрат (ONO-5046), ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, АЕ-3763, DMP-777, L-659286, L-658758, L-680833, L-683845 и т.д.

Примеры антихолинэргического средства включают ипраторий бромид, окситропий бромид, флутропий бромид, циметропий бромид, темиверин, тиотропий бромид, реватропат (UK-112166) и т.д.

Среди противоаллергических средств, примеры ингибитора высвобождения химического медиатора включают кромогликат натрия, траниласт, амлексанокс, репиринаст, ибудиласт, пемироласт калия, тазаноласт, недокромил, кромогликат, исрапафант и т.д.

Среди противоаллергических средств, примеры антагониста гистамина включают кетотифен фумарат, азеластин гидрохлорид, оксатомид, меквитазин, терфенадин, эмедастин дифумарат, эпинастин гидрохлорид, эбастин, цетиризин гидрохлорид, олопатадин гидрохлорид, лоратадин, фексофенадин и др.

Среди противоаллергических средств, примеры ингибитора тромбоксан синтазы включают озагрел гидрохлорид, имитродаст натрия и др.

Среди противоаллергических средств, примеры антагониста тромбоксанового рецептора включают сератродаст, раматробан, домитробан кальция гидрат, КТ-2-962 и др.

Среди противоаллергических средств, примеры ингибитора Th2 цитокина включают суплатаст тозилат и др.

Стероидные средства как лекарственные средства для наружного применения включают клобетазол пропионат, дифлоразон ацетат, флуоцинонид, мометазон фуроат, бетаметазон дипропионат, бетаметазон бутират пропионат, бетаметазон валерат, дифлупреднат, будесонид, дифлукортолон валерат, амцинонид, галцинонид, дексаметазон, дексаметазон пропионат, дексаметазон валерат, дексаметазон ацетат, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон бутират, гидрокортизон бутират пропионат, депродон пропионат, преднизолон валерат ацетат, флуоцинолон ацетонид, беклометазон дипропионат, триамцинолон ацетонид, флуметазон пивалат, алклометазон дипропионат, клобетазон бутират, преднизолон, флудроксикортид и др.

Стероидные средства как лекарственные средства для приема внутрь и инъекций включают кортизон ацетат, гидрокортизон, гидрокортизон натрия фосфат, гидрокортизон натрия сукцинат, флудрокортизон ацетат, преднизолон, преднизолон ацетат, преднизолон натрия сукцинат, преднизолон бутилацетат, преднизолон натрия фосфат, галопредон ацетат, метилпреднизолон, метилпреднизолон ацетат, метилпреднизолон натрия сукцинат, триамцинолон, триамцинолон ацетат, триамцинолон ацетонид, дексаметазон, дексаметазон ацетат, дексаметазон натрия фосфат, дексаметазон пальмитат, параметазон ацетат, бетаметазон и др.. Лекарственные срдства для ингаляций включают беклометазон дипропионат, флутиказон пропионат, будесонид, флунисолид, триамцинолон, ST-126P, циклесонид, дексаметазон пальмитат, мометазон фуроат, прастерон сульфонат, дефлазакорт, метилпреднизолон сулептанат, метилпреднизолон натрия сукцинат и др.

Среди бронхорасширяющих средств, примеры производных ксантина включают аминофиллин, теофиллин, дософиллин, ципамфиллин, дипрофиллин, проксифиллин, холин теофиллин и др.

Среди бронхорасширяющих средств, примеры симпатомиметического средства включают эпинефрин, эфедрин гидрохлорид, dl-метилэфедрин гидрохлорид, метоксифенамин гидрохлорид, изопротеренол сульфат, изопротеренол гидрохлорид, орципреналин сульфат, клорпреналин гидрохлорид, триметохинол гидрохлорид, сальбутамол сульфат, тербуталин сульфат, гексопреналин сульфат, тулобутерол гидрохлорид, прокатерол гидрохлорид, фенотерол гидробромид, формотерол фумарат, кленбутерол гидрохлорид, мабутерол гидрохлорид, салметерол ксинафоат, R,R-формотерол, тулобутерол, пирбутерол гидрохлорид, ритодрин гидрохлорид, бамбутерол, допексамин гидрохлорид, мелуадрин тартрат, AR-C68397, левосальбутамол, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 и др.

Среди бронхорасширяющих средств, примеры парасимпатомиметического средства включают ипраторий бромид, флутропий бромид, окситропий бромид, циметропий бромид, темиверин, тиотропий бромид, реватропат (UK-112166) и др.

Примеры средства вакцинной терапии включают паспат, астремедин, broncasma berna, CS-560 и др.

Примеры препарата золота включают ауротиомалат золота и др.

Примеры основных нестероидных противовоспалительных средств включают тиарамид гидрохлорид, тиноридин гидрохлорид, эпиризол, эморфазон и др.

Примеры ингибитора 5-липоксигеназы включают зилеутон (зифло), доцебенон, пирипост, SCH-40120, WY-50295, Е-6700, ML-3000, ТМК-688, ZD-2138, дарбуфелон мезилат, R-68151, Е-6080, DuP-654, SC-45662, CV-6504, NE-11740, CMI-977, NC-2000, Е-3040, PD-136095, CMI-392, TZI-41078, Orf-20485, IDB-18024, BF-389, А-78773, ТА-270, FLM-5011, CGS-23885, А-79175, ЕТН-615, AM-103, МК-0633 и др.

Примеры антагониста 5-липоксигеназного активирующего белка включают МК-591, МК-886, МК-0633, AM-103 и др.

Примеры ингибитора лейкотриен синтазы включают ауранофин, проглуметацин малеат, L-674636, А-81834, UPA-780, А-93178, МК-886, REV-5901A, SCH-40120, МК-591, Bay-х-1005, Bay-y-1015, DTI-0026, амлексанокс, Е-6700 и др.

Примеры простагландинов (далее по тексту сокращенно называемых "PG") включают агонисты PG рецептора, антагонисты PG рецептора и др.

Примеры PG рецептора включают PGE рецепторы (EP1, ЕР2, ЕР3, ЕР4), PGD рецепторы (DP, CRTH2), PGF рецептор (FP), PGI рецептор (IP), TX рецептор (TP) и т.д.

Примеры противокашлевого средства включают кодеин фосфат, дигидрокодеин фосфат, оксиметебанол, декстрометорфан гидробромид, пентоксиверин цитрат, димеморфан фосфат, окселадин цитрат, хлоперастин, бенпроперин фосфат, клофенадол гидрохлорид, фоминобен гидрохлорид, носкапин, типепидин гибензат, эпразинон гидрохлорид, экстракт растения плантаго и др.

Примеры отхаркивающего средства включают нашатырный спирт, гидрокарбонат натрия, иодид калия, бромгексин гидрохлорид, экстракт коры вишни, карбоцистеин, фудостеин, амброксол гидрохлорид, препарат амброксол гидрохлорида с контролируемым высвобождением, метилцистеин гидрохлорид, ацетилцистеин, L-этилцистеин гидрохлорид, тилоксапол и др.

Указанные выше другие лекарственные средства предпочтительно представляют собой антагонисты лейкотриенового рецептора, стероидные средства или симпатомиметические средства.

Лекарственная форма, задачей которой является практическая реализация настоящего изобретения, может иметь вид фармацевтического препарата, содержащего соединение-антагонист cysLT₁/cysLT₂ рецептора и другие лекарственные средства для дополнения и/или усиления лечебного воздействия данного соединения в составе одной лекарственной формы, или вид фармацевтического препарата, содержащего каждый из указанных ингредиентов, обработанных раздельно и включенных в состав отдельных лекарственных форм. Такую обработку и приготовление лекарственных форм можно проводить согласно известному способу.

Для достижения указанных выше целей, фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, или комбинированное лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению и другие средства, вводят обычно системно или местно, перорально или парэнтерально.

Дозировка может варьировать в зависимости от возраста, веса тела, симптомов, лечебного эффекта, способа введения, длительности лечения и тому подобных факторов. В целом, взрослому вводят от 1 мг до 1000 мг в составе одной дозы перорально от одного до нескольких раз в сутки (предпочтительно один раз в сутки), или вводят от 0,1 мг до 1100 мг в составе одной дозы парэнтерально (предпочтительно, внутривенно) от одного до нескольких раз в сутки или непрерывно вводят в вену в течение периода времени от 1 до 24 часов в сутки.

Поскольку дозировка может колебаться в зависимости от различных условий, как описано выше, в некоторых случаях может быть адеватной дозировка меньше указанной выше дозировки, тогда как в некоторых случаях может потребоваться дозировка, превышающая указанный интервал дозировок.

В рамках задач по настоящему изобретению, соединение по настоящему изобретению вводят в виде твердых лекарственных форм для перорального введения или жидких лекарственных форм для перорального введения, или в виде инъецируемого препарата, в виде лекарственной формы для наружного применения, суппозиториев, глазных капель, средств для ингаляции и тому подобных для парэнтерального введения.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, порошки и гранулы. Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.

В таких твердых лекарственных формах для перорального введения, одно или более активных средств непосредственно вводят в состав препарата известными способами или смешивают с одним или более наполнителем (лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и др.), связующим средством (гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, алюмометасиликат магния и др.), дезинтегрирующим средством (целлюлоза кальция гликолят и др.), смазывающим средством (стеарат магния и др.), стабилизирующим средством или солюбилизирующим средством (глютаминовая кислота, аспартовая кислота и др.), и тому подобными. При необходимости, на готовые формы можно нанести покрытие (такое как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), или можно нанести покрытие из двух или более слоев. Также включены в объем изобретения капсулы, изготовленные из всасывающихся материалов, таких как желатин.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые водные растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры и т.д. В таких жидких лекарственных формах одно или более действующих веществ растворены, суспендированы или эмульгированы в обычно используемом разбавителе (например, очищенной воде, этаноле или их смеси). Кроме того, такие жидкие лекарственные формы могут также включать увлажняющие средства, суспендирующие средства, эмульгаторы, подсластители, отдушки, ароматизаторы, консерванты или буферные средства.

Инъецируемые лекарственные формы для парэнтерального введения включают, например, растворы, суспензии, эмульсии и твердые лекарственные формы для инъецирования, которые растворяют, суспендируют или эмульгируют в растворителе(-ях) для инъекций перед использованием. Инъецируемые лекарственные формы получают растворением, суспендированием или эмульгированием одного или более активных веществ в растворителе. Примеры таких растворителей могут включать дистиллированную воду для инъекций, раствор соли, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или спирты, такие как этанол, или любую их комбинацию. Инъецируемая лекарственная форма может дополнительно содержать стабилизатор, солюбилизирующее средство (глютаминовую кислоту, аспартовую кислоту, polysorbate 80 (зарегистрированное торговое название) и т.д.), суспендирующее средство, эмульгатор, успокаивающее средство, буфер или консервант и т.д. Их готовят стерилизацией на стадии финальной обработки или методом приготовления в стерильных условиях. Альтернативно, их можно применять, получая сначала стерильную твердую лекарственную форму, такую как лиофилизованный препарат, и затем растворяя их в стерилизованной или стерильной дистиллированной воде для инъекций или другом стерильном растворителе перед применением.

Глазные капли для парэнтерального введения могут иметь вид жидких глазных капель, глазных капель в форме суспензии, глазных капель в форме эмульсии или глазных капель, которые растворяют в растворителе перед использованием, или глазных мазей.

Глазные капли готовят известными способами. Например, в случае жидких глазных капель, их можно готовить путем надлежащего подбора и введения в их состав средства для поддержания тоничности (хлорид натрия, концентрированный глицерин и др.), буферного средства (фосфата натрия, ацетата натрия и т.д.), поверхностно-активного средства (полисорбат 80 (торговое название), полиоксил 40 стеарата, полиоксиэтилен-отвержденного касторового масла и т.д.), стабилизатора (цитрата натрия, эдетата натрия и др.) и антисептика (бензалконий хлорид, парабен и др.) и им подобных, по необходимости. Их готовят стерилизацией на стадии финальной обработки или методом приготовления в стерильных условиях.

Вдыхаемые лекарственные формы для парэнтерального введения могут иметь вид аэрозоля, вдыхаемой жидкой лекарственной формы или вдыхаемого порошка. Вдыхаемую жидкую лекарственную форму можно растворять, суспендировать или эмульгировать в воде или другой подходящей среде перед применением.

Описанные вдыхаемые лекарственные формы можно готовить согласно известным способам. Например, вдыхаемые жидкие лекарственные формы можно готовить путем надлежащего подбора антисептика (бензалконий хлорид, парабен и др.), красителя, буферного средства (фосфат натрия, ацетат натрия и др.), средства для поддержания онничности (хлорид натрия, концентрированный глицерин и др.), загустителя (карбоксивинильный полимер и др.), усилителя всасывания и тому подобных, по необходимости.

Вдыхаемые порошки можно готовить путем надлежащего подбора и введения в состав смазывающего средства (стеариновая кислота, ее соль (например, стеарат магния) и т.д.), связующего средства (крахмал, декстрин и т.д.), наполнителя (лактоза, целлюлоза и т.д.), красителя, антисептика (бензалконий хлорид, парабен и др.), усилителя всасывания и тому подобных, по необходимости.

Вдыхаемые жидкие лекарственные формы в типичном случае можно вводить с помощью разбрызгивателя (например, аэрозольного ингалятора, распылителя и т.д.), а вдыхаемые порошки можно вводить с использованием ингаляторов для порошковых препаратов.

Другие лекарственные формы для парэнтерального введения включают жидкие лекарственные формы для наружного применения, мази, линименты, препараты для аэрозольного нанесения, суппозитории, пессарии для интравагинального введения и тому подобные, содержащие одно или более действующих веществ и приготовляемые общепринятыми способами.

Аэрозольные лекарственные формы включают, помимо общепринятых разбавителей, стабилизаторы, такие как гидросульфит натрия, и буферные средства для поддержания тоничности, например, средство для поддержания тоничности, такое как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота. В случае аэрозольных лекарственных форм, подробности их приготовления можно найти, например, в Патентах США №2,868,691 и 3,095,355.

Примеры

Несмотря на то, что настоящее изобретение будет более детально описано в следующих далее Примерах и Биологических примерах, оно не ограничивается только ими.

Указанные в скобках растворители в случае хроматографического разделения и ТСХ означают использовавшиеся элюирующие растворители или проявляющие растворители, при этом указано соотношение по объему. Растворитель, указанный в скобках после заголовка для данных ЯМР, означает растворитель, использовавшийся при снятии спектра.

Названия соединений, описанных далее в Примерах, давались с помощью программы ACD/Name (версия 6,00, производство Advanced Chemistry Development Inc.).

В рентгендифракционном спектре для подтверждения идентичности кристаллов, важны углы дифракции (2θ) и их полные дифракционные картины, а относительная интенсивность в некоторой степени вариабельна в зависимости от направления роста кристаллов, размера частиц и условий съемки. Далее, в случае дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для подтверждения идентичности кристаллов, полная дифракционная картина важна, отчасти, т.к. в некоторой степени вариабельна в зависимости от условий съемки.

Пример 1

Этил 4-(7-бром-2-метил-1Н-индол-3-ил)бутаноат

К раствору гидрохлорида (2-бромфенил)гидразина (14 г) в этаноле (60 мл) добавляли 5-ацетилвалериановую кислоту (9,0 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 40 мин и добавляли концентрированную серную кислоту (6,0 мл), после чего нагревали до кипения в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, который затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=8:1), получая указанное в заголовке соединение (15 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,54 (гексан:этилацетат=3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,23, 1,89-2,00, 2,31, 2,39,2,72, 4,10, 6,95, 7,24, 7,43, 7,91.

Пример 2

Диэтил 4,4'-(7-бром-2-метил-1Н-индол-1,3-диил) дибутаноат

Соединение (18 г), полученное в Примере 1, растворяли в диметилсульфоксиде (110 мл) и добавляли этил 4-бромбутират (76 г) и карбонат цезия (145 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду и затем экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративного жидкостного хроматографа среднего давления W-prep 2 XY (производство Yamazen Corporation, колонка: основная колонка 4 L, колонка для введения 3 L; гексан:этилацетат = 9:1→4:1), получая указанное в заголовке соединение (24 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,31 (гексан:ацетон = 17:3)

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,24, 1,26, 1,83-1,98, 1,98-2,12, 2,30, 2,36, 2,39, 2,73,4,09-4,20, 4,47-4,52, 6,88, 7,26, 7,42.

Пример 3

Диэтил 4,4'-(7-{[4-(ацетилокси)фенил]этинил}-2-метил-1Н-индол-1,3-диил)дибутаноат.

К раствору соединения (5,5 г), полученного в Примере 2, и 4-этинилфенилацетата (3,8 г) в ацетонитриле (25 мл) добавляли диизопропиламин (3,3 мл) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (320 мг) в атмосфере аргона, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через «Celite» (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративного жидкостного хроматографа среднего давления W-prep 2 XY (производство Yamazen Corporation, колонка: основная колонка 3 L, колонка для введения 2 L; гексанэтилацетат = 9:1→7:3), получая указанное в заголовке соединение (5,9 г), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,26 (гексан:этилацетат = 3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,21, 1,24, 1,86-1,98, 2,10-2,22, 2,25-2,37, 2,75, 4,04-4,14, 4,59-4,65, 7,03, 7,11, 7,32, 7,50, 7,55.

Пример 4

Диэтил 4,4'-{7-[(4-гидроксифенил)этинил]-2-метил-1H-индол-1,3-диил}дибутаноат.

Карбонат калия (3,1 г) добавляли к раствору соединения (5,9 г), полученного в Примере 3, в этаноле (11 мл) и диметоксиэтане (11 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративного жидкостного хроматографа среднего давления W-prep 2 XY (производство Yamazen Corporation, колонка: основная колонка 2 L, колонка для введения L; гексан: этил ацетат = 9:1→6:4), получая указанное в заголовке соединение (4,8 г), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,29 (гексан:этил ацетат = 2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,22, 1,26, 1,82-1,99, 2,05-2,21, 2,32, 2,36, 2,75, 4,04-4,14, 4,62, 5,39, 6,83, 7,01, 7,30, 7,42. 7,48.

Пример 5

4-(Пентафторфенил)бута-3-ин-1-ол.

К раствору 1-бром-2,3,4,5,6-пентафторбензола (50 г) в триэтиламине (200 мл) добавляли 3-бутин-1-ол (15 г), трифенилфосфин (2,7 г), дихлорбистрифенилфосфинпалладий (3,6 г) и иодид меди (I) (1,9 г), и затем перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли трет-бутилметиловый эфир (500 мл), и затем перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через «Celite» (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (гексан: этил ацетат = 95:5→65:35), получая указанное в заголовке соединение (43 г), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,28 (гексан:этил ацетат = 4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,81, 2,78, 3,86.

Пример 6

4-(пентафторфенил)бутан-1-ол.

К раствору соединения (43 г), полученного в Примере 5, в этаноле (430 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (содержание воды 50%, 4,3 г). Атмосферу внутри реакционной системы заменяли аргоном, и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 6 ч. В смесь добавляли 10%-ный палладий на угле (содержание воды 50%, 4,3 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через «Celite» (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (41 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этил ацетат=4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,38, 1,52-1,76, 2,74, 3,68.

Пример 7

4-(пентафторфенил)бутил 4-метилбензолсульфонат.

Триэтиламин (46 мл) добавляли к раствору соединения (40 г), полученного в Примере 6, в толуоле (330 мл), и затем перемешивали при 0°С. В смесь добавляли п-толуолсульфонилхлорид (41 г) и гидрохлорид триметиламина (1,6 г), и затем перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре еще 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли N,N-диметилэтан-1,2-диамин (7,3 г), и затем перемешивали в течение 15 мин. В реакционную смесь добавляли воду, и водный слой подкисляли добавлением 2н. раствора соляной кислоты, после чего органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали толуолом; объединенный органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором; сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего упаривали растворитель при пониженном давлении. Твердые компоненты промывали смесью гексан-этилацетат (10:1), получая указанное в заголовке соединение (52 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,48 (гексан:этилацетат = 5:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,55-1,77, 2,45, 2,66, 4,05, 7,35, 7,78.

Пример 8

Диэтил 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат.

Карбонат цезия (220 мг) добавляли к раствору соединения (180 мг), полученного в Примере 4, и соединения (150 мг), полученного в Примере 7, в N,N-диметилформамиде (1,0 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором и сушили над сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративного жидкостного хроматографа среднего давления W-prep 2 XY (производство Yamazen Corporation, колонка: основная колонка М, колонка для введения S; гексан:этилацетат = 9:1→8:2), получая указанное в заголовке соединение (160 мг), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,52 (гексан:этил ацетат = 3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,19-1,26, 1,71-2,00, 2,05-2,10, 2,25-2,40, 2,68-2,85, 3,99-4,18, 4,62, 6,87, 7,01,7,31,7,42-7,52.

Пример 9

4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

2н. водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) добавляли к раствору соединения (150 мг), полученного в Примере 8, в диметоксиэтане (2,0 мл) и этаноле (2,0 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли в реакционную смесь ледяной 2н. раствор соляной кислоты (1,0 мл) при охлаждении льдом, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором и сушили над сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали смесью диизопропиловый эфир-гексан (9:1) и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (120 мг), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,63-1,82, 1,87-2,02, 2,14-2,24, 2,33, 2,67, 2,76, 4,03, 4,54, 6,94-7,03, 7,22, 7,44-7,54, 12,08.

Примеры 9 (1)-9 (8)

По такой же методике, как описано в Примере 8 → Пример 9, используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединения по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

Пример 9 (1)

4,4'-[7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,59-1,87, 1,88-2,03, 2,12-2,23, 2,31, 2,33, 2,61-2,77, 4,05, 4,54, 6,93-7,03, 7,07-7,18, 7,19-7,29, 7,42-7,58, 12,05.

Пример 9 (2)

4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(3,4,5-трифторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

ТСХ: Rf 0,18 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,65-1,80, 1,88-2,02, 2,14-2,24, 2,34, 2,60-2,74, 4,02, 4,54, 6,83-7,02, 7,14-7,25, 7,42-7,52, 12,04.

Пример 9 (3)

4,4'-[7-({4-[4-(2,3-дифторфенокси)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

ТСХ: Rf 0,37 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,66-1,81, 1,83-2,02, 2,13-2,24, 2,34, 2,62-2,74, 4,05-4,12, 4,13-4,20, 4,49-4,60, 6,91-7,06, 7,07-7,18, 7,22, 7,44-7,56, 12,08.

Пример 9 (4)

4,4'-[7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

ТСХ: Rf 0,42 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,55-1,86, 1,86-2,04, 2,11-2,25, 2,34, 2,67, 4,05, 4,54, 6,90-7,07, 7,08-7,19,7,22,7,40-7,57, 12,09.

Пример 9 (5)

4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,5-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

ТСХ: Rf 0,35 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,64-1,81, 1,87-2,04, 2,13-2,24, 2,33, 2,62-2,76, 4,03, 4,49-4,60, 6,92-7,03, 7,22, 7,33-7,54, 12,08.

Пример 9 (6)

4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,61-1,84, 1,86-2,02, 2,14-2,25, 2,33, 2,62-2,77, 4,03, 4,46-4,60, 6,92-7,03, 7,22, 7,39-7,55, 12,08.

Пример 9 (7)

4,4'-[7-({4-[4-(4-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

TCX: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,52-1,85, 1,87-2,05, 2,12-2,24, 2,26, 2,33, 2,60, 2,67, 4,04, 4,54, 6,83-7,05, 7,09-7,28, 7,39-7,56, 12,09.

Пример 9 (8)

4,4'-[7-({4-[4-(4-фтор-3-метил фенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

TCX: Rf 0,35 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): 5 1,59-1,84, 1,87-2,05, 2,17, 2,18-2,24, 2,33, 2,67, 4,05, 4,54, 6,92-7,05, 7,08-7,18, 7,22, 7,44-7,56, 12,09.

Пример 10

Этил 4-[7-бром-1-(2-этокси-2-оксоэтил)-2-метил-1Н-индол-3-ил]бутаноат.

По такой же методике, как описано в Примере 2, используя этилбромацетат вместо этил 4-бромбутирата, получали указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,52 (гексан:этилацетат = 3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 5 1,24, 1,27, 1,85-1,99, 2,27, 2,30, 2,75, 4,11, 4,24, 5,28, 6,92, 7,26, 7,44.

Пример 11

4-[1-(карбоксиметил)-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,5-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-3-ил]бутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 10, вместо соединения, полученного в Примере 2, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,25 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,66-1,81, 2,16-2,24, 2,25, 2,62-2,76, 3,99-4,08, 5,38, 6,94-7,03, 7,19, 7,32-7,45, 7,45-7,53, 12,02, 12,96.

Пример 12

Этил 4-(7-бром-1-{[1-(2-этокси-2-оксоэтил)циклопропил]метил}-2-метил-1Н-индол-3-ил)бутаноат.

К раствору соединения (2,0 г), полученного в Примере 1, в диметилсульфоксиде (12 мл), добавляли [1-(бромметил)циклопропил]ацетонитрил (1,6 г) и карбонат цезия (3,0 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли карбонат цезия (3,0 г) и затем перемешивали в течение ночи. Затем снова добавляли карбонат цезия (3,0 г) и перемешивали в течение 9 ч. В смесь добавляли [1-(бромметил)циклопропил]ацетонитрил (1,6 г) и карбонат цезия (2,0 г), после чего еще перемешивали смесь в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и нейтрализовывали добавлением водного раствора соляной кислоты, после чего проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали водой и соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5→75:25)), получая N-алкильное соединение (1,3 г).

К раствору N-алкильного соединения (1,7 г) в этаноле (7,0 мл) и этиленгликоле (3,5 мл) добавляли 12н. водный раствор гидроксида натрия (3,4 мл), после чего смесь нагревали до 100°С в течение 11 ч и до 120°С в течение 5 ч. При охлаждении льдом значение рН реакционной смеси доводили до кислого добавлением 5н. раствора соляной кислоты, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором и сушили над сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении, получая дикарбоновую кислоту (1,3 г).

Карбонат калия (1,1 г) и иодэтан (2,2 г) добавляли к раствору дикарбоновой кислоты (1,3 г) в диметилформамиде (8,0 мл) в атмосфере аргона, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором; сушили над сульфатом магния; фильтровали, и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5→80:20), получая указанное в заголовке соединение (1,5 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,49 (гексан:этилацетат = 4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,16-0,29, 0,30-0,47, 1,18-1,34, 1,79-1,96, 2,28, 2,35, 2,42, 2,71, 4,04-4,21, 4,89, 6,85,7, 21-7,28, 7,39.

Пример 13

4-[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-3-ил]бутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 12, вместо соединения, полученного в Примере 2, получали указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,43 (метиленхлорщг:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,05-0,26, 0,27-0,48, 1,61-1,87, 2,18, 2,31, 2,34, 2,66, 2,77, 4,03, 4,90, 6,88-7,04, 7,19, 7,46, 7,51, 12,09.

Примеры 13 (1)-13 (6)

По такой же методике, как описано в Примере 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 12, вместо соединения, полученного в Примере 2, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические характеристики.

Пример 13 (1)

4-[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-3-ил]бутановая кислота.

TCX: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,06-0,24, 0,28-0,45, 1,56-1,86, 2,18, 2,29-2,33, 2,34, 2,59-2,78, 4,05, 4,90, 6,89-7,03, 7,06-7,22, 7,25, 7,46, 7,52, 12,09.

Пример 13 (2)

4-[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-2-метил-7-({4-[4-(3,4,5-трифторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-3-ил]бутановая кислота.

TCX: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,12-0,19, 0,34-0,42, 1,66-1,79, 2,18, 2,31, 2,34, 2,60-2,70, 3,99-4,05, 4,90, 6,91-7,02, 7,15-7,25, 7,46, 7,49-7,54, 12,08.

Пример 13 (3)

4-[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-3-ил]бутановая кислота.

TCX: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): 5 0,06-0,25, 0,28-0,47, 1,57-1,88, 2,12-2,23, 2,31, 2,34, 2,59-2,78, 4,05, 4,90, 6,88-7,05, 7,08-7,17, 7,19, 7,46, 7,52, 12,09.

Пример 13 (4)

4-[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-7-({4-[4-(4-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-3-ил]бутановая кислота.

TCX: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,06-0,24, 0,28-0,45, 1,56-1,85, 2,18, 2,26, 2,31, 2,34, 2,56-2,71, 4,05, 4,90, 6,86-7,06, 7,12-7,24, 7,47, 7,52, 12,11.

Пример 13 (5)

4-[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-3-ил]бутановая кислота.

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,05-0,26, 0,27-0,47, 1,59-1,85, 2,18, 2,31, 2,34, 2,59-2,77, 4,03, 4,90, 6,89-7,04, 7,19, 7,37-7,58, 12,09.

Пример 13 (6)

4-[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-2-метил-7-({4-[4-(2,3,6-трифторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-3-ил]бутановая кислота.

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,04-0,25, 0,28-0,47, 1,60-1,86, 2,18, 2,31, 2,34, 2,66, 2,73, 4,03, 4,90, 6,89-7,03, 7,04-7,15, 7,19, 7,28-7,42, 7,46, 7,51, 12,09.

Пример 14

4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 1 → Пример 2 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя (2-бром-5-фторфенил)гидразин (который был получен согласно следующей методике: 2-бром-5-фторанилин (20 г) выливали в 5н. раствор соляной кислоты (200 мл) при охлаждении льдом, и затем перемешивали в течение 20 мин, медленно добавляли раствор нитрита натрия (8,0 г) в воде (20 мл), и затем перемешивали в течение 40 мин. Реакционную смесь и 5н. водный раствор гидроксида натрия (150 мл) добавляли при охлаждении льдом в водный раствор (200 мл) сульфита натрия (33 г) и дигидрофосфата натрия (1,7 г), поддерживая значение рН равное 6 или выше, и затем перемешивали при 75°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в концентрированную соляную кислоту при 60°С и затем перемешивали в течение 2 ч, и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь при охлаждении льдом нейтрализовывали 12н. водным раствором гидроксида натрия. Выпавший твердый осадок отфильтровывали, промывали водой и растворяли в этилацетате. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая гидразиновое соединение.) вместо гидрохлорида (2-бромфенил)гидразина, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,64-1,84, 1,88-2,02, 2,14-2,23, 2,33, 2,68-2,82, 4,02, 4,49-4,59, 6,76, 6,97, 7,19, 7,47, 12,08.

Примеры 14 (1)-14 (3)

По такой же методике, как описано в Примере 1 → Пример 2 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя (2-бром-5-фторфенил)гидразин вместо гидрохлорида (2-бромфенил)гидразина и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические характеристики.

Пример 14 (1)

4,4'-[7-({4-[4-(3 -хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-4-фтор-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

TCX: Rf 0,35 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,57-1,84, 1,86-2,03, 2,12-2,23, 2,30, 2,32, 2,65-2,79, 4,05, 4,55, 6,76, 6,99, 7,07-7,30, 7,48, 12,08.

Пример 14 (2)

4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

TCX: Rf 0,58 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,59-1,85, 1,87-2,05, 2,10-2,26, 2,32, 2,59-2,82, 4,05, 4,48-4,63, 6,76, 6,91-7,06, 7,08-7,16, 7,20, 7,48, 12,08.

Пример 14 (3)

4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

TCX: Rf 0,57 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,61-1,83, 1,87-2,02, 2,13-2,23, 2,32, 2,64-2,79, 4,02, 4,49-4,61, 6,76, 6,97, 7,20, 7,38-7,58, 12,08.

Пример 15

4-[1-(карбоксиметил)-4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-3-ил]бутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 1 → Пример 2 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя (2-бром-5-фторфенил)гидразин вместо гидрохлорида (2-бромфенил)гидразина и используя этилбромацетат вместо этил 4-бромбутирата, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,62-1,84, 2,18, 2,24, 2,66-2,83, 4,03, 5,40, 6,78, 6,97, 7,18, 7,48, 12,02, 13,07.

Пример 15 (1)

4-[1-(карбоксиметил)-7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-4-фтор-2-метил-1Н-индол-3-ил] бутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 1 → Пример 2 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя (2-бром-5-фторфенил)гидразин вместо гидрохлорида (2-бромфенил)гидразина; используя этилбромацетат вместо этил 4-бромбутирата; и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,30 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,57-1,85, 2,19, 2,24, 2,31, 2,65-2,80, 4,04, 5,40, 6,78, 6,98, 7,08-7,22, 7,26, 7,48, 12,05, 13,10.

Пример 16

4-[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-3-ил]бутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 1 → Пример 12 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя (2-бром-5-фторфенил)гидразин вместо гидрохлорида (2-бромфенил)гидразина, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,10-0,21, 0,35-0,44, 1,64-1,84, 2,11-2,21, 2,29-2,32, 2,33, 2,65-2,83, 4,03, 4,91, 6,74, 6,98, 7,18, 7,51, 12,09.

Примеры 16 (1)-16 (3)

По такой же методике, как описано в Примере 1 → Пример 12 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя (2-бром-5-фторфенил)гидразин вместо гидрохлорида (2-бромфенил)гидразина, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединения по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

Пример 16 (1)

4-[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-4-фтор-2-метил-1Н-индол-3-ил]бутановая кислота.

TCX: Rf 0,35 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,11-0,20, 0,36-0,44, 1,60-1,86, 2,12-2,21, 2,31, 2,33, 2,66-2,77, 4,02-4,10, 4,91, 6,73, 6,99, 7,07-7,21, 7,25, 7,46-7,55, 12,08.

Пример 16 (2)

4-[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,5,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-3-ил]бутановая кислота.

TCX: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,07-0,22, 0,29-0,46, 1,61-1,86, 2,16, 2,31, 2,33, 2,71, 2,79, 4,04, 4,91, 6,74, 6,99, 7,18, 7,51, 7,74, 12,09.

Пример 16 (3)

4-[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,5-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-3-ил]бутановая кислота.

TCX: Rf 0,30 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,12-0,19, 0,35-0,45, 1,64-1,82, 2,16, 2,31, 2,33, 2,63-2,78, 4,03, 4,91, 6,74, 6,95-7,03, 7,18, 7,33-7,45, 7,47-7,58, 12,09.

Пример 17

{1-[(7-бром-2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]циклопропил}ацетонитрил.

Этилмагнийбромид (3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 72 мл) медленно прикапывали в атмосфере аргона при охлаждении льдом к раствору [1-(бромметил)циклопропил]ацетонитрила (15 г) и 7-бром-2-метил-1Н-индола (45 г) в толуоле (250 мл), и затем перемешивали при 100°С в течение 80 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью системы очистки CombiFlash CompanionXL (производство Isco, Co., Ltd., колонка: RediSep 350 г; гексан: этил ацетат=95:5→70:30), получая указанное в заголовке соединение (14 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,64 (гексан:этилацетат = 2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,53-0,60, 0,60-0,68, 2,27, 2,46, 2,89, 6,97, 7,27, 7,47, 8,03.

Пример 18

{1-[(7-бром-2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]циклопропил}уксусная кислота.

Раствор гидроксида натрия (28 г) в воде (100 мл) добавляли к раствору соединения (14 г), полученного в Примере 17, в этаноле (100 мл) и этиленгликоле (50 мл), и затем перемешивали при 100°С в течение 1,5 дней. Реакционную смесь нейтрализовывали при охлаждении льдом с помощью 5н. раствора соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (19 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,68 (гексан: этил ацетат = 1:2).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,28-0,40, 2,11, 2,31, 2,80, 6,86, 7,16, 7,42, 10,90, 12,00.

Пример 19

Этил {1-[(7-бром-2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]циклопропил}ацетат.

К раствору соединения (19 г), полученного в Примере 18, в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли карбонат калия (16 г) и этилиодид (11 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью системы очистки CombiFlash CompanionXL (производство Isco, Co., Ltd., колонка: RediSep 80 г; гексан: этил ацетат = 80:20), получая указанное в заголовке соединение (16 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,58 (гексан:этилацетат = 4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,38-0,50, 1,25, 2,23, 2,40, 2,95, 4,11, 6,93, 7,22, 7,46, 7,98.

Пример 20

Этил (7-бром-3-{[1-(2-этокси-2-оксоэтил)циклопропил]метил}-2-метил-1 Н-индол-1-ил)ацетат

К раствору соединения (16 г), полученного в Примере 19, в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли карбонат цезия (38 г) и этилбромацетат (12 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли дополнительное количество карбоната цезия (6,0 г) и этилбромацетата (1,5 г), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч при 50°С еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью системы очистки CombiFlash CompanionXL (производство Isco, Co., Ltd., колонка: RediSep 120 г; гексан:этилацетат = 100:0→80:20), получая указанное в заголовке соединение (18 г), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,42 (гексан:этилацетат = 4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,33-0,41, 1,26, 1,27, 2,27, 2,28, 2,97, 4,15, 4,23, 5,29, 6,90, 7,23, 7,48.

Пример 21

[3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1-ил]уксусная кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 20, вместо соединения, полученного в Примере 2, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,46 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,31, 1,55-1,89, 2,16, 2,25, 2,76, 2,88, 4,03, 5,39, 6,83-7,06, 7,19, 7,41-7,60, 12,13, 12,86.

Примеры 21 (1)-21 (2)

По такой же методике, как описано в Примере 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 20, вместо соединения, полученного в Примере 2, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

Пример 21 (1)

(1-{[1-(карбоксиметил)-7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропил)уксусная кислота.

TCX: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,31, 1,58-1,72, 1,72-1,85, 2,17, 2,25, 2,31, 2,70, 2,89, 4,05, 5,39, 6,92-7,06, 7,07-7,29, 7,41-7,56, 12,19, 12,81.

Пример 21 (2)

[3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1-ил]уксусная кислота.

TCX: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,31, 1,61-1,72, 1,73-1,84, 2,17, 2,25, 2,67, 2,88, 4,04, 5,39, 6,89-7,03, 7,11, 7,15-7,23, 7,43-7,57, 12,05, 12,79.

Пример 22

Этил 4-(7-бром-1Н-индол-3-ил)-4-охобутаноат.

7-бром-1 Н-индол (18 г) растворяли в метиленхлориде (50 мл) и добавляли хлорид алюминия (III) (6,8 г) и этилсукцинилхлорид (8,4 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли ледяную воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (6,0 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,53 (гексан:этилацетат = 1:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,27, 2,79, 3,23, 4,16, 7,17, 7,44, 7,97, 8,32, 8,72.

Пример 23

Этил 4-(7-бром-1 Н-индол-3-ил)бутаноат.

Боргидрид натрия (760 мг) и комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (5,8 мл) добавляли при охлаждении льдом к раствору соединения (5,0 г), полученного в Примере 22, в тетрагидрофуране (150 мл), и затем перемешивали при 0°С в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративного жидкостного хроматографа среднего давления W-prep 2 XY (производство Yamazen Corporation, колонка: основная колонка 2 L, колонка для введения L; гексан:этилацетат = 90:10→85:15), получая указанное в заголовке соединение (2,9 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,53 (гексан:этилацетат = 2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,24, 1,98-2,08, 2,36, 2,79, 4,12, 6,99, 7,06, 7,34, 7,55, 8,14.

Пример 24

Диэтил 4,4'-(7-бром-1Н-индол-1,3-диил)дибутаноат.

Соединение (4,4 г), полученное в Примере 23, растворяли в диметилсульфоксиде (14 мл) и добавляли этил 4-бромбутират (5,5 г) и карбонат цезия (9,2 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 14 ч. В реакционную смесь добавляли воду, после чего экстрагировали смесью (1:1) гексана и этилацетата. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративного жидкостного хроматографа среднего давления W-prep 2 XY (производство Yamazen Corporation, колонка: основная колонка L, колонка для введения L; гексан:этилацетат = 95:5→85:15), получая указанное в заголовке соединение (5,9 г), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,31 (гексан:ацетон = 17:3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,22-1,27, 1,91-2,05, 2,08-2,12, 2,27-2,38, 2,74, 4,08-4,16, 4,52, 6,85, 6,91, 7,33, 7,51.

Пример 25

4,4'-[7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 24, вместо соединения, полученного в Примере 2, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,48 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): 6 1,62-1,92, 1,99-2,19, 2,26, 2,68, 2,76, 4,03, 4,56-4,62, 6,93-7,05, 7,16, 7,29, 7,49, 7,57, 12,07.

Пример 26

4-бром-1-(фенил сульфонил)-1H-индол.

В атмосфере азота раствор 4-бром-1Н-индола (200 г) в тетрагидрофуране (2,0 л) охлаждали на ледяной бане до 0°С и добавляли гидрид натрия (49 г), после чего перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч. В реакционную смесь прикапывали бензолсульфонилхлорид (200 г) при охлаждении льдом, ледяную баню убирали и перемешивали смесь при комнатной температуре. Добавляли в реакционную смесь насыщенный водный раствор хлорида аммония, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором и сушили над сульфатом магния, после чего фильтровали. Полученный остаток промывали смесью изопропилового эфира и гексана (1:1, 1,0 л), после чего сушили, получая указанное в заголовке соединение (310 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,68 (гексан:этилацетат = 3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 6,74, 7,18, 7,36-7,51, 7,52-7,60, 7,63, 7,84-7,92, 7,92-8,00.

Пример 27

4-бром-2-метил-1 -(фенил сульфонил)-1H-индол.

В атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (1,6М раствор в гексане, 420 мл) к тетрагидрофурану (100 мл) и охлаждали до 10°С. Прикапывали диизопропиламин (68 г), убирали ледяную баню и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до -60°С в бане из сухого льда с метанолом. Прикапывали раствор соединения (150 г), полученного в Примере 26, в тетрагидрофуране (1,0 л) в течение примерно 1 ч, и температуру повышали до 0°С. Реакционную смесь охлаждали до -60°С в бане из сухого льда с метанолом, затем прикапывали иодметан (95 г) в течение примерно 20 мин, после чего смесь нагревали до 10°С. После того, как завершение реакции было подтверждено методом ТСХ, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (500 мл), затем добавляли воду (500 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (1,0 л). Органический слой промывали 1н. раствором соляной кислоты (1,0 л) и солевым раствором (500 мл) и сушили над сульфатом магния, после чего фильтровали. Полученный остаток промывали метанолом (500 мл) и сушили, получая указанное в заголовке соединение (140 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,48 (гексан:этилацетат = 6:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,61, 6,39-6,48, 7,07-7,17, 7,36, 7,39-7,48, 7,50-7,59, 7,72-7,81, 8,07-8,15.

Пример 28

4-бром-2-метил-1 Н-индол.

К раствору соединения (12 г), полученного в Примере 27, в этаноле (35 мл), в атмосфере аргона добавляли 5н. водный раствор гидроксида натрия (35 мл) и диметоксиэтан (11 мл), после чего полученную смесь кипятили в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток охлаждали до 10°С. Затем значение рН реакционной смеси доводили до 5 добавлением 5н. раствора соляной кислоты, после чего экстрагировали этилацетатом два раза. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором, и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этил ацетат = 95:5→85:15), получая указанное в заголовке соединение (7,3 г), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,37 (гексан:этилацетат = 6:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,41-2,49, 6,24-6,31, 6,90-7,00, 7,18-7,24, 7,99.

Пример 29

1-(4-бром-2-метил- 1Н-индол-3-ил)-N,N[-диметилметанамин.

Соединение (140 г), полученное в Примере 28, и хлорид N,N-диметилметиленаммония (68 г) добавляли в атмосфере азота к N,N-диметилформамиду (1,4 л) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 5н. ледяной водный раствор гидроксида натрия (800 мл) и добавляли воду (2,0 л), после чего экстрагировали этилацетатом два раза (2,0 л). Органический слой промывали водой (1,0 л) дважды и солевым раствором (1,0 л), сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали гексаном (500 мл) и сушили, получая указанное в заголовке соединение (140 г), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,23 (бутанол:уксусная кислота:вода = 3:1:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,30, 2,31, 3,71, 6,87, 7,10-7,26, 7,20.

Пример 30

(4-бром-2-метил-1 Н-индол-3 -ил)ацетонитрил.

Диметилсульфат (71 г) в атмосфере азота добавляли в тетрагидрофуран (1,0 л), затем полученную смесь охлаждали до температуры 5°С или ниже. Прикапывали раствор соединения (140 г), полученного в Примере 29, в тетрагидрофуране (500 мл) в течение 1 ч, и затем перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли, добавляя воду (1,5 л) и N,N-диметилформамид (600 мл), затем добавляли цианид калия (50 г) и перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и трижды экстрагировали этилацетатом (1,0 л). Органический слой промывали водой (1,0 л) трижды и рассолом (1,0 л) и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, полученный остаток промывали изопропиловым эфиром (200 мл) и сушили, получая указанное в заголовке соединение (100 г), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,20 (гексан: этил ацетат = 3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,45, 4,11, 6,94-7,02, 7,22-7,24, 7,25-7,29, 8,10.

Пример 31

(4-бром-2-метил-1Н-индол-3-ил)уксусная кислота.

К раствору соединения (20 г), полученного в Примере 30, в этаноле (130 мл), диметоксиэтане (70 мл) и этиленгликоле (70 мл) добавляли 12н. водный раствор гидроксида натрия (67 мл), после чего кипятили в течение 32 ч. При охлаждении льдом в реакционную смесь добавляли 5н. раствор соляной кислоты (160 мл), после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, полученный остаток промывали гексаном и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (22 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,46 (гексан:этилацетат = 1:4).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 2,27, 3,80, 6,87, 7,70, 7,25, 11,19, 12,06.

Пример 32

Этил (4-бром-2-метил-1 Н-индол-3-ил)ацетат.

К раствору соединения (22 г), полученного в Примере 31, в N,N-диметилформамиде (80 мл) добавляли карбонат калия (22 г) и иодэтан (19 г), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. В реакционную смесь добавляли воду при охлаждении льдом, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, полученный остаток промывали гексаном и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (22 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат = 2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,28, 2,26, 3,48, 3,96, 4,20, 6,89, 7,13, 7,19, 8,10.

Пример 33

Этил (4-бром-1-{[1-(цианометил)циклопропил]метил}-2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетат.

Соединение (10 г), полученное в Примере 32, растворяли в диметилсульфоксиде (40 мл). Добавляли [1-(бромметил)циклопропил]ацетонитрил (13 г) и карбонат цезия (99 г), и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 25 ч. В реакционную смесь добавляли воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали диизопропиловым эфиром и гексаном и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (11 г), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,32 (гексан:этилацетат = 2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,58-0,70, 1,26, 2,29, 2,38, 4,02, 4,17, 4,25, 6,97, 7,22, 7,27.

Пример 34

(4-бром-1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-2-метил-1Н-индол-3-ил)уксусная кислота.

К раствору соединения (12 г), полученного в Примере 33, в этаноле (80 мл), диметоксиэтане (40 мл) и этиленгликоле (40 мл), добавляли 12н. водный раствор гидроксида натрия (38 мл), после чего кипятили в течение 29 ч. При охлаждении льдом в реакционную смесь добавляли 5н. раствор соляной кислоты (95 мл), после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, полученный остаток промывали гексаном и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (11 г), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,43-0,60, 2,25, 2,34, 4,10, 4,25, 6,95, 7,20, 7,29.

Пример 35

Этил (4-бром-1-{[1-(2-этокси-2-оксоэтил)циклопропил]метил}-2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетат

К раствору соединения (11 г), полученного в Примере 34, в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли карбонат калия (14 г) и иодэтан (14 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. При охлаждении льдом в реакционную смесь добавляли воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, полученный остаток промывали диизопропиловым эфиром и гексаном и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (12 г), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,42 (гексан:этилацетат = 2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,40-0,48, 1,24, 1,25, 2,28, 2,35, 4,01, 4,09-4,19, 4,32, 6,92, 7,18, 7,28.

Пример 36

[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-2-метил-4-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 35, вместо соединения, полученного в Примере 2, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,23-0,44, 1,60-1,85, 2,23, 2,32, 2,76, 3,93-4,07, 4,34, 6,90-6,99, 6,99-7,07, 7,08-7,15, 7,41, 7,45-7,53, 12,13.

Примеры 36 (1)-36 (3)

По такой же методике, как описано в Примере 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 35, вместо соединения, полученного в Примере 2, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

Пример 36 (1)

[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-4-({4-[4-(4,5-дифтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол:вода = 10:1:0,1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,24-0,47, 1,56-1,86, 2,23, 2,33, 2,55-2,65, 3,96-4,10, 4,34, 6,93-6,99, 7,00-7,07, 7,07-7,14, 7,17-7,23, 7,41, 7,45-7,54, 12,12.

Пример 36 (2)

[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-2-метил-4-({4-[4-(3,4,5-трифторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:метанол = 9:1)

¹Н-ЯМР (ДМСО-D⁶): δ 0,25-0,34, 0,37-0,43, 1,64-1,78, 2,23, 2,33, 2,60-2,68, 3,94-4,11, 4,35, 6,92-6,99, 7,04, 7,12, 7,16-7,27, 7,42, 7,47-7,55, 12,14.

Пример 36 (3)

(1-{[3-(карбоксиметил)-4-({4-[4-(3-хлор-2-метил фенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1-ил]метил}циклопропил)уксусная кислота.

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорщг:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-De): δ 0,26-0,36, 0,36-0,46, 1,56-1,89, 2,23, 2,31, 2,32, 2,65-2,75, 3,95-4,10, 4,34, 6,96, 7,03, 7,08-7,18, 7,21-7,29, 7,41, 7,50, 12,13.

Пример 37

4-[3-(карбоксиметил)-4-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-7-фтор-2-метил-1Н-индол-1-ил]бутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 2 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 32, вместо соединения, полученного в Примере 1, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,24 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,57-1,94, 2,24, 2,31, 2,33, 2,66-2,74, 3,96-4,08, 4,23, 6,87, 6,93-7,01, 7,05-7,18, 7,21-7,29, 7,43-7,56, 12,14.

Пример 37 (1)

4-[3-(карбоксиметил)-2-метил-4-({4-[4-(2,3,4,5-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1-ил]бутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 2 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 32, вместо соединения, полученного в Примере 1, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,28 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,67-1,78, 1,78-1,90, 2,24-2,31, 2,33, 2,65-2,76, 3,96-4,06, 4,10-4,19, 6,92-6,99, 7,01-7,09, 7,10-7,16, 7,31-7,43, 7,43-7,47, 7,48-7,54, 12,13.

Пример 38

[1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-4-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 29 → Пример 30 → Пример 31 → Пример 32 → Пример 33 → Пример 34 → Пример 35 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя 4-бром-1H-индол вместо соединения, полученного в Примере 28, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,45 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,46-0,54, 0,63-0,74, 1,60-1,86, 2,03, 2,76, 3,95-4,09, 4,18, 6,96, 7,07-7,22,7,34,7,41-7,48,7,50, 12,17.

Пример 39

4-[3-(карбоксиметил)-4-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1-ил]бутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 29 → Пример 30 → Пример 31 → Пример 32 → Пример 2 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя 4-бром-1Н-индол вместо соединения, полученного в Примере 28, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики. ТСХ:

Rf 0,39 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,62-1,82, 1,88-2,04, 2,19, 2,76, 3,98, 4,02, 4,16, 6,90-6,99, 7,07-7,19, 7,31,7,41-7,56, 12,13.

Пример 40

4-бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин.

К раствору 4-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (6,9 г, получен согласно способу, описанному в Organic Letters, 2003, vol. 5, 5023-5025) и хлорида бензилтриэтиламмония (210 мг) в метиленхлорид е (150 мл) добавляли гидроксид натрия (4,3 г) и бензолсульфонилхлорид (5,5 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали через «Celite» (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью системы очистки CombiFlash CompanionXL (производство Isco, Co., Ltd., колонка: RediSep 120 г; гексан:этилацетат = 95:5→60:40), получая указанное в заголовке соединение (9,8 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,58 (гексан:этилацетат = 2:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 6,78, 7,56-7,67, 7,68-7,76, 8,05, 8,08-8,17, 8,21-8,27.

Пример 41

4-бром-2-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b] пиридин.

Раствор диизопропилэтиламина (7,8 мл) в тетрагидрофуране (60 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли н-бутиллитий (1,63 М раствор в гексане, 34 мл), после чего смесь перемешивали в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли раствор соединения (9,3 г), полученного в Примере 40, в тетрагидрофуране (60 мл) при -25°С, после чего смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор подметана (1,9 мл) в тетрагидрофуране (10 мл), и затем смесь перемешивали в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл), после чего реакцию гасили, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью системы очистки CombiFlash CompanionXL (производство Isco, Co., Ltd., колонка: RediSep 120 г; гексан: этил ацетат = 100:0→80:20→70:30), получая указанное в заголовке соединение (3,0 г), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,38 (гексан:этилацетат = 3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,75, 6,36, 7,31, 7,44-7,52, 7,54-7,62, 8,10-8,20.

Пример 42

4-бром-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b] пиридин.

Фторид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 17 мл) добавляли при охлаждении льдом к раствору соединения (3,0 г), полученного в Примере 41, в тетрагидрофуране (8,0 мл), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью системы очистки CombiFlash CompanionXL (производство Isco, Co., Ltd., колонка: RediSep 40 г; гексан:этилацетат = 90:10→80:20→70:30), получая указанное в заголовке соединение (590 мг), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,14 (гексан:этилацетат = 3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,54, 6,24, 7,23, 8,00, 10,98.

Пример 43

1-(4-бром-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин.

Хлорид N,N-диметилметиленаммония (410 мг) добавляли к раствору соединения (590 мг), полученного в Примере 42, в н-бутиловом спирте (10 мл), затем перемешивали при 135°С в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли трет-бутилметиловый эфир и 1н. раствор соляной кислоты, после чего отделяли органический слой. Водный слой затем экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Водный слой нейтрализовывали при охлаждении льдом добавлением 5н. водного раствора гидроксида натрия, и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (510 мг), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,09 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,32, 2,51, 3,69, 7,23, 7,96, 10,69.

Пример 44

(4-бром-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)ацетонитрил.

Диметилсульфат (0,41 мл) добавляли при охлаждении льдом к раствору соединения (510 мг), полученного в Примере 43, в тетрагидрофуране (7,5 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Надосад очный раствор удаляли декантированием, а твердый осадок промывали тетрагидрофураном, после чего сушили при пониженном давлении. Добавляли воду (7,5 мл) и цианид калия (200 мг), после чего смесь перемешивали при 75°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали водой, после чего сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (270 мг), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,18 (гексан:этилацетат=1:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 2,40, 4,09, 7,28, 7,97, 12,03.

Пример 45

Этил (4-бром-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)ацетат.

Хлортриметилсилан (1,4 мл) добавляли при охлаждении льдом к раствору соединения (270 мг), полученного в Примере 44, в этаноле (5,0 мл), и затем перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Добавляли серную кислоту (0,10 мл), и смесь перемешивали в течение 2,5 ч. В реакционную смесь добавляли диметоксиэтан (4,0 мл), перемешивали при 80°С в течение 15 ч, добавляли серную кислоту (0,10 мл), после чего смесь перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (280 мг), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D6): δ 1,17, 2,31, 3,85, 4,07, 7,20, 7,91, 11,80.

Пример 46

4-[3-(карбоксиметил)-2-метил-4-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]бутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 2 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 45, вместо соединения, полученного в Примере 1, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,25 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,62-1,81, 1,82-1,96, 2,23, 2,40, 2,76, 3,96, 4,04, 4,25, 6,94-7,04, 7,09, 7,52-7,61, 8,11, 12,17.

Пример 47

Этил 4-[7-{(Е)-2-[4-(ацетилокси)фенил]винил}-1-(2-этокси-2-оксоэтил)-2-метил-1Н-индол-3-ил]бутаноат.

К раствору соединения (250 г), полученного в Примере 10, в 1,4-диоксане (2,5 л) добавляли 4-винилфенилацетат (ПО г), дициклогексилметиламин (150 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (57 г) и три-трет-бутилфосфин (25 г), после чего перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через «Celite» (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1→6:4) и переводили в твердое состояние гексаном, получая указанное в заголовке соединение (210 г), имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,44 (гексан:этилацетат = 2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,22, 1,24, 1,94, 2,37-2,28, 2,30, 2,32, 2,76, 4,10, 4,20, 4,96, 6,85, 7,12-7,04, 7,16, 7,58-7,44.

Пример 48

4-{1-(карбоксиметил)-2-метил-7-[(Е)-2-{4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}винил]-1Н-индол-3-ил}бутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 47, вместо соединения, полученного в Примере 3, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,49 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,60-1,84, 2,21, 2,25, 2,61-2,77, 3,99, 4,99, 6,82-6,94, 6,98, 7,14, 7,38, 7,41-7,58.

Пример 48 (1)

4-{1-(карбоксиметил)-7-[(Е)-2-{4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}винил]-2-метил-1Н-индол-3-ил}бутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 47, вместо соединения, полученного в Примере 3, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота = 90:10:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,52-1,86, 2,21, 2,25, 2,31, 2,61-2,79, 4,02, 5,01, 6,81-7,05, 7,07-7,19, 7,22-7,31, 7,34-7,43, 7,43-7,59.

Пример 49.

4-{3-(карбоксиметил)-2-метил-4-[(Е)-2-{4-[4-(3,4,5-трифторфенил)бутокси]фенил}винил]-1Н-индол-1-ил}бутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 2 → Пример 47 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 32, вместо соединения, полученного в Примере 1, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,66-1,76, 1,78-1,90, 2,28, 2,36, 2,64, 3,77, 3,92-4,05, 4,12, 6,77-7,41, 7,52, 7,72, 12,25.

Пример 50

(1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-4-[(Е)-2-{4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}винил]-1Н-индол-3-ил)уксусная кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 29 → Пример 30 → Пример 31 → Пример 32 → Пример 33 → Пример 34 → Пример 35 → Пример 47 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя 4-бром-1Н-индол вместо соединения, полученного в Примере 28, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,45-0,52, 0,62-0,69, 1,63-1,82, 2,05, 2,76, 3,85, 4,01, 4,15, 6,92, 7,00-7,16, 7,24-7,37, 7,52, 7,62, 12,26.

Пример 50 (1)

(1-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-4-[(Е)-2-{4-[4-(3,4,5-трифторфенил)бутокси]фенил}винил]-1Н-индол-3-ил)уксусная кислота

По такой же методике, как описано в Примере 29 → Пример 30 → Пример 31 → Пример 32 → Пример 33 → Пример 34 → Пример 35 → Пример 47 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя 4-бром-1Н-индол вместо соединения, полученного в Примере 28, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол:вода = 40:8:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,41-0,73, 1,62-1,80, 2,05, 2,65, 3,84, 3,93-4,06, 4,15, 6,87-6,96, 6,99-7,37, 7,51, 7,62, 12,25.

Пример 51

Этил 4-[7-бром-1-(2-этокси-2-оксоэтил)-1Н-индол-3-ил] бутаноат.

По такой же методике, как описано в Примере 2, используя соединение, полученное в Примере 23, вместо соединения, полученного в Примере 1, и используя этилбромацетат вместо этил 4-бромбутирата, получали указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,32 (гексан:этилацетат = 4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,22-1,28, 1,95-2,07, 2,36, 2,75, 4,12, 4,23, 5,21, 6,79, 6,93, 7,32, 7,51.

Пример 52

4-{1-(карбоксиметил)-7-[(Е)-2-{4-[4-(3,4,5-трифторфенил)бутокси]фенил}винил]-1Н-индол-3-ил}бутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 47 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 51, вместо соединения, полученного в Примере 10, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,60 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота = 90:10:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,61-1,77, 1,78-1,92, 2,28, 2,58-2,71, 3,92-4,10, 5,12, 6,86-6,96, 7,02, 7,08, 7,15-7,30, 7,37-7,61, 11,67-13,79.

Пример 53

(3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-7-[(Е)-2-{4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}винил]-2-метил-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 47 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 20, вместо соединения, полученного в Примере 10, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,60 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 85:15:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 0,23-0,39, 1,58-1,87, 2,17, 2,18, 2,24, 2,62-2,72, 2,88, 4,02, 5,01, 6,87, 6,91-7,06, 7,08-7,19, 7,39, 7,44-7,56, 12,05, 12,93-13,35.

Пример 54

4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

Соединение (50 мг), полученное в Примере 9, растворяли в метилтретбутиловом эфире (1,5 мл) при 50°С.К полученному раствору при комнатной температуре добавляли н-гептан (0,75 мл), после чего оставляли на 30 мин. Выпавший твердый осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (39 мг).

Порошковая дифракционная картина и данные дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для кристаллического образца, полученные в описанных далее условиях, представлены, соответственно, на фиг.1 и фиг.2. [1]

[1] Порошковая дифракционная картина

Прибор: BRUKER axs, D8 DISCOVER с GADDS Мишень: Cu Напряжение: 40 кВ Сила тока: 40 мА

Кристаллический образец охарактеризован рентгендифракционным спектром, полученным при Cu-Kα облучении; углы дифракции (2θ) и относительная интенсивность приведены ниже в Таблице 1.

Таблица 1 угол дифракции (2θ) относительная интенсивность 8.45 25 9.23 98 9.95 19 11.88 44 13.14 20 13.82 26 14.63 44 15.00 23 15.52 100 16.11 15 16.78 38 17.88 18 18.54 23 19.60 49 19.94 24 20.71 23 21.11 63 21.74 88 22.76 21 23.26 22 23.68 48 24.28 49 24.73 45

[2] Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Прибор: METTLER TOLEDO, DSC822e Количество образца: 1,37 мг Ячейка образца: Алюминиевая чашка (40 мкл) Скорость потока газа N₂: 40 мл/мин Запрограммированная скорость: 5°С/мин (Интервал сканирования: 25-300°С)

Пример 54 (1)

Диметил 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси] фенил} этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат.

По такой же методике, как описано в Примере 2 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8, используя метил 4-(7-бром-2-метил-1Н-индол-3-ил)бутаноат (полученный по методике, описанной в Примере 1, используя метанол вместо этанола) вместо соединения, полученного в Примере 1, и используя метил 4-бромбутират вместо этил 4-бромбутирата, получали указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,40 (гексан: этил ацетат = 3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,72-2,00, 2,06-2,20, 2,26-2,40, 2,68-2,84, 3,61, 3,64, 4,01, 4,63, 6,88, 7,01, 7,30, 7,40-7,50.

Соединение по настоящему изобретению из Примера 9 можно также получить по такой же методике, как описано в Примере 9, используя соединение из Примера 54 (1) вместо соединения, полученного в Примере 8.

Пример 55

4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

Соединение (30 мг), полученное в Примере 14 (2), растворяли в метилтретбутиловом эфире (2,4 мл) при 60°С. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, вызывая кристаллизацию. Выпавший твердый осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (24 мг).

Порошковая дифракционная картина и данные дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для кристаллического образца, полученные в описанных далее условиях, представлены, соответственно, на фиг.3 и фиг.4.

[1] Порошковая дифракционная картина

Прибор: BRUKER axs, D8 DISCOVER с GADDS Мишень: Cu Напряжение: 40 кВ Сила тока: 40 мА

Кристаллический образец охарактеризован рентгендифракционным спектром, полученным при Cu-Kα облучении; углы дифракции (2θ) и относительная интенсивность приведены ниже в Таблице 2.

Таблица 2 угол дифракции (2θ) относительная интенсивность 5.81 47 6.49 41 8.23 16 9.33 23 11.42 22 13.36 29 13.77 27 16.38 100 17.13 71 18.81 19 20.61 18 23.69 46 24.43 26

[2] Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Прибор: METTLER TOLEDO, DSC822e Количество образца: 3,30 мг Ячейка образца: Алюминиевая чашка (40 мкл) Скорость потока газа N₂: 40 мл/мин Запрограммированная скорость: 5°С/мин (Интервал сканирования: 25-300°С)

Пример 55 (1)

Диметил 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат.

По такой же методике, как описано в Примере 2 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8, используя метил 4-(7-бром-4-фтор-2-метил-1H-индол-3-ил)бутаноат (полученный по методике, описанной в Примере 1, используя (2-бром-5-фторфенил)гидразин вместо гидрохлорида (2-бромфенил)гидразина и используя метанол вместо этанола) вместо соединения, полученного в Примере 1; используя метил 4-бромбутират вместо этил 4-бромбутирата; и используя 4-(3-фтор-2-метилфенил)бутил 4-метилбензолсульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,36 (гексан:этилацетат = 3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,70-2,00, 2,10-2,20, 2,23, 2,30-2,40, 2,70, 2,82, 3,62, 3,63, 4,02, 4,62, 6,67, 6,85-6,92, 6,94, 7,05-7,10, 7,21, 7,44.

Соединение по настоящему изобретению из Примера 14 (2) можно также получить по такой же методике, как описано в Примере 9, используя соединение из Примера 55 (1) вместо соединения, полученного в Примере 8.

Пример 56

4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановая кислота.

Соединение (50 мг), полученное в Примере 14 (3), растворяли в этилацетате (1,4 мл) при 70°С. К полученному раствору при комнатной температуре добавляли н-гептан (0,68 мл) и затем охлаждали смесь до 0°С. Выпавший твердый осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (39 мг).

Порошковая дифракционная картина и данные дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для кристаллического образца, полученные в описанных далее условиях, представлены, соответственно, на фиг.5 и фиг.6.

[1] Порошковая дифракционная картина

Прибор: BRUKER axs, D8 DISCOVER с GADDS Мишень: Cu Напряжение: 40 кВ Сила тока: 40 мА

Кристаллический образец охарактеризован рентгенодифракционным спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученным при Cu-Kα облучении; углы дифракции (2θ) и относительная интенсивность приведены ниже в Таблице 3.

Таблица 3 угол дифракции (2θ) относительная интенсивность 6.85 16 7.61 16 10.03 26 10.54 18 12.40 23 13.17 19 13.57 78 14.35 60 15.33 25 16.64 24 18.24 21 18.53 91 19.03 69 19.49 96 20.15 17 20.48 18 20.88 44 23.04 20 23.35 49 23.97 39 24.32 100 24.83 47

[2] Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Прибор: METTLER TOLEDO, DSC822e Количество образца: 4,70 мг Ячейка образца: Алюминиевая чашка (40 мкл) Скорость потока газа N₂: 40 мл/мин Запрограммированная скорость: 5°С/мин (Интервал сканирования: 25-300°С)

Пример 56 (1)

Диметил 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат.

По такой же методике, как описано в Примере 2 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 8, используя метил 4-(7-бром-4-фтор-2-метил-1Н-индол-3-ил)бутаноат вместо соединения, полученного в Примере 1; используя метил 4-бромбутират вместо этил 4-бромбутирата; и используя 4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутил 4-метилбензолсульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,39 (гексан: этил ацетат = 3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,70-2,00, 2,06-2,20, 2,26-2,38, 2,74, 2,81, 3,62, 3,63, 4,00, 4,62, 6,66, 6,69-6,80, 6,87, 7,20, 7,43.

Соединение по настоящему изобретению из Примера 14 (3) можно также получить по такой же методике, как описано в Примере 9, используя соединение из Примера 56 (1) вместо соединения, полученного в Примере 8.

Пример 57

Динатрия 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат.

Водный раствор гидроксида натрия (0,33 мл) с концентрацией 0,1 моль/л добавляли к раствору соединения (10 мг), полученного в Примере 9, в тетрагидрофуране (0,10 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические характеристики.

¹Н-ЯМР (метанол-D₄): δ 1,71-1,93, 2,00-2,15, 2,16-2,26, 2,41, 2,73, 2,78-2,86, 4,03, 4,56-4,66, 6,88-6,96, 7,18, 7,44-7,52.

Пример 58

Динатрия 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат.

По такой же методике, как описано в Примере 57, используя соединение, полученное в Примере 14 (2), вместо соединения, полученного в Примере 9, получали указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические характеристики.

¹Н-ЯМР (метанол-D₄): δ 1,68-1,95, 2,00-2,13, 2,15-2,25, 2,40, 2,68-2,76, 2,80, 4,03, 4,56-4,67, 6,60, 6,80-6,88, 6,89-6,99, 7,04-7,17, 7,47.

Пример 59

Динатрия 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат.

По такой же методике, как описано в Примере 57, используя соединение, полученное в Примере 14 (3), вместо соединения, полученного в Примере 9, получали указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические характеристики.

¹Н-ЯМР (метанол-D₄): δ 1,70-1,95, 1,98-2,13, 2,15-2,25, 2,40, 2,70-2,85, 4,02, 4,57-4,68, 6,60, 6,91,6,96-7,08, 7,12, 7,46.

Пример 60

Бис (2,6-диаммониогексаноат)4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат.

Раствор лизина (0,33 мл) концентрацией 0,1 моль/л добавляли к раствору соединения (10 мг), полученного в Примере 9, в тетрагидрофуране (0,10 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические характеристики.

¹Н-ЯМР (метанол-D₄): δ 1,39-1,56, 1,57-1,74, 1,74-1,98, 1,99-2,14, 2,15-2,27, 2,40, 2,69-2,85, 2,86-2,93, 3,52, 3,96-4,08, 4,58-4,69, 6,89-6,99, 7,19, 7,39-7,54.

Пример 61

Бис (2,6-диаммониогексаноат) 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метил фенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат.

По такой же методике, как описано в Примере 60, используя соединение, полученное в Примере 14 (2), вместо соединения, полученного в Примере 9, получали указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические характеристики.

¹Н-ЯМР (метанол-D₄): δ 1,40-1,56, 1,58-1,95, 2,01-2,14, 2,15-2,25, 2,39, 2,68-2,76, 2,81, 2,86-2,93, 3,53, 4,04, 4,60-4,68, 6,62, 6,81-6,88, 6,90-6,99, 7,03-7,11, 7,14, 7,46.

Пример 62

Бис (2,6-диаммониогексаноат)4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат.

По такой же методике, как описано в Примере 60, используя соединение, полученное в Примере 14 (3), вместо соединения, полученного в Примере 9, получали указанное в заголовке соединение.

Пример 63

Динатрия 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат тригидрат.

Соединение (10 г), полученное в Примере 57, растворяли в воде (40 мл) и метаноле (40 мл) при 53°С. К полученному раствору добавляли 2-пропанол (1900 мл) и охлаждали до 5°С. Выпавший твердый осадок отфильтровывали и сушили при 40°С при пониженном давлении. Полученное вещество выдерживали при относительной влажности 60% при 25°С в течение 2 дней, получая указанное в заголовке соединение (8,2 г), имеющее следующие физические характеристики.

¹Н-ЯМР (метанол-D₄): δ 1,72-1,92, 2,01-2,14, 2,16-2,25, 2,41, 2,73, 2,77-2,87, 4,03, 4,58-4,67, 6,87-6,96, 7,18, 7,45-7,52.

Пример 64

Динатрия 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат октагидрат.

Соединение (10 г), полученное в Примере 58, растворяли в воде (20 мл) и метаноле (20 мл) при 53°С. К полученному раствору добавляли ацетон (750 мл) и охлаждали до 15°С. Выпавший твердый осадок отфильтровывали и сушили при 40°С при пониженном давлении. Полученное вещество выдерживали при относительной влажности 75% при 40°С в течение 10 дней, получая указанное в заголовке соединение (8,2 г), имеющее следующие физические характеристики.

¹Н-ЯМР (метаноле): δ 1,68-1,95, 2,00-2,13, 2,15-2,25, 2,40, 2,68-2,76, 2,80, 4,04, 4,56-4,68, 6,61, 6,80-6,88, 6,89-6,99, 7,04-7,17, 7,47.

Пример 65

Динатрия 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат гидрат.

Соединение (8,5 г), полученное в Примере 59, растворяли в воде (22 мл) и метаноле (22 мл) при 60°С. К полученному раствору при комнатной температуре добавляли ацетон (430 мл) и охлаждали до 2°С. Выпавший твердый осадок отфильтровывали и сушили при 50°С при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (7,8 г), имеющее следующие физические характеристики.

¹Н-ЯМР (метанол-D₄): δ 1,67-1,96, 2,00-2,14, 2,15-2,25, 2,39, 2,69-2,85, 3,99, 4,56-4,68, 6,60, 6,91, 6,94-7,06, 7,12, 7,45.

Сравнительный пример 1

4,4'-{2-метил-7-[(Е)-2-{4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}винил]-1Н-индол-1,3-диил}дибутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 47 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя соединение, полученное в Примере 2, вместо соединения, полученного в Примере 10, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали сравнительное соединение, имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,69 (хлороформ:метанол = 6:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,62-1,81, 1,81-1,94, 2,19, 2,31, 2,60-2,84, 3,90-4,08, 4,19-4,32, 6,82-7,02, 7,13, 7,31-7,43, 7,54, 7,69, 11,91-12,21.

Сравнительный пример 2

4,4'-{4-фтор-7-[(Е)-2-{4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}винил]-2-метил-1Н-индол-1,3-диил}дибутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 47 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя диэтил 4,4 -(7-бром-4-фтор-2-метил-1H-индол-1,3-диил)дибутаноат (полученный по такой же методике, как описано в Примере 1 → Пример 2, используя (2-бром-5-фторфенил)гидразин вместо гидрохлорида (2-бромфенил)гидразина) вместо соединения, полученного в Примере 10, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали сравнительное соединение, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,57-1,95, 2,13-2,25, 2,17, 2,30, 2,60-2,80, 4,02, 4,19-4,31, 6,71, 6,82, 6,88-7,19, 6,93, 7,53, 7,61, 12,08.

Сравнительный пример 3

4,4'-{4-фтор-2-метил-7-[(Е)-2-{4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}винил]-1Н-индол-1,3-диил}дибутановая кислота.

По такой же методике, как описано в Примере 47 → Пример 4 → Пример 8 → Пример 9, используя диэтил 4,4'-(7-бром-4-фтор-2-метил-1Н-индол-1,3-диил)дибутаноат (полученный по такой же методике, как описано в Примере 1 → Пример 2, используя (2-бром-5-фторфенил)гидразин вместо гидрохлорида (2-бромфенил)гидразина) вместо соединения, полученного в Примере 10, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали сравнительное соединение, имеющее следующие физические характеристики.

TCX: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,58-1,95, 2,12-2,24, 2,30, 2,65-2,80, 4,00, 4,26, 6,71, 6,82, 6,91, 7,04, 7,38-7,50, 7,52, 7,61, 12,07.

Эффективность соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно подтвердить описанными далее экспериментами. Хотя экспериментальные методы описаны ниже, настоящее изобретение не ограничивается только ими.

Биологический пример 1: Действие соединений на LTD₄-индуцируемый рост внутриклеточного уровня кальция.

Клетки яичника китайского хомячка (СНО), экспрессирующие cysLT₁ рецептор человека, помещали с плотностью 0,4×10⁵ клеток/лунку в 96-луночный планшет и выращивали в среде F-12 при 37°С в присутствии 5% СО₂ в течение 24 ч. Клетки инкубировали в культуральной среде, содержащей 7,5 мкМ Fura2-AM, 20 мМ 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновой кислоты (HEPES) и 2,5 мМ пробенецида, при 37°С примерно 60 мин. Клетки, нагруженные Fura2-AM промывали один раз буферным раствором для анализа (буферный раствор Хэнкса, содержащий 20 мМ HEPES), и измеряли LTD₄-индуцируемый рост уровня внутриклеточного кальция с помощью FDSS2000 (производство Hamamatsu Photonics K.K.). Соединения по настоящему изобретению добавляли за 30 мин до LTD₄ стимуляции, и в течение 150 сек измеряли изменения во времени для ответа, провоцируемого добавлением 100 нМ LTD₄. Антагонистическую активность соединений по настоящему изобретению в отношении исследуемого рецептора определяли по максимальной интенсивности флуоресценции, наблюдаемой за период времени до 150 сек после LTD₄ стимуляции, и для каждого соединения вычисляли концентрацию 50%-ного ингибирования (IC₅₀).

Согласно полученным результатам, соединения формулы (I) демонстрировали значения IC₅₀, равные 10 мкМ или меньше. Например, соединения, полученные в Примерах 9, 9 (1), 11, 21 (1), 14 (2), 21 (2) и 14 (3), демонстрировали значения IC₅₀ 1,1, 1,5, 0,21, 0,16, 1,8, 0,24 и 7,0 нМ, соответственно.

Биологический пример 2: Действие соединений на LTD₄-индуцируемый рост внутриклеточного уровня кальция.

Клетки НЕК293, экспрессирующие cysLT₂ рецептор человека, помещали с плотностью 1×10⁵ клеток/лунку в 96-луночный планшет и выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM) при 37°С в присутствии 5% СО₂ в течение 24 ч. Клетки инкубировали в культуральной среде, содержащей 7,5 мкМ Fura2-AM, 20 мМ 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновой кислоты (HEPES) и 2,5 мМ пробенецида, при 37°С примерно 60 мин. Клетки, нагруженные Fura2-АМ промывали один раз буферным раствором для анализа (буферный раствор Хэнкса, содержащий 20 мМ HEPES) и измеряли LTD₄-индуцируемый рост уровня внутриклеточного кальция с помощью FDSS2000 (производство Hamamatsu Photonics К.К.). Соединения по настоящему изобретению добавляли за 30 мин до LTD4 стимуляции, и в течение 150 сек измеряли изменения во времени для ответа, провоцируемого добавлением 100 нМ LTD₄. Антагонистическую активность соединений по настоящему изобретению в отношении исследуемого рецептора определяли по максимальной интенсивности флуоресценции, наблюдаемой за период времени до 150 сек после LTD₄ стимуляции, и для каждого соединения вычисляли концентрацию 50%-ного ингибирования (IC₅₀).

Согласно полученным результатам, соединения формулы (I) демонстрировали значения IC₅₀, равные 10 мкМ или меньше. Например, соединения, полученные в Примерах 9, 9 (1), 11, 21 (1), 14 (2), 21 (2) и 14 (3), демонстрировали значения IC₅₀ 2,8, 6,6, 0,77, 2,1, 44, 2,9 и 15 нМ, соответственно.

Биологический пример 3: Действие соединений на LTD₄-индуцируемый бронхостеноз у морских свинок.

Морских свинок усыпляли инъекцией пентобарбитала натрия (75 мг/кг, внутрибрюшинно) и вводили полиэтиленовую канюлю в надрезанную трахею. Для введения LTD₄, в яремную вену животного вводили катетер. Один конец введенной в трахею канюли соединяли с аппаратом искусственной вентиляции легких, имеющим функцию контроля объема, для осуществления искусственной вентиляции легких с объемом вентиляции 5 мл и частоте вентиляции 70 раз/мин. Внутривенно вводили LTD₄, чтобы вызвать бронхостеноз, и измеряли сопротивление дыхательных путей по методу Конзетта-Росслера. Бронхостенозный ответ измеряли в течение 10 мин после воздействия LTD₄, и степень бронхостенозного ответа определяли и выражали в процентах от максимального роста давления при вдувании, достигающегося при разжимании трахеи. В этой связи, соединение по настоящему изобретению вводили перорально за 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 36 и 48 ч до введения LTD₄. В данном Примере, коэффициент ингибирования бронхостеноза >95% считали полным ингибированием бронхостеноза. Ниже в Таблицах 4 и 5 приведены результаты для перорального введения тестируемых соединений за 2 и 24 ч до введения LTD₄.

В результате было обнаружено, что этинилиндольное соединение с тройной связью, соответствующее формуле (I), демонстрирует полное ингибирование бронхостеноза у морских свинок в случае перорального введения. Кроме того, было показано, что этинилиндольное соединение с тройной связью демонстрирует полное ингибирование бронхостеноза не только при введении данного соединения за 2 ч до введения LTD₄, но также при введении данного вещества за 24 ч до введения LTD₄. Например, как показано в Таблице 4, соединения из Примеров 9, 14 (2) и 14 (3) продемонстрировали полное ингибирование бронхостеноза у морских свинок в случае перорального введения. В Таблице 4 число в скобках представляет собой дозировку тестируемого соединения, а значения в таблице представляют собой коэффициенты ингибирования (%).

Таблица 4   Пример 9 (1 мг/кг) Пример 14 (2) (1 мг/кг) Пример 14 (3) (1 мг/кг) Введение за 2 ч до введения LTD₄ 98,5 99,5 99,6 Введение за 24 ч до введения LTD₄ 99,2 98,9 98,1

То есть, было продемонстрировано, что этинилиндольное соединение формулы (I) является соединением, оказывающим долговременное действие даже при пероральном введении, и может использоваться в качестве перорального терапевтического средства при заболеваниях дыхательных путей.

В этой связи, измеряли коэффициент ингибирования бронхостеноза при введении тех же дозировок этенилиндольных соединений с двойной связью из Сравнительных примеров 1-3, соответствующих соединениям из Таблицы 4. Как показано ниже в Таблице 5, наблюдалось полное ингибирование в некоторых случаях, если введение соединения осуществлялось за 2 ч до введения LTD₄, но не наблюдалось полного ингибирования, если введение соединения осуществлялось за 24 ч до введения LTD₄. В Таблице 5 число в скобках представляет собой дозировку тестируемого соединения, а значения в таблице представляют собой коэффициенты ингибирования (%).

Таблица 5   Сравнительный пример 1 (1 мг/кг) Сравнительный пример 2 (1 мг/кг) Сравнительный пример 3 (1 мг/кг) Введение за 2 ч до введения LTD₄ 98,6 97,5 53,2 Введение за 24 ч до введения LTD₄ 74,1 43,2 16,1

Примеры препаратов

Ниже представлены Примеры препаратов, применяемых при практическом использовании настоящего изобретения.

Пример препарата 1

4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту (100 г), кальций карбоксиметилцеллюлозу (дезинтегрирующее средство, 20 г), стеарат магния (смазывающее средство, 10 г) и микрокристаллическую целлюлозу (870 г) смешивали обычным образом и прессовали, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг действующего вещества. Пример препарата 2

4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту (200 г), маннит (2 кг) и дистиллированную воду (50 л) смешивали обычным образом. Затем полученный раствор фильтровали через пыленепроницаемый фильтр, и заливали в ампулы аликвоты по 5 мл. Ампулы автоклавировали, получая 10000 ампул, каждая из которых содержит 20 мг действующего вещества.

[Эффект изобретения]

Соединение по настоящему изобретению, отвечающее формуле (I), представляет собой соединение, имеющее улучшенное долговременное действие в комбинации с высокой антагонистической активностью в отношении cysLT₁/cysLT₂ рецептора, и поэтому может использоваться в качестве активного агента пролонгированного действия для лечения заболеваний органов дыхания при пероральном введении.

Изобретение относится к новому этинилиндольному соединению формулы (I):

где R¹ означает карбоксиметил, 3-карбоксипропил; R² означает H, C1-4 алкил; R³ означает [1-(карбоксиметил)циклопропил] метил, 3-карбоксипропил; R⁴ означает H, галоген; кольцо 1 означает:

где R⁵ означает C1-4 алкил, галоген; m равно 0-5; R⁵ могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, и стрелка означает связь с бутилокси группой. Соединения проявляют антагонистическую активность в отношении cysLT₁/cysLT₂ рецептора, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 ил., 68 пр.

1. Соединение формулы (I):

в котором:
R¹ представляет собой карбоксиметильную группу или 3-карбоксипропильную группу,
R² представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу,
R³ представляет собой [1-(карбоксиметил)циклопропил]метильную группу или 3-карбоксипропильную группу,
R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена, и кольцо 1 представляет собой:

где R⁵ представляет собой C1-4 алкильную группу или атом галогена, m ровно 0 или целому от 1 до 5, R⁵ могут быть одинаковыми или разными, когда m ровно 2 или более, и стрелка означает связь с бутилоксигруппой;
или его фармацевтически приемлемая соль или его сложные алкиловые эфиры.

2. Соединение по п.1, в котором кольцо 1 представляет собой
, или
где стрелка имеет тот же смысл, как описание в п.1.

3. Соединение по п.2, в котором R¹ представляет собой 3-карбоксипропильную группу, и R представляет собой 3-карбоксипропильную группу.

4. Соединение по п.1, в котором указанное соединение представляет собой:
(1) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,
(2) 4,4'-[7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,
(3) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(3,4,5-трифторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,
(5) 4,4'-[7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,
(6) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,5-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,
(7) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,
(8) 4,4'-[7-({4-[4-(4-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,
(9) 4,4'-[7-({4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,
(10) 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,
(11) 4,4'-[7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-4-фтор-2-метил-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,
(12) 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,
(13) 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,
(14) [3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1-ил]уксусную кислоту,
(15) (1-{[1-(карбоксиметил)-7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1H-индол-3-ил]метил}циклопропил)уксусную кислоту,
(16) [3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1H-индол-1-ил]уксусную кислоту или
(17) 4,4'-[7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту.

5. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении cysLT₁ и cysLT₂ рецептора, содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или его сложные алкиловые эфиры по п.1 в качестве активного ингредиента.

6. Соединение по п.1, в котором указанное соединение представляет собой 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

7. Соединение по п.1, в котором указанное соединение представляет собой 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

8. Соединение по п.1, в котором указанное соединение представляет собой 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.