АНТИСЕПТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО С ГЕМОСТАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/435 A61K31/165 A61K31/155 A61K33/30 A61K31/198 A61K31/197 A61P31/02 A61P7/04 

Изобретение относится к области медицины, а более конкретно - к средствам, применяемым для антисептической обработки поверхности ран и обладающим кровоостанавливающим действием.

Известен широкий круг дезинфектантов, обладающих высокой эффективностью в отношении патогенной микрофлоры. Одними из наиболее известных дезинфицирующих средств является перекись водорода и препараты на ее основе (см., например, российские патенты RU 2108810 [1]; RU 2183467 [2]; RU 2286145 [3]), соединения на основе активного хлора и их композиции (см., например, российские и американские патенты RU 2106311 [4]; RU 2192392 [5]; US 4536389 [6]; US 5114647 [7]). Однако они не могут быть использованы в качестве антисептиков для обработки кожных покровов, а тем более открытых ран, из-за их токсичности и раздражающих свойств.

Известны рецептуры, обладающие дезинфицирующим действием, которые могут быть использованы для обработки кожных покровов. Например, дезинфицирующее средство на основе хелатного комплексного соединения металла, ионогенного поверхностно-активного вещества и алифатического спирта (см. RU 2226109 [8]) обладает весьма эффективным антисептическим действием, но отсутствуют гемостатические свойства.

Известна также бактерицидная композиция «Ультракол» (см. RU 2220724 [9]), содержащая коллаген, метилурацил, метронидазол, сангвиритрин и обладающая антимикробным и ранозаживляющим действием. Однако это средство сложно по составу и также не обладает кровоостанавливающим действием.

Известны гемостатические средства на основе коллагена и желатина, в которые вводят антисептики, антибиотики, биостимуляторы и другие вспомогательные вещества, но эти средства не обладают или обладают слабыми антимикробными свойствами. Это относится и к, так называемой, рассасывающейся гемостатической губке «Спонгостан», на основе высушенной, очищенной желатиновой пены (см. http://www.legmed.ru/catalogue/details.html?item=5687&section=478 [10]).

Также был описан кровоостанавливающий препарат на основе цеолита и включающий в состав тонкодисперсный карбонат кальция, а также наночастицы бемита и полисахарида и/или лигнина (см. RU 2333002 [11]). Препарат не вызывает болезненных ощущений и химического ожога открытых тканей. Но он не обладает антимикробными свойствами.

Для закрытия кровоточащих ран и порезов используется также медицинское гемостатическое и ранозаживляющее изделие с противовоспалительными свойствами (см. RU 2328312 [12]). В качестве лекарственного вещества применяют стерильный механохимически активированный природный цеолит в смеси с морской или озерной солью или бишофитом. Этот состав также не обладает антимикробными свойствами.

Наиболее близким к заявляемому изобретению являются препараты с комбинированным действием, совмещающие антисептические и гемостатические свойства. В частности, известно гемостатическое и антисептическое средство, в котором в качестве основного действующего вещества предлагается комплекс неполной железосодержащей соли полиакриловой кислоты с антисептическим препаратом - 1,4-ди-N-окись 2,3-бис-(оксиметил)хиноксалина (см. RU 2132678 [13]). Препарат хорошо растворим в воде, не имеет запаха и не вызывает аллергии. Однако предлагаемое средство имеет сложный состав, дорого в производстве, окиси азотсодержащих циклов неустойчивы, токсичны и имеют слабые антимикробные свойства. Другое средство с комбинированным действием, входящее в состав гемостатической, антисептической и ранозаживляющей губки, известно из патента RU 2226406 [14]. Предложенный состав содержит в качестве основы желатин, активный компонент - канамицина сульфат, фурацилин и дополнительно метилурацил, и используется как кровоостанавливающее средство для лечения ран различной этиологии. Этот препарат также имеет сложный состав и не высокий бактерицидный эффект. Кроме того, имеется указание о возможном введении в состав препарата формальдегида в количестве до 3% по отношению к желатину, что недопустимо, так как формальдегид обладает канцерогенными свойствами и запрещен к применению.

Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в разработке жидкого гомогенного состава, применяемого для обработки поверхности открытых ран, обладающего высокой антисептической, бактерицидной и гемостатической активностью, а также способа получения такого состава.

Технический результат достигается за счет того, что в состав, включающий антимикробную субстанцию, для придания кровоостанавливающих свойств вводят гемостатический препарат в виде активного комплекса на основе ε - аминокапроновой кислоты, и дополнительно вводят глицерин и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Антимикробная субстанция 0,01-3 Активный комплекс 1-25 Глицерин 2-35 Вода до 100

В качестве антимикробной субстанции в составе предлагается использовать субстанции, выбранные из группы, включающей в себя галогениды цетилпиридиния или цетилтриметиламмония, хлоргексидин, мирамистин и другие четвертичные основания, которые применяются в медицинской практике при ожогах и обработке открытых ран.

Наличие в составе рецептуры галогенидов цетилпиридиния или цетилтриметиламмония, которые одновременно обладают и бактерицидными свойствами и свойствами поверхностно-активных веществ, увеличивает эффективность действия средства вследствие усиления смачивающих свойств при обработке поверхности кожных покровов.

В качестве гемостатического средства используют активный комплекс на основе ε - аминокапроновой кислоты. Он представляет собой смешаннолигандный хелатный комплекс некоторых металлов, преимущественно цинка, с этилендиаминтетрауксусной кислотой и ε - аминокапроновой кислотой.

Использование описанного хелатного комплекса индивидуально или в смеси с ε - аминокапроновой кислотой ускоряет процессы остановки кровотечения открытых ран по сравнению с использованием чистой ε - аминокапроновой кислоты. Совместное действие активного комплекса и ε - аминокапроновой кислоты заключается в усилении гемостатического действия и оказывает системный гемостатический эффект при кровотечениях, обусловленных повышенной фибринолитической активностью плазмы. Совместное действие антимикробной субстанции, являющейся одновременно ионогенным поверхностно активным веществом (ПАВ), и активного комплекса усиливает и бактерицидные свойства и гемостатический эффект. Глицерин играет роль растворителя, умягчителя, антифриза и реагента для получения активного комплекса с использованием оксидов некоторых металлов.

При необходимости в состав средства могут быть также включены вещества, обеспечивающие местное обезболивание.

Способ получения антисептического гемостатического средства заключается в последовательном получении активного комплекса и введении в строго определенном порядке других компонентов рецептуры, а именно, в водно-глицериновой смеси при перемешивании растворяют вначале ε - аминокапроновую кислоту, затем окись металла, предпочтительно цинка, после этого присыпают этилендиаминтетрауксусную кислоту и, после полного растворения, приливают раствор антимикробного средства в водно-глицериновой смеси.

Разработанный состав расширяет диапазон температур для обработки и позволяет проводить эффективную обработку поверхности открытых ран при низких температурах.

Следующие примеры иллюстрируют способы получения и эффективность предлагаемого состава для антисептической обработки, обеззараживания и остановки кровотечения на поверхности открытых ран. Эти характерные примеры конкретных составов согласно заявляемому изобретению ни в коей мере не ограничивают объем его правовой защиты.

Пример 1.

К 120 г приготовленного водно-глицеринового раствора, содержащего 31,2 г активного комплекса (26%), добавляют при комнатной температуре и интенсивном перемешивании 4,8 г предварительно приготовленного водно-глицеринового раствора, содержащего 0,26% цетилпиридиний хлорида. Получают 124,8 г средства состава: антимикробная субстанция 0,01%, активный комплекс 25%, глицерин 2%, вода остальное.

Пример 2.

К 160 г приготовленного водно-глицеринового раствора, содержащего 1,72 г активного комплекса (1,1%), добавляют при комнатной температуре и интенсивном перемешивании 12 г предварительно приготовленного водно-глицеринового раствора, содержащего 0,15% цетилпиридиний хлорида. Получают 172 г средства состава: антимикробная субстанция 0,01%, активный комплекс 1%, глицерин 35%, вода остальное.

Пример 3.

К 88 г приготовленного водно-глицеринового раствора, содержащего 1,26 г активного комплекса (1,4%), добавляют при комнатной температуре и интенсивном перемешивании 37,7 г предварительно приготовленного водно-глицеринового раствора, содержащего 10% цетилпиридиний хлорида. Получают 125,7 г средства состава: антимикробная субстанция 3%, активный комплекс 1%, глицерин 35%, остальное вода.

Пример 4.

К 135 г приготовленного водно-глицеринового раствора, содержащего 1,5 г активного комплекса (1,1%), добавляют при комнатной температуре и интенсивном перемешивании 15 г предварительно приготовленного водно-глицеринового раствора, содержащего 0,1% цетилтриметиламмоний бромида. Получают 150 г средства состава: антимикробная субстанция 0,01%, активный комплекс 1%, глицерин 2%, остальное вода.

Исследование антисептических свойств средства.

В соответствии с возможной областью применения средства были проведены следующие испытания:

1. Оценка антимикробной активности средства in vitro в отношении E.coli 1257, S.aureus 906.

2. Оценка антимикробной активности средства in vivo:

I. Оценка эффективности обеззараживающего действия средства для гигиенической обработки рук;

II. Оценка эффективности обеззараживающего действия средства при частичной санитарной обработке кожных покровов.

Пример 5.

Оценка антимикробной активности in vitro («капельный метод», «метод цилиндров») образца, полученного в примере 1, проводилась на плотных питательных средах в отношении тест-микроорганизмов: E.coli 1257, S.aureus 906. В работе использованы 18-20 часовые культуры тест-микроорганизмов в концентрации в среднем 10⁸±0,25·10³ КОЕ/мл.

Оценка антимикробной активности in vitro показала, что испытуемый образец обладает антимикробным действием в отношении E.coli 1257, S.aureus 906. Зоны ингибиции роста ряда культур тест-штаммов бактерий при использовании «метода цилиндров» составляли (М±m) при экспозиции 3 минуты: в отношении E.coli 1257-7,3±0,1 мм, S.aureus 906-6,8±0,2 мм. При высевах из зон ингибиции роста во всех случаях были получены отрицательные результаты.

Пример 6.

Оценку эффективности обеззараживающего действия образца, полученного в примере 2, для гигиенической обработки рук проводили в отношении естественной микрофлоры кожи рук, включая запястья и предплечья.

С контрольной руки, до ее обработки заявляемым средством, делали смыв стерильной марлевой салфеткой, смоченной стерильным раствором нейтрализатора (твин 80-3%, сапонин 0,3%, лецитин 0,1%, гистидин 0,1%).

Затем обе руки обрабатывали заявляемым средством (образец из примера 2), после чего с подопытной руки делали смыв стерильной марлевой салфеткой размером 5×5 см, смоченной в стерильном растворе нейтрализатора. Марлевые салфетки помещали в отдельные широкогорлые пробирки со стеклянными бусами и 10 мл стерильного физиологического раствора и отмывали в течение 10 мин. Затем смывную жидкость вносили по 0,5 мл в чашку Петри и заливали мясопептонным агаром, по 0,2 мл на агар Эндо и желточно-солевой агар. Посевы инкубировали в термостате при 37°С в течение 48 часов, после чего подсчитывали колонии.

Как показали исследования при проведении деконтаминации кожи рук в отношении естественной микрофлоры, использование испытуемого средства позволяет снизить уровень микробной обсемененности кожи рук в отношении грамположительной микрофлоры на 99,5% и инфицированность грамотрицательной микрофлорой - на 100% (как при естественной, так и при искусственной контаминации кожных покровов).

Пример 7.

Оценку эффективности обеззараживающего действия образца, полученного в примере 1, при частичной санитарной обработке кожных покровов проводили в экспериментах в отношении искусственно контаминированной кожи рук культурой тест-штамма.

На внутреннюю поверхность кожи предплечий рук наносили и равномерно распределяли по 1 мл суспензии суточной бульонной культуры E.coli 1257, выращенной в термостате при 37°С и содержащей 2×10⁵ KOE/мл.

После подсушивания культуры тест-штамма (2-3 мин.) с кожи контаминированного участка предплечья брали контрольный смыв стерильной марлевой салфеткой. Затем этот участок предплечья обрабатывали заявляемым средством (образец из примера 1) и через определенное время снова делали смыв марлевой салфеткой, смоченной в универсальном нейтрализаторе. Далее осуществляли посев смывной жидкости, инкубировали посевы и учитывали результаты.

Как показали исследования, проведение частичной санитарной обработки кожных покровов позволяет снизить уровень микробной контаминации кожи рук грамотрицательными микроорганизмами на 100% (при искусственной контаминации кожных покровов) (по нормативным требованиям - не менее 99,99%).

Исследования гемостатических свойств заявляемого средства.

Гемостатическое действие образцов средства проводилось в соответствии с методикой Л.А.Бокерия (см. патент RU2286569 [15]), которая предусматривает, что в лабораторных условиях берут стабилизированный 3,8%-ным раствором цитрата натрия 1 мл крови пациента, взятой в соотношении 1:9, после проведения необходимых для пациента коагулологических анализов. Далее вводят по каплям 0,1-0,2 мл кровоостанавливающего средства и при помощи стеклянной палочки все перемешивают. Включают секундомер и отмечают наличие гемостатического эффекта при появлении сгустков крови в течение не более одной минуты.

Пример 8.

В 1 мл стабилизированной 3,8%-ным раствором цитрата натрия крови пациента, забранной в соотношении 1:9, после проведения необходимых для пациента коагулологических анализов, по каплям ввели 0,1 мл средства (образец из примера 4) и перемешали стеклянной палочкой. Образование сгустков крови произошло в течение 42 секунд.

Пример 9.

В 1 мл стабилизированной 3,8%-ным раствором цитрата натрия крови пациента, забранной в соотношении 1:9, после проведения необходимых для пациента коагулологических анализов, по каплям ввели 0,1 мл средства (образец из примера 3) и перемешали стеклянной палочкой. Образование сгустков крови произошло в течение 35 секунд.

Из проведенных исследований следует, что заявляемое средство обладает выраженным суммарным антимикробным и кровоостанавливающим действием. А описанный в примерах способ позволяет получать новое антисептическое средство с гемостатическим действием.

Полученные результаты позволяют рекомендовать использование средства для обработки кровоточащих ран и порезов, обработки кожи операционного поля, обработки кожи инъекционного поля, санитарной обработки раневых кожных покровов.

Предлагаемое средство может применяться в качестве универсального дезинфицирующего, стерилизующего, бактерицидного и гемостатического средства как в амбулаторных, стационарных, так и в полевых условиях для оказания первой медицинской помощи при несчастных случаях, авариях, катастрофах работниками скорой помощи, медицинским персоналом, служащими МЧС, населением.

Таким образом, представленные материалы подтверждают осуществимость изобретения, заявленные преимущества предлагаемого антисептического средства с гемостатическим действием и способа его получения.

Изобретение относится к антисептическому средству с гемостатическим действием для обработки ран. Средство содержит в своем составе компоненты при следующем соотношении, мас.%: антимикробную субстанцию - 0,01-3, активный комплекс - 1-25, глицерин - 2-35 и воду - до 100. Антимикробная субстанция выбрана из группы, включающей в себя галогениды цетилпиридиния или цетилтриметиламмония, хлоргексидин, мирамистин и другие четвертичные основания, применяемые в медицинской практике при ожогах и обработке открытых ран, а в качестве активного комплекса использован гемостатический препарат в виде смешанно-лигандного хелатного комплекса цинка, этилендиаминтетрауксусной кислоты и ε-аминокапроновой кислоты. Изобретение также относится к способу получения антисептического средства с гемостатическим действием. Способ заключается в том, что для получения активного комплекса в водно-глицериновой смеси при перемешивании растворяют вначале ε-аминокапроновую кислоту, затем окись цинка, после чего присыпают этилендиаминтетрауксусную кислоту и, после полного растворения, приливают раствор антимикробной субстанции в водно-глицериновой смеси. 2 н.п. ф-лы, 9 пр.

1. Антисептическое средство с гемостатическим действием, содержащее в своем составе антимикробную субстанцию, активный комплекс, глицерин и воду, отличающееся тем, что в качестве антимикробной субстанции в средстве использована субстанция, выбранная из группы, включающей в себя галогениды цетилпиридиния или цетилтриметиламмония, хлоргексидин, мирамистин и другие четвертичные основания, применяемые в медицинской практике при ожогах и обработке открытых ран, а в качестве активного комплекса использован гемостатический препарат в виде смешанно-лигандного хелатного комплекса цинка, этилендиаминтетрауксусной кислоты и ε-аминокапроновой кислоты при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
Антимикробная субстанция 0,01-3 Активный комплекс 1-25 Глицерин 2-35 Вода до 100

2. Способ получения антисептического средства с гемостатическим действием по п.1, заключающийся в последовательном получении активного комплекса и введении в строго определенном порядке других компонентов рецептуры, отличающийся тем, что для получения активного комплекса в водно-глицериновой смеси при перемешивании растворяют вначале ε-аминокапроновую кислоту, затем окись цинка, после чего присыпают этилендиаминтетрауксусную кислоту и, после полного растворения, приливают раствор антимикробной субстанции в водно-глицериновой смеси.